close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY14910

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2011.10.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 07J 75/00 (2006.01)
C 07J 63/00 (2006.01)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 28-НОРБРАССИНОЛИДА
(21) Номер заявки: a 20091279
(22) 2009.09.02
(43) 2011.04.30
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Хрипач Владимир Александрович; Жабинский Владимир
Николаевич; Ермолович Юрий Вячеславович (BY)
BY 14910 C1 2011.10.30
BY (11) 14910
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) ХРИПАЧ В.А. и др. // Весцi Нацыянальнай акадэмii навук Беларусi. Сер.
хiм. Навук. - 1990. - С. 69-74.
TAKATSUTO S. et al. // J. Chem. Soc.
Perkin Trans. I. - 1984. - P. 139-146.
THOMPSON L.J. et al. // Steroids. - 1982. V. 39. - No. 1. - P. 89-105.
KAMETANI T. et al. // Tetrahedron
Letters. - 1989. - V. 30. - No. 24. P. 3141-3142.
EP 0040517 A2, 1981.
US 4961775, 1990.
EP 0080381 A2, 1983.
(57)
Способ получения 28-норбрассинолида из стигмастерина, включающий получение
промежуточного продукта (20S)-6,6-этилендиокси-3α,5-цикло-20-формил-5α-прегнана,
отличающийся тем, что полученный (20S)-6,6-этилендиокси-3α,5-цикло-20-формил-5αпрегнан подвергают взаимодействию с винилмагнийбромидом, образовавшуюся смесь
аллильных спиртов подвергают перегруппировке Кляйзена, полученную диастереомерную смесь аллильных эфиров последовательно подвергают гидридному восстановлению и
тозилированию, образовавшиеся тозилаты подвергают десульфуризации, полученный
циклический кеталь подвергают гидролизу, образовавшийся 3α,5-цикло-20S-метил-5αхолест-22-ен-6-он кипятят в диметилацетамиде в присутствии пиридинийбромида, полученный 5α-холестан-2,22-диен-6-он подвергают гидроксилированию с использованием
гидрохинидин 1,4-фталазиндиил диэфира в качестве катализатора, полученный 28-норкастастерон окисляют по Байеру-Виллигеру без предварительной защиты гидроксильных
групп.
Изобретение относится к области химии биологически активных веществ и сельского
хозяйства, а именно к получению 28-норбрассинолида 1, который может быть использован для повышения урожайности сельскохозяйственных культур.
BY 14910 C1 2011.10.30
OH
HO
HO
HO
O
H
O
1
Брассиностероиды - природные низкомолекулярные биорегуляторы, которые являются гормонами растений [1]. Они присутствуют во всех растительных объектах и обладают
ростмодулирующим и адаптогенным действием. Установлено, например, что при обработке различных сельскохозяйственных культур брассиностероидами в дозах 5-20 мг на
гектар посевов наблюдается заметный ростостимулирующий и адаптогенный эффект,
приводящий к увеличению урожая, повышению качества продукции и устойчивости растений к неблагоприятным условиям и болезням [2]. Эти свойства брассиностероидов делают их привлекательными в качестве основы для агропрепаратов.
Одним из возможных кандидатов для использования в практике сельского хозяйства
является 28-норбрассинолид 1, проявляющий высокую ростостимулирующую активность
[3]. Поскольку содержание брассиностероидов в природных источниках очень низко 10-5-10-9 % и менее, для практических целей они могут быть получены только путем частичного химического синтеза из доступного стероидного сырья, в качестве которого
обычно используется стигмастерин.
Известен метод синтеза 28-норбрассинолида 1 из 3β,22R,23R-триоксихолест-5-ена [4].
Недостатком его является труднодоступность исходного соединения, которое не является
коммерческим продуктом.
Известен метод синтеза 28-норбрассинолида 1 из 2α,3α,22-триацетокси-23,24-биснор5α-холан-6-она [5]. Недостатками его являются труднодоступность исходного соединения,
использование солей ртути и сравнительно невысокий выход целевого продукта.
Известен метод синтеза 28-норбрассинолида 1 из 22-дегидрохолестерина [6]. Недостатком его является труднодоступность 22-дегидрохолестерина.
Наиболее близким к заявляемому способу является метод получения 28-норбрассинолида 1 из стигмастерина [7] (прототип). В качестве ключевого промежуточного соединения используют 22-альдегид 3, получаемый в 4 стадии из стигмастерина с суммарным
выходом 70 % [8]. Присоединение литиевой соли фенилизопропилсульфона с последующим ацетилированием дает смесь ацетоксисульфонов 4 (схема 1). Обработка ее амальгамой натрия и снятие диоксолановой защиты приводит к циклокетону 5. Раскрытие
циклопропанового цикла в 5 бромистоводородной кислотой и дегидробромирование промежуточно образующегося 3β-бромкетона дает диенон 6. Гидроксилирование его четырехокисью осмия приводит к образованию 28-норкастастерона 7.
Введение лактонной группировки в соединение 7 путем последовательных реакций
ацетилирования, окисления по Байеру-Виллигеру, омыления и релактонизации дает 28норбрассинолид 1. Суммарный выход целевого продукта 1 составляет 15 % в расчете на
альдегид 3, число химических стадий - 11.
Недостатки - необходимость использования высокоактивного металлорганического
соединения бутиллития на стадии превращения альдегида 3 в смесь ацетоксисульфонов 4
и токсичной амальгамы на стадии десульфуризации ацетоксисульфонов 4, что снижает
технологичность и экологичность, увеличивает трудоемкость данного метода, а также невысокий суммарный выход 28-норбрассинолида 1.
2
BY 14910 C1 2011.10.30
Схема 1
CHO
BuLi
2. Ac2O
4 стадии
70 %
2
HO
1. PhO2S
O
O
3
OAc
3. Na/Hg
4. [H+]
SO2Ph
O
O
5. HBr
6. DMF, Li2CO3
77 %
4
O
5, 57 % из 3
OH
7. OsO4
20 %
H
O
HO
6
HO
HO
H
O
7
8. Ac2O
9. CF3CO3H
10. KOH
11. HCl
96 %
OH
HO
HO
HO
H
O
1, 15 % из 3
O
(11 стадий)
Задача изобретения - повышение эффективности способа получения 28-норбрассинолида 1 за счет увеличения его суммарного выхода, улучшения экологичности и снижения
трудоемкости.
Технический результат достигается заявляемым способом синтеза 28-норбрассинолида 1 (cхема 2).
Как и в случае прототипа, в качестве ключевого промежуточного соединения для
синтеза 28-норбрассинолида 1 использован 22-альдегид 6, получаемый в 4 стадии из
стигмастерина с суммарным выходом 70 % [8]. Его реакция с винилмагнийбромидом в
тетрагидрофуране дает смесь аллильных спиртов 7. Перегруппировка Кляйзена смеси 7
(без разделения на индивидуальные изомеры) с триэтилортопропионатом и каталитическими количествами пропионовой кислоты в бензоле дает диастереомерную смесь эфиров 8,
причем нет необходимости разделять данную смесь, поскольку как 25R-, так и 25S-изомеры в результате последовательных стадий гидридного восстановления, тозилирования и
десульфуризации промежуточного тозилата дают индивидуальное соединение 9. Регенерация карбонильной группы достигается путем гидролиза циклического кеталя 9. Соединение 10 подвергается одностадийной трансформации в ∆2,22-диенон 11 в результате
кипячения в диметилацетамиде в присутствии пиридинийбромида. Диенон 11 гидроксилируют по Шарплесу смесью AD-mix-β с образованием 28-норкастастерона 12. Окисление
последнего по Байеру-Виллигеру дает целевой 28-норбрассинолид 1. Его суммарный выход составляет 23 % в расчете на альдегид 3, число химических стадий - 9.
3
BY 14910 C1 2011.10.30
Схема 2
CHO
OH
O
2. EtC(OEt)3
EtCOOH
MgBr
1.
3. LiAlH4
4. TsCl
5. LiAlH4
EtO2C
O
8
3
9, 76 % из 3
6. TsOH
H2O
7. Ру⋅HBr
10
8. AD-mix-β
81%
H
O
11, 71 % из 9
12
OH
HO
OH
HO
HO
77 %
O
HO
HO
9. CF3CO3H
H
69 %
O
HO
7
H
O
O
1, 23 % из 3
(9 стадий)
Сущность изобретения подтверждается примером конкретного выполнения.
Пример
Стадии 1, 2. Получение 6,6-этилендиокси-3α
α,5-цикло-5α
α-холест-22-ен-26-овой
кислоты этилового эфира 9. В прокаленную в токе аргона трехгорлую колбу вносят магний (0,4 г, 16,4 ммоль) в виде стружки и несколько кристалликов йода. Колбу нагревают
до тех пор, пока йод не сублимировался. Затем колбу охлаждают до комнатной температуры, вливают туда тетрагидрофуран (10 мл) и добавляют по каплям винилбромид (1,2 мл,
17 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), охлаждая колбу льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем, охладив до комнатной температуры, осторожно
добавляют раствор (20S)-6,6-этилендиокси-3α,5-цикло-20-формил-5α-прегнана 3 (1,587 г,
4,26 ммоль) в 8 мл тетрагидрофурана и перемешивают 40 минут. Избыток металлоорганики разлагают хлоридом аммония; в смесь добавляют дистиллированную воду и экстрагируют этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над
сульфатом натрия и упаривают.
Смесь остатка после упаривания (1,705 г), триэтилортопропионата (13,3 мл, 67,3 ммоль),
пропионовой кислоты (0,33 мл, 4,41 ммоль) и бензола (85 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают
пиридином (3 мл) и упаривают. Остаток наносят на колонку с силикагелем и элюируют
смесью петролейного эфира и этилацетата (15 : 1 => 8 : 1). Выделяют 1,575 г (76 %) эфира 9.
1
H ЯМР (500 МГц) δ: 0,65 (3H, с, 18-CH3), 0,93 (3H, с, 19-CH3), 1,18 (3H, т, CO2CH2CH3),
3,67-3,95 (4H, кв, -O-CH2-CH2-O-), 4,04 (2H, кв, CO2CH2CH3), 5,19 (2H, м, C22-H и C23-H).
Стадии 3-6. Получение 3α
α,5-цикло-20S-метил-5α
α-холест-22-ен-6-она 11. К раствору
эфира 9 (1,560 г, 3,22 ммоль) в 30 мл смеси тетрагидрофурана-эфира (1:1) порциями прибавляют литий алюмогидрид (0,365 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение 1 часа, затем избыток LiAlH4 разлагают последователь4
BY 14910 C1 2011.10.30
ным прибавлением воды (0,365 мл), 15 % раствора NaOH (0,365 мл) и воды (1,095 мл).
Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают.
Полученный после упаривания остаток (1,5 г) растворяют в пиридине (15 мл) и добавляют к полученному раствору толуолсульфонилхлорид (TsCl) (1,535 г, 8,05 ммоль). Через
10 часов реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном
(3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и
упаривают в вакууме.
Сухой остаток (2,107 г) растворяют в 40 мл смеси тетрагидрофурана-эфира (1:1) и добавляют при перемешивании литий алюмогидрид (0,564 г, 13,5 ммоль). Реакционную
смесь перемешивают 30 минут, после чего ее последовательно обрабатывают водой
(0,564 мл), 15 % раствором NaOH (0,564 мл) и водой (1,692 мл). Осадок отфильтровывают,
фильтрат упаривают.
К раствору полученного неочищенного продукта (1,5 г) в 80 мл ацетона прибавляют
воду (15 мл), толуолсульфокислоту (TsOH) (0,51 г, 2,03 ммоль) и оставляют при перемешивании на ночь. Далее реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют
хлороформом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток наносят на колонку с силикагелем и элюируют смесью петролейного эфира и этилацетата (20 : 1 => 3 : 1). Выделяют 0,883 г (72 %)
циклокетона 11 в виде белых кристаллов. Т. пл. 64-66 °С (CHCl3−МеОН). 1H ЯМР (500 МГц)
δ: 0,66 (3H, с, 18-CH3), 0,94 (3H, с, 19-CH3), 2,36 (2H, д, J = 12,2 Гц, C7-H), 5,18-5,26 (2H, м,
C22-H и C23-H). 13C ЯМР (125 МГц): 11,80, 12,36, 19,85, 20,98, 22,41, 22,48, 22,99, 24,19,
26,04, 28,68, 28,73, 31,10, 33,57, 34,9, 35,49, 39,74, 40,26, 42,09, 42,74, 44,94, 46,21, 46,46,
46,91, 55,95, 57,20, 126,62, 137,98.
Стадия 7. Получение 5α
α-холестан-2,22-диен-6-она 12. Смесь циклокетона 11 (0,742 г,
1,94 ммоль) и пиридинийгидробромида (0,967 г, 6,02 ммоль) в 20 мл диметилацетамида
кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 часов. Затем реакционную смесь упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя
смесью петролейного эфира и этилацетата (30 : 1). Выделяют 0,6 г (81 %) диенона 12 в виде белых кристаллов. Т. пл. 65-67 °С (CHCl3-MeOH). 1H ЯМР (500 МГц) δ: 0,64 (3H, с, 18CH3), 0,95 (3H, с, 19-CH3), 5,11-5,25 (2H, м, C22-H и C23-H), 5,51-5,56 (2H, м, C2-H и C3-H).
13
C ЯМР (125 МГц): 12,26, 13,65, 20,95, 21,25, 21,86, 22,39, 22,46, 24,09, 28,58, 28,67, 31,07,
37,85, 39,51, 40,21, 42,08, 42,85, 47,14, 53,57, 53,98, 55,99, 56,98, 124,67, 125,09, 126,65,
137,94, 212,26.
Стадия 8. Получение 28-норкастастерона 7. Смесь диенона 12 (0,4 г, 1,05 ммоль),
K3[Fe(CN)6] (2,07 г, 6,3 ммоль), карбоната калия (0,87 г, 6,3 ммоль), осмата калия дигидрата (17,7 мг, 0,47 ммоль), гидрохинидиндин 1,4-фталазиндиил диэфира (DHQD)2PHAL
(83 мг, 0,11 ммоль), MeSO2NH2 (0,3 г, 3,16 ммоль) в 48 мл смеси трет-бутанол-вода (1:1)
перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Далее добавляют избыток сульфита
натрия, реакционную смесь перемешивают 1 час, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом (3 × 40 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, добавляют 80 мл SiO2 и упаривают досуха. Остаток наносят на колонку с
силикагелем и элюируют смесью хлороформа и метанола (30 : 1 => 5 : 1). Выделяют: 0,470 г
(69 %) 28-норкастастерона 7 в виде белых кристаллов. Т. пл. 242-244 °С (CHCl3-MeOH).
1
H ЯМР (500 МГц) в дейтеропиридине δ: 0,71 (3H, с, 18-CH3), 0,85 (3H, с, 19-CH3), 3,14
(1H, дд, J = 2,5, 2,64 Гц, C5-H), 3,78 (1H, д, J-7,1 Гц, C22-H), 4,07 (2H, м, C23-H и C2-H), 4,45
(1H, м, C3-H). 13C ЯМР (125 МГц) в дейтеропиридине: 13,47, 14,17, 15,19, 22,90, 23,04,
25,43, 25,81, 26,20, 29,31, 29,52, 39,16, 39,62, 41,32, 42,61, 44,01, 44,33, 44,41, 48,27, 52,84,
54,34, 55,23, 58,17, 69,85, 70,38, 72,33, 78,53, 213,18.
Стадия 9. Получение 28-норбрассинолида 1. К раствору трифторуксусного ангидрида (1,45 мл) в 7,2 мл дихлорметана прибавляют по каплям H2O2 (0,42 мл) при охлаждении
(0…-5) и интенсивном перемешивании (пока не стал прозрачным). В двугорлую колбу
5
BY 14910 C1 2011.10.30
помещают раствор 28-норкастастерона 7 (0,193 мг, 0,428 ммоль) в 8,46 мл дихлорметана.
К суспензии при охлаждении (-20…-25 °С) и интенсивном перемешивании быстро приливают раствор CF3CO3H. Перемешивают при (-20…-25 °С) в течение 5 часов. Далее в реакционную смесь добавляют 35 мл толуола; раствор перемешивают 15 мин (-20 °С),
отгоняют растворитель в вакууме на 3/4. Затем прибавляют еще 5 мл толуола, 0,5 мл пиридина и упаривают досуха. Сухой остаток наносят на колонку с силикагелем, элюируют
смесью хлороформа и метанола (30 : 1 => 20 : 1). Выделяют 0,154 г (77 %) 28-норбрассинолида 1 в виде белых кристаллов. Т. пл. 252-254 °С (EtOAc). 1H ЯМР (500 МГц) δ: 0,71
(3H, с, 18-CH3), 0,92 (3H, с, 19-CH3), 3,14 (1H, дд, J = 12,4, 4,7 Гц, C5-H), 3,32 (1H, J = 8,4
Гц, C22-H), 3,60 (1H, м, C23-H), 3,66-3,73 (1H, м, C2-H), 4,00 (1H, м, C3-H), 4,07 (2H, м, C7H).
Приведенные результаты подтверждают эффективность заявляемого метода для синтеза 28-норбрассинолида 1. Заявляемый способ позволяет сократить количество стадий (с
11 у прототипа до 9), повысить суммарный выход конечного продукта (с 15 % у прототипа
до 23 %), снизить трудоемкость его получения за счет отказа от использования высокоактивного металлорганического соединения бутиллития, улучшить экологичность процесса
за счет отказа от использования производных ртути.
Источники информации:
1. Хрипач В.А., Лахвич Ф.А., Жабинский В.Н. Брассиностероиды. - Минск: Навука i
тэхнiка, 1993. - 288 с.
2. Khripach V.A., Zhabinskii V.N., de Groot A. Brassinosteroids. A new class of plant hormones. - San Diego, Academic Press, 1999. - 456 p.
3. Takatsuto S., Yazawa N., Ikekawa N.; Takematsu T., Takeuchi Y., Koguchi M. // Phytochemistry. - 1983. - Vol. 22. - P. 2437-2441.
4. Takatsuto S., Ying B., Morisaki M., Ikekawa N. // Chem. Pharm. Bull. - 1981. - Vol. 29. P. 903-905.
5. Takatsuto S., Ikekawa N. // Tetrahedron Lett. - 1983. - Vol. 24. - P. 773-776.
6. Thompson M.J., Meudt W.J., Mandava N.B., Dutky S.R., Lusby W.R., Spaulding D.W. //
Steroids. - 1982. - Vol. 39. - P. 89-105.
7. Хрипач В.А., Жабинский В.Н., Ольховик В.К., Ахрем А.А. // Весцi НАН Беларусi,
сер. xiм. навук. - 1990. - С. 69-74 (прототип).
8. Okada K., Mori K. // Agric. Biol. Chem. - 1983. - Vol. 47. - P. 89-95.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
117 Кб
Теги
by14910, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа