close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15000

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 15000
(13) C1
(19)
(46) 2011.10.30
(12)
(51) МПК
A 61K 31/192
A 61K 31/28
A 61P 31/04
A 61P 31/10
A 61P 31/22
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
СЕРЕБРОСОДЕРЖАЩИЙ АНТИМИКРОБНЫЙ АГЕНТ
ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ С АНТИГЕРПЕТИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТЬЮ
(21) Номер заявки: a 20090920
(22) 2009.06.23
(43) 2011.02.28
(71) Заявитель: Учреждение Белорусского государственного университета
"Научно-исследовательский институт физико-химических проблем"
(BY)
(72) Авторы: Бореко Евгений Иванович;
Ковальчук Татьяна Вячеславовна;
Логинова Наталья Васильевна; Полозов Генрих Иванович; Шадыро
Олег Иосифович; Чернявская Анна
Анатольевна (BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение Белорусского государственного университета "Научно-исследовательский институт физико-химических проблем" (BY)
(56) ЛОГИНОВА Н.В. и др. Вестник БГУ. Серия 2. - 2006. - № 3. - С. 3-20.
ЧЕРНЯВСКАЯ А.А. и др. Химикофармацевтический журнал. - 2006. - Т.
40. - № 7. - С. 7-9.
COYLE B. et al. J. Inorg. Biochem. 2004. - Vol. 98. - No. 8. - P. 1361-1366.
PERCIVAL S.L. et al. Journal of Hospital Infection. - 2005. - Vol. 60. - P. 1-7.
BY 15000 C1 2011.10.30
(57)
Применение комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой формулы
CH2 S
OH
C
HO
O
OH
OH
HO
O
Ag
O
O
Ag O
S CH2 C
C CH2 S
OH
OH
HO
O
OH
OH
C
S CH2
BY 15000 C1 2011.10.30
в качестве антимикробного агента широкого спектра действия, дополнительно имеющего
активность в отношении вируса герпеса простого и характеризующегося низкой токсичностью.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в качестве
антимикробного агента широкого спектра действия.
Одним из актуальных направлений современной медицинской химии является поиск и
синтез новых субстанций и разработка на их основе эффективных лекарственных препаратов для борьбы с микробными и вирусными инфекционными заболеваниями, которые
являются причиной более 20 % от общего числа летальных исходов. Особое внимание
направлено на развитие комбинированной химиотерапии инфекций (применение одновременно двух антимикробных препаратов или более) и разработку фиксированных лекарственных форм нескольких химиотерапевтических средств, что обусловлено
следующими факторами:
1) трудностями терапии тяжелых форм инфекций;
2) свойствами возбудителя заболевания и особенностями патогенеза инфекционного
процесса (в том числе с хроническим течением);
3) необходимостью оптимизации схем лечения и применения препаратов.
Кроме того, разработка новых лекарственных средств широкого спектра действия
приобретает первостепенное значение в связи с ростом частоты инфекций, обусловленных
штаммами бактерий и вирусов, резистентными к применяемым лекарственным средствам [1].
Установлено, что комплексообразование с иноми серебра (I) биоактивных органических соединений позволяет преодолеть выявленную пока лишь в редких случаях резистентность микроорганизмов по отношению к серебру [2]. Связывание ионов серебра (I) в
комплексы позволяет расширить спектр фармакологического действия серебросодержащих препаратов вследствие изменения их липофильно-липофобных характеристик, растворимости и структуры по сравнению с исходными органическими соединениями, в том
числе и лекарственными веществами [3].
Известны комплексы серебра(I1), проявляющие антибактериальные свойства. Среди
них комплекс серебра (I) с сульфадиазином [4] является наиболее применяемым в медицинской практике антибактериальным средством при лечении ран и ожогов [5]. Одним из
основных недостатков применения лекарственных средств, содержащих комплекс серебра
(I) с сульфадиазином в качестве активной субстанции, является развитие характерных для
сульфаниламидных препаратов системных побочных явлений (лейкопения, головная боль,
диспепсия), а также жжения, зуда, коричневато-серого окрашивания кожи, кожных аллергических реакций (кожная сыпь, фотосенсибилизация).
Выявлена антибактериальная активность комплексов серебра (I) с различными лигандами: аминокислотами [7], производными тетразола [8], имидазола [9], салициловой [10,
11], никотиновой [12] и малоновой [13] кислот.
Отсутствуют сведения о проявлении антивирусных свойств комплексов серебра (I) с
органическими лигандами.
Задачей изобретения является разработка нового эффективного полифункционального
химиотерапевтического агента широкого спектра действия для применения в комплексной
терапии сложных инфекций, включающего не только антибактериальную, но также и антигерпетическую активность.
Поставленная задача достигается применением комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-третбутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой формулы
2
BY 15000 C1 2011.10.30
CH2 S
OH
C
HO
O
OH
OH
HO
O Ag
S CH2
O
C
C CH2
O
S
Ag O
OH
OH
HO
O
OH
OH
C
S CH2
в качестве антимикробного агента широкого спектра действия, дополнительно имеющего
активность в отношении вируса герпеса простого и характеризующегося низкой токсичностью.
Заявляемое соединение было синтезировано авторами и выявлена его антибактериальная активность в отношении следующих тест-культур: Е. coli (ATCC 25922), Ps. aeruginosa (ATCC 9027), В. subtilis (ATCC 6633), St. aureus (209-P), Pr. vulgaris (коллекция
БелГИДУВ) [14].
В результате расширения спектра тест-культур в фармакологическом скрининге авторами
установлено, что комплекс серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой проявляет высокую активность в отношении вируса простого герпеса и наряду с этим характеризуется низкой токсичностью.
Сущность изобретения иллюстрируется примерами.
Пример 1.
Испытание антивирусной активности комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой выполняют методом оценки цитопатического эффекта на монослойной культуре клеток рабдомиосаркомы человека (RD) человека
с вирусом герпеса простого I типа (ВГП-1). Критерием антивирусного действия считают
среднеэффективную концентрацию соединения (EC50) - концентрацию, подавляющую цитопатогенное действие вируса на 50 %. Максимальную переносимую концентрацию
(МПК) изучаемого вещества определяют как его максимальную концентрацию с отсутствием морфологических изменений неинфицированных клеток после 48 часов инкубации. Отношение МПК/EC50 показывает диапазон нетоксических концентраций с
антивирусным действием (таблица 1). Как видно, комплекс серебра (I) с 2-(4,6-ди-третбутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой высокоактивен в отношении
вируса герпеса простого и нетоксичен для культуры клеток. В результате показатели его
противовирусного действия свидетельствуют о более высокой активности в сравнении с
известным противовирусным средством - бутаминофеном [15]
Таблица 1
Противовирусные свойства заявляемого вещества
Соединение
ВГП-1
EC50(I95), мкг/мл
комплекс серебра(I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой
7,86(8,36÷7,39)
50,89
8,23
(10,87÷6,23)
3,04
Бутаминофен
3
МПК/ЕС50
BY 15000 C1 2011.10.30
Пример 2.
Для испытания острой токсичности суспензию комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-третбутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой готовят растиранием навески
субстрата в керамической ступке с добавлением небольшого количества 2,5 % крахмального геля. По достижении гомогенности смеси добавляют новые порции крахмального
геля, снова растирают, доводят до необходимого объема и тщательно перемешивают. Образовавшуюся пастообразную массу вводят белым беспородным мышам (самцы) массой
25-30 г. внутрижелудочно с помощью шприца и зонда, изготовленного из инъекционной
иглы. Количество вводимого вещества в пределах одной испытываемой дозы регулируют
объемом суспензии пропорционально массе животного. Наблюдение ведут в течение 10
дней, регистрируя признаки отравления и гибель. Признаками интоксикации, проявляющимися вскоре после введения высоких доз комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой, являются угнетенное общее состояние и глубокое редкое дыхание. Результаты учета гибели животных приведены в таблице
(таблица 2). Вычисление ЛД50 выполняют с использованием компьютерной программы,
основанной на пробит-анализе и взвешенной линейной регрессии [16].
Вычисленное значение ЛД50 комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой составляет 1869,4 (1470,1÷2377,3) мг/кг (в
скобках - доверительный интервал при 95 % вероятности). В соответствии с полученными
данными и согласно классификации ГОСТ 12.1.007-76 комплекс серебра (I) с 2-(4,6-дитрет-бутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой относится к веществам 5
класса (малотоксичные вещества, ЛД50 > 1000 мг/кг).
Таблица 2
Гибель животных в зависимости от дозы комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-третбутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой
Количество животных
Вычислено
Пробит
всего
погибли
4700
3,672098
1
1
0,9851728
7,174677
3000
3,477121
3
3
2,603151
6,115664
2000
3,30103
5
3
2,81627
5,159226
1800
3,255273
4
1
1,85768
4,910694
1600
3,20412
4
1
1,427026
4,632859
1400
3,146128
4
1
0,9903228
4,317877
1000
3,0
6
1
0,4199767
3,524181
800
2,90309
4
0
0,0905308
2,997818
400
2,60206
2
0
0,0007585
1,362777
Таким образом, комплекс серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой характеризуется широким спектром антимикробной активности, а также активностью в отношении вируса простого герпеса, и имеет низкую токсичность.
Для практического использования комплекса серебра (I) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой в качестве субстанции нового лекарственного средства требуется разработка лекарственной формы, проведение лабораторных и клинических испытаний эффективности и безопасности.
Доза, мг/кг
Логарифм дозы
Источники информации:
1. Leeb M. Antibiotics: A shot in the arm // Nature. - 2004 - Vol. 431. - P. 892-893.
2. Percival S.L., Bowler P.G., Russel D. Bacterial resistance to silver in wound care // Journal of Hospital Infection. - 2005. - Vol. 60. - P. 1-7.
4
BY 15000 C1 2011.10.30
3. Sadler P.J. Inorganic chemistry and drag design // Advances in Inorganic Chemistry. 1991. - Vol. 36. - P. 18.
4. Патент US 2 422 688.
5. Патент US 3 761 590.
6. Машковский М.Д. Средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний //Лекарственные средства: Пособие для врачей. 14-е изд., испр. и доп. - М., 2001. Гл.
12. - С. 220-372.
7. Nomiya К., Yokoyama H. Syntheses, crystal structures and antimicrobial activities of polymeric silver (I) complexes with three amino-acid [aspartic acid, glycine and asparagines] // J.
Chem. Dalton Trans. - 2002. - P. 2483-2490.
8. Nomiya K. [et al.] Synthesis and crystal structure of coinage metal (I) complexes with tetrazole and triphenylphosphine ligands, and their antimicrobial activities // Inorg. Chim. Acta. 2000. - Vol. 298. - P. 24-32.
9. McCann M. [et al.] Synthesis, and antimicrobial activity of (Z)-3-(1H-imidazol-1-yl)-2phenylpropenenitrile and its metal complexes: X-ray crystal structures of the Zn (II) and Ag (I)
complexes // Polyhedron. - 2003. - Vol. 22. - P. 1595-1601.
10. Coyle B. [et al.] Synthesis, X-ray structure, anti-fungal and anti-cancer activity of
[Ag(NH3)2(salH)2] (salH2 = salicylic acid // J. Inorg. Biochem. - 2004. - Vol. 98. - P. 13611366.
11. Nomiya K. [et al.] Synthesis and characterization of polymeric, anionic thiosalicylato-Ag
(I) complexes with antimicrobial activities // J. Inorg. Biochem. - 1995. - Vol. 58. - P. 255-267.
12. Nomiya K. [et al.] Synthesis and structural characterization of silver (I) and gold (I)
complexes with 2- mercaptonicotinic acid and triphenylphosphine ligands, and their antymicrodial activities // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2000. - Vol. 73. - P. 1143-1152.
13. Nomiya K. [et al.] Synthesis and characterization of oligomeric, anionic thiomalatosilver (I) complexes with biological activities // Polyhedron. - 1995. - Vol. 14. - P. 1359-1367.
14. Чернявская А.А., Логинова Н.В., Полозов Г.И., Шадыро О.И., Шеряков А.А., Бондаренко Е.В. Синтез и антимикробная активность комплексов серебра (I) и меди (II) с 2(4,6-ди-трет-бутил-2,3-дигидроксифенилсульфанил)уксусной кислотой// Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40. - № 8. - С. 7-9.
15. Патент РБ 6503, МПК7 C2 A 61K 31/05, A 61P 31/22, 2004.
16. Fung К.Р. A computer program in basic for estimation of ED50 and LD50 // Comput.
Biol. Med. - 1989. - Vol. 19. - No. 2. - P. 131-135.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
102 Кб
Теги
by15000, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа