close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13862

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 13862
(13) C1
(19)
(46) 2010.12.30
(12)
(51) МПК (2009)
C 07D 241/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-БЕНЗИЛ1-МЕТИЛПИПЕРАЗИНА
(21) Номер заявки: a 20061339
(22) 2006.12.26
(43) 2008.08.30
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт химии
новых материалов Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Королева Елена Вадимовна;
Козлов Николай Гельевич; Игнатович Жанна Владимировна; Гусак
Клавдия Николаевна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт химии
новых материалов Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) BENNEVILLE P.L. et al. J. Am. Chem.
Soc. - 1950. - V. 72. - No. 7. - P. 30733075.
WO 98/05332 A1.
CA 2394010 A1, 2003.
RU 2139867 C1, 1999.
BY 1462 C1, 1996.
RU 2278111 C2, 2006.
(57)
Способ получения производных 4-бензил-1-метилпиперазина общей формулы 1
Me-N
N
CH2
R
,
(1)
BY 13862 C1 2010.12.30
где R означает COOMe, COOEt или COOH,
заключающийся в том, что производное бензальдегида общей формулы 3
OHC
R
,
(3)
где R имеет указанные выше значения,
подвергают взаимодействию с 1-метилпиперазином при температуре 60-70 °С в метаноле,
этаноле или смеси бензола и метанола, взятых в объемном соотношении от 3:1 до 1:1, в
присутствии борогидрида натрия и уксусной кислоты, реакционную смесь подкисляют до
рН, равного 1, отделяют экстракцией этилацетатом исходные альдегид и пиперазин, полученный водный раствор подщелачивают до рН, равного 6-8, и выделяют конечный продукт экстракцией этилацетатом.
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза производных бензилпиперазина общей формулы 1, конкретно к способу получения 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина (R = COOMe), 1-метил-4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазина
(R = COOEt), 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина (R = COOH), которые являются
ключевыми промежуточными соединениями в синтезе функционально замещенных пиперазинов, в том числе большого числа лекарственных препаратов.
BY 13862 C1 2010.12.30
R1N
N
CH2
R
1
R=COOH; R=COOMe; R=COOEt;
R1=Me.
Известен способ получения производных 4-бензилпиперазина (R = OH, OMe, R1 =
C4H4N2), заключающийся во взаимодействии производного бензальдегида с монозамещенным пиперазином в растворе этанола и восстановлении продукта их взаимодействия
водородом при нагревании при 70 °C под давлением в присутствии палладиевого катализатора [1]. Недостатком данного процесса является необходимость использования дорогостоящего катализатора и специального оборудования для работы под давлением.
Известен способ получения N,N-дибензилпиперазина при кипячении 0,1 моля пиперазина и 0,1 моля бензальдегида с избытком 90 % муравьиной кислоты при нагревании до
190 °C до прекращения выделения углекислого газа. Затем реакционную смесь упаривают,
добавляют водный раствор щелочи и образующийся амин экстрагируют эфиром. Полученный продукт очищают перегонкой, выход 84 %. Однако замещенный в ароматическом
цикле N,N-ди(4-метилбензил)пиперазин (R = Me, R1 = CH2C6H4CH3) получен данным способом с низкими выходом - 30 % [2].
Известен способ получения 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина путем омыления
4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензонитрила гидроокисью натрия в метаноле при 6070 °C, при этом исходное для этой реакции соединение нужно получать также восстановительным аминированием [3].
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является
способ [4], заключающийся в прибавлении к вторичному амину одного или двух эквивалентов муравьиной кислоты. К полученной смеси при 60 °С по каплям прибавляют альдегид и нагревают при 90 °C до прекращения выделения углекислого газа при атмосферном
давлении. Затем реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют эфиром для удаления исходного альдегида. Водный остаток подщелачивают. Данный способ синтеза дает хорошие выходы в случае первичных нециклических аминов. В
зависимости от заместителя в ароматическом цикле выход бензиламина составляет 3080 %. Способ иллюстрируется схемой синтеза:
R 1N
NH
+
1. HCOOH, ∆
2. NaOH
OHC
2
R
R 1N
3
HCOOH
N
CH2
R
1
HCOOH
O
R 1N
NC
HOH2C
R=H, Me, R1=H, Me, RC6H4CH2, C6H5CH2 .
R
H
5
4
Недостатком данного способа получения производных бензилпиперазина (1, R=H, Me;
R1=H, Me, CH3C6H4CH2, C6H5CH2) является использование муравьиной кислоты в качестве восстановителя, которая способна в условиях реакции восстанавливать как исходный
арилальдегид (3) с образованием соответствующих производных бензилового спирта (4),
так и формилировать исходный пиперазин (2) с образованием N-формилпроизводного (5),
что существенно ограничивает область применения данного способа и снижает выход целевого продукта.
2
BY 13862 C1 2010.12.30
Задача предлагаемого изобретения - разработать технологичный способ синтеза функционально замещенных бензилпиперазинов (1), позволяющий получать целевой продукт с
высоким выходом, не нуждающийся в дополнительной очистке, с малыми количеством
или при отсутствии побочных продуктов реакции.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается путем
взаимодействия 1-метилпиперазина (2) и соответствующего производного бензальдегида
(3) в метиловом, этиловом или другом спирте или в смеси бензола и спирта в присутствии
избытка уксусной кислоты при кипячении с последующими добавлением боргидрида
натрия, перемешиванием и нагреванием при температуре 60-70 °C. Затем реакционную
смесь разбавляют водой, подкисляют до pH 1 и экстрагируют этилацатетом, экстракт отбрасывают. Водную часть подщелачивают до pH 6-8 и целевой продукт экстрагируют
этилацетатом, сушат. Выход конечного продукта составляет 70-80 % от теоретического.
Предложенный способ поясняет схема реакции:
R1N
NH
2
+ OHC
R
1. NaBH4, AcOH
2. NaOH
R 1N
N
CH2
R
1
3
R=COOH; R=COOMe; R=COOEt;
R1=Me.
Отличительными признаками предлагаемого способа являются использование в качестве восстановителя боргидрида натрия и осуществление процесса при температуре кипения используемого растворителя или смеси растворителей, при этом упрощается процесс
синтеза целевого продукта и повышается его выход, который достигает 80 %. Для выделения продукта и очистки его от исходного вторичного амина и альдегида применяют экстракцию продукта этилацетатом из щелочного раствора при pH 6-8.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Получение 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина.
К раствору 1,6 г (0,01 моль) 4-метоксикарбонилбензальдегида в 10 мл метанола при
перемешивании и охлаждении до 0 - -5 °C прибавили 1 мл (0,01 моль) N-метилпиперазина. Через 40 мин при перемешивании и охлаждении добавили 0,6 мл (0,02 моль) уксусной кислоты. Через 1 ч охлаждение убрали и нагревали при 60 °C в течение 2 ч. Затем при
охлаждении порциями за 1 ч прибавили 2,96 г (0,08 моля) NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при 60-70 °С 10-12 ч, упарили, прилили воду, подкислили разбавленной соляной кислотой до pH = 1 и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), экстракт,
содержащий исходный альдегид, отбрасывали, водную часть подщелачивали 30 % водным раствором NaOH до pH 7-8 и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), сушили
Na2SO4, упаривали, получили желтое масло. Выход хроматографически чистого продукта
1,98 г, что составляет 80 % от теоретического. Маслянистая жидкость светло-желтого цвета. ИК-спектр (ν, см-1, пленка): 610, 755, 1280, 1725. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м. д. (J,
Гц): 2,30 (3Н, с, CH3-N), 2,48 (8H, м, CH2 пиперазина), 3,57 (2Н, c, CH2 Ar); 3,92 (3Н, c,
OMe); 7,43 и 7,99 (4H, два д, J = 8,0, аром.). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 248[M]+ (90), 177
(60), 149[M-NC4H8NCH3]+ (100), 99 [NC4H8NCH3]+ (80).
Пример 2.
Получение 1-метил-4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазина.
К раствору 1,6 г (0,01 моль) 4-метоксикарбонилбензальдегида в 10 мл этанола при перемешивании и охлаждении до 0 - -5 °C прибавили 1 мл (0,01 моль) N-метилпиперазина. Через
40 мин при перемешивании и охлаждении добавили 0,6 мл (0,02 моль) уксусной кислоты. Через 1 ч охлаждение убрали и нагревали при 60 °C в течение 2 ч. Затем при охлаждении порциями за 1 ч прибавили 2,96 г (0,08 моля) NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при
3
BY 13862 C1 2010.12.30
кипении 24 ч, упарили, прилили воду, подкислили разбавленной соляной кислотой до pH = 1
и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), экстракт, содержащий исходные альдегид и амин,
отбрасывали, водную часть подщелачивали 30 % водным раствором NaOH до pH 7-8, продукт экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), сушили Na2SO4, упаривали, получали желтое
масло. Выход конечного продукта 1,96 г, что составляет 75 % от теоретического. Маслянистая жидкость. ИК-спектр (ν, см-1, пленка): 620, 765, 1275, 1725. Спектр ЯМР 1H(CDCl3, δ, м.
д. (J, Гц): 1,32 (3Н, т, CH3CH2), 2,30 (3Н, с, CH3-N), 2.48 (8Н, м, CH2 пиперазина), 3,57 (2Н, с,
CH2 Ar); 4,20 (2Н, кв, OCH2); 7,43 и 7,99 (4Н, два д, J = 8.0, аром.). Масс-спектр, m/z (Iотн, %):
262[M]+ (90), 163 [M-NC4H8NCH3]+ (100), 99 [NC4H8NCH3]+ (80).
Пример 3.
Получение 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина.
К раствору 1,5 г (0,01 моль) 4-карбоксибензальдегида в 10 мл смеси бензола и метанола 3:1 при перемешивании и охлаждении до 0 - -5 °C прибавили 1 мл (0,01 моль) N-метилпиперазина. Через 40 мин при перемешивании и охлаждении добавили 0,6 мл (0,02 моль)
уксусной кислоты. Через 2 ч охлаждение убрали и нагревали при 60 °C в течение 2 ч. Затем при охлаждении порциями за 1 ч прибавили 2,96 г (0,08 моля) NaBH4. Реакционную
смесь перемешивали при 60-70 °C 12-16 ч, упарили, прилили воду, подкислили разбавленной соляной кислотой до pH = 1 и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), экстракт,
содержащий исходный альдегид отбрасывали, водную часть нейтрализовали 30 % водным
раствором NaOH pH = 6-7 и упаривали. Выход продукта 1,68 г, что составляет 72 % от
теоретического. Тпл. 228 (разл.). ИК-спектр (ν, см-1, таблетка KBr): 1296, 1350, 1461, 1643,
2823, 3445. Спектр ЯМР 1H (D2O, δ, м. д. (J, Гц): 2,81 (3Н, с, CH3-N); 2,5 -3,4 (8Н, CH2 пиперазина); 3,72 (2Н, с, CH2Ar); 7,38 (2Н, д, J = 8,0, аром.); 7,88 (2Н, д, J = 8,0, аром.). Массспектр, m/z (Iотн, %): 234[М]+ (40), 190[М-COO]+ (30), 135[HO2CC6H4CH2]+ (100),
99[NC4H8NCH3]+ (70), 44[CO2]+ (90).
Физико-химические и спектральные характеристики бензилпиперазинов, полученных
по заявляемому способу, в литературе не описаны. Строение полученных соединений
подтверждено совокупностью данных физико-химических и спектральных характеристик
и элементным анализом.
Использование предлагаемого способа получения 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина, 1-метил-4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазина, 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина по сравнению с существующим способом производных
бензилпиперазина имеет следующие преимущества:
1) предлагаемый способ обеспечивает высокий выход целевого продукта, который составляет 70-80 %;
2) целевой продукт, выделяемый после обработки реакционной смеси, не требует дополнительной очистки;
3) с использованием боргидрида натрия в качестве восстановителя не образуются побочные продукты синтеза.
Источники информации:
1. Regnier G.L., Cavenary R.J., Laubie M.J., LeDouares J.C. // J.Med.Chem. - 1968. - V.11. P.1151.
2. Forsee W.T., Pollard C.B. // J.Am.Chem.Soc. - 1935. - V.57. - P.88.
3. Sairam P., Puranic R., Keilar A.S., Sasikiran S., Parvathi A. // Synth. Commun. - 2003. V.33. - No.20. - P.3597.
4. Benneville P.L., Macartney J.H. // J.Am.Chem.Soc. - 1950. - V.72. - P.3075.
Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
87 Кб
Теги
патент, by13862
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа