close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15009

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2011.10.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61M 37/00
A 61N 5/067
(2006.01)
(2006.01)
СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В
ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЖИВОТНОГО ЧЕРЕЗ КОЖУ ИЛИ
СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ
(21) Номер заявки: a 20091047
(22) 2009.07.10
(43) 2010.02.28
(71) Заявитель: Белорусский государственный университет (BY)
(72) Авторы: Железнякова Татьяна Александровна; Рыжевич Анатолий Анатольевич; Солоневич Сергей Васильевич (BY)
BY 15009 C1 2011.10.30
BY (11) 15009
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Белорусский государственный университет (BY)
(56) BY 11986 C1, 2009.
RU 2270217 C2, 2005.
RU 2224556 C2, 2004.
RU 2150278 C1, 2000.
RU 2214825 C2, 2003.
КАПУСТИНА Л.Г. и др. Применение
лекарственных средств: Учебно-методическое пособие. - Минск: БГУ, 2006. 33 с.
(57)
Способ введения лекарственного препарата в организм человека или животного через
кожу или слизистую оболочку посредством лазерофореза, отличающийся тем, что лазерофорез проводят с использованием лазерного излучения, интенсивность которого изменяют в циклах, каждый из которых состоит из импульса и паузы, причем импульс задают
изменяя в течение времени tув интенсивность лазерного излучения от минимального значения до не превышающего терапевтический предел максимального значения, выдерживают максимальное значение интенсивности излучения в течение времени tв и изменяют
интенсивность излучения от максимального до минимального значения интенсивности в
течение времени tум, после чего выдерживают паузу длительностью tп и начинают следующий цикл, при этом для каждого цикла выполняют условия:
4τ ≤ tув + tв ≤ 20τ и 4τ ≤ tум + tп ≤ 20τ или
0 ≤ tув + tв ≤ 4τ и 8τ ≤ tум + tп ≤ 40τ, или
8τ ≤ tув + tв ≤ 40τ и 0 ≤ tyм + tп ≤ 4τ,
где τ - время температурной релаксации структурного элемента биоткани, равное L2/χ,
где L - средний размер структурного элемента биоткани, поглощающего лазерное излучение,
χ - коэффициент температуропроводности биоткани.
Предлагаемое изобретение относится к области лазерной медицины и может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний людей и животных, а также для
фармакологических, биохимических и других исследований в биологии и медицине.
С давних времен для воздействия на живые организмы используют самые различные
химические соединения органического и неорганического происхождения. Для профилак-
BY 15009 C1 2011.10.30
тики и лечения заболеваний живых организмов применяют лекарственные препараты. В
зависимости от целей применения лекарственного препарата и особенностей его взаимодействия с организмом выбирают форму выпуска (таблетка, порошок, микстура, аэрозоль,
раствор/порошок для инъекции, капсула и т.д.) и способ его введения в организм.
Наиболее распространенными способами введения лекарственных препаратов в организм являются энтеральные способы, т.е. через желудочно-кишечный тракт (в формах
таблетки, порошка, микстуры, капсулы). В некоторых случаях данные способы не подходят, например, потому, что лекарственные препараты оказывают нежелательное воздействие на органы желудочно-кишечного тракта и его микрофлору.
Известны также парентеральные способы введения лекарственных препаратов,
например, в форме инъекции. Данный способ травмирует кожу, мягкие ткани и потенциально опасен с точки зрения занесения инфекции. Попадая в кровь посредством данного
способа, лекарственные препараты кровотоком разносятся по всем тканям организма, что
нужно далеко не всегда.
Применяют также способ введения медицинских препаратов с помощью электротока
(электрофорез). Однако данный способ пригоден не для всех медицинских препаратов.
Кроме того, зачастую данный способ оказывает слишком сильное раздражающее воздействие на кожу.
Несколько лет назад предложен способ введения лекарственных препаратов посредством непрерывного лазерного излучения гелий-неонового лазера с длиной волны
0,633 мкм. Однако данный способ не оптимизирован с точки зрения учета микропараметров (коэффициента поглощения, размеров и температуропроводности структурных единиц) биотканей живого организма, т.к. интенсивность излучения постоянна [1].
Известен также способ введения лекарственного препарата через кожу под воздействием лазерного излучения в видимом и ближнем ИК диапазоне частот с возможностью
выбора лазерного излучателя с оптимальной длиной волны излучения [2]. Данный способ
также не оптимизирован с точки зрения учета микропараметров биоткани, т.к. интенсивность излучения постоянна.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является
способ введения лекарственного препарата через кожу под воздействием лазерного излучения, модулированного по интенсивности, в котором такт достижения максимальной интенсивности излучения синхронизируют с достижением максимального кровенаполнения
в облучаемом участке ткани [3]. Однако данный способ также не предоставляет возможности учета микропараметров биоткани живого организма, поскольку частота модуляции
не соответствует динамике тепловых микропроцессов в биоткани.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение возможности введения лекарственного препарата через кожу или слизистую оболочку под воздействием лазерного излучения с учетом микропараметров биоткани организма.
Поставленная задача решается тем, что в способе введения лекарственного препарата
в организм человека или животного через кожу или слизистую оболочку посредством лазерофореза лазерофорез проводят с использованием лазерного излучения, интенсивность
которого изменяют в циклах, каждый из которых состоит из импульса и паузы, причем
импульс задают изменяя в течение времени tув интенсивность лазерного излучения от минимального значения до не превышающего терапевтический предел максимального значения, выдерживают максимальное значение интенсивности излучения в течение времени
tв и изменяют интенсивность излучения от максимального до минимального значения интенсивности в течение времени tум, после чего выдерживают паузу длительностью tп и
начинают следующий цикл, при этом для каждого цикла выполняют условия:
4τ ≤ tув + tв ≤ 20τ и 4τ ≤ tум + tп ≤ 20τ или
0 ≤ tув + tв ≤ 4τ и 8τ ≤ tум + tп ≤ 40τ, или
8τ ≤ tув + tв ≤ 40τ и 0 ≤ tум + tп ≤ 4τ,
2
BY 15009 C1 2011.10.30
где τ - время температурной релаксации структурного элемента биоткани, равное L2/χ,
где L - средний размер структурного элемента биоткани, поглощающего лазерное излучение, χ - коэффициент температуропроводности биоткани.
Предлагаемый способ поясняется чертежами, где на фиг. 1 показана жидкостномозаичная модель плазматической мембраны; на фиг. 2 - вид периодических прямоугольных импульсов в общем случае; на фиг. 3 - график функций интенсивности импульсного
лазерного излучения (периодические прямоугольные импульсы) и изменения температуры структурного элемента при периоде импульсов 8τ на одной временной оси; на фиг. 4 график функций интенсивности импульсного лазерного излучения (периодические прямоугольные импульсы) и изменения температуры структурного элемента при периоде
прямоугольных импульсов 2τ на одной временной оси; на фиг. 5 - график функций интенсивности импульсного лазерного излучения (периодические синусоидальные импульсы) и
изменения температуры структурного элемента при периоде синусоидальных импульсов
2τ на одной временной оси; на фиг. 6 - график функций интенсивности импульсного лазерного излучения (периодические синусоидальные импульсы) и изменения температуры
структурного элемента при периоде синусоидальных импульсов 20τ на одной временной
оси; на фиг. 7 - пример последовательности периодических несимметричных треугольных
импульсов с нулевым передним фронтом без пауз и периодом T (8τ ≤ Т ≤ 40τ), удовлетворяющей условию 0 ≤ tув + tв ≤ 4τ и 8τ ≤ tум + tп ≤ 40τ; на фиг. 8 - пример последовательности периодических несимметричных треугольных импульсов с нулевым передним
фронтом без пауз и периодом T (8τ ≤ Т ≤ 40τ), удовлетворяющей условию 0 ≤ tув + tв ≤ 4τ и
8τ ≤ tум + tп ≤ 40τ; на фиг. 9 - пример последовательности периодических импульсов, под
действием которой достигаемое минимальное значение температуры структурного элемента будет значительно выше его начальной температуры до облучения; на фиг. 10 пример последовательности периодических импульсов интенсивности, под действием которой наибольшее достигаемое значение температуры структурного элемента будет значительно ниже температуры, достижимой при нагреве постоянным излучением такой же
максимальной интенсивности; на фиг. 11 - пример последовательности непериодических,
произвольных по амплитуде, форме и длительности импульсов интенсивности; на фиг. 12 задняя панель блока питания (контроллера) полупроводникового лазера LDC 205 C с
разъемом "MOD IN" для подачи модулирующего сигнала от генератора импульсов; на
фиг. 13 - устройство Handyscope HS3-50, которое под управлением компьютера может работать в режимах функционального генератора для формирования непрерывных сигналов
и импульсов произвольной формы и двухканального осциллографа для регистрации сигналов; на фиг. 14 - осциллограммы последовательности прямоугольных импульсов
напряжения амплитудой 1 B, подаваемой на блок питания источника лазерного излучения
и последовательности импульсов напряжения, пропорциональных току, проходящему через лазерный диод; на фиг. 15 - фотография люминесцирующего среза образца мышечной
ткани, в который препарат вводился под действием непрерывного лазерного излучения; на
фиг. 16 - фотография люминесцирующего среза образца мышечной ткани, в который препарат вводился под действием импульсного лазерного излучения; на фиг. 17 - график зависимости концентрации введенного в биоткань препарата от глубины для случаев
непрерывного и импульсного лазерного излучения.
Возможность решения поставленной задачи объясняется следующим. В настоящее
время для описания биофизических процессов в большинстве биотканей принята предложенная в 1972 г. Синджером и Николсоном жидкомозаичная модель, в основе которой
лежит липидная бислойная мембрана, представляющая собой двумерный растворитель, в
который погружены белки (фиг. 1) [4]. За счет этих белков осуществляются специфические функции мембран - проницаемость, активный перенос через мембрану, генерация
электрического потенциала и т.д. Клеточная мембрана (цитолемма, плазмолемма, плазматическая мембрана) состоит из липидов трех классов: фосфолипиды, гликолипиды и холе3
BY 15009 C1 2011.10.30
стерол. Фосфолипиды и гликолипиды состоят из двух длинных гидрофобных углеводородных "хвостов", которые связаны с заряженной гидрофильной "головкой". Холестерол
придает мембране жесткость, занимая свободное пространство между гидрофобными хвостами липидов и не позволяя им изгибаться. Поэтому мембраны с малым содержанием
холестерола более гибкие, а с большим - более жесткие и хрупкие.
Биологическая мембрана может включать и различные протеины: интегральные (пронизывающие мембрану насквозь), полуинтегральные (погруженные одним концом во
внешний или внутренний липидный слой), поверхностные (расположенные на внешней
или прилегающие к внутренней стороне мембраны). Некоторые протеины являются точками контакта клеточной мембраны с цитоскелетом внутри клетки. К примеру, периферический белок спектрин выстилает внутреннюю сторону эритроцитарной мембраны. Его
молекулы образуют длинные гибкие стержни, решетка из которых составляет каркас для
мембраны.
Молекулы лецитина имеют форму цилиндра, а молекулы фосфолипидов типа фосфатидилэтаноламина - форму слаборасширяющегося конуса с малой полярной головкой и
большим гидрофобным основанием. Площадь, приходящаяся на головку молекулы липида (дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ)), обычно составляет около 5,8⋅10-19 м2 [5].
Мембраны являются подвижными структурами. Липиды и белки обмениваются местами и перемещаются как в плоскости поверхности мембраны - латеральная диффузия
(высокая подвижность), так и перпендикулярно ей - так называемый "флип-флоп" (низкая
подвижность). Вязкость липидного слоя мембран приблизительно на два порядка выше
вязкости воды и составляет 30-100 мПа·с, а поверхностное натяжение на 2-3 порядка ниже, чем у воды, и равно 0,03-1 мН/м. Рассмотрим с точки зрения термодинамики процессы, происходящие при облучении биоткани лазерным излучением. В начальный момент
облучения некоторая часть излучения поглощается. Поскольку коэффициент поглощения
излучения у структурных элементов биоткани (например, клеток) существенно больше,
чем у биорастворителя, заполняющего промежутки между ними, большая часть энергии
поглощается именно структурными элементами биоткани. За счет теплоотдачи часть
энергии уходит в окружающие промежутки, однако при наличии облучения увеличение
температуры структурных элементов в облучаемой области ткани обязательно имеет место. При нагревании жидкости внутри структурных элементов происходит ее расширение.
Увеличение объема жидкости влечет за собой сдвиг наружу липидов бислойной мембраны, которому противодействуют сила поверхностного натяжения на выдвигающихся липидных головках и сила вязкого трения, которая возникает во время движения липида и
величина которой прямо пропорциональна скорости выдвижения липидов. Сила поверхностного натяжения на несколько порядков меньше силы упругости расширяющейся за
счет нагревания жидкости, поэтому воспрепятствовать выдвижению она не может, однако
в силу ее наличия в первую очередь выдвигаются те области билипидной мембраны, где
сила поверхностного натяжения меньше. Поскольку сила поверхностного натяжения прямо пропорциональна периметру выдвигаемой области, наиболее предпочтительно выдвижение не отдельных липидов, а их объединений (кластеров), размеры которых задаются
белковым цитоскелетом. Кластер может объединять от порядка десяти до порядка тысячи
липидов, причем наиболее энергетически выгодно выдвижение больших по размеру кластеров. При выдвижении подвижного элемента, т.е. одиночного липида или кластера липидов, не изменяется периметр выдвигаемой области и поэтому сила поверхностного
натяжения также не изменяется до выдвижения липида или липидного кластера на величину гидрофильной головки. Сила поверхностного натяжения для гидрофобных хвостов,
следующих за головками, значительно больше, чем сила поверхностного натяжения для
гидрофильных головок, поэтому, если происходит дальнейшее увеличение объема жидкости, начинается выдвижение другого подвижного элемента. При остывании жидкости
внутри структурных элементов биоткани после прекращения воздействия лазерного излу4
BY 15009 C1 2011.10.30
чения происходит обратный процесс. Первыми возвращаются в прежнее положение подвижные элементы, на которые действует большая сила поверхностного натяжения, в
данном случае уже являющаяся возвращающей. При воздействии на биоткань излучения с
постоянной интенсивностью происходит один цикл нагрев-остывание, т.е. подвижный
элемент начинает выдвигаться после начала облучения и начинает возвращаться в исходное положение после прекращения облучения. Поскольку лазерофорез представляет собой
проникновение молекул препарата внутрь ткани, то, чем большее количество подвижных
элементов выдвинется в результате воздействия лазерного излучения и чем больше таких
изменений конфигурации мембраны будет происходить в единицу времени, тем больше
будет проницаемость мембраны и, соответственно, выше эффективность лазерофореза.
Рассмотрим взаимосвязь между функцией интенсивности лазерного излучения и функцией изменения температуры от времени, т.к. изменение объема прямо пропорционально
суммарному изменению объема за счет выдвинувшихся элементов, а при увеличении их
количества растет эффективность лазерофореза. Сравним воздействие на биоткань лазерным излучением с постоянной интенсивностью и с интенсивностью, модулированной в
виде последовательности импульсов.
Изменение температуры на ∆T(t,z) некоторой замкнутой области с термическим коэффициентом объемного расширения βT приводит к прямо пропорциональному изменению ее первоначального объема V0 на величину:
(1)
∆V(t, z) = βT V0 ∆T(t, z).
При облучении рассматриваемого участка в течение времени t излучением с длиной
волны λ и постоянной интенсивностью I (t, z) при наличии оттока тепла из нагретой области (т.е. структурного элемента) величина ∆T1 (t, z) описывается следующим дифференциальным уравнением:
(2)
∆T1(t, z)'t = b I(t, z) – ∆T1(t, z) / τ,
где b = ∆α(λ) / (ρc), ∆α(λ) = α1(λ) – α2(λ),α1(λ),α2(λ) - коэффициенты поглощения среды
для областей 1 (структурного элемента) и 2 (жидкости, окружающей структурный элемент) соответственно, ρ, c - плотность и удельная теплоемкость среды в структурном элементе; τ = L2/χ - время температурной релаксации структурного элемента, L - линейный
размер структурного элемента, χ- коэффициент температуропроводности биоткани,
χ = к / (ρc), где к - коэффициент теплопроводности биоткани. Уравнение (2) имеет следующее общее решение:
∆T1 (t , z ) = e − t / τ C1 + b ∫ I(t , z )e t / τdt ,
(3)
где C1 - константа, которая определяется из начальных условий.
Для случая, когда I(t, z) = I(z):
(4)
C1 = ∆T1(0, z) – b I(z)τ и
(
)
(5)
∆T1(t, z) = b I(z)τ + (∆T1(0, z)–b I(z)τ)e-t/τ.
Для случая когда I(t, z) = I(z) и ∆T1 (0, z) = 0, решение уравнения (2) выглядит следующим образом:
(6)
∆T1(t, z) = b I(z)τ(1–e-t/τ).
Из этого уравнения для случая облучения биоткани непрерывным лазерным излучением с постоянной интенсивностью для достаточно большого времени облучения (t = ∞) получаем, что максимально возможное изменение температуры ∆Tlim(z) = ∆T1max(∞, z) =
b I(z)τ, причем происходит оно после начала облучения лишь однократно.
Прямоугольный импульс излучения описывается постоянной интенсивностью в течение времени, равного длительности импульса tимп.
Изменение температуры структурного элемента при облучении его лазерным излучением постоянной интенсивности в течение конечного времени tимп составит:
5
BY 15009 C1 2011.10.30
∆T1 ( t имп , z) = b I(z) τ (1 − e − t имп / τ ),
(7)
при этом если tимп ≥ 4τ, то величина изменения температуры отличается от максимально
возможной ∆Tlim(z) менее чем на 1,83 %. Другими словами, за время порядка 4τ практически достигается максимально возможное изменение температуры внутри структурного
элемента биоткани, а следовательно, и изменение объема за счет выдвижения подвижных
элементов. Формула (7) описывает изменение температуры. Из нее видно, что за время
порядка нескольких τ практически достигается максимально возможное изменение температуры, и соответственно, увеличение объема структурного элемента.
После прекращения облучения, как в непрерывном, так и в импульсном (во время
между импульсами) режиме облучения, происходит охлаждение структурного элемента.
Отклонение температуры от первоначального значения ∆T1(0, z) в момент времени t
(tимп ≤ t ≤ tимп + tпауз) описывается выражением, которое получено с учетом начального
условия ∆T2(tимп, z) = ∆T1(tимп, z):
(8)
∆T2 (t , z ) = b I(z )τ e t имп / τ − 1 e − t / τ .
За некоторое конечное время охлаждения tпауз отклонение температуры от первоначального значения ∆T1(0, z) составит:
−t
/τ
∆T2 (t имп + t пауз , z ) = b I(z )τ 1 − e − t ипм / τ e пауз .
(9)
(
)
(
)
При увеличении значения tпауз величина ∆Т2(t, z) асимптотически уменьшается до 0 K.
Т.е. за достаточно длительное время в отсутствии облучения температура структурного
элемента возвращается к начальному значению. К примеру, при tпауз ≥ 4τ величина отклонения температуры ∆T2(tпауз, z) отличается от 0 K менее чем на 1,83 % максимального значения ∆Tlim(z). Об этом можно судить по фиг. 3, где привязаны к одной временной оси
функции интенсивности импульсного лазерного излучения и изменения температуры
структурного элемента при периоде следования импульсов T = 8τ. В то же время, например, для периодических прямоугольных импульсов с T = 2τ диапазон значений ∆T существенно меньше, поэтому такие импульсы считаем непригодными для решения
поставленной задачи.
Таким образом, величина времени tпауз, необходимого для восстановления начального
термического состояния облучаемой области, определяется не временем импульса tимп, а
временем температурной релаксации τ, которое задается такими параметрами среды, как
линейный размер L оптических неоднородностей и коэффициент температуропроводности окружающих их областей.
При облучении биоткани последовательностью световых импульсов, интенсивность
которых описывается следующим образом:
(10)
I(t, z) = Iи(z) при условии (n–1)T ≤ t≤ (n-1)T+tимп, n∈N;
(11)
I(t, z) = 0 при условии (n–1)T+tимп < t < nT, n∈N,
где Iи(z) - амплитуда единичного импульса на глубине z,
зависимость от времени величины отклонения температуры в структурном элементе биоткани от первоначальной при облучении прямоугольными импульсами можно записать в
следующем виде:
(12)
∆T(t, z) = b I(z)τ(1–e-t/τ) при 0 ≤ t ≤ tимп;
(
)
∆T(t , z ) = b I(z )τ e t имп / τ − 1 e − t / τ при t имп ≤ t ≤ t имп + t пауз .
(13)
Вид периодически повторяющихся прямоугольных импульсов представлен на фиг. 2
(длительность переднего фронта (tув = 0; длительность заднего фронта tум = 0; период следования импульсов T = tв + tп). В общем случае последовательности прямоугольных импульсов длительность пауз не обязательно равна длительности импульсов.
6
BY 15009 C1 2011.10.30
Рассмотрим далее случай при лазерном излучении с синусоидальными импульсами
интенсивности. Если интенсивность излучения промодулирована во времени по закону:
(14)
I(t, z) = I0(z) sin2(ωt),
где ω - циклическая частота, ω = 2πf, f - частота модуляции излучения, то отклонение
температуры ∆T(t, z) от начального значения T(0, z) определяется согласно (3) следующим
образом:
t/τ
∆T(t , z ) = e − t / τ  C1 + b ∫ I 0 (z )sin 2 (ωt ) e dt .
(15)


Так как верно следующее выражение:
2
t/τ
t/τ
2 2
2 2
(16)
∫ sin (ωt )e dt = τ e (4ω τ + 1 − cos(2ωt ) − 2ωτ sin(2ωt ))/ (8ω τ + 2),
то выражение (15) перепишем в виде:
(17)
∆T(t, z) = e-t/τC1+b I0(z)τ[4ω2τ2+1–cos(2ωt) –2ωτ sin (2ωτ)] / [8ω2τ2+2].
С учетом начальных условий ∆T(0, z) = 0 можно определить значение константы С1:
(18)
C1=–2b I0(z)ω2τ3 / (4ω2τ2+1).
Объединяя (17) и (18), получим:
(19)
∆T(t, z) = b I0(z)τ[–4e-t/τω2τ2+4ω2τ2+1–cos(2ωt)–2ωτ sin(2ωt)] / [8ω2τ2+2].
Из этого выражения следует, что наибольший диапазон изменений температуры достигается при бесконечно длинном периоде синусоидальных импульсов, что соответствует непрерывному излучению. То же самое касается и остывания во время уменьшения
значения интенсивности. Однако расчеты показывают, для синусоидальных импульсов с
временным промежутком между соседними максимумами решения поставленной задачи
как максимальные значения ∆T(t, z) при синусоидальном увеличении интенсивности за
время t ≥ 4τ, так и минимальные значения ∆T(t, z) при синусоидальном падении интенсивности за такое же время t ≥ 4τ (фиг. 5) Причем количество изменений температуры/объема
при облучении в импульсном режиме равно количеству импульсов. Конечно же, при периоде синусоидальных колебаний T = 8τ диапазон изменений ∆T(t, z) меньше, чем,
например, при T = 20τ (фиг. 6), и значительно меньше, чем предельно достижимый при
периоде колебаний, равном бесконечности, однако этого диапазона достаточно для выполнения поставленной задачи. Период 8τ выбирается как минимальный период для периодически
повторяющихся
прямоугольных
и
синусоидальных
импульсов,
обеспечивающий решение поставленной задачи. В процессе изменения конфигурации
структурного элемента биоткани за счет повторяющихся циклов выдвижения и возвращения в исходное положение подвижных элементов проницаемость мембраны существенно
увеличивается, благодаря чему и увеличивается эффективность лазерофореза. Для повышения эффективности лазерофореза нужно получать в единицу времени как можно большее количество как можно больших по величине изменений объема. Поэтому
длительность периода прямоугольных и синусоидальных импульсов ограничивается временем 40τ.
Профиль импульсов интенсивности может быть не только прямоугольным или синусоидальным. Главное, чтобы за время достижения интенсивностью пикового значения в
импульсе и нахождения ее на этом значении жидкость внутри структурного элемента
успевала нагреваться на ∆T(t, z), достаточно близкое к значению ∆Tlim(z), и затем за время
уменьшения интенсивности до минимального значения заднего фронта импульса и последующей паузы, если таковая будет, жидкость успевала остыть практически до своей
начальной температуры. Для обеспечения циклического изменения объема жидкости
внутри структурного элемента на величину, достаточно близкую к предельной, параметры
импульса интенсивности лазерного излучения должны удовлетворять хотя бы одному из
трех условий:
4τ ≤ tув + tв ≤ 20τ и 4τ ≤ tум + tп ≤ 20τ или
7
BY 15009 C1 2011.10.30
0 ≤ tув + tв ≤ 4τ и 8τ ≤ tум + tп ≤ 40τ, или
8τ ≤ tув + tв ≤ 40τ и 0 ≤ tyм + tп ≤ 4τ,
где τ - время температурной релаксации структурного элемента биоткани, равное L2 χ ,
где L - средний размер структурного элемента биоткани, поглощающего лазерное излучение, χ - коэффициент температуропроводности биоткани.
Во время периодически повторяющихся импульсов, удовлетворяющих первому (показаны на фиг. 7) и второму (показаны на фиг. 8) условиям, также будут происходить изменения объема, хотя они и будут по величине существенно меньше, чем в случае
прямоугольных импульсов, удовлетворяющих первому условию. Так происходит потому,
что в случае выполнения второго условия структурный элемент будет еще нагреваться во
время падения интенсивности, а в случае выполнении третьего условия - остывать после
предыдущего импульса в течение переднего фронта следующего импульса. Другими словами, чем ближе импульсы по форме к прямоугольным, тем большее изменение объема
достигается при том же периоде следования импульсов, однако все описанные формы импульсов в необходимой мере решают поставленную задачу. Условиями исключены слишком короткие и слишком длинные циклы изменения интенсивности. Слишком короткие
исключены по причине того, что при них возможны только небольшие, хотя и более частые, изменения температуры и объема, а слишком длинные - по причине того, что за
единицу времени происходит существенно меньшее количество изменений объема структурных элементов в ткани, чем это возможно при более коротких циклах оптимальной
длительности. Описанные выше закономерности и ограничения справедливы и для последовательности циклов изменений интенсивности, в которых временные и энергетические
параметры любого импульса могут отличаться от параметров предыдущего. При необходимости увеличения эффективности лазерофореза требованием того, что среднее значение
интенсивности в каждом из циклов должно находиться в интервале значений от 30 до
70 % от максимального значения интенсивности этого цикла, отсекаются режимы, при которых, например, за большим по длительности и высоким по интенсивности импульсом
следует слишком короткий по времени период с низкой интенсивностью (фиг. 9), из-за
чего структурные элементы не успевают остыть, или наоборот, режимы, при которых,
например, длительная пауза следует за слишком коротким во времени периодом с высокой интенсивностью (фиг. 10), из-за чего структурный элемент не успевает нагреться.
Условия обеспечивают выполнение с помощью таких последовательностей поставленной
задачи даже при наличии небольших по величине и длительности локальных максимумов
или минимумов на передних и задних фронтах импульсов (фиг. 11). В большинстве случаев не требуется формирование последовательности импульсов, среди которых имеются
отличающиеся друг от друга по длительности и форме, однако с их помощью при выполнении вышеизложенных условий можно решить поставленную задачу.
Техническое воплощение способа также вполне осуществимо. Блоки питания многих
серийно выпускаемых источников лазерного излучения, особенно импульсных, предоставляют возможность синхронизации импульсов внешним сигналом (фиг. 12), в качестве
которого может выступать выходной сигнал от генератора импульсов напряжения. В то
же время существует большое количество моделей генераторов, которые могут формировать управляющие импульсы в необходимом диапазоне частот. И если практически все
старые модели генераторов без переключения формируют последовательности импульсов
какой-либо одной из нескольких стандартных форм, постоянных во времени (например,
прямоугольный, треугольный, синусоидальный импульс), то некоторые современные модели генераторов с компьютерным управлением могут создавать также последовательности импульсов любой заданной формы. Так, например, генератор сигналов произвольной
формы Handyscope HS3-50 производства фирмы "TiePie engineering" (фиг. 13) предназначен для генерации сигналов синусоидальной, прямоугольной, треугольной и произвольной формы в широких амплитудном и частотном диапазонах путем формирования их в
8
BY 15009 C1 2011.10.30
цифровом виде программно-математическими средствами генератора и преобразования в
аналоговую форму. В случае если лазер является непрерывным, для модуляции лазерного
излучения можно использовать внешний модулятор, например электромеханический или
электрооптический, который также позволяет осуществить управление формированием
лазерного импульса посредством сигнала с генератора. Обеспечить оптимальную для конкретной биологической ткани и конкретного лекарственного препарата длину волны излучения также возможно, поскольку в настоящее время серийно выпускаются
сравнительно недорогие и при этом достаточно мощные лазерные источники практически
во всем видимом и ближнем ИК диапазоне.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. Выбирают лазерный источник, генерирующий излучение оптимальной длины волны для биологической ткани
пациента, в которую необходимо ввести медицинский препарат. Медицинский препарат
наносят на поверхность облучаемой ткани пациента, объект облучения при необходимости иммобилизуют специальными фиксаторами. Поверхность биоткани пациента подвергают воздействию модулированного по интенсивности в виде последовательности
импульсов лазерного излучения от подобранного источника, причем импульсы излучения
имеют профиль, оптимизированный с учетом микропараметров биоткани. Энергетические
и временные параметры импульсов излучения задаются либо непосредственно блоком питания лазера с помощью внешнего или внутреннего генератора импульсов, либо внешними модуляторами излучения.
Возможность осуществления предлагаемого способа и решения поставленной задачи
подтверждена экспериментально. Во-первых проведен численный эксперимент, который
показал, что при реальных значениях параметров и микропараметров биоткани (время
температурной релаксации структурного элемента с характерным размером L ∼ 10 мкм в
воде с коэффициентом температуропроводности χвода = 1,43⋅10-7 м2/с составляет τ ≈ 0,7 мс)
оптимальная частота следования прямоугольных импульсов интенсивности лазерного излучения находится в диапазоне от 36 до 350 Гц, что вполне реально осуществить на практике. Во-вторых, предлагаемый способ реализован с помощью полупроводникового
лазера, содержащего источник питания полупроводникового лазера и несколько сменных
лазерных диодов, предназначенных для получения лазерного излучения необходимых
длин волн в видимом и ближнем ИК-диапазоне. С помощью генератора типа Handyscope
HS3-50 была сформирована последовательность прямоугольных импульсов напряжения
амплитудой 1 B (фиг. 14, поз. 1). Этот импульсный сигнал поступал в качестве модулирующего импульса на вход "MOD IN" (фиг. 12) блока питания полупроводникового лазера,
благодаря чему интенсивность выходного излучения лазерной системы модулировалась в
виде прямоугольных импульсов с необходимыми временными параметрами: длительность
импульса 2,50 мс, длительность паузы между импульсами 2,5 мс (фиг. 14, поз. 2). Наличие
нескольких излучателей обеспечило возможность выбора оптимальной длины волны излучения 0,78 мкм для препарата, обеспечивающей максимум поглощения излучения
структурными элементами биоткани при достаточно высоком общем пропускании облучаемой ткани в целом (лазерный диод Thorlabs DL7140-201S). Поскольку в процессе облучения происходило циклическое изменение объема жидкости внутри элементов
биоткани, за счет движения компонент билипидного слоя увеличивалась проницаемость
клеточных мембран биоткани, благодаря чему достигалось увеличение эффективности
внедрения химического препарата внутрь образца мышечной ткани. На фиг. 15 показана
полученная с помощью лазерного сканирующего микроскопа LSM 510 производства Zeiss
(Германия) фотография среза образца мышечной ткани, в который препарат вводился под
действием непрерывного излучения, а на фиг. 16 - образца, в который препарат вводился
по действием импульсного лазерного излучения. На фиг. 17 приведены зависимости концентрации введенного в биоткань препарата от глубины для случаев непрерывного (поз.
3) и импульсного (поз. 4) излучения. Глубина проникновения препарата при лазерофорезе
9
BY 15009 C1 2011.10.30
импульсным излучением по уровню 1 2 увеличивалась примерно в 1,16 раза, а общее количество введенного в ткань препарата - в 1,13 раза по сравнению с процедурой лазерофореза непрерывным излучением с постоянной интенсивностью на уровне амплитуды
импульсного излучения. Таким образом, полученные экспериментально результаты подтверждают возможность выполнения поставленной задачи посредством предлагаемого
способа.
Источники информации:
1. Жаров В.П., Латышев А.С. Лазерные методы транскутанного введения растворов
лекарств. Лекарственный фотофорез // Лазерная медицина. - 1998. - Т. 2. - Вып. 1. - С. 10.
2. Лисенкова А.М., Железнякова Т.А., Сенчук В.В. Экспериментальное исследование
эффективности лазерного метода регуляции транспорта антибиотиков через модель кожного покрова. Коллективная монография. Спектральные приборы для аналитических применений. Перспективные разработки / Под. ред. Е.С. Воропая. - Минск: Изд. центр БГУ,
2005. - С. 183-190.
3. Патент BY 11986, МПК A 61M 37/00, 2008.
4. Антонов В.Ф. и др. Биофизика: Учеб. для студ. высш. учеб, заведений. - М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 1999. - 288 с.
5. Рубин А.Б. Биофизика: Учебник в 2 т. Т. 2: Биофизика клеточных процессов. - 3-е
изд. - М.: МГУ; Наука, 2004. - С. 36.
Фиг. 1
Фиг. 2
10
BY 15009 C1 2011.10.30
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 6
11
BY 15009 C1 2011.10.30
Фиг. 7
Фиг. 8
Фиг. 9
Фиг. 10
Фиг. 11
12
BY 15009 C1 2011.10.30
Фиг. 12
Фиг. 13
13
BY 15009 C1 2011.10.30
Фиг. 14
Фиг. 15
14
BY 15009 C1 2011.10.30
Фиг. 16
Фиг. 17
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
4 653 Кб
Теги
by15009, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа