close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY14174

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 14174
(13) C1
(19)
(46) 2011.04.30
(12)
(51) МПК (2009)
A 61K 31/424
A 61K 9/14
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,
СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-6НИТРОИМИДАЗО[2,1-B]ОКСАЗОЛА
(54)
(73) Патентообладатель: ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(56) WO 2005/042542 A1.
EP 1553088 A1, 2005.
NAGARAJAN K. et al. Eur. J. Med.
Chem. - 1989. - Vol. 24. - P. 631-633.
ASHTEKAR D. R. et al. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy. - 1993. Vol. 37. - No. 2. - P. 183-186.
WO 03/063833 A1.
EP 0901786 A2, 1999.
(21) Номер заявки: a 20080226
(22) 2006.07.19
(31) 2005-218563 (32) 2005.07.28 (33) JP
(85) 2008.02.28
(86) PCT/JP2006/314708, 2006.07.19
(87) WO 2007/013477, 2007.02.01
(43) 2008.10.30
(71) Заявитель: ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(72) Автор: КАВАСАКИ, Юнити (JP)
(57)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая
(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, включающей
2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольные соединения общей формулы 1
R1
N
,
O2N
N
O
(1)
(CH2)nR2
BY 14174 C1 2011.04.30
1
где R означает атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
n является целым числом от 0 до 6;
R2 выбран из группы, включающей группу общей формулы А
O
N
R3
,
(A)
где R3 выбран из группы, включающей:
(1) феноксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или
более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(2) фенил-С1-С6-алкоксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено
одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или
незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(3) группу -NR4R5, где R4 означает С1-С6-алкильную группу и R5 означает фенильную
группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из груп-
BY 14174 C1 2011.04.30
пы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную
группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(4) фенил-С1-С6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,
галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную
или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(5) фенокси-С1-С6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,
галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную
или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу; и
(6) бензофурил-С1-С6-алкильную группу, бензофурановое кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей
атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
группу общей формулы В
N
N
R6
COOCH2CH CH
,
(B)
где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6алкоксигруппу;
группу общей формулы С
O
N
N
R7
,
(C)
где R7 означает фенил-С2-С10-алкенильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей
атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу, или бифенил-С1-С6-алкильную
группу, одно или оба фенильных кольца которой необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или
незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
группу общей формулы D
N
N
O
N
R8
,
(D)
S
где R8 означает фенил-С1-С6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно
замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
группу общей формулы Е
N
N
R8 ,
(E)
O
8
где R имеет значение, указанное выше;
и группу общей формулы F
O
N
N
2
R8
,
(F)
BY 14174 C1 2011.04.30
где R8 имеет значение, указанное выше;
их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, и
(II) по крайней мере, одно производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы;
при соотношении примерно 0,5-15 массовых долей ингредиента (II) на одну массовую
долю ингредиента (I).
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного
соединения
содержит
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит (R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит (R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно
содержит витамин Е.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что витамином Е является dl-α-токоферол.
12. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что витамином Е является dl-α-токоферол.
14. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что витамином Е является dl-α-токоферол.
16. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что витамином Е является dl-α-токоферол.
18. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что витамином Е является dl-α-токоферол.
3
BY 14174 C1 2011.04.30
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям.
Известно, что 2,3-дигидро-6-нитро[2,1-b]оксазольные соединения, представленные
нижеприведенной общей формулой (1), их оптически активные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли (которые все далее просто называются "оксазольные соединения")
проявляют превосходное бактерицидное действие против туберкулезной микробактерии,
мультирезистентной туберкулезной микробактерии и атипичной кислотоустойчивой бактерии [заявки на патент Японии 2004-149527 и WO 2005-042542].
Общая формула (1):
R1
N
,
O 2N
O
N
(1)
(CH2)nR2
где R1 означает атом водорода или С1-С6-алкильную группу; n является целым числом от 0
до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от
(А) до (F):
группы, представленные общей формулой (А):
O
N
R3
,
(A)
где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:
(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более
заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных
С1-С6-алкоксигрупп;
(2) фенил-С1-С6-алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или
незамещенных С1-С6-алкоксигрупп;
(3) -NR4R5 группы, где R4 означает С1-С6-алкильную группу и R5 означает фенильную
группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-С6алкоксигрупп;
(4) фенил-С1-С6-алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце
одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена,
галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или
незамещенных С1-С6-алкоксигрупп;
(5) фенокси С1-С6-алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных
или незамещенных С1-С6-алкоксигрупп; и
(6) бензофурил-С1-С6-алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов
галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (В):
N
N
COOCH2CH CH
4
R6
,
(B)
BY 14174 C1 2011.04.30
где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или
незамещенных С1-С6-алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (С):
O
N
N
R7
,
(C)
где R7 означает фенил-С2-С10-алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из
атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкоксигрупп, или означает бифенил-С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах
одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена,
галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или
незамещенных С1-С6-алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (D):
N
N
O
N
R8
,
(D)
S
8
где R означает фенил-С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов
галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-С6-алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (Е):
N
N
R8 ,
(E)
,
(F)
O
где R8 аналогичен вышеуказанному;
и группы, представленные общей формулой (F):
O
N
R8
N
где R8 аналогичен вышеуказанному.
Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), имеют низкую
растворимость в воде и, следовательно, существует потребность в улучшении их растворимости.
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции
с улучшенной растворимостью в воде представленного выше оксазольного соединения.
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, направленные на
решение указанной задачи, и обнаружили, что растворимость в воде оксазольных соединений может быть улучшена с помощью добавления к ним определенного соединения
целлюлозы, обеспечивая, таким образом, желаемые композиции. Настоящее изобретение
было выполнено основываясь на данных результатах.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, как указано далее в пунктах 1-19.
Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
5
BY 14174 C1 2011.04.30
(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, включающей
2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b] оксазольные соединения общей формулы 1:
R1
N
,
O 2N
O
N
(1)
(CH2)nR2
где R1 означает атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
n является целым числом от 0 до 6;
R2 выбран из группы, включающей группу общей формулы А,
O
R3
N
,
(A)
где R3 выбран из группы, включающей:
(1) феноксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или
более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(2) фенил-С1-С6-алкоксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено
одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или
незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(3) группу -NR4R5, где R4 означает С1-С6-алкильную группу и R5 означает фенильную
группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную
группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(4) фенил-С1-С6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,
галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную
или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
(5) фенокси-С1-С6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,
галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную
или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу; и
(6) бензофурил-С1-С6-алкильную группу, бензофурановое кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей
атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
группу общей формулы В
N
N
COOCH2CH CH
R6
,
(B)
где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6алкоксигруппу;
группу общей формулы С
O
N
6
N
R7
,
(C)
BY 14174 C1 2011.04.30
где R7 означает фенил-С2-С10-алкенильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей
атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу, или бифенил-С1-С6-алкильную
группу, одно или оба фенильных кольца которой необязательно замещены одним или
более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
группу общей формулы D
N
N
O
N
R8
,
(D)
S
где R8 означает фенил-С1-С6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно
замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С1-С6-алкоксигруппу;
группу общей формулы Е
N
N
R8 ,
N
R8
(E)
O
где R8 имеет значение, указанное выше;
и группу общей формулы F
O
,
(F)
N
где R8 имеет значение, указанное выше;
их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, и (II) по крайней мере, одно производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы;
при соотношении примерно 0,5-15 массовых долей ингредиента (II) на одну массовую
долю ингредиента (I).
Пункт 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 4. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 6. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
7
BY 14174 C1 2011.04.30
Пункт 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит (R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2, 3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 8. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит (R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 10. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит
витамин Е.
Пункт 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой витамином Е является
d1-α-токоферол.
Пункт 12. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 6, которая дополнительно содержит витамин Е.
Пункт 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой витамином Е является
d1-α-токоферол.
Пункт 14. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 7, которая дополнительно содержит витамин Е.
Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которой витамином Е является
d1-α-токоферол.
Пункт 16. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 8, которая дополнительно содержит витамин Е.
Пункт 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой витамином Е является
d1-α-токоферол.
Пункт 18. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 9, которая дополнительно содержит витамин Е.
Пункт 19. Фармацевтическая композиция по п. 18, в которой витамином Е является
d1-α-токоферол.
Оксазольным соединением, используемым в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, является 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольное соединение,
представленное вышеуказанной общей формулой (1).
Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), включают следующие соединения:
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение А");
3-(4-трифторметилфенил)-2-пропениловый эфир 4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил-метил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (в дальнейшем "соединение В");
2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2-метил-6нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение С");
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение D");
2-{4-[4-(3, 4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение Е");
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение F");
6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4трифторметоксифенокси)пиперазин-1-ил]бензотиазол (в дальнейшем "соединение G");
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3дигидроимидазо [2,1-b] оксазол (в дальнейшем "соединение Н");
8
BY 14174 C1 2011.04.30
2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение I");
2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение J");
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение K");
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение L");
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси) пиперидин-1-ил]феноксиметил}2,3-дигидроимидазо [2,1-b] оксазол (в дальнейшем "соединение M");
2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение N");
2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение O");
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение P");
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение Q");
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение R");
6-нитро-2-(4-{4-[4-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение S");
5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (в дальнейшем "соединение T");
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение U");
6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (в дальнейшем "соединение V");
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем "соединение W").
В настоящем изобретении предпочтительно используется, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных оксазольных соединений,
их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Оптически активные изомеры оксазольных соединений включают соединения в R- и
S-конфигурации.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают гидрохлориды, цитраты,
сукцинаты, фумараты и т.п.
Предпочтительным оксазольным соединением является, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения A, соединения H, соединения N и
соединения Q, а также в виде их оптически активных изомеров и их фармацевтически
приемлемых солей.
Соединение целлюлозы, которое используется в настоящей фармацевтической композиции, представляет собой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы,
состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Добавление такого соединения целлюлозы позволяет значительно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения.
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным полуэтерификацией фталевой кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями HP-55, HP-55S и HP-50. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Фталат гидроксипро9
BY 14174 C1 2011.04.30
пилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 18 до 24 % метоксигруппами; от 5 до 10 % гидроксипропильными группами и от 21 до 35 % карбоксибензоильными группами.
Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным
этерификацией уксусной кислоты и янтарной кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и,
например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями AS-L, ASM и AS-H. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным
группам от 20 до 26 % метоксигруппами; от 5 до 10 % гидроксипропильными группами;
от 5 до 14 % ацетильными группами и от 4 до 18 % сукцинильными группами.
Среди вышеуказанных соединений целлюлозы предпочтительными являются такие
соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН от 5 до 5,5. Такие
соединения целлюлозы включают продукты HP-55, HP-55S, HP-50 и AS-L.
Среди таких соединений целлюлозы наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с pH 5. Такие соединения целлюлозы включают продукт HP-50.
Для достижения исключительного эффекта настоящего изобретения соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) в настоящей фармацевтической композиции таково, что
ингредиент (II) обычно используется в количестве, составляющем примерно 0,5 массовых
долей или более, предпочтительно примерно 1 массовую долю или более и более предпочтительно примерно 1,5 массовых доли на массовую долю ингредиента (I). Рассматривая
дозированные формы настоящих фармацевтических композиций, ингредиент (II) обычно
используется в количестве примерно 15 массовых долей или менее, предпочтительно
примерно 10 массовых долей или менее, более предпочтительно примерно 5 массовых долей и еще более предпочтительно примерно 3 массовых доли на массовую долю ингредиента (I).
Фармацевтическая композиция может также включать витамин Е.
Примеры форм витамина Е включают природные и синтетические формы витамина Е,
например, такие как d-α-токоферол, d-δ-токоферол, d-α-токоферол ацетат, d-α-токоферол
сукцинат, d1-α-токоферол, d1-α-токоферол ацетат, d1-α-токоферол сукцинат, d1-αтокоферол сукцинат кальция, d1-α-токоферол никотинат и т.п. Предпочтительными формами витамина Е являются d1-α-токоферол, d1-α-токоферол ацетат, d1-α-токоферол сукцинат и d1-α-токоферол никотинат; и особенно предпочтительным является d1-αтокоферол.
Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно включает витамин Е. Добавление витамина Е позволяет значительно улучшить стабильность фармацевтической
композиции. При использовании вместо витамина Е соединений с аналогичными витамину Е антиоксидантными свойствами, таких как дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, соевый лецитин, аскорбилпальмитат, гидрохлорид цистеина, аскорбиновая кислота,
лимонная кислота, эриторбиновая кислота, нитрит натрия, сульфит натрия, тиогликолят
натрия, тиомалат натрия и т.п., стабильность фармацевтической композиции не может
быть значительно улучшена, данный факт был исследован настоящими изобретателями.
Добавление такого витамина Е, особенно d1-α-токоферола, значительно увеличивает
стабильность фармацевтической композиции без отрицательного влияния на растворимость в воде оксазольных соединений.
Количество витамина Е, добавленного к фармацевтической композиции, обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 1 массовой доли, предпочтительно от примерно
0,01 до примерно 0,08 массовых долей и более предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 0,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).
10
BY 14174 C1 2011.04.30
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также содержат различные подходящие вспомогательные ингредиенты, такие как pH-независимые водорастворимые полимеры, пластификаторы и т.п.
Примеры pH-независимых водорастворимых полимеров включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль,
циклодекстрины и т.п.
Примеры пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерол, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, триглицериды со средней цепью, триацетин, касторовое масло,
пропиленгликоль, полисорбаты и т.п.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть выполнена в
форме обычного фармацевтического препарата с помощью известных способов, при
необходимости, используя носители, такие как вспомогательные вещества, дезинтегранты, связывающие вещества, флюидизаторы, лубриканты, покрывающие агенты, красители, суспендирующие агенты, подсластители и поверхностно-активные вещества. Примеры
фармацевтических препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.п.
Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, безводную лактозу, рафинированный сахар, белый сахар, D-маннит, D-сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал,
картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.п.
Примеры дезинтегрантов включают натрий карбоксиметил крахмал, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу низкого уровня замещения, частично пептизированный крахмал и т.п.
Примеры связывающих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, сиропы, крахмальный сироп и т.п.
Примеры флюидизаторов включают не полностью безводную кремниевую кислоту,
синтетические алюмосиликаты, гидраты диоксида кремния, стеарат кальция, метасиликат
алюминат магния, тальк и т.п.
Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, силикат
магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, сложные эфиры сахарозы и
жирных кислот, стеарилфумарат натрия и т.п.
Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбаты, макроголь, тальк и т.п.
Примеры красителей включают желтый железнооксидный краситель, коричневый железнооксидный краситель, красный железнооксидный краситель, оксид титана, пищевой
голубой краситель № 1, пищевой красный краситель № 2, пищевой красный краситель
№ 3, пищевой желтый краситель № 4 и т.п.
Примеры суспендирующих агентов включают полисорбаты, полиэтиленгликоль, гуммиарабик, глицерол, желатин и т.п.
Примеры подсластителей включают аспартам, сахарин, сахарин натрия, крахмальный
сироп, фруктозу и т.п.
Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и т.п.
Капсулы могут быть получены в соответствии с известным процессом посредством
смешивания ингредиентов (I), (II) и возможно любого из вышеуказанных носителей и загрузки такой смеси в твердые капсулы, сделанные из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.п., или в мягкие капсулы, основанные на желатине.
Настоящее изобретение позволяет существенно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения посредством добавления фталата гидроксипропилметилцеллюлозы
и/или ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы к оксазольному соединению.
Таким образом, обеспечивается фармацевтическая композиция, в которой улучшена растворимость оксазольного соединения в воде. Стабильность такой фармацевтической ком11
BY 14174 C1 2011.04.30
позиции может быть значительно улучшена дополнительным добавлением витамина Е к
оксазольному соединению и вышеуказанному соединению(ям) целлюлозы.
На фиг. 1 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 1 или 2 или в сравнительном примере 1, 2 или 3.
На фиг. 2 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 5 или в сравнительном
примере 4 или 5.
Настоящее изобретение будет более ясным исходя из следующих примеров.
Состав примера 1.
Соединение А 50 мг.
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-50, производства Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.) 150 мг.
Лактоза (SuperTab HP-01, производства Lactose Company of NZ) 100 мг.
Кристаллическая целлюлоза (CEOLUS PH 301, производства Asahi Kasei Corporation).
Карбоксиметил крахмал натрия(Primogel, производства DMV) 40 мг.
Кармеллоза кальция (Е.C.G.-505, производства Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 мг.
Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 6 мг.
Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг.
Были получены таблетки, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в таблетке.
Состав примера 2.
Соединение А 50 мг.
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.) 150 мг.
Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 20 мг.
Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг.
Были получены капсулы, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в капсуле.
Пример 1.
1 г соединения А (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы
(HP-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси /этанол (метиленхлорид/этанол = 8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.).
Полученный высушенный продукт далее сушат при 60 °С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.
Пример 2.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная
как в примере 1, только с использованием ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (AS-L, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Сравнительный пример 1.
1 г соединения А (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-O, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.
Сравнительный пример 2.
Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная, как в примере 1, только с
использованием гидроксипропилцеллюлозы (НРС-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Сравнительный пример 3.
12
BY 14174 C1 2011.04.30
Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная, как в примере 1, только с
использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо
фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример теста 1.
Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2 и сравнительных примерах 1-3, была исследована, как указано далее.
Сначала раствор 100 мл 0,3 % мас. водного лаурилсульфата натрия выливают в мерный стакан объемом 100 мл и перемешивают с помощью магнитной мешалки (число оборотов - 500 оборотов/мин).
Отдельно взвешивают каждую из вышеуказанных фармацевтических композиций таким образом, чтобы содержалось 5 мг соединения А, и помещают в агатовую ступку, после чего к фармацевтической композиции добавляют несколько мл тестируемого раствора
из мерного стакана. После диспергирования в течение 1 минуты смесь выливают в мерный стакан. Спустя 5, 10 и 20 минут после перенесения дисперсии в мерный стакан отбирают образец 6 мл раствора из мерного стакана и фильтруют через мембранный фильтр с
диаметром пор 0,5 мкм или менее. Первые 2 мл каждого фильтрата отбрасывают, и следующие 4 мл используют в качестве образца раствора.
Поглощение каждого образца раствора измеряют при 335 нм с помощью УФ видимой
абсорбционной спектроскопии с использованием 10 мм кювет.
Результаты приведены на фиг. 1.
Фиг. 1 показывает, что растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, значительно улучшена.
Пример 3.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы
вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример 4.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1,5 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы
вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примерах 3 и 4,
была также исследована, как в тесте примера 1. В результате было обнаружено, что растворимость в воде данных фармацевтических композиций находится примерно на таком
же уровне, как у фармацевтической композиции в примере 1. Результаты показывают, что
эффект настоящего изобретения достигается во всех случаях, при которых количество
фталата гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 1,5 до 3 г на 1 г соединения А.
Пример 5.
1 г соединения Q (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы
(HP-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол = 8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato
Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60 °С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.
Сравнительный пример 4.
1 г соединения Q (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-O, производства SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.
Сравнительный пример 5.
13
BY 14174 C1 2011.04.30
Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная, как в примере 5, только с
использованием гидроксипропилцеллюлозы (НРС-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример теста 2.
Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 5, сравнительном примере 4 и сравнительном примере 5, была исследована, как в тесте примера 1.
Результаты приведены на фиг. 2.
Фиг. 2 показывает, что растворимость в воде фармацевтической композиции примера
5 значительно улучшена.
Пример 6.
2 г соединения А (R-конфигурация), 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HP50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 0,08 г d1-α-токоферола (антиоксидантного
агента, производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол = 8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato
Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60 °С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.
Пример 7.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 6, только с использованием 0,04 г дибутилгидрокситолуола (антиоксидантного агента) вместо d1-α-токоферола.
Пример 8.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 6, только с использованием 0,004 г бутилгидроксианизола (антиоксидантного агента) вместо d1-α-токоферола.
Пример 9.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 6, только без использования антиоксидантного агента.
Пример теста 3.
После выдерживания фармацевтических композиций, полученных в примерах 6-9, при
40° в течение недели была определена чистота соединения А, содержащегося в каждой
композиции. Чистота соединения А была определена в процентном содержании.
Результаты приведены в таблице далее.
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Чистота соединения А
До исследования
после 1 недели при 40 °С
98,3 %
97,6 %
98,3 %
90,7 %
98,0 %
68, 8 %
97,8 %
66,9 %
Таблица показывает, что стабильность соединения А значительно улучшена с помощью добавления d1-α-токоферола.
Пример 10.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения В (R-конфигурация) вместо соединения A (R-конфигурация).
Пример 11.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения С (R-конфигурация) вместо соединения A (R-конфигурация).
14
BY 14174 C1 2011.04.30
Пример 12.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения D (R-конфигурация) вместо соединения A (R-конфигурация).
Пример 13.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения G (R-конфигурация) вместо соединения A (R-конфигурация).
Пример 14.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения Н (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 15.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения N (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 16.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения Т (R-конфигурация) вместо соединения A (R-конфигурация).
Пример 17.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения U (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 18.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,
как в примере 1, только с использованием 1 г соединения V (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример теста 3.
Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примерах 10-18, была
исследована аналогично примеру теста 1. Результаты показывают, что растворимость в
воде всех композиций, полученных в примерах 10-18, значительно улучшена.
Фиг. 1
Фиг. 2
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
162 Кб
Теги
by14174, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа