close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY14340

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2011.04.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 14340
(13) C1
(19)
A 61K 31/60
A 61K 47/30
A 61K 9/19
A 61P 31/00
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
(21) Номер заявки: a 20090684
(22) 2009.05.12
(43) 2010.12.30
(71) Заявитель: Республиканское унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" (BY)
(72) Авторы: Трухачева Татьяна Викторовна; Лапковский Михаил Павлович; Чернецкая Юлия Григорьевна;
Шляхтин Сергей Владимирович (BY)
(73) Патентообладатель: Республиканское
унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" (BY)
(56) Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, 2008, ПАС-ФАТОЛ Н,
[http://www.webvidal.ru/2008/drug/LP_9510.htm].
RU 2248797 C1, 2005.
RU 2003133171 A, 2005.
GB 1014046, 1965.
BY 14340 C1 2011.04.30
(57)
Лекарственное средство для лечения туберкулеза в виде лиофилизованного порошка,
содержащее натрия пара-аминосалицилат, отличающееся тем, что дополнительно содержит декстран с молекулярной массой 12500-70000 при следующем соотношении компонентов, г:
натрия пара-аминосалицилат
2,0-14,0
декстран
0,1-10,0,
а также включает pH-регулирующее вещество в количестве, необходимом для доведения
pH раствора, подвергаемого лиофильной сушке, до значения 6,0-8,0.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и
может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства.
В последние 10 лет сохраняется достаточно напряженная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, характеризующаяся усилением тяжести клинического течения данного заболевания и увеличением числа лекарственно устойчивых форм туберкулеза.
Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза является одной из наиболее серьезных клинических и эпидемиологических проблем современной медицины. Больные резистентными формами туберкулеза эпидемиологически более опасны вследствие высокой
вирулентности, большей длительности бактериовыделения и, соответственно, большей
возможности передачи инфекции. Именно полирезистентные штаммы микобактерий туберкулеза являются причиной вспышек туберкулеза, характеризующихся быстрым прогрессированием процесса и исключительно высокой смертностью. Многие исследователи
отмечают высокий уровень контагиозности больных мультирезистентными формами туберкулеза. Можно заключить, что лекарственно устойчивые формы туберкулеза являются
в настоящее время наиболее опасным источником туберкулезной инфекции и в значительной мере определяют уровень инвалидности и смертности от туберкулеза [1, 2].
Пара-аминосалициловая кислота и ее натриевая соль обладают бактериостатической
активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относятся к основным противоту-
BY 14340 C1 2011.04.30
беркулезным препаратам. В соответствии с предложенной Всемирной организацией здравоохранения современной классификацией лекарственных средств, используемых для лечения полирезистентного туберкулеза, натриевая соль пара-аминосалициловой кислоты
(ПАСК-Na), как и другие препараты группы ПАСК, относится к так называемым резервным препаратам или препаратам "второй линии". Важнейшей особенностью натрия аминосалицилата является выраженная способность замедлять инактивацию в организме
других противотуберкулезных препаратов, а также замедлять развитие к ним лекарственной устойчивости [3, 4].
Препараты группы ПАСК выпускаются в следующих лекарственных формах: гранулы; таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые кишечнорастворимой
оболочкой; раствор для инфузий.
Известны аналоги заявляемого изобретения. В патенте России 2248797, 2004 г. [5] заявлена противотуберкулезная фармацевтическая композиция, включающая в качестве
действующего вещества натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты и целевые добавки. Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, покрытой оболочкой. Недостатками изобретения являются большое количество и
высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав указанной композиции.
В патенте России 2003133171, 2003 г. [6] описан препарат для лечения туберкулеза,
содержащий натрия пара-аминосалицилат, натрий сернистокислый безводный, воду для
инъекций и стабилизатор - динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты.
Известен 3 %-ный водный раствор натрия ПАСК в бутылках по 250 и 500 мл [7]. Раствор содержит большое количество консерванта-стабилизатора ронголита.
Также аналогом заявляемого изобретения является лекарственное средство "Пасконат"
производства ООО "Юрия-Фарм" (Украина), которое представляет собой 3 %-ный водный
раствор натрия ПАСК в стеклянных бутылках по 100, 200 и 400 мл, стабилизированный
пиросульфатом натрия и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты. Срок
хранения - 1,5 года при температуре от +4 до +15 °С [8].
Водные растворы ПАСК-Na чрезвычайно неустойчивы, в результате окислительного
декарбоксилирования ПАСК образуется токсичный м-аминофенол, который быстро превращается в окрашенные в коричневый цвет токсичные продукты. Водные растворы
натрия ПАСК не выдерживают термической стерилизации при температуре 120 °С.
Общими недостатками водных растворов натрия пара-аминосалицилата являются
наличие стабилизаторов, условия хранения и небольшой срок годности.
Прототипом заявляемого средства является лиофилизат для приготовления раствора
для инфузий ПАС-Фатол Н [9]. Лекарственное средство представлено в виде комплекта из
двух стеклянных бутылок вместимостью 500 мл, в одной бутылке - 13,49 г натрия ПАСК
дигидрата, в другой - 500 мл воды для инъекций. Непосредственно перед внутривенным
введением при помощи транспортной канюли воду для инъекций стерильно вводят в бутылку с натрием ПАСК дигидратом, порошок растворяют путем встряхивания до получения прозрачного инфузионного раствора.
Задачей изобретения является создание стабильного и эффективного противотуберкулезного средства. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит декстран с молекулярной массой 12500-70000 и pH-регулирующее
вещество, используемое для доведения pH раствора до физиологического значения 6,08,0. Данное значение pH близко к значению pH крови - 7,4. Декстран - водорастворимый,
высокомолекулярный полимер глюкозы. Кроме того, декстран применяют как стабилизатор, пролонгатор действия лекарственных веществ.
Заявляемое средство имеет следующий состав, г:
натрия пара-аминосалицилат
2,0-14,0
декстран
0,1-10,0,
2
BY 14340 C1 2011.04.30
а также включает pH-регулирующее вещество в количестве, необходимом для доведения
pH раствора, подвергаемого лиофильной сушке, до значения 6,0-8,0.
Заявляемое средство представляет собой пористую массу или порошок белого или белого с желтоватым, или белого с розоватым оттенком, или желтого цвета, легко растворим
в воде, умеренно растворим в спирте.
Получают лекарственное средство для лечения туберкулеза путем лиофильной сушки
водного раствора натрия пара-аминосалицилата и декстрана с молекулярной массой
12500-70000. Приготовление раствора заключается в растворении рассчитанного количества натрия пара-аминосалицилата и декстрана в воде для инъекций и доведении pH до
значений 6,0-8,0. Декстран может вводиться в форме 6 и 10 %-ных готовых растворов.
Перед розливом проводится предварительная и стерилизующая фильтрация, за счет которой происходит очистка раствора от механических включений.
Пример 1
В емкость вносят 600 мл воды для инъекций, 50 г натрия пара-аминосалицилата и перемешивают до полного растворения субстанции. После этого в раствор вводят 250 г
декстрана с молекулярной массой 12500-70000, перемешивают до полного растворения.
Затем доводят pH до значения 6,0-8,0. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л,
перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и разливают по 40 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и лиофильно сушат. Получают лекарственное средство следующего состава, г:
натрия пара-аминосалицилат
2,0
декстран
0,1-10,0.
Пример 2
Отличается от примера 1 тем, что в емкость с водой для инъекций вносят 300 г натрия
пара-аминосалицилата и 300 г декстрана с молекулярной массой 12500-70000. Полученный раствор разливают по 20 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:
натрия пара-аминосалицилат
6,0
декстран
6,0.
Пример 3
Отличается от примера 1 тем, что в емкость с водой для инъекций вносят 560 г натрия
пара-аминосалицилата и 4 г декстрана с молекулярной массой 12500-70000. Полученный
раствор разливают по 25 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:
натрия пара-аминосалицилат
14,0
декстран
0,1.
Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом
лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 4 лет.
Проведено доклиническое изучение общетоксического, местнораздражающего, аллергизирующего действия заявляемого средства.
Определены количественные параметры токсичности образцов заявляемого средства.
Установлены летальные, максимально переносимые, токсические и нетоксические дозы
образцов при внутривенном введении нелинейным мышам. Значение LD50 при внутривенном введении мышам составляет 3200 мг/кг (2782,6-3680,0 мг/кг) при p = 0,05. Показатель
LD10 составил 2500 мг/кг (2192,98-2850,0 мг/кг), LD90 - 3800 мг/кг (3333,3-4332,0 мг/кг)
при p = 0,05. Определены показатели LD1 - 2150 мг/кг, LD16 - 2600 мг/кг, LD84 - 3650 мг/кг.
Размах смертельных доз LD84/LD16 составил 1,15.
Оценено изменение показателей мочи, гематологических показателей и изменение
массы тела животных в динамике.
При взвешивании через 7 и 14 дней после однократного внутривенного введения образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) натрия пара-аминосалицилата с декстраном в
3
BY 14340 C1 2011.04.30
дозах 2200, 2500 и 3100 мг/кг отмечено повышение массы тела мышей. Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1
Динамика массы тела мышей после однократного внутривенного введения
натрия пара-аминосалицилата с декстраном в форме лиофилизированного порошка
для приготовления раствора для инфузий
Масса тела, г
исходно
через 7 дней
через 14 дней
2200
19,0±0,89
21,0±0,63
21,8±0,86
2500
19,6±1,03
21,3±2,19
23,0±1,53
3100
17,7±2,03
18,5±2,50
19,5±2,50
Оценка гематологических показателей показала, что при введении исследуемого образца в дозе 2500 мг/кг уровень гемоглобина составил 157,4±4,2 г/л, число эритроцитов 5,66±0,08⋅1012/л; цветовой показатель - 0,83±0,02; число лейкоцитов - 9,7±1,8⋅109/л. Те же
показатели при введении исследуемого образца в дозе 3100 мг/кг найдены равными у выживших животных (табл. 2).
Таблица 2
Гематологические показатели после однократного внутривенного введения
мышам натрия пара-аминосалицилата с декстраном в форме лиофилизированного
порошка для приготовления раствора для инфузий
Суточная доза, мг/кг
Эритроциты,
Лейкоциты,
ЦП
×1012/л
×10 9/л
157,8
5,50
0,86
7,45
2500
149,9
5,69
0,79
13,3
164,4
5,78
0,85
8,4
Среднее (X±sx)
157,4±4,2
5,66±0,08*
0,83±0,02
9,7±1,8
149,9
5,86
0,77
9,05
3100
147,2
5,87
0,75
7,0
Среднее (X±sx)
148,6±1,35
5,87±0,005*
0,76±0,07
8,0±1,03
* - различия с контролем достоверны, p < 0,05.
Достоверных различий в показателях анализа мочи у животных группы плацебо и у
мышей, которым вводили готовую лекарственную форму ПАСК с декстраном в дозах
2200 и 2500 мг/кг, также не выявлено.
Было оценено местнораздражающее действие заявляемого средства в условиях однократного введения мышам в хвостовою вену и длительного введения кроликам в ушную
вену.
У мышей, которым вводили ГЛФ ПАСК натрия в высоких (токсических) дозах, имели
место проявления местнораздражающего действия в месте введения. Эффект являлся дозозависимым: при инъекции в дозе 2600 мг/кг местнораздражающее действие было менее
выраженным, чем при введении в дозах 2975-3100 мг/кг (p > 0,05).
Установлено, что местнораздражающее действие ГЛФ ПАСК, в состав которого входит декстран, существенно менее выражено, чем у ГЛФ ПАСК без добавления декстрана.
При введении ГЛФ ПАСК продолжительностью 2 недели и 3 недели в терапевтической дозе (200 мг/кг) признаков местнораздражающего действия в месте введения (ушная
вена кроликов) не установлено.
Было оценено аллергизирующее действие (эпикутанное воздействие и постановка
конъюнктивальной пробы).
В условиях постановки коньюнктивальной пробы установлено, что во все периоды
наблюдения различий между средними значениями (в баллах) оценки состояния левого
глаза и правого глаза животных не выявлено, т.е. плацебо и образцы ГЛФ оказывают соДоза, мг/кг
Гемоглобин, г/л
4
BY 14340 C1 2011.04.30
поставимое действие на ткани глаза. ГЛФ ПАСК натрия не оказывает сколько-нибудь
значимого местнораздражающего действия и не вызывает проявлений реакций гиперчувтвительности спустя 15 минут и 24 часа после закапывания.
В условиях однократной сенсибилизации путем внутривенного введения заявляемого
средства в терапевтической дозе оценено возможное аллергизирующее действие исследуемых образцов. Показано, что противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием. Состояние кожных покровов уха не изменялось ни в одном случае
спустя 15 мин и 24 ч после аппликации образцов. Таким образом, заявленное противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием.
Заявляемое средство применяют при различных формах и локализации туберкулеза.
Чаще всего ПАСК назначают пациентам с множественной лекарственной устойчивостью
к другим противотуберкулезным препаратам.
Для приготовления инфузионного раствора содержимое бутылки, содержащей натриевую соль ПАСК и декстран с молекулярной массой 12500-70000, растворяют в соответствующем количестве воды для инъекций. Необходимо добиться полного растворения
содержимого бутылки. Применять следует свежеприготовленные растворы.
Для внутривенных инъекций применяют 3 и 6 %-ные растворы препарата. Препарат
можно вводить с помощью инъекционного насоса с регулируемой подачей. Вводят внутривенно капельно. Начинают введение с 30 капель раствора в минуту и, при отсутствии
местных и общих реакций, через 15 минут скорость инфузии увеличивают до 40-60 капель
в минуту. При первом вливании вводят не более 200 мл раствора, а при отсутствии побочных явлений - по 400 мл раствора. Вливания делают 5-6 раз в неделю или через день, чередуя с приемом ПАСК натриевой соли внутрь.
Доза ПАСК натриевой соли для взрослых составляет 10-12 г в сутки, для детей 0,2 г/кг в сутки (максимальная суточная доза для детей - 10 г). Истощенным, пожилым пациентам и при плохой переносимости назначают в дозе 6 г/сутки.
Источники информации:
1. Скрягина Е.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Республике Беларусь: Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН. - М.: Медицинская
жизнь, 2001. - С. 222-223.
2. Коровкин В.С. Эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственноустойчивые МВТ: Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН. - М.:
Медицинская жизнь, 2001. - С. 178-179.
3. Tuberculosis Handbook// Geneva. WHO . - 1998; p. 222. WHO/TB/98.253.
4. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2nd Ed. Geneva //
WHO. - 1997; p. 78// WHO // TB97.220.
5. RU 2248797 от 09.02.2004.
6. RU 2003133171 от 14.11.2003.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - изд. 14. - М.: Новая Волна, 2000. - Т. 2. - С. 312-313.
8. ПАСКОНАТ®;, 2008, [http://03.crimea.com/spr_view.php?id = paskonat].
9. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, 2008, ПАС-ФАТОЛ Н,
[http://www.webvidal.m/2008/drug/LP_9510.htm] (прототип).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
101 Кб
Теги
by14340, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа