close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15014

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 15014
(13) C1
(19)
(46) 2011.10.30
(12)
(51) МПК
C 07D 311/02
C 07D 215/38
C 07C 211/19
A 61K 31/145
A 61K 31/352
A 61K 31/4353
A 61K 31/47
A 61P 25/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
АРИЛСУЛЬФОНИЛМЕТИЛЬНЫЕ ИЛИ
АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ,
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К МОДУЛИРОВАНИЮ
ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ D3
(21) Номер заявки: a 20070560
(22) 2005.10.14
(31) 60/618,776 (32) 2004.10.14 (33) US
(31) 60/711,942 (32) 2005.08.26 (33) US
(85) 2007.05.14
(86) PCT/EP2005/011091, 2005.10.14
(87) WO 2006/040178, 2006.04.20
(43) 2007.10.30
(71) Заявитель: АББОТТ ГмбХ & Ко. КГ
(DE)
(72) Авторы: ДРЕШЕР, Карла; ХАУПТ,
Андреас; УНГЕР, Лилиане; ТЕРНЕР,
Шон, Си; БРАЙЕ, Вильфриед; ГРАНДЕЛ, Роланд; ГЕНРИ, Кристоф (DE)
(73) Патентообладатель: АББОТТ ГмбХ &
Ко. КГ (DE)
(56) WO 03/013507 A1.
CUSSAC D. et al. European Journal of
Pharmacology, 2000, v. 394, p. 47-50.
WO 97/45403 A1.
(57)
1. Ароматические соединения общей формулы I
BY 15014 C1 2011.10.30
O
2
R
A
X
E
S
O
R1
,
(I)
Y
N
R1a
Ar
R2a
где Ar представляет собой фенил или ароматический 5- или 6-членный связанный через
атом углерода гетероароматический радикал, где Ar необязательно замещен радикалом Ra
и необязательно 1 или 2 радикалами Rb;
Ra означает радикал, выбранный из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкил, фторированный C3-C6-циклоалкил,
фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкил, NR4R5, C(O)NR4R5, C1-C6-алкилкарбонил, фторированный C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонил, фенилсульфонил, фенокси и 4-6-членный гетероциклический радикал, содержащий
1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, причем последних 3
упомянутых радикала могут содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы, вклю-
BY 15014 C1 2011.10.30
чающей галоген, циано, оксо, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил и C1-C6-алкилсульфонил;
Rb независимо друг от друга представляют собой галоген или метил,
Ra и Rb, если они присутствуют в молекуле и связаны с двумя соседними атомами углерода фенила, могут образовывать 5- или 6-членный гетеро- или карбоцикл, конденсированный с фенилом и необязательно замещенный радикалом, выбранным из группы,
включающей C1-C6-алкил, C1-C6-алкилкарбонил и фторированный C1-C6-алкилкарбонил,
причем, если Ar представляет собой фенил, R2a и R2 - водород, а A - CH2, то Ar содержит в качестве заместителя радикал Ra, который не является метилом, метокси, трифторметилом или трифторметокси, и может содержать 1 или 2 радикала Rb;
X представляет собой N или CH;
Y представляет собой -CH=CH- или -N=CH-;
А представляет собой CH2 или О;
Е представляет собой NR3;
R1 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C4-алкенил или C1-C3-алкилкарбонил;
Rla представляет собой H, C2-C4-алкил или фторированный C1-C4-алкил,
или R1a и R2 вместе составляют (CH2)n, причем n имеет значение 3,
или Rla и R2a вместе составляют (CH2)n, причем n имеет значение 3;
R2 и R2а независимо друг от друга представляют собой H;
R3 представляет собой H или C1-C4-алкил;
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей H, C1-C2-алкил и
C1-C2-алкокси,
или их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
Ar представляет собой фенил или ароматический 5- или 6-членный связанный через
атом углерода гетероароматический радикал, содержащий 1 атом азота в цикле и необязательно другой гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, и Ar содержит в
качестве заместителя радикал Ra, выбранный из группы, включающей C2-C6-алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкил, фторированный C3-C6циклоалкил, фторированный C2-C6-алкокси, NR4R5, азетидин-1-ил или пирролидин-1-ил,
причем последние два радикала могут быть фторированными, и ароматический 5- или 6членный C-связанный гетероароматический радикал, содержащий 1 атом азота в цикле, и
необязательно другой гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, причем
последний радикал может содержать в качестве заместителя 1 или 2 радикала, выбранных
из группы, включающей галоген, циано, оксо, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил и
C1-C6-алкилсульфонил, и Ar может содержать 1 или 2 радикала Rb, которые независимо
друг от друга выбраны из группы, включающей галоген и метил;
E представляет собой NR3, a R3 - H или C1-C4-алкил;
R1 представляет собой C2-C4-алкил, C3-C4-алкенил или C1-C3-алкилкарбонил;
R4, R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и C1-C2-алкил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar содержит радикал Ra общей формулы Ra'
Ra1
,
Y
(Ra′)
Ra2
где Y представляет собой N, CH или CF,
Ra1 и Ra2 независимо друг от друга представляют собой C1-C2-алкил или фторированный C1-C2-алкил,
причем, если Y означает CH или CF, один из радикалов Ra1 или Ra2 может также представлять собой водород или фтор, или
2
BY 15014 C1 2011.10.30
Ra1 и Ra2 совместно образуют радикал (CH2)m, где 1 или 2 атома водорода могут быть
замещены фтором, оксо, C1-C2-алкилом или где одна группа CH2 может быть замещена на
O, S, S=O, SO2 или N-Rc, причем Rc представляет собой водород или C1-C2-алкил, и m
принимает значения 2, 3, 4 или 5.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что радикал Ra' выбран из группы, включающей изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил,
(R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, 1-фтор-1-метилэтил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил,
(R)-2,2-дифторциклопропил, (S)-2,2-дифторциклопропил, (R)- и (S)-2-фторциклопропил.
5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Ra’ представляет собой радикал, выбранный из группы, включающей 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 4-(1,1-диоксо)тиоморфолинил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, (S)2-метилазетидин-1-ил, (R)-2-метилазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, (S)-пирролидин2-ил, (R)-пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, (S)-пирролидин-3-ил, (R)-пирролидин-3-ил,
2-фторпирролидин-1-ил, (S)-2-фторпирролидин-1-ил, (R)-2-фторпирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, (S)-3-фторпирролидин-1-ил, (R)-3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, (S)-2-метилпирролидин-1-ил, (R)-2-метилпирролидин-1-ил, 3-метилпирролидин-1-ил, (S)-3-метилпирролидин-1-ил, (R)-3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, (S)-1-метилпирролидин-2-ил, (R)-1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, (S)-1-метилпирролидин3-ил, (R)-1-метилпирролидин-3-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-2трифторметилпирролидин-1-ил, 3-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-3-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, (S)-2-метилпиперидин-1-ил и
(R)-2-метилпиперидин-1-ил.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что радикал Ra' содержит 1, 2, 3 или 4 атома фтора.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar содержит в качестве заместителя
радикал Ra, выбранный из CHF2, CH2F, OCHF2 и OCH2F.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar содержит в качестве заместителя
радикал Ra, выбранный из 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих
в цикле один гетероатом, выбранный из O, S и N, и необязательно содержащих еще один
атом азота, и где 5- или 6-членный гетероароматический радикал может содержать 1 или 2
заместителя, выбранных из группы, содержащей галоген, CN, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил и C1-C6-алкилсульфонил.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что Ar содержит в качестве заместителя гетероароматический радикал Ra, выбранный из группы, включающей фуранил, тиенил,
пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,3-триазолил и тетразолил, где гетероароматический радикал может быть
незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил и фторированный C1-C4-алкил.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar представляет собой фенил.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя радикал Ra в четвертом положении фенильного цикла.
3
BY 15014 C1 2011.10.30
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Е представляет собой NR3.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой н-пропил или
1-пропен-3-ил.
14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1a представляет собой водород.
15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1a представляет собой н-пропил.
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что либо группы R1a и R2, либо группы
R1a и R2a образуют (CH2)n, где n имеет значение 3.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представляет собой CH и Y представляет собой -CH=CH- или -N=CH-, или X представляет собой N и Y представляет собой -CH=CH-.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что Y представляет собой -CH = CH- и X
представляет собой CH.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что представляет собой соединение общей формулы Ia
O
R2
E
S
Ar
O
,
R1
(Ia)
N
R1a
R2a
где R1, R1a, R2, R2a, E и Ar имеют значения, указанные в п. 1,
или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что представляет собой соединение общей формулы Ib
R2
O
O
,
R1
N
R1a
1
1a
2
E
R2a
S
(Ib)
Ar
O
2a
где R , R , R , R , E и Ar имеют значения, указанные в п. 1,
или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
21. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что представляет собой соединение общей формулы Iс
O
R2
E
O
S
O
R1
Ar
,
(Ic)
N
R1a
R2a
где R1, R1a, R2, R2a, E и Ar имеют значения, указанные в п. 1,
или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой -CH=CH- и
X представляет собой N.
23. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что Ar содержит радикал
a
R общей формулы Ra'
4
BY 15014 C1 2011.10.30
Ra1
,
Y
(Ra′)
Ra2
где Y представляет собой N, CH или CF,
Ra1 и Ra2 независимо друг от друга представляют собой C1-C2-алкил или фторированный C1-C2-алкил,
причем, если Y представляет собой CH или CF, один из радикалов Ral или Ra2 может
также представлять собой водород или фтор, или
Ra1 и Ra2 вместе образуют радикал (CH2)m, где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены на фтор или C1-C2-алкил и где одна группа CH2 может быть замещена на O, S,
S=O, SO2 или N-Rc, где Rc представляет собой водород или C1-C2-алкил, и m принимает
значения 2, 3, 4 или 5.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что радикал Ra′ выбран из группы, включающей изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил,
(R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2трифтор-1-метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, 1-фтор-1-метилэтил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (R)-2,2-дифторциклопропил, (S)-2,2-дифторциклопропил, (R)- и (S)-2-фторциклопропил.
25. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что радикал Ra′ выбран из группы, включающей 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 4-(1,1-диоксо)тиоморфолинил, пиперазин-1-ил,
4-метилпиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, (S)-2-метилазетидин-1-ил,
(R)-2-метилазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, (S)-пирролидин-2-ил, (R)-пирролидин-2-ил,
пирролидин-3-ил, (S)-пирролидин-3-ил, (R)-пирролидин-3-ил, 2-фторпирролидин-1-ил, (S)-2фторпирролидин-1-ил, (R)-2-фторпирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, (S)-3-фторпирролидин-1-ил, (R)-3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, (S)-2-метилпирролидин-1-ил, (R)-2-метилпирролидин1-ил, 3-метилпирролидин-1-ил, (S)-3-метилпирролидин-1-ил, (R)-3-метилпирролидин-1-ил,
1-метилпирролидин-2-ил, (S)-1-метилпирролидин-2-ил, (R)-1-метилпирролидин-2-ил,
1-метилпирролидин-3-ил, (S)-1-метилпирролидин-3-ил, (R)-1-метилпирролидин-3-ил,
2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин1-ил, (S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил, 3-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-3-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, (S)-2-метилпиперидин-1-ил и (R)-2-метилпиперидин-1-ил.
26. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что радикал Ra' содержит 1, 2, 3 или 4
атома фтора.
27. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что Ar представляет собой фенил, содержащей в качестве заместителя радикал Ra, выбранный из группы, включающей CHF2, CH2F, OCHF2 и OCH2F.
28. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что Ar содержит один
радикал Ra, выбранный из 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащий
в цикле один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, и необязательно
содержащий еще один атом азота в цикле, и где 5- или 6-членный гетероароматический
радикал может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, CN, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил и C1-C6-алкилсульфонил.
5
BY 15014 C1 2011.10.30
29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что Ar содержит гетероароматический
радикал Ra, выбранный из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил,
имидазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил и
тетразолил, причем гетероароматический радикал может быть незамещенным или может
содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C1-C4алкил, C1-C4-алкокси, фторированный C1-C4-алкил и фторированный C1-C4-алкокси.
30. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что Ar представляет собой фенил, содержащий радикал Ra в четвертом положении фенильного цикла.
31. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что E представляет собой
3
NR .
32. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R3 представляет собой H.
33. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R1 представляет собой н-пропил или 1-пропен-3-ил.
34. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R1а представляет собой водород.
35. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R1а представляет собой н-пропил.
36. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что либо Rla и R2, либо
R1a и R2a образуют группу (CH2)n, где n имеет значение 3.
37. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R2 и R2а представляют собой водород.
38. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что Ar представляет собой 4-дифторметоксифенил.
39. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R1 представляет собой н-пропил или 1-пропен-3-ил.
40. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что R1a представляет собой водород.
41. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R2 и R2a представляют собой водород, Ar - 4-дифторметоксифенил, а R1 - н-пропил или 1-пропен-3-ил.
42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что R1a представляет собой водород.
43. Соединение по п. 41 или 42, отличающееся тем, что R1 представляет собой пропил.
44. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, чувствительных к лечению лигандами дофаминовых D3 рецепторов, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-43
совместно по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
45. Способ лечения заболеваний, чувствительных к лечению лигандами дофаминовых
D3 рецепторов, включающий введение по меньшей мере одного соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-43 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей болезнь Паркинсона, шизофрению, когнитивные расстройства, депрессию, беспокойство, зависимость, нарушения функции почек и
нарушения пищевого поведения.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что заболевание представляет собой зависимость.
6
BY 15014 C1 2011.10.30
Настоящее изобретение направлено на новые арилсульфонилметильные или арилсульфонамидные производные ароматических соединений. Соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний,
чувствительных к модулированию дофаминовых рецепторов D3.
Помимо прочих способов, нейроны получают информацию с помощью рецепторов,
сопряженных с G-белком. Действие множества соединений обусловлено именно этими
рецепторами. Одним из таких соединений является дофамин. Известно, что дофамин присутствует в нейронах, а также известна его физиологическая роль как нейропередатчика.
Нарушения в работе дофаминергической передающей системы приводят к заболеваниям
центральной нервной системы, включая, например, шизофрению, депрессию или болезнь
Паркинсона. Эти и другие заболевания можно лечить соединениями, взаимодействующими с дофаминовыми рецепторами.
До 1990 года были известны два подтипа дофаминовых рецепторов, четко охарактеризованных фармакологически. Это рецепторы D1 и D2. Недавно обнаружили третий подтип,
рецептор D3, который, видимо, опосредует действие некоторых антипсихотиков и препаратов для лечения паркинсонизма (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Рецептор as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York
1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs и Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology и Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Рецептор as a Therapeutic Target for Antipsychotic и Antiparkinsonian Drugs").
С этого момента дофаминовые рецепторы разделяют на два семейства. С одной стороны, существует группа D2, состоящая из D2, D3 и D4 рецепторов, и, с другой стороны,
группа D1, включающая D1 и D5 рецепторы. В то время как D1 и D2 рецепторы распространены в организме повсеместно, D3 рецепторы, вероятно, экспрессируются региоселективно. Так, эти рецепторы, предпочтительно, встречаются в лимбической системе и в
областях проекции мезолимбической дофаминовой системы, особенно, в области nucleus
accumbens, но также и в других областях, таких как amygdala. Из-за такой относительно
региоселективной экспрессии считается, что D3 рецепторы являются фармацевтической
мишенью, характеризующейся небольшим количеством побочных эффектов, а также
предполагается, что, хотя селективные лиганды D3 рецепторов должны проявлять свойства известных антипсихотиков, но они не обладают неврологическими побочными эффектами, опосредуемыми рецепторами D2. (P. Sokoloff et al., Localization и Function of the
D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning и Characterization of a Novel Dopamine Рецептор (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
В патенте WO 97/45403, помимо прочего, описаны 6-аминотетралиновые соединения,
обладающие сродством к дофаминовым D3 рецепторам. Некоторые из этих соединений
обладают определенной селективностью по отношению к D3 рецептору, по сравнению с
их сродством к D2 рецептору. На этом основании предположили, что такие соединения
подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы. К сожалению, их сродство и селективность по отношению к D3 рецепторам является всего лишь умеренным,
или их фармакологический профиль неудовлетворителен. Это означает, что существует
потребность в новых соединениях, обладающих как высоким сродством, так и улучшенной селективностью. Такие вещества должны обладать хорошим фармакологическим
профилем, например, высоким отношением содержания в мозге к содержанию в плазме,
высокой биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или уменьшенным
ингибированием митахондриального дыхания.
Задачей изобретения является получение соединений, действующих как высокоселективные лиганды дофаминовых D3 рецепторов. Для достижения поставленной задачи были
получены арилсульфонилметильные и арилсульфонамидные производные ароматических
соединений, соответствующие формуле I
7
BY 15014 C1 2011.10.30
O
2
A
R
X
E S Ar
O
1
R
Y
N
1a
R
,
(I)
2a
R
где Ar представляет собой фенил или ароматический 5- или 6-членный связанный через
атом углерода гетероароматический радикал, где Ar необязательно замещен радикалом Ra
и необязательно 1 или 2 радикалами Rb;
Ra означает радикал, выбранный из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкил, фторированный C3-C6-циклоалкил,
фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкил, NR4R5, C(O)NR4R5, C1-C6-алкилкарбонил,
фторированный
C1-C6-алкилкарбонил,
C1-C6-алкилкарбониламино,
C1-C6алкоксикарбонил, фенилсульфонил, фенокси, и 4 - 6-членный гетероциклический радикал,
содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, причем
последние 3 упомянутых радикала могут содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из
группы, включающей галоген, циано, оксо, C1-C6-алкил, фторированный С1-С6-алкил и С1С6-алкилсульфонил,
Rb независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей галоген и метил,
Ra и Rb, если они присутствуют в молекуле и связаны с двумя соседними атомами углерода фенила, могут образовывать 5- или 6-членный гетеро- или карбоцикл, конденсированный с фенилом и необязательно замещенный радикалом, выбранным из группы,
включающей C1-C6-алкил, C1-C6-алкилкарбонил и фторированный C1-C6-алкилкарбонил,
причем, если Ar представляет собой фенил, R2a и R2 – водород и A – CH2, то Ar содержит в качестве заместителя радикал Ra, который не является метилом, метокси, трифторметилом или трифторметокси, и может содержать 1 или 2 радикала Rb;
X представляет собой N или CH;
Y представляет собой -CH=CH- или -N=CH-;
A представляет собой CH2 или O;
E представляет собой NR3;
R1 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C4-алкенил или C1-C3-алкилкарбонил;
R1a
представляет собой H, C2-C4-алкил или фторированный C1-C4-алкил,
1a
или R и R2a вместе составляют (CH2)n, причем n имеет значение 3;
R2 и R2a независимо друг от друга представляют собой H;
R3 представляет собой Н или C1-C4-алкил;
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей H, C1-C2-алкил и
C1-C2-алкокси;
или их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
В предпочтительном варианте изобретения Ar
представляет собой фенил или
ароматический 5- или 6-членный связанный через атом углерода гетероароматический радикал, содержащий 1 атом азота в цикле, и необязательно другой гетероатом, выбранный
из группы, включающей O, S и N, и Ar содержит в качестве заместителя радикал Ra, выбранный из группы, вкючающей: C2-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C6-алкокси, фторированный C2-C6-алкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, фторированный C2-C6-алкокси,
NR4R5, азетидин-1-ил или пирролидин-1-ил, причем последние два радикала могут быть
фторированными, и ароматический 5- или 6-членный C-связанный гетероароматический
радикал, содержащий 1 атом азота в цикле, и необязательно другой гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, причем последний радикал может содержать в качестве заместителя 1 или 2 радикала, выбранных из группы, включающей галоген, циано,
оксо, С1-С6-алкил, фторированный С1-С6-алкил и С1-С6-алкилсульфонил, и Ar может со8
BY 15014 C1 2011.10.30
держать 1 или 2 радикала Rb, которые независимо друг от друга выбраны из группы,
включающей галоген и метил;
E представляет собой NR3, а R3 – Н или C1-C4-алкил;
R1 представляет собой C2-C4-алкил, C3-C4-алкенил или C1-C3-алкилкарбонил;
R4, R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей H и C1-C2-алкил.
В другом предпочтительном варианте изобретения Ar содержит радикал Ra общей
формулы Ra'
a1
R
,
Y
(Ra′)
a2
R
где Y представляет собой N, CH или CF,
Ra1 и Ra2 независимо друг от друга представляют собой C1-C2-алкил или фторированный C1-C2-алкил, причем, если Y соответствует CH или CF, один из радикалов Ra1 или Ra2
может также представлять собой водород или фтор, или
Ra1 и Ra2 совместно образуют радикал (CH2)m, где 1 или 2 атома водорода могут быть
замещены фтором, оксо, C1-C2-алкилом или где одна группа CH2 может быть замещена на
O, S, S=O, SO2 или N-Rc, причем Rc представляет собой водород или C1-C2-алкил, и где m
принимает значения 2, 3, 4 или 5;
При этом предпочтительно радикал Ra' выбран из группы, включающей изопропил,
(R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил,3,3,3-трифторпропил, (R)-2-фтор-1метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил,2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)2,2-дифторэтил, 1-фтор-1-метилэтил циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (R)2,2-дифторциклопропил, (S)-2,2-дифторциклопропил (R)- и (S)-2-фторциклопропил.
Также предпочтительно Ra' представляет собой радикал, выбранный из группы, включающей 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 4-(1,1-диоксо)тиоморфолинил, пиперазин-1-ил,
4-метилпиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, (S)-2-метилазетидин-1-ил,
(R)-2-метилазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, (S)-пирролидин-2-ил, (R)-пирролидин-2ил, пирролидин-3-ил, (S)-пирролидин-3-ил, (R)-пирролидин-3-ил, 2-фторпирролидин-1-ил,
(S)-2-фторпирролидин-1-ил, (R)-2-фторпирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, (S)-3фторпирролидин-1-ил, (R)-3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, (S)-2-метилпирролидин-1-ил, (R)-2-метилпирролидин-1-ил, 3-метилпирролидин-1-ил, (S)-3-метилпирролидин-1-ил, (R)-3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, (S)-1-метилпирролидин-2-ил, (R)-1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, (S)-1-метилпирролидин-3-ил, (R)-1-метилпирролидин3-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-2-трифторметил-пирролидин-1-ил, (R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил,
3-трифторметилпирролидин-1-ил, S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-3-ил, пиперидин-1ил, 2-метилпиперидин-1-ил, (S)-2-метилпиперидин-1-ил и (R)-2-метилпиперидин-1-ил.
Также предпочтительно радикал Ra' содержит 1, 2, 3 или 4 атома фтора.
В одном из предпочтительных вариантов Ar содержит в качестве заместителя один
радикал Ra, выбранный из числа CHF2, CH2F, OCHF2 и OCH2F.
В другом предпочтительном варианте Ar содержит в качестве заместителя радикал Ra,
выбранный из 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих в цикле
один гетероатом, выбранный из O, S и N и, необязательно содержащих еще 1, 2 или 3 ато9
BY 15014 C1 2011.10.30
ма азота, и где 5- или 6-членный гетероароматический радикал может содержать 1 или 2
заместителя, выбранных из группы, содержащей галоген, CN, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил и C1-C6-алкилсульфонил.
При этом предпочтительно когда Ar содержит в качестве заместителя гетероароматический радикал Ra, выбранный из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3триазолил и тетразолил, где гетероароматический радикал может быть незамещенным или
содержать один или два заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, C1-C4алкил и фторированный C1-C4-алкил.
Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются также те, когда
Ar представляет собой фенил;
Ar представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя радикал Ra в четвертом положении фенильного цикла;
Е представляет собой NR3;
R1 представляет собой н-пропил или 1-пропен-3-ил;
R1a представляет собой водород;
R1a представляет собой н-пропил;
либо группы R1a и R2, либо группы R1a и R2a образуют (CH2)n, где n имеет значение 3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, когда X представляет собой CH и Y представляет собой -CH=CH- или -N=CH-, или X представляет собой N и Y
представляет собой -CH=CH-, предпочтительно когда Y представляет собой -CH=CH- и X
представляет собой CH. В этом варианте предпочтительно когда соединение представляет
собой соединение общей формулы Ia
O
2
E S Ar
R
O
1
R
,
N
1a
R
(Ia)
2a
R
либо
представляет собой соединение общей формулы Ib
R
R
2
O
O
1
N
R
E
1a
R
2a
S
Ar
,
(Ib)
O
либо
представляет собой соединение общей формулы Iс
O
2
E S Ar
O
R
O
1
R
(Ic)
N
1a
R
2a
R
В этом варианте также предпочтительно, когда Ar содержит н радикал Ra общей формулы Ra'
10
BY 15014 C1 2011.10.30
a1
R
,
Y
(Ra′)
a2
R
где Y представляет собой N, CH или CF,
Ra1 и Ra2 независимо друг от друга представляют собой C1-C2-алкил или фторированный C1-C2-алкил,
причем, если Y представляет собой CH или CF, один из радикалов Ra1 или Ra2 может
также представлять собой водород или фтор, или
Ra1 и Ra2 вместе образуют радикал (CH2)m где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены на фтор или C1-C2-алкил и где одна группа CH2 может быть замещена на O, S,
S=O, SO2 или N-Rc, где Rc представляет собой водород или C1-C2-алкил и m принимает
значения 2, 3, 4 или 5.
При этом предпочтительно, когда радикал Ra' выбран из группы, включающей изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил,
2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил,
1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, (R)-2фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)2,2-дифторэтил, 1-фтор-1-метилэтил циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (R)2,2-дифторциклопропил, (S)-2,2-дифторциклопропил (R)- и (S)-2-фторциклопропил,
либо
радикал Ra' выбран из группы, включающей 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 4-(1,1диоксо)тиоморфолинил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, 2метилазетидин-1-ил, (S)-2-метилазетидин-1-ил, (R)-2-метилазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, (S)-пирролидин-2-ил, (R)-пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, (S)-пирролидин3-ил, (R)-пирролидин-3-ил, 2-фторпирролидин-1-ил, (S)-2-фторпирролидин-1-ил, (R)-2фторпирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, (S)-3-фторпирролидин-1-ил, (R)-3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, (S)-2-метилпирролидин-1-ил, (R)-2-метилпирролидин-1-ил, 3-метилпирролидин-1-ил, (S)-3-метилпирролидин-1-ил, (R)-3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, (S)-1-метилпирролидин-2-ил, (R)-1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, (S)-1-метилпирролидин-3-ил, (R)-1-метилпирролидин-3-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-2-трифтор-метилпирролидин-1-ил, (R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил, 3-трифторметил-пирролидин-1-ил, (S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-3-трифторметил-пирролидин-1-ил,
2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-3-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1ил, (S)-2-метилпиперидин-1-ил и (R)-2-метилпиперидин-1-ил,
либо
радикал Ra' содержит 1, 2, 3 или 4 атома фтора.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, когда соединение представляет собой соединение общей формулы Ia или Ib или Iс, предпочтительно, когда
Ar представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя радикал Ra, выбранный из группы, включающей CHF2, CH2F, OCHF2 и OCH2F,
либо
Ar содержит один радикал Ra, выбранный из 5- или 6-членных гетероароматических
радикалов, содержащий в цикле один гетероатом, выбранный из группы, включающей O,
S и N, и необязательно содержащий еще 1, 2 или 3 атома азота в цикле, и где 5- или 6членный гетероароматический радикал может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные
11
BY 15014 C1 2011.10.30
из группы, включающей галоген, CN, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил и C1-C6алкилсульфонил,
при этом наиболее предпочтительно, когда
Ar содержит гетероароматический радикал Ra, выбранный из группы, включающей
фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил и тетразолил, причем гетероароматический
радикал может быть незамещенным или может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, фторированный C1-C4алкил и фторированный C1-C4-алкокси.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, когда соединение представляет собой соединение общей формулы Ia или Ib или Iс, предпочтительно, когда
Ar представляет собой фенил, содержащий радикал Ra в четвертом положении фенильного цикла;
Е представляет собой NR3;
R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой н-пропил или 1-пропен-3-ил;
R1a представляет собой водород;
R1a представляет собой н-пропил;
R1a и R2, либо R1a и R2a образуют группу (CH2)n, где n имеет значение 3;
R2 и R2a представляют собой водород;
Ar представляет собой 4-дифторметоксифенил;
R1 представляет собой н-пропил или 1-пропен-3-ил;
R1a представляет собой водород.
Также предпочтительным вариантом осуществления изобретения, когда соединение
представляет собой соединение общей формулы Ia или Ib или Iс, является вариант, когда
R2 и R2a представляют собой водород, Ar – 4-дифторметоксифенил, а R1 – н-пропил или 1пропен-3-ил, при этом предпочтительно, когда R1a представляет собой водород, а R1 представляет собой пропил.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для лечения
заболеваний, чувствительных к лечению лигандами дофаминовых D3 рецепторов, содержащая по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль совместно по меньшей мере с одним физиологически приемлемым
носителем или вспомогательным веществом, а также способ лечения заболеваний, чувствительных к лечению лигандами дофаминовых D3 рецепторов, включающий введение
по меньшей мере одного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Заболеванием, представляющим наибольший интерес для целей настоящего изобретения,
является заболевание центральной нервной системы, в том числе заболевание, выбраное
из группы, включающей болезнь Паркинсона, шизофрению, когнитивные расстройства,
депрессию, беспокойство, зависимость, нарушения функции почек и нарушения пищевого
поведения.
К числу заболеваний, чувствительных к агонистам и антагонистам дофаминовых D3
рецепторов, относятся также заболевания и расстройства центральной нервной системы,
такие как аффективные расстройства, невротические расстройства, стресс и соматоформные расстройства и психозы, а также нарушения функционирования почек, например, вызванные сахарным диабетом (см. патент WO 00/67847).
Соединения формулы I данного состава могут существовать в различных пространственных окружениях, например, они могут содержать один или более центры асимметрии, полиненасыщенные или двойные связи. Могут они существовать также в виде
различных таутомеров. Это означает возможность использования для лечения энантиомерных смесей, в особенности, рацематов, диастереомерных и таутомерных смесей. Од12
BY 15014 C1 2011.10.30
нако, предпочтительно, чтобы соединения существовали в виде чистых энантиомеров,
диастереомеров и таутомеров соединения формулы I и/или в виде их солей.
Возможно также использовать физиологически переносимые соли соединений формулы I, в особенности, соли присоединения физиологически переносимых кислот. Примерами
подходящих физиологически переносимых органических и неорганических кислот являются хлорводородная, бромводородная, фосфорная, серная кислоты, C1-C4-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые
кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая
кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие подходящие кислоты описаны в работе
Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff.,
Birkhäuser Verlag, Basel и Stuttgart, 1966.
Органические заместители, упомянутые в приведенных выше определениях - например, термин «галоген» - представляют собой собирательные понятия, обозначающие целые
списки конкретных представителей соответствующих групп. Префикс Cn-Cm в каждом
случае означает возможное количество атомов углерода у представителей группы.
Термин «галоген» всегда означает фтор, бром, хлор или иод, в особенности, фтор или
хлор.
Термин C1-C4 алкил (используемый самостоятельно или в составе других определений, таких как C1-C4 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси-C1-C4-алкил, C1-C4 алкилкарбонил, C1C4 алкилкарбониламино, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1-C4 алкилтио, C1-C4 алкилсульфинил, C1-C4 алкилсульфонил и т.д.) представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильных групп
являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет-бутил.
Термин C1-C6 алкил (используемый самостоятельно или в составе других определений, таких как C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси-C1-C4-алкил, C1-C6 алкилкарбонил, C1C6 алкилкарбониламино, C1-C6 алкилкарбонилокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил и т.д.) представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп
являются упомянутые выше C1-C4 алкилы, а также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил,
1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;
Фторированный C1-C6 алкил (термин может использоваться самостоятельно или в составе других определений, таких как фторированный C1-C6 алкилкарбонил, фторированный C1-C6 алкилкарбониламино, фторированный C1-C6 алкилкарбонилокси, фторированный C1-C6 алкилтио, фторированный C1-C6 алкилсульфинил, фторированный C1-C6
алкилсульфонил и т.д.) представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, в особенности, от 1 до 4, атомов углерода, наиболее предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1,
2, 3, 4 или все атомы водорода) заменен на атом фтора. Например, к данной категории относятся дифторметил, трифторметил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил,
3,3,3-трифторпропил, (R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, (R)-1-фторбутил, (S)-1-фторбутил, 2фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 1,1-дифторбутил, 2,2-дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил, и т.д.;
13
BY 15014 C1 2011.10.30
Разветвленный C3-C6 алкил представляет собой алкил, содержащий от 3 до 6 атомов
углерода, у которого по меньшей мере один атом углерода является вторичным или третичным. Примерами являются трет-бутил, 2- бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил 1-метил-1-этилпропил.
C1-C6 алкокси (термин может использоваться самостоятельно или в составе других
определений, таких как C1-C6 алкоксикарбонил, C1-C6 алкокси-C1-C4 алкил, C1-C6 алкоксиC1-C4 алкокси и C1-C6 гидроксиалкокси) представляет собой прямую или разветвленную
алкильную группу, содержащую от 1 до 6, в особенности, от 1 до 4, атомов углерода, связанных с остальной частью молекулы через атом кислорода. Примерами таких групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси,
трет-бутокси пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси,
1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси,
2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2метилпропокси группы.
Фторированный C1-C6 алкокси (используемый самостоятельно или в составе других
определений, таких как фторированный C1-C6 алкоксикарбонил) представляет собой прямую или разветвленную алкокси группу, содержащую от 1 до 6, в особенности, от 1 до 4,
атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все
атомы водорода) заменен на атом фтора. Например, к данной категории относятся такие
группы, как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, (R)1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси,
3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси, и т.д.; C3-C6 циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как
циклопропил, циклобутил и циклопентил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или содержать 1, 2, 3 или 4 C1-C4 алкильных радикалов в качестве заместителей
(предпочтительно, это метильный радикал). Предпочтительно, чтобы один алкильный
радикал был расположен в 1-м положении циклоалкила, как, например, в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.
Фторированный C3-C6 циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал,
содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил и циклопентил, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода) заменен на атом фтора. Например, к данной категории относятся такие группы, как 1фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1,2-дифторциклопропил,
2,3-дифторциклопропил, пентафторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил,
3-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 1,2-дифторциклобутил,
1,3-дифторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил или 1,2,2-трифторциклобутил.
C2-C6-алкенил представляет собой ненасыщенный углеводородный радикал с одной
двойной связью, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, винил, аллил (2пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-eн-1-ил) и подобные
им. В особенности, к этой категории относятся аллил, 1-метилпроп-2-eн-1-ил, 2-бутен-114
BY 15014 C1 2011.10.30
ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-eн1-ил или 2-этилпроп-2-eн-1-ил.
Фторированный C2-C6-алкенил представляет собой ненасыщенный углеводородный
радикал с одной двойной связью, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где по
меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода) заменен
на атом фтора. Например, к данной категории относятся такие группы, как 1-фторвинил,
2-фторвинил, 2,2-фторвинил, 3,3,3-фторпропенил, 1,1-дифтор-2-пропенил 1-фтор-2пропенил и подобные им.
C1-C6 гидроксиалкил представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6
атомов углерода, как описано выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен на
гидрокси группу. Примеры таких групп включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-метил-1-гидроксиэтил и подобные им.
C1-C6 гидроксиалкокси представляет собой алкоксильный радикал, содержащий от 1
до 6, предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, как описано выше, где по меньшей мере
один атом водорода замещен на гидрокси-группу. Примеры таких групп включают 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-метил-2-гидроксиэтил и подобные им.
C1-C6 алкокси-C1-C4-алкил представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1
до 4 атомов углерода, как описано выше, и по меньшей мере один атом водорода, замещенный на C1-C6 алкокси-группу. Примеры таких групп включают метоксиметил, 2метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-метоксипропил, 1-метил-1-метоксиэтил,
этоксиметил, 2-этоксиэтил, 1-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 2-этоксипропил, 1-метил-1этоксиэтил и подобные им.
C1-C6 алкокси-C1-C4-алкокси представляет собой алкоксильный содержащий от 1 до 4
атомов углерода, как описано выше, и по меньшей мере один атом водорода замещен на
C1-C6 алкокси-группу. Примеры таких групп включают метоксиметокси, 2-метоксиэтокси,
1-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 1-метил-1-метоксиэтокси,
этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 1-этоксиэтокси, 3-этоксипропокси, 2-этоксипропокси, 1метил-1-этоксиэтокси и подобные им.
C1-C6 алкилкарбонил представляет собой радикал вида R-C(O)-, где R соответствует
алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают ацетил, пропионил, н-бутилил, 2-метилпропионил, пивалил и подобные им.
C1-C6 алкилкарбониламино представляет собой радикал вида R-C(O)-NH-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано
выше. Примеры включают ацетамидо, пропионамидо, н-бутирамидо, 2-метилпропионамидо, 2,2-диметилпропионамидо и подобные им.
C1-C6 алкилкарбонилокси представляет собой радикал вида R-C(O)-O-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше.
Примеры включают ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, 2-метилпропионилокси,
2,2-диметилпропионилокси и подобные им.
C1-C6 алкилтио представляет собой радикал вида R-S-, где R соответствует алкильному
радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают
метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, 1-метилбутилтио, 2-метилбутилтио,
3-метилбутилтио, 2,2-диметилпропилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 1,1-диметилпропилтио, 1,2-диметилпропилтио, 1-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио,
4-метилпентилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,2диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,2,2-триметилпропилтио, 1-этил-1-метилпропил и
1-этил-2-метилпропил;
C1-C6 алкилсульфинил представляет собой радикал вида R-S(O)-, где R соответствует
алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры
включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентил15
BY 15014 C1 2011.10.30
сульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил,
2,2-диметилпропилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, 1,2-диметилпропилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутил-сульфинил,
2,3-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутил-сульфинил, 2-этилбутилсульфинил, 1,1,2-триметилпропилсульфинил, 1,2,2-триметилпропилсульфинил, 1-этил1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;
C1-C6 алкилсульфонил представляет собой радикал вида R-S(O)2-, где R соответствует
алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры
включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфоил,
2,2-диметилпропилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, 1,2-диметилпропилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутил-сульфонил,
2,3-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутил-сульфонил, 2-этилбутилсульфонил, 1,1,2-триметилпропилсульфонил, 1,2,2-триметил-пропилсульфонил, 1-этил1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;
Фторированный C1-C6 алкилкарбонил представляет собой радикал вида -C(O)-, где R
соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают фторацетил, дифторацетил, трифторацетил,
(R)-1-фторэтилкарбонил, (S)-1-фторэтилкарбонил, 2-фторэтил-карбонил, 1,1-дифторэтилкарбонил, 2,2-дифторэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтил-карбонил, (R)-1-фторпропилкарбонил, (S)-1-фторпропилкарбонил, 2-фторпропил-карбонил, 3-фторпропилкарбонил, 1,1дифторпропилкарбонил, 2,2-дифторпропил-карбонил, 3,3-дифторпропилкарбонил, 3,3,3трифторпропилкарбонил, (R)-2-фтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-2-фтор-1-метилэтилкарбонил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (R)1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (R)-2,2,2-трифтор-1метилэтилкарбонил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонил, 2-фтор-1-(фторметил)этилкарбонил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилкарбонил, (R)-1-фторбутилкарбонил, (S)-1-фторбутилкарбонил, 2-фторбутилкарбонил, 3-фторбутил-карбонил, 4-фторбутилкарбонил, 1,1дифторбутилкарбонил, 2,2-дифторбутилкарбонил, 3,3-дифторбутилкарбонил, 4,4-дифторбутилкарбонил, 4,4,4-трифторбутилкарбонил, и т.д.;
Фторированный C1-C6 алкилкарбониламино представляет собой радикал вида R-C(O)NH-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6
атомов углерода, как описано выше. Примеры включают фторацетамидо, дифторацетамидо, трифторацетамидо, (R)-1-фторэтилкарбониламино, (S)-1-фторэтилкарбониламино, 2фторэтилкарбониламино, 1,1-дифторэтилкарбониламино, 2,2-дифторэтилкарбониламино,
2,2,2-трифторэтилкарбониламино, (R)-1-фторпропилкарбониламино, (S)-1-фторпропилкарбониламино, 2-фторпропил-карбониламино, 3-фторпропилкарбониламино, 1,1-дифторпропилкарбониламино, 2,2-дифторпропилкарбониламино, 3,3-дифторпропилкарбониламино,
3,3,3-трифтор-пропилкарбониламино, (R)-2-фтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-2-фтор1-метилэтилкарбониламино, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбониламино, 2-фтор-1-(фторметил)этилкарбониламино, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилкарбониламино, (R)-1-фторбутилкарбониламино, (S)-1-фторбутилкарбониламино,
2-фторбутилкарбониламино, 3-фторбутилкарбониламино, 4-фторбутилкарбониламино,
1,1-дифторбутилкарбониламино, 2,2-дифторбутил-карбониламино, 3,3-дифторбутилкарбониламино, 4,4-дифторбутилкарбониламино, 4,4,4-трифторбутилкарбониламино, и т.д.,
16
BY 15014 C1 2011.10.30
Фторированный C1-C6 алкилкарбонилокси представляет собой радикал вида
R-C(O)-O-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1
до 6 атомов углерода, как описано выше, включая фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, (R)-1-фторэтилкарбонилокси, (S)-1-фторэтилкарбонилокси, 2-фторэтилкарбонилокси, 1,1-дифторэтилкарбонилокси, 2,2-дифторэтилкарбонилокси, 2,2,2-трифторэтилкарбонилокси, (R)-1-фторпропилкарбонилокси, (S)-1-фторпропилкарбонилокси, 2-фторпропилкарбонилокси, 3-фторпропилкарбонилокси, 1,1-дифторпропилкарбонилокси, 2,2-дифторпропилкарбонилокси, 3,3-дифторпропил-карбонилокси, 3,3,3-трифторпропилкарбонилокси, (R)-2-фтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-2-фтор-1-метилэтилкарбонилокси, (R)2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (R)-1,2дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонилокси, 2-фтор-1-(фторметил)этилкарбонилокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилкарбонилокси, (R)-1-фторбутилкарбонилокси, (S)-1-фторбутилкарбонилокси, 2-фторбутилкарбонилокси, 3-фторбутилкарбонилокси, 4-фторбутилкарбонилокси, 1,1-дифторбутилкарбонилокси, 2,2-дифторбутилкарбонилокси, 3,3-дифторбутилкарбонилокси, 4,4-дифторбутил-карбонилокси, 4,4,4трифторбутилкарбонилокси, и т.д.;
Фторированный C1-C6 алкилтио представляет собой радикал вида R-S-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода,
как описано выше. Примеры включают: фторметилтио, дифторметилтио, трифторметилтио,
(R)-1-фторэтилтио, (S)-1-фторэтилтио, 2-фторэтилтио, 1,1-дифторэтилтио, 2,2-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, (R)-1-фторпропилтио, (S)-1-фторпропилтио, 2-фторпропилтио,
3-фторпропилтио, 1,1-дифторпропилтио, 2,2-дифторпропилтио, 3,3-дифторпропилтио,
3,3,3-трифторпропилтио, (R)-2-фтор-1-метилэтилтио, (S)-2-фтор-1-метилэтилтио, (R)-2,2дифтор-1-метилэтилтио, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилтио, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилтио,
(S)-1,2-дифтор-1-метилэтилтио, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилтио, (S)-2,2,2-трифтор-1метилэтилтио, 2-фтор-1-(фторметил)этилтио, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилтио, (R)-1фторбутилтио, (S)-1-фторбутилтио, 2-фторбутилтио, 3-фторбутилтио, 4-фторбутилтио,
1,1-дифторбутилтио, 2,2-дифторбутилтио, 3,3-дифторбутилтио, 4,4-дифторбутилтио,
4,4,4-трифторбутилтио, и т.д.;
Фторированный C1-C6 алкилсульфинил представляет собой радикал вида R-S(O)-, где
R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов
углерода, как описано выше. Примеры включают фторметилсульфинил, дифторметилсульфинил, трифторметилсульфинил, (R)-1-фторэтилсульфинил, (S)-1-фторэтилсульфинил,
2-фторэтилсульфинил, 1,1-дифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил, 2,2,2-трифторэтилсульфинил, (R)-1-фторпропилсульфинил, (S)-1-фторпропилсульфинил, 2-фторпропилсульфинил, 3-фторпропилсульфинил, 1,1-дифторпропилсульфинил, 2,2-дифторпропилсульфинил, 3,3-дифторпропил-сульфинил, 3,3,3-трифторпропилсульфинил, (R)-2фтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-2-фтор-1-метилэтилсульфинил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфинил,
(S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфинил, 2-фтор-1-(фторметил)этилсульфинил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилсульфинил, (R)-1-фторбутилсульфинил, (S)-1-фторбутилсульфинил,
2-фторбутилсульфинил, 3-фторбутилсульфинил, 4-фторбутилсульфинил, 1,1-дифторбутилсульфинил, 2,2-дифторбутилсульфинил, 3,3-дифторбутилсульфинил, 4,4-дифторбутилсульфинил, 4,4,4-трифторбутилсульфинил, и т.д.;
Фторированный C1-C6 алкилсульфонил представляет собой радикал вида R-S(O)2-, где
R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов
углерода, как описано выше. Примеры включают фторметилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, (R)-1-фторэтилсульфонил, (S)-1-фторэтилсульфонил, 2фторэтилсульфонил, 1,1-дифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил, 2,2,2-трифтор17
BY 15014 C1 2011.10.30
этилсульфонил, (R)-1-фторпропилсульфонил, (S)-1-фторпропилсульфонил, 2-фторпропилсульфонил, 3-фторпропилсульфонил, 1,1-дифторпропилсульфонил, 2,2-дифторпропилсульфонил, 3,3-дифторпропил-сульфонил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил, (R)-2-фтор-1метилэтилсульфонил, (S)-2-фтор-1-метилэтилсульфонил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (S)1,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфонил, (S)-2,2,2трифтор-1-метилэтилсульфонил, 2-фтор-1-(фторметил)этилсульфонил, 1-(дифторметил)2,2-дифторэтилсульфонил, (R)-1-фторбутилсульфонил, (S)-1-фторбутилсульфонил, 2-фторбутилсульфонил, 3-фторбутилсульфонил, 4-фторбутилсульфонил, 1,1-дифторбутилсульфонил, 2,2-дифторбутилсульфонил, 3,3-дифторбутилсульфонил, 4,4-дифторбутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, и т.д.
К группе гетероциклических радикалов, содержащих от 3 до 7 членов относятся
насыщенные гетероциклические радикалы, обычно содержащие 3, 4, 5, 6 или 7 атомов,
образующих цикл (члены цикла), ненасыщенные неароматические гетероциклические радикалы, обычно, содержащие 5, 6 или 7 атомов, образующих цикл, и гетероароматические
радикалы, обычно содержащие 5, 6 или 7 атомов, образующих цикл. Гетероциклические
радикалы могут быть связаны через атом углерода (С-связанные) или через атом азота (нсвязанные). Предпочтительные гетероциклические радикалы содержат в составе цикла
один атом азота и, возможно, 1, 2 или 3 других гетероатома, независимо друг от друга выбранные из числа O, S или N. Аналогично, предпочтительные гетероциклические радикалы содержат в составе цикла один гетероатом, выбранный из числа O, S или N, а также,
возможно, 1, 2 или 3 других атома азота.
Примеры 3-7-членных насыщенных гетероциклических радикалов включают 1- или 2азиридинил, 1-, 2- или 3-азетидинил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2- или 3-морфолинил, 1-, 2- или 3-тиоморфолинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил,
1-, 2- или 4-оксазолидинил, 1-, 3- или 4-изоксазолидинил, 2-оксиранил, 2- или 3-оксетанил, 2- или 3-оксоланил, 2-, 3- или 4-оксанил, 1,3-диоксолaн-2- или 4-ил и подобные им.
Циклы могут быть незамещенными, а могут содержать 1, 2 или 3 упомянутых ранее радикалов Ra и/или Rb.
Ненасыщенные неароматические гетероциклические радикалы представляют собой
гетероциклические радикалы, в общем случае, содержащие 5, 6 или 7 атомов, образующих
цикл, а также одну или две двойные связи, не формирующие ароматическую рэлектронную систему. Примеры включают 2,3-дигидропирролил, 3,4-дигидропирролил,
2,3-дигидрофуранил, 3,4-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиофенил, 3,4-дигидротиофенил,
1,2-дигидропиридинил, 2,3-дигидропиридинил, 3,4-дигидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 2,3,4,5-тетрагидропиридинил, и подобные им.
5- или 6-членные гетероароматические радикалы представляют собой гетероароматические циклические радикалы, где циклический радикал содержит 5 или 6 образующих
цикл атомов (члены цикла), и где, в общем случае, 1, 2, 3 или 4 атома-члена цикла выбраны из числа O, S и N, а остальные атомы-члены цикла являются атомами углерода. Гетероароматические радикалы могут быть связаны через атом углерода (С-связанные) или
через атом азота (N-связанные). Предпочтительные гетероароматические радикалы содержат в составе цикла один атом азота и, возможно, 1, 2 или 3 других гетероатома, независимо друг от друга выбранных из числа O, S или N. Аналогично, предпочтительные
гетероароматические радикалы содержат в составе цикла один гетероатом, выбранный из
числа O, S или N, а также, возможно, 1, 2 или 3 других атома азота. Примеры 5- или 6членных гетероароматических радикалов включают 2-, 3-, или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридaзинил, 2- или 3-тиеnил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или
3-пирролил, 1-, 2- или 4-имидазолил, 1-, 3- или 4-пиразолил, 1- или 3-[1,2,4]-триазолил,
1- или 4-[1,2,3]-триазолил, 1-, 2- или 5-тетразолил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или
5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 4- или 5-[1,2,3]-окса18
BY 15014 C1 2011.10.30
диазолил, [1,2,5]-оксадиазолил (= фуразанил), 3- или 5-[1,2,4]-оксадизолил, [1,3,4]-оксадизолил, 4- или 5-[1,2,3]-тиадиазолил, [1,2,5]-тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]-тиадизолил или
[1,3,4]-тиадиазолил. Радикалы могут быть незамещенными, а могут содержать 1, 2 или 3
упомянутых ранее радикалов Ra и/или Rb.
Квалифицированный специалист поймет, что радикал -E-SO2-Ar связан с одним из таких атомов углерода ароматической части бициклической группы формулы I, с которыми
был связан атом водорода, таким образом, замещая указанный атом водорода. Предпочтительно, чтобы радикал -E-SO2-Ar не был связан с атомом углерода, расположенным рядом
с атомом углерода, входящим в состав мостика. Кроме того, квалифицированный специалист поймет, что, если Y соответствует -CH=N-, то с «мостиковым» атомом углерода связан другой атом углерода, а если Y соответствует -N=CH-, то с «мостиковым» атомом
углерода связан атом азота.
Предпочтительно, чтобы , Ar представлял собой фенил или ароматический 5- или 6членный C-связанный гетероароматический радикал, содержащий в составе цикла один
атом азота и 0, 1, 2 или 3 других гетероатома, независимо друг от друга выбранных из
числа O, S и N, причем они могут быть незамещенными, а могут содержать 1, 2 или 3
упомянутых ранее радикалов Ra и/или Rb. Среди таких гетероароматических радикалов
предпочтительны такие, которые содержат 1, 2 или 3 атома азота в составе цикла, и не содержать других гетероатомов, или которые содержат 1 или 2 атома азота и один атом, выбранный из числа O и S. Однако, предпочтительны также радикалы тиенил и фурил.
Особенно предпочтительными радикалами Ar являются следующие: 2- или 3-тиенил, 2-,
3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 1,2,4-триазол-3-ил,
1,2,3-триазол-4-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, в особенности, 2-тиенил, 2-пиримидинил, 5пиримидинил, 2-пиридинил, и особо следует выделить фенил, который может быть незамещенным, а может содержать 1, 2 или 3 упомянутых ранее радикалов Ra и/или Rb.
Предпочтительно, если ароматический радикал Ar содержит один радикал Ra и, возможно, один или два описанных ранее радикала Rb, причем особо предпочтительно, если
последний выбран из числа следующих: метил, фторированный метил, галоген (особо
предпочтительно, если галоген представляет собой фтор или хлор).
Предпочтительно, если ранее упомянутый пятичленный гетероароматический радикал
Ar содержит один радикал Ra в третьем положении (относительно положения радикала
SO2) и, возможно, один или два радикала Rb. Особенно предпочтительно, если радикалы
Rb выбраны из числа галогенов, в особенности, фтора или хлора.
Предпочтительно, если ранее упомянутый фенил и шестичленный гетероароматический радикал Ar содержит один радикал Ra в четвертом положении (относительно положения радикала SO2) и, возможно, один или два радикала Rb. Особенно предпочтительно,
если радикалы Rb выбраны из числа галогенов, в особенности, фтора или хлора.
В соответствии с чрезвычайно предпочтительным аспектом изобретения, Ar представляет собой фенил, содержащий радикал Ra в четвертом положении фенильного цикла и,
возможно, один или два радикала Rb. Особенно предпочтительно, если радикалы Rb выбраны из числа галогенов, в особенности, фтора или хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом изобретения, Ar представляет
собой 2-пиримидинил, содержащий радикал Ra в пятом положении пиримидинового цикла
и, возможно, один или два радикала Rb. Особенно предпочтительно, если радикалы Rb выбраны из числа галогенов, в особенности, фтора или хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом изобретения, Ar представляет
собой 5-пиримидинил, содержащий радикал Ra во втором положении пиримидинового цикла и, возможно, один или два радикала Rb. Особенно предпочтительно, если радикалы Rb
выбраны из числа галогенов, в особенности, фтора или хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом изобретения, Ar представляет собой 2-тиенил, содержащий радикал Ra в третьем положении тиофенового цикла и,
19
BY 15014 C1 2011.10.30
возможно, один или два радикала Rb. Особенно предпочтительно, если радикалы Rb выбраны из числа галогенов, в особенности, фтора или хлора.
Предпочтительно, если Ar содержит в качестве заместителя один радикал Ra, отличающийся от CH3, OCH3, CF3, OCF3, NH2, SO2NH2, ацетамидо, C2-C6-алкокси и ацетила.
В соответствии с предпочтительным аспектом, Ar содержит в качестве заместителя
один радикал Ra, выбранный из группы, содержащей C2-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2C6-алкокси, фторированный C2-C6-алкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, фторированный C2-C6-алкокси, NR4R5, 1-азиридинил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, где последние четыре упомянутых радикала могут быть фторированы,
фенильную группу и ароматический 5- или 5-членный С-связанный гетероароматический
радикал, содержащий в составе цикла один атом азота, а также 0, 1, 2 или 3 других гетероатома, независимо выбранных из числа O, S и N, где последние два упомянутых радикала
могут в качестве заместителей содержать 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из числа галогенов и радикалов Ra, и где Ar может в качестве заместителей содержать один или два радикала Rb, независимо друг от друга выбранных из группы, содержащей галоген, циано,
метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси и трифторметокси. В
данном аспекте R4 и R5 независимо друг от друга, предпочтительно, выбраны из группы,
содержащей H, C1-C2-алкил и фторированный C1-C2-алкил. Предпочтительно, если один
из радикалов R4 или R5 – это не водород. Кроме того, один из радикалов R4 или R5 может
представлять собой C1-C2-алкокси.
В соответствии с чрезвычайно предпочтительным аспектом радикал Ar содержит в качестве заместителя один радикал Ra, строение которого представлено формулой Ra'
a1
R
,
(Ra′)
Y
a2
R
где Y представляет собой N, CH или CF,
Ra1 и Ra2 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей C1-C2-алкил, C1C2-алкокси, фторированный C1-C2-алкил, причем, если Y соответствует CH или CF, то
один из радикалов Ra1 или Ra2 может также представлять собой водород или фтор, или
Ra1 и Ra2 совместно формируют радикал (CH2)m, где 1 или 2 атома водорода могут быть
замещены на фтор, гидрокси, оксо, C1-C2-алкил или C1-C2-алкокси, где одна группа CH2
может быть заменена на O, S, S=O, SO2 или N-Rc, причем Rc соответствует водороду или
C1-C2-алкилу, и где m соответствует 2, 3, 4, 5 или 6;
В частности,
Ra1 и Ra2 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей C1-C2-алкил, в
частности, метил, фторированный C1-C2-алкил, в частности, фторметил, дифторметил или
трифторметил; если Y представляет собой CH или CF, то один из радикалов Ra1 или Ra2
могут также представлять собой водород или фтор, или
Ra1 и Ra2 формируют радикал (CH2)m, где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены
фторм, и где m соответствует 2, 3 или 4, в частности, CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2,
CH2-СH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2.
Если Ra1 и Ra2 отличаются друг от друга, то радикал упомянутой выше формулы Ra'
может находится в (R)- или в (S)- конфигурации, в зависимости от заместителя Y.
Примерами предпочтительных радикалов формулы Ra' являются изопропил, (R)-1фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил,
(R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил,
2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, (R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (S)20
BY 15014 C1 2011.10.30
2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил,
1-фтор-1-метилэтил циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (R)- и (S)-2,2дифторциклопропил, (R)- и (S)-2-фторциклопропил.
Предпочтительны также радикалы формулы Ra', где одна из групп Ra1 или Ra2 представляет собой C1-C2-алкокси, а другая группа выбрана из числа следующих заместителей:
H, C1-C2-алкил, в частности, метил, фторированный C1-C2-алкил, в частности, фторметил,
дифторметил или трифторметил. Примеры включают н-метокси-н-метиламино, нметоксиамино и н-этоксиамино.
К числу предпочтительных радикалов вида Ra' относятся также такие, у которых Y
представляет собой азот, а Ra1 и Ra2 формируют радикал (CH2)m где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены на фтор, метил, трифторметил, метокси или оксо, и где m принимает значения 2, 3, 4 или 5. Примеры включают азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил,
(S)-2-метилазетидин-1-ил, (R)-2-метилазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, (S)-2-фторпирролидин-1-ил,
(R)-2-фторпирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, (S)-3-фторпирролидин-1-ил, (R)-3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, (S)-2-метилпирролидин-1-ил, (R)-2-метилпирролидин-1-ил, 3-метилпирролидин-1-ил, (S)-3-метилпирролидин-1-ил, (R)-3-метилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-2трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил, 3-трифторметилпирролидин-1-ил, (S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил, (R)-3-трифторметилпирролидин1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, (S)-2-метилпиперидин-1-ил и (R)-2-метилпиперидин-1-ил.
Аналогично, предпочтительными являются структуры Ra', у которых Ra1 и Ra2 формируют радикал (CH2)m где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены на фтор, гидрокси,
оксо, C1-C2-алкил или C1-C2-алкокси, где одна из групп CH2 заменена на O, S, S=O, SO2
или N--Rc, причем Rc представляет собой водород или C1-C2-алкил, и m может принимать
значения 2, 3, 4, 5 или 6. Примеры предпочтительных радикалов формулы Ra' также включают 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 4-(1,1-диоксо)тиоморфолинил, пиперазин-1-ил,
4-метилпиперазин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-3-ил, пирролидин-2-ил, (S)-пирролидин-2-ил,
(R)-пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, (S)-пирролидин-3-ил, (R)-пирролидин-3-ил, 2-фторпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, (S)-1-метилпирролидин-2-ил, (R)-1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, (S)-1-метилпирролидин-3-ил и (R)-1-метилпирролидин-3-ил.
Среди радикалов вида Ra' предпочтительны те, у которых имеется 1, 2, 3 или 4, в особенности, 1, 2 или 3 атома фтора.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом Ar содержит один заместитель
вида Ra, выбранный из группы, содержащей 5- или 6-членные гетероароматические радикалы, в состав которых входит один гетероатом из числа O, S и N, а также могут входить
еще один, два или три атома азота, причем 5- или 6-членные гетероароматические радикалы могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, содержащей: галоген,
NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6алкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C4-алкокси-C2-C4-алкил, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C4-алкокси-C2-C4-алкокси,
C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкиламино, ди-C1-C6-алкиламино, C1-C6-алкиламинокарбонил,
ди-C1-C6-алкиламинокарбонил, фторированный C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированный C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкилкарбонилокси, фторированный C1-C6-алкилкарбонилокси, C1-C6-алкоксикарбонил, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный
C1-C6-алкилсульфинил и фторированный C1-C6-алкилсульфонил. Среди этих радикалов
Ra, особо предпочтительны выбранные из следующей группы: 2-, 3-, или 4-пиридил, 2-, 421
BY 15014 C1 2011.10.30
или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1, 2- или 3-пирролил, 1-, 2- или 4-имидазолил, 1-, 3- или 4-пиразолил, 1- или 3-[1,2,4]триазолил, 1- или 4-[1,2,3]-триазолил, 1-, 2- или 5-тетразолил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 4- или 5-[1,2,3]оксадиазолил, [1,2,5]-оксадиазолил (= фуразинил), 3- или 5-[1,2,4]-оксадизолил, [1,3,4]оксадизолил, 4- или 5-[1,2,3]-тиадиазолил, [1,2,5]-тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]-тиадизолил
или [1,3,4]-тиадиазолил, в частности, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,3-триазолил и тетразолил, где гетероароматический радикал может быть
незамещенным или содержать от 1 до 3 описанных выше заместителей. Предпочтительные заместители гетероароматического Ra выбраны из группы, содержащей галоген, C1C4-алкил, C1-C4-алкокси, фторированный C1-C4-алкил и фторированный C1-C4-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом, Ar содержит один заместитель вида Ra, выбранный из группы, содержащей CHF2, CH2F, OCHF2 и OCH2F, причем
предпочтителен OCHF2. В этом аспекте Ar может содержать также один или два радикала
Rb, независимо друг от друга выбранные из числа следующих: галоген, циано, метил,
фторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси и трифторметокси. Предпочтительно, чтобы радикалов Rb не было. В этом аспекте предпочтительно также, чтобы Ar
представлял собой фенил с одним радикалом Ra, выбранным из группы, содержащей
CHF2, CH2F, OCHF2 и OCH2F, причем предпочтителен OCHF2. В этом отношении предпочтительно, чтобы Ar представлял собой фенил с радикалом Ra в четвертом положении по
отношению к группе SO2.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения Ar содержит один заместитель вида Ra, выбранный из группы, содержащей C2-C6-алкенил, фторированный C2-C6-алкенил,
C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкил, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкоксиC1-C4-алкокси, COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6алкилкарбонил, фторированный C2-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированный C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкилкарбонилокси, фторированный C1-C6алкилкарбонилокси, C1-C6-алкоксикарбонил, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный C1-C6-алкилсульфинил, фторированный C1-C6-алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенокси, бензилокси и
5- или 6-членный связанный через атом азота гетероароматический радикал, причем последние четыре упомянутых радикала могут содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранные из следующей группы: галоген, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил,
C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C4-алкокси-C2-C4-алкил, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C4-алкокси-C2-C4-алкокси, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкиламино, ди-C1C6-алкиламино, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди-C1-C6-алкиламинокарбонил, фторированный C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированный C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкилкарбонилокси, фторированный C1-C6-алкилкарбонилокси, C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный C1-C6-алкилсульфинил и фторированный
C1-C6-алкилсульфонил.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения Ar представляет собой фенил, содержащий один заместитель Ra и по меньшей мере один радикал Rb, где Ra и один радикал
Rb связаны с двумя соседними атомами углерода фенила и формируют 5- или 6-членный
гетеро- или карбоцикл, сопряженный с фенилом и незамещенный или содержащий 1, 2
или 3 заместителя, описанных выше. Примеры фенила, конденсированного с насыщенным
или ненасыщенным 5- или 6-членным гетеро- или карбоциклом, включают инденил,
инданил, нафтил, тетралин, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил,
22
BY 15014 C1 2011.10.30
бензоксазинил, дигидробензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хроменил, хроманил и подобные им. Структуры могут быть незамещенными, а могут
содержать 1, 2 или 3 упомянутых ранее радикала. Предпочтительными заместителями для
насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетеро- или карбоцикла, сопряженного с фенилом, являются следующие: галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, фторированный
C1-C4-алкил и фторированный C1-C4-алкокси.
Предпочтительно, чтобы радикал R1 был выбран из числа следующих: C2-C4-алкил,
C3-C4-циклоалкил, C3-C4-циклоалкилметил, C3-C4-алкенил, фторированный C1-C4-алкил,
фторированный C3-C4-циклоалкил, фторированный C3-C4-циклоалкилметил, фторированный C3-C4-алкенил, формил или C1-C3-алкилкарбонил, в частности, C2-C4-алкил, C3-C4циклоалкил, C3-C4-алкенил, фторированный C1-C4-алкил, фторированный C3-C4-циклоалкил, наиболее предпочтительно, н-пропил, фторированный линейный C2-C3-алкил или
1-пропен-3-ил, в частности, н-пропил или 1-пропен-3-ил.
Предпочтительно, чтобы группа E представляла собой N-R3, где R3 описан выше. В
частности, R3 соответствует H или метилу, наиболее предпочтителен H.
Один предпочтительный аспект изобретения направлен на соединения, где R1a представляет собой водород, и R2 и R2a описаны выше. В частности, R2 и/или R2a также представляют собой водород. Если R2 и R2a отличаются от водорода, то R2 (или R2a) и NR1R1a
могут быть расположены в цис- или транс-положении друг относительно друга.
Еще один предпочтительный аспект изобретения направлен на соединения, где R1a и
R2 или R1a и R2a вместе формируют группу (CH2)n, где n был описан выше, и, в частности,
равен 2 или 3. Таким способом формируется конденсированный цикл, который может
быть цис- или транс-конденсирован.
Еще один предпочтительный аспект изобретения направлен на соединения, где R1a
представляет собой C2-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, C3-C4-алкенил, фторированный C1-C4алкил, фторированный C3-C4-циклоалкил, в частности, н-пропил, фторированный линейный C2-C3-алкил или 1-пропен-3-ил, более предпочтительно, пропил или 1-пропен-3-ил. В
этом аспекте группы R2 и R2a были определены ранее. В частности, R2 и/или R2a также
представляют собой водород. Если R2 и R2a отличаются от водорода, то R2 (или R2a) и
NR1R1a могут быть расположены в цис- или транс-положении друг относительно друга.
Атом углерода бициклического ядра, содержащего радикал NR1R1a, может быть в (R)- или
(S)- конфигурации.
Один аспект изобретения направлен на соединения формулы I, где Х соответствует CH. В
этом аспекте Y, предпочтительно, соответствует -CH=N-, -CH=CH- или -N=CH- и в частности, -CH=CH-. В частности, этот аспект направлен на соединения общих формул Ia, Ib и Ic:
O
R
R
2
E
S
Ar
R
2
O
O
1
R
N
R
1a
R
2a
O
1
N
R
E
1a
R
(Ib)
(Ia)
O
R
R
2
E
O
S
O
1
N
R
1a
R
2a
(Ic)
23
S
2a
Ar
O
Ar
BY 15014 C1 2011.10.30
где R1, R1a, R2, R2a, R3, E и Ar описаны выше, и на физиологически переносимые соли присоединения кислот к этим соединениям. Предпочтения, определенные ранее для групп R1,
R1a, R2, R2a, R3, E и Ar, естественным образом применимы к формулам Ia, Ib и Ic.
Предпочтительными аспектами соединений Ia, Ib и Ic являются такие, у которых R2 и
2a
R представляет собой водород. Эти соединения будут также называться соединениями
Iaa, Iba и Ica.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом соединения Ia, R2a представляет собой водород, а R1a вместе с R2 составляют 1,3-пропандиил. Такие соединения называются соединениями Iab.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом соединения Ia, R2 представляет собой водород, а R1a вместе с R2a составляют 1,3-пропандиил. Такие соединения
называются соединениями Iac.
Наиболее предпочтительны соединения Iaa и физиологически переносимые соли присоединения кислот к ним. В формуле Iaa арил – это, предпочтительно, фенил с радикалом
Ra в четвертом положении фенильного цикла. Среди них более предпочтительны соединения Iaa, у которых Ra соответствует радикалу Ra', как описано выше. Аналогично, предпочтительны соединения Iaa, у которых Ar соответствует фенилу с радикалом Ra в
четвертом положении, причем радикал Ra выбран из группы, содержащей CHF2, CH2F,
OCHF2 и OCH2F, предпочтителен OCHF2. В соединениях Iaa R1 – это, предпочтительно,
C2-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, C3-C4-циклоалкилметил, C3-C4-алкенил, фторированный
C1-C4-алкил, фторированный C3-C4-циклоалкил, фторированный C3-C4-циклоалкилметил,
фторированный C3-C4-алкенил, формил или C1-C3-алкилкарбонил, в частности, C2-C4алкил, C3-C4-циклоалкил, C3-C4-алкенил, фторированный C1-C4-алкил, фторированный C3C4-циклоалкил, более предпочтительно н-пропил, фторированный линейный C2-C3-алкил
или 1-пропен-3-ил, в частности, н-пропил или 1-пропен-3-ил. Чрезвычайно предпочтительным примером соединения Iaa является такое соединение, у которого R1 представляет
собой н-пропил и Ar - 4-дифторметоксифенил. Таким образом, чрезвычайно предпочтительный аспект изобретения направлен на соединения формулы Iaa, у которых R1 представляет собой н-пропил, а Ar - 4-дифторметоксифенил, и на физиологически переносимые соли присоединения кислот к ним, включая чистые S- и R-стереоизомеры и
смеси S- и R-стереоизомеров указанных соединений.
В соединениях Ia, Ib и Ic и, аналогично, в соединениях Iaa, Iba и Ica атом углерода, с
которым связан радикал R1R1aN, может находится в S- или R-конфигурациях. Изобретение
включает чистые S- и R-стереоизомеры и их смеси.
Примеры предпочтительных соединений Iaa, Iab, Iac, Iba и Ica приводятся в таблицах
A-1, A-2, A-3, A-4 и A-5.
Таблица A-1:
Соединения формулы Iaa, включая чистые S-изомеры, чистые R-изомеры и рацемические смеси, где R1a представляет собой H, а Ar и R1 определены в одной строке таблицы A.
Таблица A-2:
Соединения формулы Iba, включая чистые S-изомеры, чистые R-изомеры и рацемические смеси, где R1a представляет собой H, а Ar и R1 определены в одной строке таблицы A.
Таблица A-3:
Соединения формулы Ica, включая чистые S-изомеры, чистые R-изомеры и рацемические смеси, где R1a представляет собой H, а Ar и R1 определены в одной строке таблицы A.
Таблица A-4:
Соединения формулы Iab, где Ar и R1 определены в одной строке таблицы A, где R2 и
1 2
NR R находятся в транс-положении друг относительно друга, включая чистые S/Rизомеры, чистые R/S-изомеры и рацемические смеси.
Таблица A-5:
Соединения формулы Iab, где Ar и R1 определены в одной строке таблицы A, где R2a и
NR1R2 находятся в транс-положении друг относительно друга, включая чистые S/Rизомеры, чистые R/S-изомеры и рацемические смеси.
24
BY 15014 C1 2011.10.30
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на соединения формулы I, где Х
представляет собой N. В этом аспекте Y, предпочтительно, соответствует S, -CH=N- или CH=CH- и, в частности, S или -CH=N-. В частности, данный аспект направлен на соединения общих формул Id и Ie,
O
R
R
2
E S Ar
N
R
O
1
N
R
N
1a
R
2
E
1
2a
R
S
N
R
1a
(Id)
1
1a
2
2a
O
N
R
S Ar
O
2a
(Ie)
3
где R , R , R , R , R , E и Ar описаны выше. Предпочтения, определенные ранее для
групп R1, R1a, R2, R2a, R3, E и Ar, естественным образом применимы к формулам Id и Ie.
Предпочтительными аспектами соединений Id и Ie являются такие, у которых R2 и R2a
представляет собой водород. Эти соединения будут также называться соединениями Ida, и Iea.
Примеры предпочтительных соединений Ida и Iea приводятся в следующих далее таблицах A-6 и A-7.
Таблица A-6:
Соединения формулы Ida, где Ar и R1 определены в одной строке таблицы A, включая
чистые S-изомеры, чистые R-изомеры и рацемические смеси.
Таблица A-7:
Соединения формулы Iea, где Ar и R1 определены в одной строке таблицы A, включая
чистые S-изомеры, чистые R-изомеры и рацемические смеси.
Таблица A:
1
No.
R
Ar
1.
пропил
4-этилфенил
2.
пропил
4-пропилфенил
3.
пропил
4-изопропилфенил
4.
пропил
4-втор-бутилфенил
5.
пропил
4-изобутилфенил
6.
пропил
4-(1,1-диметилпропил)-фенил
7.
пропил
4-винилфенил
8.
пропил
4-изопропенилфенил
9.
пропил
4-(фторметил)фенил
10.
пропил
3-(фторметил)фенил
11.
пропил
2-(фторметил)фенил
12.
пропил
4-(дифторметил)фенил
13.
пропил
3-(дифторметил)фенил
14.
пропил
2-(дифторметил)фенил
15.
пропил
4-(трифторметил)фенил
16.
пропил
3-(трифторметил)фенил
17.
пропил
2-(трифторметил)фенил
18.
пропил
4-(1-фторэтил)-фенил
19.
пропил
4-((S)-1-фторэтил)-фенил
25
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
20.
пропил
4-((R)-1-фторэтил)-фенил
21.
пропил
4-(2-фторэтил)-фенил
22.
пропил
4-(1,1-дифторэтил)-фенил
23.
пропил
4-(2,2-дифторэтил)-фенил
24.
пропил
4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
25.
пропил
4-(3-фторпропил)-фенил
26.
пропил
4-(2-фторпропил)-фенил
27.
пропил
4-((S)-2-фторпропил)-фенил
28.
пропил
4-((R)-2-фторпропил)-фенил
29.
пропил
4-(3,3-дифторпропил)-фенил
30.
пропил
4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
31.
пропил
4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
32.
пропил
4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
33.
пропил
4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
34.
пропил
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
35.
пропил
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
36.
пропил
4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
37.
пропил
4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
38.
пропил
4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
39.
пропил
4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
40.
пропил
4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
41.
пропил
4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
42.
пропил
4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
43.
пропил
4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
44.
пропил
4-этоксифенил
45.
пропил
4-пропоксифенил
46.
пропил
4-изопропоксифенил
47.
пропил
4-бутоксифенил
48.
пропил
4-(фторметокси)-фенил
49.
пропил
4-(дифторметокси)-фенил
50.
пропил
4-(2-фторэтокси)-фенил
51.
пропил
4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
52.
пропил
4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
53.
пропил
4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
54.
пропил
4-циклопропилфенил
55.
пропил
4-циклобутилфенил
26
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
56.
пропил
4-циклопентилфенил
57.
пропил
4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
58.
пропил
2-фтор-4-изопропилфенил
59.
пропил
3-фтор-4-изопропилфенил
60.
пропил
4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
61.
пропил
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
62.
пропил
4-ацетилфенил
63.
пропил
4-карбоксифенил
64.
пропил
4-(O-бензил)-фенил
65.
пропил
4-(2-метоксиэтокси)-фенил
66.
пропил
4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
67.
пропил
4-(NH-CO-NH2)-фенил
68.
пропил
4-(метилсульфонил)-фенил
69.
пропил
4-(фторметилсульфонил)-фенил
70.
пропил
4-(дифторметилсульфонил)-фенил
71.
пропил
4-(трифторметилсульфонил)-фенил
72.
пропил
4-(метилсульфонил)-фенил
73.
пропил
4-(н-метокси-н-метиламино)-фенил
74.
пропил
4-(метоксиамино)-фенил
75.
пропил
4-(этоксиамино)-фенил
76.
пропил
4-(н-метиламиноокси)-фенил
77.
пропил
4-(N,н-диметиламиноокси)-фенил
78.
пропил
4-(азетидин-1-ил)-фенил
79.
пропил
4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
80.
пропил
4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
81.
пропил
4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
82.
пропил
4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
83.
пропил
4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
84.
пропил
4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
85.
пропил
4-(пирролидин-1-ил)-фенил
86.
пропил
4-(пирролидин-2-ил)-фенил
87.
пропил
4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
88.
пропил
4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
89.
пропил
4-(пирролидин-3-ил)-фенил
90.
пропил
4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
91.
пропил
4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
27
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
92.
пропил
4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
93.
пропил
4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
94.
пропил
4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
95.
пропил
4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
96.
пропил
4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
97.
пропил
4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
98.
пропил
4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
99.
пропил
4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
100.
пропил
4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
101.
пропил
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
102.
пропил
4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
103.
пропил
4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
104.
пропил
4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
105.
пропил
4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
106.
пропил
4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
107.
пропил
4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
108.
пропил
4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
109.
пропил
4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
110.
пропил
4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
111.
пропил
4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
112.
пропил
4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
113.
пропил
4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
114.
пропил
4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
115.
пропил
4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
116.
пропил
4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
117.
пропил
4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
118.
пропил
4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
119.
пропил
4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
120.
пропил
4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
121.
пропил
4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
122.
пропил
4-(пиперидин-1-ил)-фенил
123.
пропил
4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
124.
пропил
4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
125.
пропил
4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
126.
пропил
4-(пиперазин-1-ил)-фенил
127.
пропил
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
28
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
128.
пропил
4-(морфолин-4-ил)-фенил
129.
пропил
4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
130.
пропил
4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
131.
пропил
4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
132.
пропил
4-(пиррол-1-ил)-фенил
133.
пропил
4-(пиррол-2-ил)-фенил
134.
пропил
4-(пиррол-3-ил)-фенил
135.
пропил
4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
136.
пропил
4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
137.
пропил
4-(фуран-2-ил)-фенил
138.
пропил
4-(фуран-3-ил)–фенил
139.
пропил
4-(тиофен-2-ил)–фенил
140.
пропил
4-(тиофен-3-ил)–фенил
141.
пропил
4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
142.
пропил
4-(пиразол-1-ил)–фенил
143.
пропил
4-(пиразол-3-ил)–фенил
144.
пропил
4-(пиразол-4-ил)–фенил
145.
пропил
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
146.
пропил
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
147.
пропил
4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
148.
пропил
4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
149.
пропил
4-(имидазол-1-ил)-фенил
150.
пропил
4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
151.
пропил
4-(оксазол-2-ил)-фенил
152.
пропил
4-(оксазол-4-ил)-фенил
153.
пропил
4-(оксазол-5-ил)-фенил
154.
пропил
4-(изоксазол-3-ил)-фенил
155.
пропил
4-(изоксазол-4-ил)-фенил
156.
пропил
4-(изоксазол-5-ил)-фенил
157.
пропил
4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
158.
пропил
4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
159.
пропил
4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
160.
пропил
4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
161.
пропил
4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
162.
пропил
4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
163.
пропил
4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
29
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
164.
пропил
4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
165.
пропил
4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
166.
пропил
4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
167.
пропил
4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
168.
пропил
4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
169.
пропил
4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
170.
пропил
4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
171.
пропил
4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
172.
пропил
4-(тетразол-1-ил)-фенил
173.
пропил
4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
174.
пропил
4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
175.
пропил
4-фуразан-3-илфенил
176.
пропил
4-(пирид-2-ил)-фенил
177.
пропил
4-(пирид-3-ил)-фенил
178.
пропил
4-(пирид-4-ил)-фенил
179.
пропил
4-(пиримидин-2-ил)-фенил
180.
пропил
4-(пиримидин-4-ил)-фенил
181.
пропил
4-(пиримидин-5-ил)-фенил
182.
пропил
5-изопропилтиофен-2-ил
183.
пропил
2-хлортиофен-5-ил
184.
пропил
2,5-дихлортиофен-4-ил
185.
пропил
2,3-дихлортиофен-5-ил
186.
пропил
2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
187.
пропил
2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
188.
пропил
2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
189.
пропил
2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
190.
пропил
2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
191.
пропил
1-метил-1H-имидазол-4-ил
192.
пропил
1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
193.
пропил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
194.
пропил
тиазол-2-ил
195.
пропил
4-метилтиазол-2-ил
196.
пропил
4-изопропилтиазол-2-ил
197.
пропил
4-трифторметилтиазол-2-ил
198.
пропил
5-метилтиазол-2-ил
199.
пропил
5-изопропилтиазол-2-ил
30
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
200.
пропил
5-трифторметилтиазол-2-ил
201.
пропил
2,4-диметилтиазол-5-ил
202.
пропил
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
203.
пропил
4H-[1,2,4]триазол-3-ил
204.
пропил
5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
205.
пропил
4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
206.
пропил
5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
207.
пропил
5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
208.
пропил
4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
209.
пропил
5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
210.
пропил
5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
211.
пропил
[1,3,4]тиадиазол-2-ил
212.
пропил
5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
213.
пропил
5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
214.
пропил
5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
215.
пропил
3-бром-2-хлорпирид-5-ил
216.
пропил
2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
217.
пропил
2-феноксипирид-5-ил
218.
пропил
(2-изопропил)-пиримидин-5-ил
219.
пропил
(5-изопропил)-пиримидин-2-ил
220.
пропил
8-хинолил
221.
пропил
5-изохинолил
222.
пропил
2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
223.
пропил
5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
224.
пропил
3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
225.
пропил
бензотиазол-6-ил
226.
пропил
бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
227.
пропил
5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
228.
пропил
7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
229.
пропил
бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
230.
этил
4-пропилфенил
231.
этил
4-этилфенил
232.
этил
4-изопропилфенил
233.
этил
4-втор-бутилфенил
234.
этил
4-изобутилфенил
235.
этил
4-(1,1-диметилпропил)-фенил
31
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
236.
этил
4-винилфенил
237.
этил
4-изопропенилфенил
238.
этил
4-(фторметил)фенил
239.
этил
3-(фторметил)фенил
240.
этил
2-(фторметил)фенил
241.
этил
4-(дифторметил)фенил
242.
этил
3-(дифторметил)фенил
243.
этил
2-(дифторметил)фенил
244.
этил
4-(трифторметил)фенил
245.
этил
3-(трифторметил)фенил
246.
этил
2-(трифторметил)фенил
247.
этил
4-(1-фторэтил)-фенил
248.
этил
4-((S)-1-фторэтил)-фенил
249.
этил
4-((R)-1-фторэтил)-фенил
250.
этил
4-(2-фторэтил)-фенил
251.
этил
4-(1,1-дифторэтил)-фенил
252.
этил
4-(2,2-дифторэтил)-фенил
253.
этил
4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
254.
этил
4-(3-фторпропил)-фенил
255.
этил
4-(2-фторпропил)-фенил
256.
этил
4-((S)-2-фторпропил)-фенил
257.
этил
4-((R)-2-фторпропил)-фенил
258.
этил
4-(3,3-дифторпропил)-фенил
259.
этил
4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
260.
этил
4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
261.
этил
4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
262.
этил
4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
263.
этил
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
264.
этил
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
265.
этил
4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
266.
этил
4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
267.
этил
4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
268.
этил
4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
269.
этил
4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
270.
этил
4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
271.
этил
4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
32
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
272.
этил
4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
273.
этил
4-этоксифенил
274.
этил
4-пропоксифенил
275.
этил
4-изопропоксифенил
276.
этил
4-бутоксифенил
277.
этил
4-(фторметокси)-фенил
278.
этил
4-(дифторметокси)-фенил
279.
этил
4-(2-фторэтокси)-фенил
280.
этил
4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
281.
этил
4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
282.
этил
4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
283.
этил
4-циклопропилфенил
284.
этил
4-циклобутилфенил
285.
этил
4-циклопентилфенил
286.
этил
4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
287.
этил
2-фтор-4-изопропилфенил
288.
этил
3-фтор-4-изопропилфенил
289.
этил
4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
290.
этил
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
291.
этил
4-ацетилфенил
292.
этил
4-карбоксифенил
293.
этил
4-(O-бензил)-фенил
294.
этил
4-(2-метоксиэтокси)-фенил
295.
этил
4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
296.
этил
4-(NH-CO-NH2)-фенил
297.
этил
4-(метилсульфонил)-фенил
298.
этил
4-(фторметилсульфонил)-фенил
299.
этил
4-(дифторметилсульфонил)-фенил
300.
этил
4-(трифторметилсульфонил)-фенил
301.
этил
4-(метилсульфонил)-фенил
302.
этил
4-(N-метокси-N-метиламино)-фенил
303.
этил
4-(метоксиамино)-фенил
304.
этил
4-(этоксиамино)-фенил
305.
этил
4-(N-метиламиноокси)-фенил
306.
этил
4-(N,N-диметиламиноокси)-фенил
307.
этил
4-(азетидин-1-ил)-фенил
33
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
308.
этил
4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
309.
этил
4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
310.
этил
4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
311.
этил
4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
312.
этил
4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
313.
этил
4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
314.
этил
4-(пирролидин-1-ил)-фенил
315.
этил
4-(пирролидин-2-ил)-фенил
316.
этил
4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
317.
этил
4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
318.
этил
4-(пирролидин-3-ил)-фенил
319.
этил
4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
320.
этил
4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
321.
этил
4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
322.
этил
4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
323.
этил
4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
324.
этил
4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
325.
этил
4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
326.
этил
4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
327.
этил
4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
328.
этил
4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
329.
этил
4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
330.
этил
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
331.
этил
4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
332.
этил
4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
333.
этил
4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
334.
этил
4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
335.
этил
4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
336.
этил
4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
337.
этил
4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
338.
этил
4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
339.
этил
4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
340.
этил
4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
341.
этил
4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
342.
этил
4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
343.
этил
4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
34
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
344.
этил
4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
345.
этил
4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
346.
этил
4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
347.
этил
4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
348.
этил
4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
349.
этил
4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
350.
этил
4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
351.
этил
4-(пиперидин-1-ил)-фенил
352.
этил
4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
353.
этил
4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
354.
этил
4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
355.
этил
4-(пиперазин-1-ил)-фенил
356.
этил
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
357.
этил
4-(морфолин-4-ил)-фенил
358.
этил
4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
359.
этил
4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
360.
этил
4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
361.
этил
4-(пиррол-1-ил)-фенил
362.
этил
4-(пиррол-2-ил)-фенил
363.
этил
4-(пиррол-3-ил)-фенил
364.
этил
4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
365.
этил
4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
366.
этил
4-(фуран-2-ил)-фенил
367.
этил
4-(фуран-3-ил)–фенил
368.
этил
4-(тиофен-2-ил)–фенил
369.
этил
4-(тиофен-3-ил)–фенил
370.
этил
4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
371.
этил
4-(пиразол-1-ил)–фенил
372.
этил
4-(пиразол-3-ил)–фенил
373.
этил
4-(пиразол-4-ил)–фенил
374.
этил
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
375.
этил
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
376.
этил
4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
377.
этил
4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
378.
этил
4-(имидазол-1-ил)-фенил
379.
этил
4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
35
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
380.
этил
4-(оксазол-2-ил)-фенил
381.
этил
4-(оксазол-4-ил)-фенил
382.
этил
4-(оксазол-5-ил)-фенил
383.
этил
4-(изоксазол-3-ил)-фенил
384.
этил
4-(изоксазол-4-ил)-фенил
385.
этил
4-(изоксазол-5-ил)-фенил
386.
этил
4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
387.
этил
4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
388.
этил
4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
389.
этил
4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
390.
этил
4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
391.
этил
4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
392.
этил
4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
393.
этил
4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
394.
этил
4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
395.
этил
4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
396.
этил
4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
397.
этил
4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
398.
этил
4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
399.
этил
4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
400.
этил
4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
401.
этил
4-(тетразол-1-ил)-фенил
402.
этил
4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
403.
этил
4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
404.
этил
4-фуразан-3-илфенил
405.
этил
4-(пирид-2-ил)-фенил
406.
этил
4-(пирид-3-ил)-фенил
407.
этил
4-(пирид-4-ил)-фенил
408.
этил
4-(пиримидин-2-ил)-фенил
409.
этил
4-(пиримидин-4-ил)-фенил
410.
этил
4-(пиримидин-5-ил)-фенил
411.
этил
5-изопропилтиофен-2-ил
412.
этил
2-хлортиофен-5-ил
413.
этил
2,5-дихлортиофен-4-ил
414.
этил
2,3-дихлортиофен-5-ил
415.
этил
2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
36
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
416.
этил
2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
417.
этил
2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
418.
этил
2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
419.
этил
2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
420.
этил
1-метил-1H-имидазол-4-ил
421.
этил
1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
422.
этил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
423.
этил
тиазол-2-ил
424.
этил
4-метилтиазол-2-ил
425.
этил
4-изопропилтиазол-2-ил
426.
этил
4-трифторметилтиазол-2-ил
427.
этил
5-метилтиазол-2-ил
428.
этил
5-изопропилтиазол-2-ил
429.
этил
5-трифторметилтиазол-2-ил
430.
этил
2,4-диметилтиазол-5-ил
431.
этил
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
432.
этил
4H-[1,2,4]триазол-3-ил
433.
этил
5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
434.
этил
4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
435.
этил
5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
436.
этил
5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
437.
этил
4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
438.
этил
5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
439.
этил
5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
440.
этил
[1,3,4]тиадиазол-2-ил
441.
этил
5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
442.
этил
5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
443.
этил
5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
444.
этил
3-бром-2-хлорпирид-5-ил
445.
этил
2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
446.
этил
2-феноксипирид-5-ил
447.
этил
(2-изопропил)-пиримидин-5-ил
448.
этил
(5-изопропил)-пиримидин-2-ил
449.
этил
8-хинолил
450.
этил
5-изохинолил
451.
этил
2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
37
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
452.
этил
5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
453.
этил
3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
454.
этил
бензотиазол-6-ил
455.
этил
бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
456.
этил
5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
457.
этил
7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
458.
этил
бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
459.
метил
4-этилфенил
460.
метил
4-пропилфенил
461.
метил
4-изопропилфенил
462.
метил
4-втор-бутилфенил
463.
метил
4-изобутилфенил
464.
метил
4-(1,1-диметилпропил)-фенил
465.
метил
4-винилфенил
466.
метил
4-изопропенилфенил
467.
метил
4-(фторметил)фенил
468.
метил
3-(фторметил)фенил
469.
метил
2-(фторметил)фенил
470.
метил
4-(дифторметил)фенил
471.
метил
3-(дифторметил)фенил
472.
метил
2-(дифторметил)фенил
473.
метил
4-(трифторметил)фенил
474.
метил
3-(трифторметил)фенил
475.
метил
2-(трифторметил)фенил
476.
метил
4-(1-фторэтил)-фенил
477.
метил
4-((S)-1-фторэтил)-фенил
478.
метил
4-((R)-1-фторэтил)-фенил
479.
метил
4-(2-фторэтил)-фенил
480.
метил
4-(1,1-дифторэтил)-фенил
481.
метил
4-(2,2-дифторэтил)-фенил
482.
метил
4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
483.
метил
4-(3-фторпропил)-фенил
484.
метил
4-(2-фторпропил)-фенил
485.
метил
4-((S)-2-фторпропил)-фенил
486.
метил
4-((R)-2-фторпропил)-фенил
487.
метил
4-(3,3-дифторпропил)-фенил
38
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
488.
метил
4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
489.
метил
4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
490.
метил
4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
491.
метил
4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
492.
метил
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
493.
метил
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
494.
метил
4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
495.
метил
4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
496.
метил
4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
497.
метил
4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
498.
метил
4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
499.
метил
4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
500.
метил
4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
501.
метил
4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
502.
метил
4-этоксифенил
503.
метил
4-пропоксифенил
504.
метил
4-изопропоксифенил
505.
метил
4-бутоксифенил
506.
метил
4-(фторметокси)-фенил
507.
метил
4-(дифторметокси)-фенил
508.
метил
4-(2-фторэтокси)-фенил
509.
метил
4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
510.
метил
4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
511.
метил
4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
512.
метил
4-циклопропилфенил
513.
метил
4-циклобутилфенил
514.
метил
4-циклопентилфенил
515.
метил
4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
516.
метил
2-фтор-4-изопропилфенил
517.
метил
3-фтор-4-изопропилфенил
518.
метил
4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
519.
метил
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
520.
метил
4-ацетилфенил
521.
метил
4-карбоксифенил
522.
метил
4-(O-бензил)-фенил
523.
метил
4-(2-метоксиэтокси)-фенил
39
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
524.
метил
4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
525.
метил
4-(NH-CO-NH2)-фенил
526.
метил
4-(метилсульфонил)-фенил
527.
метил
4-(фторметилсульфонил)-фенил
528.
метил
4-(дифторметилсульфонил)-фенил
529.
метил
4-(трифторметилсульфонил)-фенил
530.
метил
4-(метилсульфонил)-фенил
531.
метил
4-(N-метокси-N-метиламино)-фенил
532.
метил
4-(метоксиамино)-фенил
533.
метил
4-(этоксиамино)-фенил
534.
метил
4-(N-метиламиноокси)-фенил
535.
метил
4-(N,N-диметиламиноокси)-фенил
536.
метил
4-(азетидин-1-ил)-фенил
537.
метил
4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
538.
метил
4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
539.
метил
4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
540.
метил
4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
541.
метил
4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
542.
метил
4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
543.
метил
4-(пирролидин-1-ил)-фенил
544.
метил
4-(пирролидин-2-ил)-фенил
545.
метил
4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
546.
метил
4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
547.
метил
4-(пирролидин-3-ил)-фенил
548.
метил
4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
549.
метил
4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
550.
метил
4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
551.
метил
4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
552.
метил
4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
553.
метил
4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
554.
метил
4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
555.
метил
4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
556.
метил
4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
557.
метил
4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
558.
метил
4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
559.
метил
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
40
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
560.
метил
4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
561.
метил
4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
562.
метил
4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
563.
метил
4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
564.
метил
4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
565.
метил
4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
566.
метил
4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
567.
метил
4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
568.
метил
4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
569.
метил
4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
570.
метил
4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
571.
метил
4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
572.
метил
4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
573.
метил
4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
574.
метил
4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
575.
метил
4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
576.
метил
4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
577.
метил
4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
578.
метил
4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
579.
метил
4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
580.
метил
4-(пиперидин-1-ил)-фенил
581.
метил
4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
582.
метил
4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
583.
метил
4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
584.
метил
4-(пиперазин-1-ил)-фенил
585.
метил
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
586.
метил
4-(морфолин-4-ил)-фенил
587.
метил
4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
588.
метил
4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
589.
метил
4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
590.
метил
4-(пиррол-1-ил)-фенил
591.
метил
4-(пиррол-2-ил)-фенил
592.
метил
4-(пиррол-3-ил)-фенил
593.
метил
4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
594.
метил
4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
595.
метил
4-(фуран-2-ил)-фенил
41
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
596.
метил
4-(фуран-3-ил)–фенил
597.
метил
4-(тиофен-2-ил)–фенил
598.
метил
4-(тиофен-3-ил)–фенил
599.
метил
4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
600.
метил
4-(пиразол-1-ил)–фенил
601.
метил
4-(пиразол-3-ил)–фенил
602.
метил
4-(пиразол-4-ил)–фенил
603.
метил
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
604.
метил
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
605.
метил
4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
606.
метил
4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
607.
метил
4-(имидазол-1-ил)-фенил
608.
метил
4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
609.
метил
4-(оксазол-2-ил)-фенил
610.
метил
4-(оксазол-4-ил)-фенил
611.
метил
4-(оксазол-5-ил)-фенил
612.
метил
4-(изоксазол-3-ил)-фенил
613.
метил
4-(изоксазол-4-ил)-фенил
614.
метил
4-(изоксазол-5-ил)-фенил
615.
метил
4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
616.
метил
4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
617.
метил
4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
618.
метил
4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
619.
метил
4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
620.
метил
4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
621.
метил
4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
622.
метил
4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
623.
метил
4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
624.
метил
4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
625.
метил
4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
626.
метил
4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
627.
метил
4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
628.
метил
4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
629.
метил
4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
630.
метил
4-(тетразол-1-ил)-фенил
631.
метил
4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
42
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
632.
метил
4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
633.
метил
4-фуразан-3-илфенил
634.
метил
4-(пирид-2-ил)-фенил
635.
метил
4-(пирид-3-ил)-фенил
636.
метил
4-(пирид-4-ил)-фенил
637.
метил
4-(пиримидин-2-ил)-фенил
638.
метил
4-(пиримидин-4-ил)-фенил
639.
метил
4-(пиримидин-5-ил)-фенил
640.
метил
5-изопропилтиофен-2-ил
641.
метил
2-хлортиофен-5-ил
642.
метил
2,5-дихлортиофен-4-ил
643.
метил
2,3-дихлортиофен-5-ил
644.
метил
2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
645.
метил
2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
646.
метил
2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
647.
метил
2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
648.
метил
2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
649.
метил
1-метил-1H-имидазол-4-ил
650.
метил
1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
651.
метил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
652.
метил
тиазол-2-ил
653.
метил
4-метилтиазол-2-ил
654.
метил
4-изопропилтиазол-2-ил
655.
метил
4-трифторметилтиазол-2-ил
656.
метил
5-метилтиазол-2-ил
657.
метил
5-изопропилтиазол-2-ил
658.
метил
5-трифторметилтиазол-2-ил
659.
метил
2,4-диметилтиазол-5-ил
660.
метил
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
661.
метил
4H-[1,2,4]триазол-3-ил
662.
метил
5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
663.
метил
4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
664.
метил
5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
665.
метил
5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
666.
метил
4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
667.
метил
5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
43
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
668.
метил
5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
669.
метил
[1,3,4]тиадиазол-2-ил
670.
метил
5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
671.
метил
5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
672.
метил
5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
673.
метил
3-бром-2-хлорпирид-5-ил
674.
метил
2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
675.
метил
2-феноксипирид-5-ил
676.
метил
(2-изопропил)-пиримидин-5-ил
677.
метил
(5-изопропил)-пиримидин-2-ил
678.
метил
8-хинолил
679.
метил
5-изохинолил
680.
метил
2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
681.
метил
5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
682.
метил
3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
683.
метил
бензотиазол-6-ил
684.
метил
бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
685.
метил
5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
686.
метил
7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
687.
метил
бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
688.
3-фторпропил
4-этилфенил
689.
3-фторпропил
4-пропилфенил
690.
3-фторпропил
4-изопропилфенил
691.
3-фторпропил
4-втор-бутилфенил
692.
3-фторпропил
4-изобутилфенил
693.
3-фторпропил
4-(1,1-диметилпропил)-фенил
694.
3-фторпропил
4-винилфенил
695.
3-фторпропил
4-изопропенилфенил
696.
3-фторпропил
4-(фторметил)фенил
697.
3-фторпропил
3-(фторметил)фенил
698.
3-фторпропил
2-(фторметил)фенил
699.
3-фторпропил
4-(дифторметил)фенил
700.
3-фторпропил
3-(дифторметил)фенил
701.
3-фторпропил
2-(дифторметил)фенил
702.
3-фторпропил
4-(трифторметил)фенил
703.
3-фторпропил
3-(трифторметил)фенил
44
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
704.
3-фторпропил
2-(трифторметил)фенил
705.
3-фторпропил
4-(1-фторэтил)-фенил
706.
3-фторпропил
4-((S)-1-фторэтил)-фенил
707.
3-фторпропил
4-((R)-1-фторэтил)-фенил
708.
3-фторпропил
4-(2-фторэтил)-фенил
709.
3-фторпропил
4-(1,1-дифторэтил)-фенил
710.
3-фторпропил
4-(2,2-дифторэтил)-фенил
711.
3-фторпропил
4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
712.
3-фторпропил
4-(3-фторпропил)-фенил
713.
3-фторпропил
4-(2-фторпропил)-фенил
714.
3-фторпропил
4-((S)-2-фторпропил)-фенил
715.
3-фторпропил
4-((R)-2-фторпропил)-фенил
716.
3-фторпропил
4-(3,3-дифторпропил)-фенил
717.
3-фторпропил
4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
718.
3-фторпропил
4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
719.
3-фторпропил
4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
720.
3-фторпропил
4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
721.
3-фторпропил
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
722.
3-фторпропил
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
723.
3-фторпропил
4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
724.
3-фторпропил
4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
725.
3-фторпропил
4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
726.
3-фторпропил
4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
727.
3-фторпропил
4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
728.
3-фторпропил
4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
729.
3-фторпропил
4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
730.
3-фторпропил
4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
731.
3-фторпропил
4-этоксифенил
732.
3-фторпропил
4-пропоксифенил
733.
3-фторпропил
4-изопропоксифенил
734.
3-фторпропил
4-бутоксифенил
735.
3-фторпропил
4-(фторметокси)-фенил
736.
3-фторпропил
4-(дифторметокси)-фенил
737.
3-фторпропил
4-(2-фторэтокси)-фенил
738.
3-фторпропил
4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
739.
3-фторпропил
4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
45
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
740.
3-фторпропил
4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
741.
3-фторпропил
4-циклопропилфенил
742.
3-фторпропил
4-циклобутилфенил
743.
3-фторпропил
4-циклопентилфенил
744.
3-фторпропил
4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
745.
3-фторпропил
2-фтор-4-изопропилфенил
746.
3-фторпропил
3-фтор-4-изопропилфенил
747.
3-фторпропил
4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
748.
3-фторпропил
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
749.
3-фторпропил
4-ацетилфенил
750.
3-фторпропил
4-карбоксифенил
751.
3-фторпропил
4-(O-бензил)-фенил
752.
3-фторпропил
4-(2-метоксиэтокси)-фенил
753.
3-фторпропил
4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
754.
3-фторпропил
4-(NH-CO-NH2)-фенил
755.
3-фторпропил
4-(метилсульфонил)-фенил
756.
3-фторпропил
4-(фторметилсульфонил)-фенил
757.
3-фторпропил
4-(дифторметилсульфонил)-фенил
758.
3-фторпропил
4-(трифторметилсульфонил)-фенил
759.
3-фторпропил
4-(метилсульфонил)-фенил
760.
3-фторпропил
4-(N-метокси-N-метиламино)-фенил
761.
3-фторпропил
4-(метоксиамино)-фенил
762.
3-фторпропил
4-(этоксиамино)-фенил
763.
3-фторпропил
4-(N-метиламиноокси)-фенил
764.
3-фторпропил
4-(N,N-диметиламиноокси)-фенил
765.
3-фторпропил
4-(азетидин-1-ил)-фенил
766.
3-фторпропил
4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
767.
3-фторпропил
4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
768.
3-фторпропил
4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
769.
3-фторпропил
4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
770.
3-фторпропил
4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
771.
3-фторпропил
4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
772.
3-фторпропил
4-(пирролидин-1-ил)-фенил
773.
3-фторпропил
4-(пирролидин-2-ил)-фенил
774.
3-фторпропил
4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
775.
3-фторпропил
4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
46
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
776.
3-фторпропил
4-(пирролидин-3-ил)-фенил
777.
3-фторпропил
4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
778.
3-фторпропил
4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
779.
3-фторпропил
4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
780.
3-фторпропил
4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
781.
3-фторпропил
4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
782.
3-фторпропил
4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
783.
3-фторпропил
4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
784.
3-фторпропил
4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
785.
3-фторпропил
4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
786.
3-фторпропил
4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
787.
3-фторпропил
4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
788.
3-фторпропил
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
789.
3-фторпропил
4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
790.
3-фторпропил
4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
791.
3-фторпропил
4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
792.
3-фторпропил
4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
793.
3-фторпропил
4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
794.
3-фторпропил
4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
795.
3-фторпропил
4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
796.
3-фторпропил
4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
797.
3-фторпропил
4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
798.
3-фторпропил
4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
799.
3-фторпропил
4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
800.
3-фторпропил
4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
801.
3-фторпропил
4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
802.
3-фторпропил
4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
803.
3-фторпропил
4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
804.
3-фторпропил
4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
805.
3-фторпропил
4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
806.
3-фторпропил
4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
807.
3-фторпропил
4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
808.
3-фторпропил
4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
809.
3-фторпропил
4-(пиперидин-1-ил)-фенил
810.
3-фторпропил
4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
811.
3-фторпропил
4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
47
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
812.
3-фторпропил
4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
813.
3-фторпропил
4-(пиперазин-1-ил)-фенил
814.
3-фторпропил
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
815.
3-фторпропил
4-(морфолин-4-ил)-фенил
816.
3-фторпропил
4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
817.
3-фторпропил
4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
818.
3-фторпропил
4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
819.
3-фторпропил
4-(пиррол-1-ил)-фенил
820.
3-фторпропил
4-(пиррол-2-ил)-фенил
821.
3-фторпропил
4-(пиррол-3-ил)-фенил
822.
3-фторпропил
4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
823.
3-фторпропил
4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
824.
3-фторпропил
4-(фуран-2-ил)-фенил
825.
3-фторпропил
4-(фуран-3-ил)–фенил
826.
3-фторпропил
4-(тиофен-2-ил)–фенил
827.
3-фторпропил
4-(тиофен-3-ил)–фенил
828.
3-фторпропил
4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
829.
3-фторпропил
4-(пиразол-1-ил)–фенил
830.
3-фторпропил
4-(пиразол-3-ил)–фенил
831.
3-фторпропил
4-(пиразол-4-ил)–фенил
832.
3-фторпропил
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
833.
3-фторпропил
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
834.
3-фторпропил
4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
835.
3-фторпропил
4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
836.
3-фторпропил
4-(имидазол-1-ил)-фенил
837.
3-фторпропил
4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
838.
3-фторпропил
4-(оксазол-2-ил)-фенил
839.
3-фторпропил
4-(оксазол-4-ил)-фенил
840.
3-фторпропил
4-(оксазол-5-ил)-фенил
841.
3-фторпропил
4-(изоксазол-3-ил)-фенил
842.
3-фторпропил
4-(изоксазол-4-ил)-фенил
843.
3-фторпропил
4-(изоксазол-5-ил)-фенил
844.
3-фторпропил
4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
845.
3-фторпропил
4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
846.
3-фторпропил
4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
847.
3-фторпропил
4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
48
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
848.
3-фторпропил
4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
849.
3-фторпропил
4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
850.
3-фторпропил
4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
851.
3-фторпропил
4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
852.
3-фторпропил
4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
853.
3-фторпропил
4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
854.
3-фторпропил
4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
855.
3-фторпропил
4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
856.
3-фторпропил
4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
857.
3-фторпропил
4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
858.
3-фторпропил
4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
859.
3-фторпропил
4-(тетразол-1-ил)-фенил
860.
3-фторпропил
4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
861.
3-фторпропил
4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
862.
3-фторпропил
4-фуразан-3-илфенил
863.
3-фторпропил
4-(пирид-2-ил)-фенил
864.
3-фторпропил
4-(пирид-3-ил)-фенил
865.
3-фторпропил
4-(пирид-4-ил)-фенил
866.
3-фторпропил
4-(пиримидин-2-ил)-фенил
867.
3-фторпропил
4-(пиримидин-4-ил)-фенил
868.
3-фторпропил
4-(пиримидин-5-ил)-фенил
869.
3-фторпропил
5-изопропилтиофен-2-ил
870.
3-фторпропил
2-хлортиофен-5-ил
871.
3-фторпропил
2,5-дихлортиофен-4-ил
872.
3-фторпропил
2,3-дихлортиофен-5-ил
873.
3-фторпропил
2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
874.
3-фторпропил
2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
875.
3-фторпропил
2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
876.
3-фторпропил
2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
877.
3-фторпропил
2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
878.
3-фторпропил
1-метил-1H-имидазол-4-ил
879.
3-фторпропил
1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
880.
3-фторпропил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
881.
3-фторпропил
тиазол-2-ил
882.
3-фторпропил
4-метилтиазол-2-ил
883.
3-фторпропил
4-изопропилтиазол-2-ил
49
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
884.
3-фторпропил
4-трифторметилтиазол-2-ил
885.
3-фторпропил
5-метилтиазол-2-ил
886.
3-фторпропил
5-изопропилтиазол-2-ил
887.
3-фторпропил
5-трифторметилтиазол-2-ил
888.
3-фторпропил
2,4-диметилтиазол-5-ил
889.
3-фторпропил
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
890.
3-фторпропил
4H-[1,2,4]триазол-3-ил
891.
3-фторпропил
5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
892.
3-фторпропил
4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
893.
3-фторпропил
5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
894.
3-фторпропил
5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
895.
3-фторпропил
4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
896.
3-фторпропил
5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
897.
3-фторпропил
5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
898.
3-фторпропил
[1,3,4]тиадиазол-2-ил
899.
3-фторпропил
5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
900.
3-фторпропил
5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
901.
3-фторпропил
5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
902.
3-фторпропил
3-бром-2-хлорпирид-5-ил
903.
3-фторпропил
2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
904.
3-фторпропил
2-феноксипирид-5-ил
905.
3-фторпропил
(2-изопропил)-пиримидин-5-ил
906.
3-фторпропил
(5-изопропил)-пиримидин-2-ил
907.
3-фторпропил
8-хинолил
908.
3-фторпропил
5-изохинолил
909.
3-фторпропил
2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
910.
3-фторпропил
5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
911.
3-фторпропил
3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
912.
3-фторпропил
бензотиазол-6-ил
913.
3-фторпропил
бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
914.
3-фторпропил
5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
915.
3-фторпропил
7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
916.
3-фторпропил
бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
917.
2-фторэтил
4-этилфенил
918.
2-фторэтил
4-пропилфенил
919.
2-фторэтил
4-изопропилфенил
50
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
920.
2-фторэтил
4-втор-бутилфенил
921.
2-фторэтил
4-изобутилфенил
922.
2-фторэтил
4-(1,1-диметилпропил)-фенил
923.
2-фторэтил
4-винилфенил
924.
2-фторэтил
4-изопропенилфенил
925.
2-фторэтил
4-(фторметил)фенил
926.
2-фторэтил
3-(фторметил)фенил
927.
2-фторэтил
2-(фторметил)фенил
928.
2-фторэтил
4-(дифторметил)фенил
929.
2-фторэтил
3-(дифторметил)фенил
930.
2-фторэтил
2-(дифторметил)фенил
931.
2-фторэтил
4-(трифторметил)фенил
932.
2-фторэтил
3-(трифторметил)фенил
933.
2-фторэтил
2-(трифторметил)фенил
934.
2-фторэтил
4-(1-фторэтил)-фенил
935.
2-фторэтил
4-((S)-1-фторэтил)-фенил
936.
2-фторэтил
4-((R)-1-фторэтил)-фенил
937.
2-фторэтил
4-(2-фторэтил)-фенил
938.
2-фторэтил
4-(1,1-дифторэтил)-фенил
939.
2-фторэтил
4-(2,2-дифторэтил)-фенил
940.
2-фторэтил
4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
941.
2-фторэтил
4-(3-фторпропил)-фенил
942.
2-фторэтил
4-(2-фторпропил)-фенил
943.
2-фторэтил
4-((S)-2-фторпропил)-фенил
944.
2-фторэтил
4-((R)-2-фторпропил)-фенил
945.
2-фторэтил
4-(3,3-дифторпропил)-фенил
946.
2-фторэтил
4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
947.
2-фторэтил
4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
948.
2-фторэтил
4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
949.
2-фторэтил
4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
950.
2-фторэтил
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
951.
2-фторэтил
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
952.
2-фторэтил
4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
953.
2-фторэтил
4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
954.
2-фторэтил
4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
955.
2-фторэтил
4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
51
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
956.
2-фторэтил
4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
957.
2-фторэтил
4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
958.
2-фторэтил
4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
959.
2-фторэтил
4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
960.
2-фторэтил
4-этоксифенил
961.
2-фторэтил
4-пропоксифенил
962.
2-фторэтил
4-изопропоксифенил
963.
2-фторэтил
4-бутоксифенил
964.
2-фторэтил
4-(фторметокси)-фенил
965.
2-фторэтил
4-(дифторметокси)-фенил
966.
2-фторэтил
4-(2-фторэтокси)-фенил
967.
2-фторэтил
4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
968.
2-фторэтил
4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
969.
2-фторэтил
4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
970.
2-фторэтил
4-циклопропилфенил
971.
2-фторэтил
4-циклобутилфенил
972.
2-фторэтил
4-циклопентилфенил
973.
2-фторэтил
4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
974.
2-фторэтил
2-фтор-4-изопропилфенил
975.
2-фторэтил
3-фтор-4-изопропилфенил
976.
2-фторэтил
4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
977.
2-фторэтил
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
978.
2-фторэтил
4-ацетилфенил
979.
2-фторэтил
4-карбоксифенил
980.
2-фторэтил
4-(O-бензил)-фенил
981.
2-фторэтил
4-(2-метоксиэтокси)-фенил
982.
2-фторэтил
4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
983.
2-фторэтил
4-(NH-CO-NH2)-фенил
984.
2-фторэтил
4-(метилсульфонил)-фенил
985.
2-фторэтил
4-(фторметилсульфонил)-фенил
986.
2-фторэтил
4-(дифторметилсульфонил)-фенил
987.
2-фторэтил
4-(трифторметилсульфонил)-фенил
988.
2-фторэтил
4-(метилсульфонил)-фенил
989.
2-фторэтил
4-(N-метокси-N-метиламино)-фенил
990.
2-фторэтил
4-(метоксиамино)-фенил
991.
2-фторэтил
4-(этоксиамино)-фенил
52
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
992.
2-фторэтил
4-(N-метиламиноокси)-фенил
993.
2-фторэтил
4-(N,N-диметиламиноокси)-фенил
994.
2-фторэтил
4-(азетидин-1-ил)-фенил
995.
2-фторэтил
4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
996.
2-фторэтил
4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
997.
2-фторэтил
4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
998.
2-фторэтил
4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
999.
2-фторэтил
4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
1000.
2-фторэтил
4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
1001.
2-фторэтил
4-(пирролидин-1-ил)-фенил
1002.
2-фторэтил
4-(пирролидин-2-ил)-фенил
1003.
2-фторэтил
4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
1004.
2-фторэтил
4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
1005.
2-фторэтил
4-(пирролидин-3-ил)-фенил
1006.
2-фторэтил
4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
1007.
2-фторэтил
4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
1008.
2-фторэтил
4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1009.
2-фторэтил
4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1010.
2-фторэтил
4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1011.
2-фторэтил
4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1012.
2-фторэтил
4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1013.
2-фторэтил
4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1014.
2-фторэтил
4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
1015.
2-фторэтил
4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
1016.
2-фторэтил
4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1017.
2-фторэтил
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1018.
2-фторэтил
4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1019.
2-фторэтил
4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1020.
2-фторэтил
4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1021.
2-фторэтил
4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1022.
2-фторэтил
4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1023.
2-фторэтил
4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1024.
2-фторэтил
4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1025.
2-фторэтил
4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1026.
2-фторэтил
4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1027.
2-фторэтил
4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
53
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1028.
2-фторэтил
4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
1029.
2-фторэтил
4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
1030.
2-фторэтил
4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1031.
2-фторэтил
4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1032.
2-фторэтил
4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1033.
2-фторэтил
4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1034.
2-фторэтил
4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1035.
2-фторэтил
4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1036.
2-фторэтил
4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
1037.
2-фторэтил
4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
1038.
2-фторэтил
4-(пиперидин-1-ил)-фенил
1039.
2-фторэтил
4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1040.
2-фторэтил
4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1041.
2-фторэтил
4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1042.
2-фторэтил
4-(пиперазин-1-ил)-фенил
1043.
2-фторэтил
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
1044.
2-фторэтил
4-(морфолин-4-ил)-фенил
1045.
2-фторэтил
4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
1046.
2-фторэтил
4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
1047.
2-фторэтил
4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
1048.
2-фторэтил
4-(пиррол-1-ил)-фенил
1049.
2-фторэтил
4-(пиррол-2-ил)-фенил
1050.
2-фторэтил
4-(пиррол-3-ил)-фенил
1051.
2-фторэтил
4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
1052.
2-фторэтил
4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
1053.
2-фторэтил
4-(фуран-2-ил)-фенил
1054.
2-фторэтил
4-(фуран-3-ил)–фенил
1055.
2-фторэтил
4-(тиофен-2-ил)–фенил
1056.
2-фторэтил
4-(тиофен-3-ил)–фенил
1057.
2-фторэтил
4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
1058.
2-фторэтил
4-(пиразол-1-ил)–фенил
1059.
2-фторэтил
4-(пиразол-3-ил)–фенил
1060.
2-фторэтил
4-(пиразол-4-ил)–фенил
1061.
2-фторэтил
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
1062.
2-фторэтил
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
1063.
2-фторэтил
4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
54
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1064.
2-фторэтил
4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
1065.
2-фторэтил
4-(имидазол-1-ил)-фенил
1066.
2-фторэтил
4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
1067.
2-фторэтил
4-(оксазол-2-ил)-фенил
1068.
2-фторэтил
4-(оксазол-4-ил)-фенил
1069.
2-фторэтил
4-(оксазол-5-ил)-фенил
1070.
2-фторэтил
4-(изоксазол-3-ил)-фенил
1071.
2-фторэтил
4-(изоксазол-4-ил)-фенил
1072.
2-фторэтил
4-(изоксазол-5-ил)-фенил
1073.
2-фторэтил
4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
1074.
2-фторэтил
4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
1075.
2-фторэтил
4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
1076.
2-фторэтил
4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
1077.
2-фторэтил
4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
1078.
2-фторэтил
4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
1079.
2-фторэтил
4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
1080.
2-фторэтил
4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
1081.
2-фторэтил
4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
1082.
2-фторэтил
4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
1083.
2-фторэтил
4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
1084.
2-фторэтил
4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
1085.
2-фторэтил
4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
1086.
2-фторэтил
4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
1087.
2-фторэтил
4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
1088.
2-фторэтил
4-(тетразол-1-ил)-фенил
1089.
2-фторэтил
4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
1090.
2-фторэтил
4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
1091.
2-фторэтил
4-фуразан-3-илфенил
1092.
2-фторэтил
4-(пирид-2-ил)-фенил
1093.
2-фторэтил
4-(пирид-3-ил)-фенил
1094.
2-фторэтил
4-(пирид-4-ил)-фенил
1095.
2-фторэтил
4-(пиримидин-2-ил)-фенил
1096.
2-фторэтил
4-(пиримидин-4-ил)-фенил
1097.
2-фторэтил
4-(пиримидин-5-ил)-фенил
1098.
2-фторэтил
5-изопропилтиофен-2-ил
1099.
2-фторэтил
2-хлортиофен-5-ил
55
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1100.
2-фторэтил
2,5-дихлортиофен-4-ил
1101.
2-фторэтил
2,3-дихлортиофен-5-ил
1102.
2-фторэтил
2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
1103.
2-фторэтил
2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
1104.
2-фторэтил
2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
1105.
2-фторэтил
2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
1106.
2-фторэтил
2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
1107.
2-фторэтил
1-метил-1H-имидазол-4-ил
1108.
2-фторэтил
1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
1109.
2-фторэтил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
1110.
2-фторэтил
тиазол-2-ил
1111.
2-фторэтил
4-метилтиазол-2-ил
1112.
2-фторэтил
4-изопропилтиазол-2-ил
1113.
2-фторэтил
4-трифторметилтиазол-2-ил
1114.
2-фторэтил
5-метилтиазол-2-ил
1115.
2-фторэтил
5-изопропилтиазол-2-ил
1116.
2-фторэтил
5-трифторметилтиазол-2-ил
1117.
2-фторэтил
2,4-диметилтиазол-5-ил
1118.
2-фторэтил
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
1119.
2-фторэтил
4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1120.
2-фторэтил
5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1121.
2-фторэтил
4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1122.
2-фторэтил
5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1123.
2-фторэтил
5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1124.
2-фторэтил
4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1125.
2-фторэтил
5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1126.
2-фторэтил
5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1127.
2-фторэтил
[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1128.
2-фторэтил
5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1129.
2-фторэтил
5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1130.
2-фторэтил
5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1131.
2-фторэтил
3-бром-2-хлорпирид-5-ил
1132.
2-фторэтил
2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
1133.
2-фторэтил
2-феноксипирид-5-ил
1134.
2-фторэтил
(2-изопропил)-пиримидин-5-ил
1135.
2-фторэтил
(5-изопропил)-пиримидин-2-ил
56
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1136.
2-фторэтил
8-хинолил
1137.
2-фторэтил
5-изохинолил
1138.
2-фторэтил
2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
1139.
2-фторэтил
5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
1140.
2-фторэтил
3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
1141.
2-фторэтил
бензотиазол-6-ил
1142.
2-фторэтил
бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
1143.
2-фторэтил
5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
1144.
2-фторэтил
7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
1145.
2-фторэтил
бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
1146.
циклопропилметил 4-этилфенил
1147.
циклопропилметил 4-пропилфенил
1148.
циклопропилметил 4-изопропилфенил
1149.
циклопропилметил 4-втор-бутилфенил
1150.
циклопропилметил 4-изобутилфенил
1151.
циклопропилметил 4-(1,1-диметилпропил)-фенил
1152.
циклопропилметил 4-винилфенил
1153.
циклопропилметил 4-изопропенилфенил
1154.
циклопропилметил 4-(фторметил)фенил
1155.
циклопропилметил 3-(фторметил)фенил
1156.
циклопропилметил 2-(фторметил)фенил
1157.
циклопропилметил 4-(дифторметил)фенил
1158.
циклопропилметил 3-(дифторметил)фенил
1159.
циклопропилметил 2-(дифторметил)фенил
1160.
циклопропилметил 4-(трифторметил)фенил
1161.
циклопропилметил 3-(трифторметил)фенил
1162.
циклопропилметил 2-(трифторметил)фенил
1163.
циклопропилметил 4-(1-фторэтил)-фенил
1164.
циклопропилметил 4-((S)-1-фторэтил)-фенил
1165.
циклопропилметил 4-((R)-1-фторэтил)-фенил
1166.
циклопропилметил 4-(2-фторэтил)-фенил
1167.
циклопропилметил 4-(1,1-дифторэтил)-фенил
1168.
циклопропилметил 4-(2,2-дифторэтил)-фенил
1169.
циклопропилметил 4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
1170.
циклопропилметил 4-(3-фторпропил)-фенил
1171.
циклопропилметил 4-(2-фторпропил)-фенил
57
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1172.
циклопропилметил 4-((S)-2-фторпропил)-фенил
1173.
циклопропилметил 4-((R)-2-фторпропил)-фенил
1174.
циклопропилметил 4-(3,3-дифторпропил)-фенил
1175.
циклопропилметил 4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
1176.
циклопропилметил 4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
1177.
циклопропилметил 4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
1178.
циклопропилметил 4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
1179.
циклопропилметил 4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
1180.
циклопропилметил 4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
1181.
циклопропилметил 4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
1182.
циклопропилметил 4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
1183.
циклопропилметил 4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
1184.
циклопропилметил 4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
1185.
циклопропилметил 4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
1186.
циклопропилметил 4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
1187.
циклопропилметил 4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
1188.
циклопропилметил 4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
1189.
циклопропилметил 4-этоксифенил
1190.
циклопропилметил 4-пропоксифенил
1191.
циклопропилметил 4-изопропоксифенил
1192.
циклопропилметил 4-бутоксифенил
1193.
циклопропилметил 4-(фторметокси)-фенил
1194.
циклопропилметил 4-(дифторметокси)-фенил
1195.
циклопропилметил 4-(2-фторэтокси)-фенил
1196.
циклопропилметил 4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
1197.
циклопропилметил 4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
1198.
циклопропилметил 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
1199.
циклопропилметил 4-циклопропилфенил
1200.
циклопропилметил 4-циклобутилфенил
1201.
циклопропилметил 4-циклопентилфенил
1202.
циклопропилметил 4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
1203.
циклопропилметил 2-фтор-4-изопропилфенил
1204.
циклопропилметил 3-фтор-4-изопропилфенил
1205.
циклопропилметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
1206.
циклопропилметил 4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
1207.
циклопропилметил 4-ацетилфенил
58
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1208.
циклопропилметил 4-карбоксифенил
1209.
циклопропилметил 4-(O-бензил)-фенил
1210.
циклопропилметил 4-(2-метоксиэтокси)-фенил
1211.
циклопропилметил 4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
1212.
циклопропилметил 4-(NH-CO-NH2)-фенил
1213.
циклопропилметил 4-(метилсульфонил)-фенил
1214.
циклопропилметил 4-(фторметилсульфонил)-фенил
1215.
циклопропилметил 4-(дифторметилсульфонил)-фенил
1216.
циклопропилметил 4-(трифторметилсульфонил)-фенил
1217.
циклопропилметил 4-(метилсульфонил)-фенил
1218.
циклопропилметил 4-(N-метокси-N-метиламино)-фенил
1219.
циклопропилметил 4-(метоксиамино)-фенил
1220.
циклопропилметил 4-(этоксиамино)-фенил
1221.
циклопропилметил 4-(N-метиламиноокси)-фенил
1222.
циклопропилметил 4-(N,N-диметиламиноокси)-фенил
1223.
циклопропилметил 4-(азетидин-1-ил)-фенил
1224.
циклопропилметил 4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
1225.
циклопропилметил 4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
1226.
циклопропилметил 4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
1227.
циклопропилметил 4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
1228.
циклопропилметил 4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
1229.
циклопропилметил 4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
1230.
циклопропилметил 4-(пирролидин-1-ил)-фенил
1231.
циклопропилметил 4-(пирролидин-2-ил)-фенил
1232.
циклопропилметил 4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
1233.
циклопропилметил 4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
1234.
циклопропилметил 4-(пирролидин-3-ил)-фенил
1235.
циклопропилметил 4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
1236.
циклопропилметил 4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
1237.
циклопропилметил 4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1238.
циклопропилметил 4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1239.
циклопропилметил 4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1240.
циклопропилметил 4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1241.
циклопропилметил 4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1242.
циклопропилметил 4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1243.
циклопропилметил 4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
59
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1244.
циклопропилметил 4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
1245.
циклопропилметил 4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1246.
циклопропилметил 4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1247.
циклопропилметил 4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1248.
циклопропилметил 4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1249.
циклопропилметил 4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1250.
циклопропилметил 4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1251.
циклопропилметил 4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1252.
циклопропилметил 4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1253.
циклопропилметил 4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1254.
циклопропилметил 4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1255.
циклопропилметил 4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1256.
циклопропилметил 4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1257.
циклопропилметил 4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
1258.
циклопропилметил 4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
1259.
циклопропилметил 4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1260.
циклопропилметил 4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1261.
циклопропилметил 4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1262.
циклопропилметил 4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1263.
циклопропилметил 4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1264.
циклопропилметил 4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1265.
циклопропилметил 4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
1266.
циклопропилметил 4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
1267.
циклопропилметил 4-(пиперидин-1-ил)-фенил
1268.
циклопропилметил 4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1269.
циклопропилметил 4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1270.
циклопропилметил 4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1271.
циклопропилметил 4-(пиперазин-1-ил)-фенил
1272.
циклопропилметил 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
1273.
циклопропилметил 4-(морфолин-4-ил)-фенил
1274.
циклопропилметил 4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
1275.
циклопропилметил 4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
1276.
циклопропилметил 4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
1277.
циклопропилметил 4-(пиррол-1-ил)-фенил
1278.
циклопропилметил 4-(пиррол-2-ил)-фенил
1279.
циклопропилметил 4-(пиррол-3-ил)-фенил
60
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1280.
циклопропилметил 4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
1281.
циклопропилметил 4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
1282.
циклопропилметил 4-(фуран-2-ил)-фенил
1283.
циклопропилметил 4-(фуран-3-ил)–фенил
1284.
циклопропилметил 4-(тиофен-2-ил)–фенил
1285.
циклопропилметил 4-(тиофен-3-ил)–фенил
1286.
циклопропилметил 4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
1287.
циклопропилметил 4-(пиразол-1-ил)–фенил
1288.
циклопропилметил 4-(пиразол-3-ил)–фенил
1289.
циклопропилметил 4-(пиразол-4-ил)–фенил
1290.
циклопропилметил 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
1291.
циклопропилметил 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
1292.
циклопропилметил 4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
1293.
циклопропилметил 4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
1294.
циклопропилметил 4-(имидазол-1-ил)-фенил
1295.
циклопропилметил 4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
1296.
циклопропилметил 4-(оксазол-2-ил)-фенил
1297.
циклопропилметил 4-(оксазол-4-ил)-фенил
1298.
циклопропилметил 4-(оксазол-5-ил)-фенил
1299.
циклопропилметил 4-(изоксазол-3-ил)-фенил
1300.
циклопропилметил 4-(изоксазол-4-ил)-фенил
1301.
циклопропилметил 4-(изоксазол-5-ил)-фенил
1302.
циклопропилметил 4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
1303.
циклопропилметил 4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
1304.
циклопропилметил 4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
1305.
циклопропилметил 4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
1306.
циклопропилметил 4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
1307.
циклопропилметил 4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
1308.
циклопропилметил 4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
1309.
циклопропилметил 4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
1310.
циклопропилметил 4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
1311.
циклопропилметил 4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
1312.
циклопропилметил 4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
1313.
циклопропилметил 4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
1314.
циклопропилметил 4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
1315.
циклопропилметил 4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
61
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1316.
циклопропилметил 4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
1317.
циклопропилметил 4-(тетразол-1-ил)-фенил
1318.
циклопропилметил 4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
1319.
циклопропилметил 4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
1320.
циклопропилметил 4-фуразан-3-илфенил
1321.
циклопропилметил 4-(пирид-2-ил)-фенил
1322.
циклопропилметил 4-(пирид-3-ил)-фенил
1323.
циклопропилметил 4-(пирид-4-ил)-фенил
1324.
циклопропилметил 4-(пиримидин-2-ил)-фенил
1325.
циклопропилметил 4-(пиримидин-4-ил)-фенил
1326.
циклопропилметил 4-(пиримидин-5-ил)-фенил
1327.
циклопропилметил 5-изопропилтиофен-2-ил
1328.
циклопропилметил 2-хлортиофен-5-ил
1329.
циклопропилметил 2,5-дихлортиофен-4-ил
1330.
циклопропилметил 2,3-дихлортиофен-5-ил
1331.
циклопропилметил 2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
1332.
циклопропилметил 2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
1333.
циклопропилметил 2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
1334.
циклопропилметил 2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
1335.
циклопропилметил 2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
1336.
циклопропилметил 1-метил-1H-имидазол-4-ил
1337.
циклопропилметил 1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
1338.
циклопропилметил 3,5-диметилизоксазол-4-ил
1339.
циклопропилметил тиазол-2-ил
1340.
циклопропилметил 4-метилтиазол-2-ил
1341.
циклопропилметил 4-изопропилтиазол-2-ил
1342.
циклопропилметил 4-трифторметилтиазол-2-ил
1343.
циклопропилметил 5-метилтиазол-2-ил
1344.
циклопропилметил 5-изопропилтиазол-2-ил
1345.
циклопропилметил 5-трифторметилтиазол-2-ил
1346.
циклопропилметил 2,4-диметилтиазол-5-ил
1347.
циклопропилметил 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
1348.
циклопропилметил 4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1349.
циклопропилметил 5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1350.
циклопропилметил 4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1351.
циклопропилметил 5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
62
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1352.
циклопропилметил 5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1353.
циклопропилметил 4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1354.
циклопропилметил 5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1355.
циклопропилметил 5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1356.
циклопропилметил [1,3,4]тиадиазол-2-ил
1357.
циклопропилметил 5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1358.
циклопропилметил 5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1359.
циклопропилметил 5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1360.
циклопропилметил 3-бром-2-хлорпирид-5-ил
1361.
циклопропилметил 2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
1362.
циклопропилметил 2-феноксипирид-5-ил
1363.
циклопропилметил (2-изопропил)-пиримидин-5-ил
1364.
циклопропилметил (5-изопропил)-пиримидин-2-ил
1365.
циклопропилметил 8-хинолил
1366.
циклопропилметил 5-изохинолил
1367.
циклопропилметил 2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
1368.
циклопропилметил 5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
1369.
циклопропилметил 3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
1370.
циклопропилметил бензотиазол-6-ил
1371.
циклопропилметил бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
1372.
циклопропилметил 5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
1373.
циклопропилметил 7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
1374.
циклопропилметил бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
1375.
1-пропен-3-ил
4-этилфенил
1376.
1-пропен-3-ил
4-пропилфенил
1377.
1-пропен-3-ил
4-изопропилфенил
1378.
1-пропен-3-ил
4-втор-бутилфенил
1379.
1-пропен-3-ил
4-изобутилфенил
1380.
1-пропен-3-ил
4-(1,1-диметилпропил)-фенил
1381.
1-пропен-3-ил
4-винилфенил
1382.
1-пропен-3-ил
4-изопропенилфенил
1383.
1-пропен-3-ил
4-(фторметил)фенил
1384.
1-пропен-3-ил
3-(фторметил)фенил
1385.
1-пропен-3-ил
2-(фторметил)фенил
1386.
1-пропен-3-ил
4-(дифторметил)фенил
1387.
1-пропен-3-ил
3-(дифторметил)фенил
63
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1388.
1-пропен-3-ил
2-(дифторметил)фенил
1389.
1-пропен-3-ил
4-(трифторметил)фенил
1390.
1-пропен-3-ил
3-(трифторметил)фенил
1391.
1-пропен-3-ил
2-(трифторметил)фенил
1392.
1-пропен-3-ил
4-(1-фторэтил)-фенил
1393.
1-пропен-3-ил
4-((S)-1-фторэтил)-фенил
1394.
1-пропен-3-ил
4-((R)-1-фторэтил)-фенил
1395.
1-пропен-3-ил
4-(2-фторэтил)-фенил
1396.
1-пропен-3-ил
4-(1,1-дифторэтил)-фенил
1397.
1-пропен-3-ил
4-(2,2-дифторэтил)-фенил
1398.
1-пропен-3-ил
4-(2,2,2-трифторэтил)-фенил
1399.
1-пропен-3-ил
4-(3-фторпропил)-фенил
1400.
1-пропен-3-ил
4-(2-фторпропил)-фенил
1401.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-фторпропил)-фенил
1402.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-фторпропил)-фенил
1403.
1-пропен-3-ил
4-(3,3-дифторпропил)-фенил
1404.
1-пропен-3-ил
4-(3,3,3-трифторпропил)-фенил
1405.
1-пропен-3-ил
4-(1-фтор-1-метилэтил)-фенил
1406.
1-пропен-3-ил
4-(2-фтор-1-метилэтил)-фенил
1407.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
1408.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-фенил
1409.
1-пропен-3-ил
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
1410.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
1411.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)-фенил
1412.
1-пропен-3-ил
4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
1413.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
1414.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-фенил
1415.
1-пропен-3-ил
4-(2-фтор-1-фторметилэтил)-фенил
1416.
1-пропен-3-ил
4-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)-фенил
1417.
1-пропен-3-ил
4-(1,1-диметил-2-фторэтил)-фенил
1418.
1-пропен-3-ил
4-этоксифенил
1419.
1-пропен-3-ил
4-пропоксифенил
1420.
1-пропен-3-ил
4-изопропоксифенил
1421.
1-пропен-3-ил
4-бутоксифенил
1422.
1-пропен-3-ил
4-(фторметокси)-фенил
1423.
1-пропен-3-ил
4-(дифторметокси)-фенил
64
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1424.
1-пропен-3-ил
4-(2-фторэтокси)-фенил
1425.
1-пропен-3-ил
4-(2,2-дифторэтокси)-фенил
1426.
1-пропен-3-ил
4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил
1427.
1-пропен-3-ил
4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-фенил
1428.
1-пропен-3-ил
4-циклопропилфенил
1429.
1-пропен-3-ил
4-циклобутилфенил
1430.
1-пропен-3-ил
4-циклопентилфенил
1431.
1-пропен-3-ил
4-(2,2-дифторциклопропил)-фенил
1432.
1-пропен-3-ил
2-фтор-4-изопропилфенил
1433.
1-пропен-3-ил
3-фтор-4-изопропилфенил
1434.
1-пропен-3-ил
4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил
1435.
1-пропен-3-ил
4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-фенил
1436.
1-пропен-3-ил
4-ацетилфенил
1437.
1-пропен-3-ил
4-карбоксифенил
1438.
1-пропен-3-ил
4-(O-бензил)-фенил
1439.
1-пропен-3-ил
4-(2-метоксиэтокси)-фенил
1440.
1-пропен-3-ил
4-(CH2-N(CH3)2)-фенил
1441.
1-пропен-3-ил
4-(NH-CO-NH2)-фенил
1442.
1-пропен-3-ил
4-(метилсульфонил)-фенил
1443.
1-пропен-3-ил
4-(фторметилсульфонил)-фенил
1444.
1-пропен-3-ил
4-(дифторметилсульфонил)-фенил
1445.
1-пропен-3-ил
4-(трифторметилсульфонил)-фенил
1446.
1-пропен-3-ил
4-(метилсульфонил)-фенил
1447.
1-пропен-3-ил
4-(N-метокси-N-метиламино)-фенил
1448.
1-пропен-3-ил
4-(метоксиамино)-фенил
1449.
1-пропен-3-ил
4-(этоксиамино)-фенил
1450.
1-пропен-3-ил
4-(N-метиламиноокси)-фенил
1451.
1-пропен-3-ил
4-(N,N-диметиламиноокси)-фенил
1452.
1-пропен-3-ил
4-(азетидин-1-ил)-фенил
1453.
1-пропен-3-ил
4-(2-метилазетидин-1-ил)-фенил
1454.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
1455.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-метилазетидин-1-ил)-фенил
1456.
1-пропен-3-ил
4-(3-фторазетидин-1-ил)-фенил
1457.
1-пропен-3-ил
4-(3-метоксиазетидин-1-ил)-фенил
1458.
1-пропен-3-ил
4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-фенил
1459.
1-пропен-3-ил
4-(пирролидин-1-ил)-фенил
65
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1460.
1-пропен-3-ил
4-(пирролидин-2-ил)-фенил
1461.
1-пропен-3-ил
4-((S)-пирролидин-2-ил)-фенил
1462.
1-пропен-3-ил
4-((R)-пирролидин-2-ил)-фенил
1463.
1-пропен-3-ил
4-(пирролидин-3-ил)-фенил
1464.
1-пропен-3-ил
4-((S)-пирролидин-3-ил)-фенил
1465.
1-пропен-3-ил
4-((R)-пирролидин-3-ил)-фенил
1466.
1-пропен-3-ил
4-(2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1467.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1468.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1469.
1-пропен-3-ил
4-(3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1470.
1-пропен-3-ил
4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1471.
1-пропен-3-ил
4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил
1472.
1-пропен-3-ил
4-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
1473.
1-пропен-3-ил
4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил
1474.
1-пропен-3-ил
4-(2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1475.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1476.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1477.
1-пропен-3-ил
4-(3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1478.
1-пропен-3-ил
4-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1479.
1-пропен-3-ил
4-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)-фенил
1480.
1-пропен-3-ил
4-(1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1481.
1-пропен-3-ил
4-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1482.
1-пропен-3-ил
4-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-фенил
1483.
1-пропен-3-ил
4-(1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1484.
1-пропен-3-ил
4-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1485.
1-пропен-3-ил
4-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-фенил
1486.
1-пропен-3-ил
4-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
1487.
1-пропен-3-ил
4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-фенил
1488.
1-пропен-3-ил
4-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1489.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1490.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1491.
1-пропен-3-ил
4-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1492.
1-пропен-3-ил
4-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1493.
1-пропен-3-ил
4-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)-фенил
1494.
1-пропен-3-ил
4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил
1495.
1-пропен-3-ил
4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил
66
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1496.
1-пропен-3-ил
4-(пиперидин-1-ил)-фенил
1497.
1-пропен-3-ил
4-(2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1498.
1-пропен-3-ил
4-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1499.
1-пропен-3-ил
4-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-фенил
1500.
1-пропен-3-ил
4-(пиперазин-1-ил)-фенил
1501.
1-пропен-3-ил
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил
1502.
1-пропен-3-ил
4-(морфолин-4-ил)-фенил
1503.
1-пропен-3-ил
4-(тиоморфолин-4-ил)-фенил
1504.
1-пропен-3-ил
4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
1505.
1-пропен-3-ил
4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-фенил
1506.
1-пропен-3-ил
4-(пиррол-1-ил)-фенил
1507.
1-пропен-3-ил
4-(пиррол-2-ил)-фенил
1508.
1-пропен-3-ил
4-(пиррол-3-ил)-фенил
1509.
1-пропен-3-ил
4-(1-метилпиррол-2-ил)-фенил
1510.
1-пропен-3-ил
4-(1-метилпиррол-3-ил)-фенил
1511.
1-пропен-3-ил
4-(фуран-2-ил)-фенил
1512.
1-пропен-3-ил
4-(фуран-3-ил)–фенил
1513.
1-пропен-3-ил
4-(тиофен-2-ил)–фенил
1514.
1-пропен-3-ил
4-(тиофен-3-ил)–фенил
1515.
1-пропен-3-ил
4-(5-пропилтиен-2-ил)–фенил
1516.
1-пропен-3-ил
4-(пиразол-1-ил)–фенил
1517.
1-пропен-3-ил
4-(пиразол-3-ил)–фенил
1518.
1-пропен-3-ил
4-(пиразол-4-ил)–фенил
1519.
1-пропен-3-ил
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
1520.
1-пропен-3-ил
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-фенил
1521.
1-пропен-3-ил
4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-фенил
1522.
1-пропен-3-ил
4-(1H-имидазол-2-ил)-фенил
1523.
1-пропен-3-ил
4-(имидазол-1-ил)-фенил
1524.
1-пропен-3-ил
4-(1-метилимидазол-2-ил)-фенил
1525.
1-пропен-3-ил
4-(оксазол-2-ил)-фенил
1526.
1-пропен-3-ил
4-(оксазол-4-ил)-фенил
1527.
1-пропен-3-ил
4-(оксазол-5-ил)-фенил
1528.
1-пропен-3-ил
4-(изоксазол-3-ил)-фенил
1529.
1-пропен-3-ил
4-(изоксазол-4-ил)-фенил
1530.
1-пропен-3-ил
4-(изоксазол-5-ил)-фенил
1531.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил
67
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1532.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,4]-триазол-1-ил)-фенил
1533.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,3]-триазол-2-ил)-фенил
1534.
1-пропен-3-ил
4-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
1535.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,4]-триазол-4-ил)-фенил
1536.
1-пропен-3-ил
4-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
1537.
1-пропен-3-ил
4-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)-фенил
1538.
1-пропен-3-ил
4-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)-фенил
1539.
1-пропен-3-ил
4-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенил
1540.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-фенил
1541.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-фенил
1542.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)-фенил
1543.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)-фенил
1544.
1-пропен-3-ил
4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)-фенил
1545.
1-пропен-3-ил
4-(1H-тетразол-5-ил)-фенил
1546.
1-пропен-3-ил
4-(тетразол-1-ил)-фенил
1547.
1-пропен-3-ил
4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-фенил
1548.
1-пропен-3-ил
4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-фенил
1549.
1-пропен-3-ил
4-фуразан-3-илфенил
1550.
1-пропен-3-ил
4-(пирид-2-ил)-фенил
1551.
1-пропен-3-ил
4-(пирид-3-ил)-фенил
1552.
1-пропен-3-ил
4-(пирид-4-ил)-фенил
1553.
1-пропен-3-ил
4-(пиримидин-2-ил)-фенил
1554.
1-пропен-3-ил
4-(пиримидин-4-ил)-фенил
1555.
1-пропен-3-ил
4-(пиримидин-5-ил)-фенил
1556.
1-пропен-3-ил
5-изопропилтиофен-2-ил
1557.
1-пропен-3-ил
2-хлортиофен-5-ил
1558.
1-пропен-3-ил
2,5-дихлортиофен-4-ил
1559.
1-пропен-3-ил
2,3-дихлортиофен-5-ил
1560.
1-пропен-3-ил
2-хлор-3-нитротиофен-5-ил
1561.
1-пропен-3-ил
2-(фенилсульфонил)-тиофен-5-ил
1562.
1-пропен-3-ил
2-(пиридин-2-ил)тиофен-5-ил
1563.
1-пропен-3-ил
2-(5-(трифторметил)изоксазол-3-ил)-тиофен-5-ил
1564.
1-пропен-3-ил
2-(2-метилтиазол-4-ил)-тиофен-5-ил
1565.
1-пропен-3-ил
1-метил-1H-имидазол-4-ил
1566.
1-пропен-3-ил
1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил
1567.
1-пропен-3-ил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
68
BY 15014 C1 2011.10.30
No.
R1
Ar
1568.
1-пропен-3-ил
тиазол-2-ил
1569.
1-пропен-3-ил
4-метилтиазол-2-ил
1570.
1-пропен-3-ил
4-изопропилтиазол-2-ил
1571.
1-пропен-3-ил
4-трифторметилтиазол-2-ил
1572.
1-пропен-3-ил
5-метилтиазол-2-ил
1573.
1-пропен-3-ил
5-изопропилтиазол-2-ил
1574.
1-пропен-3-ил
5-трифторметилтиазол-2-ил
1575.
1-пропен-3-ил
2,4-диметилтиазол-5-ил
1576.
1-пропен-3-ил
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил
1577.
1-пропен-3-ил
4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1578.
1-пропен-3-ил
5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1579.
1-пропен-3-ил
4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1580.
1-пропен-3-ил
5-изопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1581.
1-пропен-3-ил
5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1582.
1-пропен-3-ил
4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1583.
1-пропен-3-ил
5-изопропил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1584.
1-пропен-3-ил
5-трифторметил-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил
1585.
1-пропен-3-ил
[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1586.
1-пропен-3-ил
5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1587.
1-пропен-3-ил
5-изопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1588.
1-пропен-3-ил
5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил
1589.
1-пропен-3-ил
3-бром-2-хлорпирид-5-ил
1590.
1-пропен-3-ил
2-(4-морфолинo)-пирид-5-ил
1591.
1-пропен-3-ил
2-феноксипирид-5-ил
1592.
1-пропен-3-ил
(2-изопропил)-пиримидин-5-ил
1593.
1-пропен-3-ил
(5-изопропил)-пиримидин-2-ил
1594.
1-пропен-3-ил
8-хинолил
1595.
1-пропен-3-ил
5-изохинолил
1596.
1-пропен-3-ил
2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил
1597.
1-пропен-3-ил
5-хлор-3-метилбензотиофен-2-ил
1598.
1-пропен-3-ил
3,4-дигидро-4-метил-2H-бензо[b][1,4]оксазинил
1599.
1-пропен-3-ил
бензотиазол-6-ил
1600.
1-пропен-3-ил
бензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
1601.
1-пропен-3-ил
5-хлорбензо[1,2,5]оксадиазолил
1602.
1-пропен-3-ил
7-хлорбензо[2,1,3]оксадиазол-4-ил
1603.
1-пропен-3-ил
бензо[2,1,3]тиадиазол-4-ил
69
BY 15014 C1 2011.10.30
Соединения формулы I, где E представляет собой NH, а R1a – водород, можно приготовить методами, аналогичными тем, которые хорошо известны в соответствующей области, например, описаны в международных патентных заявках, процитированных во
вводной части. Предпочтительный метод получения таких соединений изложен в схеме 1:
Схема 1
2
2
A
R
X
a)
Y
H2N
R N
H
2a
R
2
R
R
2
A
X
Y
A
X NH2
A
R
Ar-SO2-Cl
NO2
c)
2a
R
(III)
2
X
Y
R N
H
2a
R
(II)
A
R
b)
X
H
N
(IV)
O
S
Ar
O
R N
H
Y
2a
R
d)
R N
H
Y
2a
R
(VI)
(V)
f)
2
R
R N
H
A
e)
2
X Hal
Y
2a
R
A
X
H
N
O
S
Ar
O
1
R
R
(VIIa)
N
H
Y
2a
R
(I): Ra = H
На схеме 1 заместители R1, R2, R2a, A, X, Y и Ar описаны выше. Hal представляет собой галоген, в частности, бром или иод. R - C1-C3-алкилкарбонил, фторированный C1-C3алкилкарбонил, а может представлять собой амино-защитную группу PG, такую как третбутоксикарбонил. Подходящие защитные группы рассматриваются, например, в работе P.
Kocienski, Protecting Группаs, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6.
На этапе а) схемы 1 аминогруппа соединения формулы II реагирует с, возможно, фторированным C2-C4-ацил галогенидом в присутствии основания с получением соединения
формулы III, где R представляет собой, возможно, фторированный C1-C3-алкилкарбонил.
Ацилирование выполняют стандартными методами, рассматриваемыми в книге J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 и 373 (ацилирование) и p. 1099 f., а также в литературе, цитируемой в этом издании (см. также Synth. Commun.
1986, 16, p. 267). Подобно этому, аминогруппу можно защитить стандартными методами с
использованием обычной амино-защитной группы PG, например, по реакции II с пивалоилангидридом в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин (условия реакции
см. в литературе, процитированной в работре P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit.).
Протекающая на этапе b) схемы 2 реакция осуществляется в условиях, распространенных при нитровании ароматических радикалов и описанных, например, в работе J.
March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470,
а также в литературе, цитируемой в этом издании.
На этапе с) нитрогруппа формулы IV восстанавливается в NH2 группу формулы V. На
том же этапе NH2 группу можно преобразовать в -NR3'H группу, где R3' не может быть водородом, определенным для R3. Условия реакции на этапе с) соответствуют типовым
условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, широко представленным в литературе (см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons,
New-York, 1985, p. 1183, а также литературу, цитируемую в этом издании). Например, для
осуществления восстановления нитросоединение IV реагирует с такими металлами, как
железо, цинк или олово, в кислых условиях, то есть, с использованием водорода в момент
70
BY 15014 C1 2011.10.30
выделения или комплексных гидридов, таких как алюмогидрид лития или боргидрид
натрия, предпочтительно, в присутствии соединений никеля или кобальта, таких как
NiCl2(P(фенил)3)2, или CoCl2,(см. Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480), или с использованием NaBH2S3 (см. Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990). В таких условиях
возможно осуществить указанное восстановление, непосредственно или в присутствии
растворителя или разбавителя. Альтернативно, можно восстановить IV в V водородом в
присутствии основанного на переходных металлах катализатора, например, в присутствии
платиновых, палладиевых, никелевых, рутениевых или родиевых катализаторов. Катализаторы могут содержать переходный металл в элементной форме или в форме комплексного соединения, соли или оксида переходного металла. Для модификации его активности
можно использовать распространенные солиганды, например, фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-N-бутилфосфины
или фосфиты. Катализатор, обычно, вводят в концентрации от 0.001 до 1 моль на моль соединения IV, в пересчете на используемый для катализа металл. В предпочтительном варианте на восстановление влияют хлоридом олова (II), по аналогии с методами,
описанными в работах Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 19171919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. Реакция между соединением IV и хлоридом олова (II), предпочтительно, выполняется в инертном органическом растворителе,
предпочтительно, в спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.
Полученное таким способом соединение V реагирует с арилхлорсульфонилхлоридом
Cl-SO2-Ar, предпочтительно, в присутствии основания, по стандартной описанной в литературе схеме с получением соединения VI. Изображенная на этапе d) схемы 1 реакция
протекает в условиях, типовых для получения арилсульфонамидных соединений или
арилсульфоновых эфиров, соответственно, и описанных, например, в работах J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444, а также в
литературе, цитируемой в этом издании, European Journal of Medicinal Chemistry (1977),
12(1), 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Тетраhedron 2001, 57 (27) pp.
5885-5895, Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 и Synthesis
2000 (1), pp. 103-108. Обычно, реакция протекает в инертном растворителе, например, в
эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир
или тетрагидрофуран, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, алифатический или циклоалифатический углеводород, такой как пентан, гексан или циклогексан,
или ароматический углеводород, такой как толуол, ксилен, кумен и подобные им, или
смесь упомянутых растворителей. Обычно, реакция V с Cl-SO2-Ar выполняется в присутствии вспомогательного основания. Подходят неорганические основания, такие как карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, а также органические
основания, например, триалкиламины, такие как триэтиламин, соединения пиридина, такие как пиридин, литидин и подобные им. Последние из названных соединений могут одновременно служить и растворителями. Обычно, вспомогательные основания
используются, по меньшей мере, в эквимолярных количествах, соответствующих количеству аминосоединения V.
Аминосоединение формулы V можно приготовить также из соответствующего бромпроизводного VIIa путем его взаимодействия с солью щелочного металла и бис(триалкилсилил)амина, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в присутствии палладиевого
катализатора с последующим гидролизом. Примерами подходящих палладиевых катализаторов являются трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), возможно, в присутствии тризамещенного фосфина, например, триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или
тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-N-бутилфосфин, трис(третбутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин), или PdCl2(dppf). Реакция VIIa с
бис(триалкилсилил)амидом щелочного металла может быть выполнена по аналогии с
присоединением Бучвальда-Хартига (Buchwald-Hartig coupling). Бис(триалкилсилил)амид
щелочного металла может быть получен in situ из соответствующего амина действием
сильного основания, такого как алкоксид щелочного металла, например, трет-бутилат ка71
BY 15014 C1 2011.10.30
лия или an гидрид щелочного металла, например гидрид лития, гидрид натрия и подобные
им. Для осуществления гидролиза просто затем добавляют воду.
Если R представляет собой, возможно, фторированный C1-C3-алкилкарбонил, то карбонильную группу в этих соединениях можно восстановить в CH2-группу действием либо
диборана, борандиметилсульфида, либо алюмогидрида лития, с получением соединения
общей формулы I, где R представляет собой CH2-(возможно, фторированный C1-C3-алкил)
(например, см. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). При взаимодействии карбонильной
группы с фторирующим агентом можно получить соединение I, где R1 представляет собой
1,1-дифторалкил.
Если R – защитная группа, то ее можно снять стандартными методами, получая тем
самым соединения формулы I, где R1 и R1a представляет собой водород. Это соединение
можно затем проалкилировать известным способом, добавляя соединение R1-L. В нем R1
представляет собой C2-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, C3-C4-алкенил, фторированный C1-C4алкил, фторированный C3-C4-циклоалкил, фторированный C3-C4-алкенил, а L – нуклеофильно замещаемая уходящая группа, например, галоген, трифторацетат, алкилсульфонaт,
арилсульфонaт, алкил сульфат и подобные им. Условия требуемой для алкилирования реакции были адекватно раскрыты, например, в статьях Bioorganic and Medicinal Chemistry
Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 и 2002, 12(5), pp. 1917-1919.
Введение C2-C4-алкила или фторированного C2-C4-алкила в качестве радикала R1 в соединение формулы I, у которого R1 и R1a представляют собой водород, можно осуществить методами восстановительного аминирования, путем взаимодействия I [R1 = R1a =
H] с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии восстановителя, например, борогидрида, такого как бооргидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия. Компетентный специалист в соответствующей области знаком с
условиями реакции, необходимыми для проведения восстановительного аминирования,
например, из статьи Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 и
12(7) pp. 1269-1273.
Для компетентного специалиста понятно, что соединение I, где R1 представляет собой
алкенил, можно преобразовать в соединение, у которого R1 представляет собой алкил или
фторированный алкил, путем гидрогенизации, присоединения фтористого водорода или
фторированием соответствующими агентами фторирования, такими как XeF2 или CoF3.
Для компетентного специалиста понятно также, что отличающийся от водорода радикал R3 можно ввести либо в соединение I, либо на ранней стадии синтеза путем обычного
алкилирования.
Соединения общей формулы I, где Е представляет собой N-R3, можно получить по
синтетическому маршруту, описанному схемой 2.
Схема 2:
2
A
R
R'
X Br
Y
N
H
R
a)
R'
2a
X
A
X
3
N
Br
Ar-SO2-NHR3
Y
1
b)
2a
R
(VIII)
(VII)
R
R
A
N
R
R
2
2
O
S
R
Ar
R
c)
2
A
X
O
R'
R
1
N
O
S
Ar
O
Y
N
3
1
R
2a
R
N
H
Y
R
2a
(I): R1a = H
(I): R1a = R'
На схеме 2 R' представляет собой амино-защитную группу, или его значение совпадает с приведенным для радикала R1a, если R' не равен водороду. R2, R2a, R3, A, X, Y и Ar
были описаны выше.
72
BY 15014 C1 2011.10.30
На этапе а) схемы 2 радикал R1 вводят в соединение VII с помощью ацилирования или
алкилирования, как показано на схеме 1.
На этапе b) схемы 2 соединение VIII реагирует либо с арилсульфониламидом Ar-SO2-NH2,
либо с его литиевой солью в присутствии соединения палладия(0), такого как трис(дибенилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии тризамещенного фосфина, например, триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина,
такого как трис-N-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин),
предпочтительно, в присутствии основания , такого как гидрид натрия, по методу, описанному в работе J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276, и кратко изложенному далее.
Если R’ представляет собой амино-защитную группу, то ее можно удалить стандартными методами с получением соединения формулы I, где R1a представляет собой водород
(этап с).
Для компетентного специалиста понятно, что показанный на схеме 2 радикал R1 соединения I можно модифицировать и дальше, как показано на схеме 1.
Соединения формулы I, где R1a и R2 вместе составляют (CH2)n, причем n равняется 2
или 3, могут быть приготовлены способом, похожим на тот, что был описан в методе,
проиллюстрированном схемой 1, начиная от соединения формулы IX. Сам метод проиллюстрирован схемой 3:
Схема 3
A
(H2C)n
X
Y
N
H
R
R
X
NH2
c)
b)
Y
R
(X)
A
X
N
2a
(H2C)n
A
(H2C)n
a)
2a
(XI)
A
(H2C)n
H
N
X
O
S
Ar
O
Y
N
R
R
Y
N
R
2a
2a
R
(XII)
(I)
Радикалы R2, R2a, R3, A, X, Y и Ar на схеме 3 были описаны выше. R представляет собой радикал R1 или амино-защитную группу. В частности, R1 - это C1-C3-алкилкарбонил.
На этапе а) радикал R1 вводят в соединение Х методом, соответствующим методу, описанному для этапа е) на схеме 1. Соединение XI преобразуется в аминосоединение XII с
помощью последовательного нитрования и восстановления, описанных в этапах b) и с)
схемы 1. Этап с) схемы 3 может быть выполнен по аналогии с этапом d) схемы 1.
Для компетентного специалиста понятно, что соединение I схемы 3 может и дальше
реагировать, как показано на схеме 1. Также, компетентному специалисту понятно, что
соединения, в которых R1a и R2a вместе составляют (CH2)n, могут быть приготовлены аналогичным методом.
Соединения формулы I, в которых X соответствует CH, Y - N=CH и E - NR3, могут
быть получены в соответствии с синтетическим методом, описанным на схеме 4:
Схема 4:
O2N
R
2
A
O
a)
x
O
R
2a
(XIII)
RO
R
N
H
2
NO2
N
A
2
O
O
CH3
O
R
2a
b)
x
RO
R
N
H
NO2
A
N
2a
R
(XV)
(XIV)
73
BY 15014 C1 2011.10.30
O
c)
R
O
H
N S Ar
2
A
RO
N
N
H
R
A
O
I
N
H2 N
2a
O
H
N S Ar
2
d)
O
x
R
R
2a
(XVI)
(XVII)
Начиная от циклогекс-2-енона XIII (или соответствующего пиранона (А=О) или тианона (А=S)), осуществляется селективное присоединение Михаэля (Michael addition) с
участием карбамата RxO-C(O)-NH2 и в присутствии нитрата висмута. При этом генерируется требуемый β-амино кетон XIV (этап а), см, например, J. Org. Chem. 2003, 68, 21092114). На этапе b) соединение XIV вступает в реакцию Тохды (Tohda reaction) с участием
динитропиридона и с получением азабициклического нитро производного XV (этап с),
см., например, работы Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827; J. Med. Chem. 1996, 39,
2844-2851; Synth. Commun. 2001, 31, 787-797; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532).
При этом получается смесь 5- и 7-амино-изомеров, которые можно выделить в виде амино- или сульфонамидо-соединения. Эту смесь можно восстановить в амин с помощью методов, описанных на этапе b) схемы 2, например, с помощью хлорида олова или
каталитического гидрирования (например, на катализаторе Pd-C/H2), и затем конвертировать в требуемый сульфонамид по реакции с соответствующим сульфонилхлоридом, как
описано на этапе b) схемы 1, получив в итоге соединение формулы XVI. Амин XVII можно получить расщеплением карбамата в присутствии такой кислоты, как трифторуксусная
кислота, и преобразовать в целевое N-алкильное производное с помощью алкилирования,
ацилирования/восстановления или восстановительного аминирования, как показано на
схеме 1.
Соединения формул II, VII и X известны в литературе, или в случае X их можно получить последовательным введением защиты для амино группы соответствующих аминов и
бромированием. Соединение X можно получить, например, по методу, описанному в работе Organic Process Research and Development 7(6) (2003) 904-912.
Соединения V, где R представляет собой алкилкарбонил, A = CH2, X = N и Y = S,
можно получить по следующей реакции:
NH2
N
O
1.
2
2a
R
R
R
N
1a
R
S
Br2
S
2.
H2N
2
2a
R
NH2
R
N
R
1a
R
Соединения V, где R представляет собой аминозащитную группу PG, A - CH2, X - N и
Y–
CH=N, можно получить по следующей реакции:
карбонат
гуанидия
O
2
R
N
2
R
R
PG
R
2a
N
N
N
1a
NH
R
NH2
2a
R
Соединения формулы I, где E соответствует CR6R7, можно приготовить так, как описано на схеме 5:
74
BY 15014 C1 2011.10.30
Схема 5:
6
2
A
R
6
7
R
X
R
2
A
R
HS-Ar
7
R
X
R
S
Br
R'
Y
N
R
a)
R'
6
2
R
R
(XIX)
(XVIII)
R
A
R
2a
1
R
X
7
R O
S
6
Ar
2
R
c)
R
X
A
O
R'
1
R
7
R O
S
Ar
O
Y
N
b)
Y
N
2a
1
Ar
1
R
2a
R
N
H
Y
2a
R
(I): R1a = H
(I): R1a = R'
Радикалы R1, R2, R2a, R6, R7, Ar, A, X и Y на схеме 5 были описаны выше. R' представляет собой радикал R1a или защитную группу. В соответствии со схемой 5, соединение
XVIII реагирует на этапе b) с меркаптосоединением HS-Ar в присутствии основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия, или с солью щелочного металла и этого основания, с получением тиоэфирного соединения XIX. Тиоэфирная группа этого соединения
окисляется до сульфоновой группы, например, оксоном (этап b). Если R' представляет собой защитную группу, то ее можно отщепить, получив соединение I, где R1a представляет
собой H. Для компетентного специалиста ясно, что соединение I можно трансформировать и дальше, как показано на схеме 1.
Компетентному специалисту понятно, что соединения формулы I можно получить
также из структурно похожих соединений интерконверсией функциональных групп. В
частности, N-связанные радикалы Ra можно вводить в соединения формулы I путем взаимодействия галогенового производного, то есть, соединения формулы I, у которого вместо
Ra имеется атом галогена, в частности, брома или иода, с первичным или вторичным амином в присутствии основания, предпочтительно, также и в присутствии палладиевого катализатора, подходящего для реакции Бучвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig).
Если не указано иначе, описанные выше реакции, в общем случае, осуществляются в
растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя. Альтернативно, необходимую для протекания реакции энергию активации
можно обеспечить, подвергая реакционную смесь действию микроволнового излучения;
такой метод полезен, в особенности, для реакций, катализируемых переходными металлами (использование микроволнового излучения описано в работе Тетраhedron 2001, 57, p.
9199 ff. p. 9225 ff. и также, аналогично, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy
(Ed.), Wiley-VCH 2002).
Сульфонилхлориды Cl-SO2-Ar либо доступны коммерчески, либо могут быть получены стандартными синтетическими методами. Сульфонилхлориды, содержащие фторированный радикал Ra, могут быть получены разнообразными методами, например,
взаимодействием подходящего гидрокси- или оксо-предшественника (например, соединения Cl-SO2-Ar с гидрокси- или оксо-замещенным радикалом) с фторированными реагентами, такими как DAST (трифторид диэтиламиносеры), морфолинe-DAST, трифторид
deоксо-фтор(бис(2-метоксиэтил)аминосеры), реагент Ишикавы (N,N-диэтил-(1,1,2,3,3,3гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Чаще гидроксигруппу ароматического соединения, содержащего гидрокси-замещенный радикал, но не
хлорсульфонильную группу, преобразуют в уходящую группу, которую затем вытесняют
фторид ионом (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Тетраhedron Letters, 1998, 7305-6; J.
Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Последующее непосредственное
75
BY 15014 C1 2011.10.30
хлорсульфонирование хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J.
Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) или двухстадийный процесс получения сначала производных сульфоновой кислоты и их последующего преобразования в сульфонилхлориды
под действием, например, хлорсульфоновой кислоты, пентахлорида фосфора (Eur. J. Med.
Chem., 2002, 36, 809-828) и подобных соединений приводит к получению требуемых
сульфонилхлоридов (Тетраhedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788)). Сульфонилхлориды
можно получить также диазотированием подходящего амино-предшественника Ar-NH2
нитритом натрия в кислой среде и взаимодействием с диоксидом серы в уксусной кислоте
(схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); окислением подходящих гетероарил тиолов
HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров C6H5-CH2-S-Ar хлорм (Synthesis, 1998, 36-38; J.
Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92;) с получением непосредственно сульфонихлоридов.
Остальные соединения известны в химии или могут быть приготовлены стандартными
методами. Например, предшественники меркапто-пиримидинов или пиримидинилбензилтиоэфиров могут быть получены так, как описано в литературе (Chemische Berichte, 1960,
1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959,
24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7;
Тетраhedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641-645).
В следующих далее схемах 6-8 представлены несколько маршрутов получения бензолсульфонихлоридов с фторированными пропильными радикалами.
Схема 6
F
H
b)
O
F
F
c)
Cl
O
a)
d)
HO
F
S
O
e)
F
O
HO
O
F
S
O
Интермедиат 4-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонихлорид может быть получен из коммерчески доступной 2-фенилпропановой кислоты. На первом этапе а) 2фенилпропановая кислота преобразуется в алкильный сложный эфир этерификацией
спиртом (например, метанолом или этанолом), катализируемой кислотой (например, HCl,
SO2Cl2). Сложный эфир можно восстановить в соответствующий 2-фенил пропаналь действием такого восстановителя, как DIBAL (гидрид диизобутилалюминия). Альдегид конвертируется в производное 1,1-дифтор-2-пропила под действием подходящего
фторирующего агента, такого как DAST (диэтиламиносератрифторид), морфолинe-DAST,
deоксо-фтор (бис(2-метоксиэтил)аминосера трифторид), реагент Ишикавы (N,N-диэтил(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377) (этап b).
Полученный таким способом 1,1-дифтор-2-фенилпропан можно превратить в 4-(1,1дифтор-2-пропил)бензолсульфонихлорид либо непосредственным хлорсульфонированием
хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65,
1399-1406), либо двухстадийным процессом сначала получения производных сульфоновой кислоты (этап d) и затем их преобразования в сульфонилхлориды (этап е) под действием, например, хлорсульфоновой кислоты или пентахлорида фосфора (Eur. J. Med.
Chem., 2002, 36, 809-828); а также диазотированием подходящего амино-предшественника
Ar-NH2 нитритом натрия в кислой среде и взаимодействием с диоксидом серы в уксусной
кислоте (схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); окислением подходящих гетероарил
тиолов HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров хлорм (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem.
Soc., 1950, 74, 4890-92;) с получением непосредственно сульфонихлоридов.
76
BY 15014 C1 2011.10.30
Если представленный на схеме 6 синтез осуществить с использованием (R)-2фенилпропановой кислоты или (S)-2-фенилпропановой кислоты, то можно получить соответствующие хиральные 4-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонихлориды.
Схема 7:
O
CF3
Pd-C, MeOH
Ph3P=CH2
CF3
ClSO3H
CF3
H2
CF3
CH2Cl2, 0-35oC
Cl
SO2
Интермедиат 4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонихлорид можно получить
из коммерчески доступного 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанона по маршруту синтеза, показанному на схеме 7. Кетон можно преобразовать в 3,3,3-трифтор-2-фенилпропен реакцией
Виттига с подходящим илидом, таким как метилен-трифенилфосфаном (полученным в
результате реакции галогенида метилентрифенилфосфония с подходящим основанием,
например, диизопропиламидом лития или трет-бутоксидом калия) или реакцией ХормераЭммонса с подходящим фосфонатом, таким как диэтил метилфосфонат, и подходящим
основанием, таким как диизопропил лития или трет-бутоксид калия. Полученный таким
способом 3,3,3-трифтор-2-фенилпропен можно затем восстановить в насыщенный алкан
каталитическим гидрогенированием (например, на Pd-C) с последующим превращением в
сульфонилхлорид методами, описанными в схеме 6.
Синтез по схеме 7 можно осуществить с использованием хирального катализатора
гидрогенирования алкена, что позволит получить соответствующие хиральные 4-(1,1,1трифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлориды.
Схема 8
O
CF3
OH
(CH3)3SiCF3
CF3
Br
PBr3
хлорсульфоновая кислота
H2, Pd-C
Cl
CF3
O
CF3
S
O
4-(1,1,1-Трифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид можно также получить из
коммерчески доступного 1-фенилэтанона четырехстадийным синтезом, описанным на
схеме 8. Кетон превращается в трифторметил гидроксильный интермедиат по реакции с
триметилтрифторметил-силаном (Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal
of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246). Этот интермедиат затем можно превратить в
трифторметил бромид (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4). Дегалогенирование продукта методами каталитического гидрогенирования (например, на PdC) позволит затем осуществить превращение в сульфонилхлорид так, как это было описано раньше.
Примерами возможных растворителей являются эфиры, такие как диэтиловый эфир,
диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, апротонные
полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан
и ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилен, кетоны, такие
как ацетон или метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан,
трихлорметан и дихлорэтан, сложные эфиры, такие как этилацетат и метилбутират, карбоновые кислоты, например, уксусная и пропионовая кислоты, а также спирты, как,
77
BY 15014 C1 2011.10.30
например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, 2-бутанол и
трет-бутанол.
Если необходимо, в реакционную смесь можно ввести основание, чтобы нейтрализовать протоны, выделяющиеся в ходе реакций. К числу подходящих оснований относятся
неорганические основания, такие как карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия
или калия, а также алкоксиды, такие как метоксид или этоксид натрия, гидриды щелочных
металлов, такие как гидрид натрия, а также органометаллические соединения, например,
соединения бутиллития или алкилмагния, или органические азотные основания, такие как
триэтиламин или пиридин. Последние соединения могут в то же время служить растворителями.
Неочищенный продукт выделяют обычными способами, например, фильтрованием,
упариванием растворителя, экстракцией из реакционной смеси и т.д. Полученные соединения также очищают обычными способами, такими как перекристаллизацией из растворителя, хроматографией или превращением в соль присоединения кислоты.
Соль присоединения кислоты готовят обычными способами, смешивая свободное основание с соответствующей кислотой, если необходимо, то в растворе органического растворителя, например, низшего спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, простого
эфира, такого как метил трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетона, например, ацетон или метил этил кетон, или сложного эфира, такого как этилацетат.
Соответствующие формуле I соединения настоящего изобретения представляют собой
удивительно селективные лиганды дофаминовых рецепторов D3. Это связано с их малым
сродством с другими рецепторами, такими как D1, D4, α1-адренергические и/или α2адренергические, мускариновые, гистаминовые, опиатные и, в особенности, дофаминовые
D2 рецепторы, что приводит к малому количеству побочных эффектов, по сравнению с
классическими нейролептиками, представляющими собой антагонисты D2 рецепторов.
Соединения настоящего изобретения могут представлять собой агонисты дофаминовых
D3 рецепторов, включая частичные агонисты, а также антагонистами D3 рецепторов,
включая частичные антагонисты.
Высокое сродство соединений настоящего изобретения к дофаминовым D3 рецепторам выражается в очень низкой константе связывания с рецептором in vitro (малые значения Ki(D3)). Как правило, она меньше 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно, меньше 10 нМ,
особенно предпочтительно, если меньше 5 нМ. В экспериментах по связыванию для определения сродства к D3 рецепторам можно, например, использовать метод вытеснения
[125I]-иодсульпирида.
Селективность соединений настоящего изобретения, то есть, отношение констант связывания с рецепторами Ki(D2)/Ki(D3), как правило, не бывает меньше 50, предпочтительно, по меньше мере 100, еще более предпочтительно, если селективность составляет по
меньшей мере 150. Для выполнения экспериментов по связыванию с D1, D2 и D4 рецепторами можно использовать, например, вытеснение of [3H]SCH23390, [125I]-иодсульпирида
или [125I]-спиперона.
Из-за низкого профиля связывания, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения заболеваний, отвечающих на действие лигандов дофаминовых D3
рецепторов (или таких, которые чувствительны к действию лигандов дофаминовых D3 рецепторов), то есть, они эффективны для лечения таких внутренних состояний или заболеваний, в которых влияние на (модулирование) дофаминовые D3 рецепторы приводит к
улучшению клинической картины заболевания. Примерами таких заболеваний являются
заболевания или расстройства центральной нервной системы.
Расстройства или заболевания центральной нервной системы следует понимать как
значимые расстройства, влияющие на спинной и, в особенности, на головной мозг. В контексте настоящего изобретения термин «расстройство» означает нарушения и/или ненормальности, которые, как правило, считаются патологическим состоянием или функцией, и
78
BY 15014 C1 2011.10.30
которые могут выражатся в конкретных признаках, симптомах и/или нарушениях. Хотя
лечение в контексте настоящего изобретения может быть направлено на конкретные заболевания, то есть, аномалии или патологические состояния, оно применимо и в случае тяжелых аномалий, которые могут быть причинно связаны друг с другом, объединяться в
паттерны или синдромы, которые можно лечить методами настоящего изобретения.
Заболевания, которые можно лечить методами настоящего изобретения, это, в особенности, психиатрические и неврологические нарушения. К числу таких нарушений относятся, в частности, органические нарушения, включая симптоматические нарушения,
такие как психозы острого экзогенного типа реагирования или сопутствующие психозы
органического или экзогенного происхождения, например, связанные с нарушениями метаболизма, инфекциями и патологиями эндокринной системы; эндогенные психозы, такие
как шизофрения и связанные с ней расстройства личности и делюзии; аффективные нарушения, такие как депрессии, мании и/или маниакально-депрессивные состояния; смешанные формы упомянутых нарушений; невротические и соматические заболевания и
нарушения, связанные со стрессом; диссоциативные нарушения, такие как потеря или
омрачение сознания, раздвоение и нарушения личности; нарушения внимания и сна, такие
как поведенческие или функциональные нарушения, чье происхождение лежит в детстве и
юности, такие как гиперактивность у детей, нарушения интеллекта, в особенности, нарушения внимания (заболевания, связанные с дефицитом внимания), нарушения памяти и
когнитивные нарушения, такие как нарушения обучения и памяти (мягкое когнитивное
снижение), деменция, нарколепсия, нарушения сна (например, синдром беспокойных ног);
нарушения в развитии; тревожность, бред; нарушения сексуальной жизни, такие как импотенция у мужчин; нарушения пищевого поведения, например, анорексия или булемия;
зависимость; а также другие не указанные психиатрические нарушения.
Заболевания, которые можно лечить в контексте настоящего изобретения, включают
также болезнь Паркинсона, эпилепсию и, в особенности, связанные с ними аффективные
нарушения.
Связанные с зависимостью заболевания включают психиатрические и поведенческие
нарушения, вызванные пристрастием к психотропным веществам, таким как лекарства
или наркотики, а также другие виды зависимости, например, игромания (расстройства
контроля над влечениями, не классифицированные иначе). Примерами вызывающих привыкание веществ являются: опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин, никотин; алкоголь; вещества, взаимодействующие с комплексом канала хлорид-ионов GABA,
седативные препараты, гипнотики и транквилизаторы, например, бензодиазепины; LSD;
каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетамин-подобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Аддиктивными веществами, требующими
особого рассмотрения, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетамин-подобные
вещества, никотин или алкоголь.
В контексте лечения зависимости особое предпочтение уделяется таким веществам
настоящего изобретения формулы I, которые сами не обладают психотропным эффектом. Это
проверяется в экспериментах на крысах, которые, после введения им соединений настоящего
изобретения, уменьшают самовведение психотропных препаратов, например, кокаина.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, соединения настоящего
изобретения могут использоваться для лечения заболеваний, причина которых по меньшей мере частично связана с аномальной активностью дофаминовых D3 рецепторов.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, лечение направлено, в
особенности, на такие заболевания, на которые можно повлиять (применяя разумное медицинское лечение), связывая предпочтительно экзогенно вводимые лиганды с дофаминовыми D3 рецепторами.
79
BY 15014 C1 2011.10.30
Заболевания, которые можно лечить соединениями настоящего изобретения, часто характеризуются прогрессивным течением, то есть, описанные выше состояния изменяются
со временем; как правило, их интенсивность возрастает, и такие состояния могут переходить
друг в друга, или могут возникать другие заболевания в дополнение к уже имеющимся.
Соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения большого количества признаков, симптомов и/или нарушений, связанных с заболеваниями центральной нервной системы и, в особенности, с упомянутыми выше состояниями. Эти признаки,
симптомы и/или нарушения включают, например, нарушение связи с реальностью, неадекватную самооценку и неспособность соблюдать обычные социальные нормы и требования жизни, изменения темперамента, побуждений, таких как голод, сон, жажда и т.д.,
изменения настроения, нарушения способности наблюдать и комбинировать, нарушения
личности, в частности, эмоциональную лабильность, галлюцинации, нарушения эго, легкая отвлекаемость, амбивалентность, аутизм, деперзонализацию и ложные восприятия,
делюзии, недостаток синкинезии, короткий шаг при походке, неуверенное положение туловища и конечностей, тремор, бедность лицевой мимики, монотонную речь, депрессии,
апатию, подавленную спонтанность и способность принимать решения, сниженную способность к ассоциативному восприятию, тревожность, нервное возбуждение, заикание,
социальные фобии, панические расстройства, синдром отмены в связи с зависимостью,
биполярные синдромы, состояния возбуждения и конфузии, дисфорию, дискинетические
синдромы и тик, например, хорею Хантингтона и синдром Жиль Де Ла Туретта, синдромы
вертиго, например, периферическое позиционное, вращательное и осцилляторное вертиго,
меланхолию, истерию, гипохондрию и т.д.
В контексте настоящего изобретения лечение включает также превентивное лечение
(профилактику), в особенности, профилактику рецидивов и фазовую профилактику, а
также лечение острых и хронических признаков, симптомов и/или нарушений. Лечение
может быть ориентировано симптоматически, например, на подавление симптомов. Оно
может назначаться на короткий период, или быть средне- или долгосрочным лечением,
например, в контексте поддерживающей терапии.
Таким образом, соединения настоящего изобретения предпочтительно подходят для
лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности, для лечения аффективных расстройств; невротических нарушений, стресса и соматоформных расстройств и
психозов, и, в особенности, для лечения шизофрении и депрессии. Благодаря своей высокой селективности по отношению к D3 рецептору соединения I настоящего изобретения
также подходят для лечения нарушения функции почек, в особенности, вызванных сахарным диабетом (см. WO 00/67847) и, особенно, диабетической нефропатии.
Применение описанных соединений настоящего изобретения в контексте лечения
предполагает наличие метода. Согласно этому методу, эффективное количество одного
или нескольких соединений, как правило, формулируется в соответствии с фармацевтической или ветеринарной практикой и вводится индивидууму, предпочтительно, млекопитающему, в особенности, человеку, сельскохозяйственному или домашнему животному.
Решение о том, показано ли такое лечение, и в какой форме его назначать, зависит от индивидуального случая и от медицинского определения (диагноза), учитывающего имеющиеся признаки, симптомы и/или нарушения, вероятность развития конкретных
признаков, симптомов и/или нарушений, и других факторов.
Как правило, лечение осуществляется однократным или многократным ежедневным
введением, совместно или по очереди с другими активными соединениями и содержащими их препаратами, так что ежедневная доза, предпочтительно, составляет, приблизительно, от 0.1 до 1000 мг/кг веса тела, в случае орального назначения, или, приблизительно, от
0.1 до 100 мг/кг веса тела, в случае парентерального введения.
Изобретение также направлено на получение фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно, млекопитающего, в особенности, человека, сель80
BY 15014 C1 2011.10.30
скохозяйственного или домашнего животного. Таким образом, лиганды, обычно, вводят в
форме фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый
наполнитель совместно по меньшей мере с одним соединением изобретения и, если это
необходимо, с другими активными соединениями. Эти составы могут вводиться, например, орально, ректально, трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или
интраназально.
Примерами подходящих фармацевтических композиций являются твердые медицинские
формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности, пленочные таблетки, таблетки в
форме капсул, таблетки в оболочке из сахара, капсулы, такие как твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные медицинские формы, полу-твердные медицинские формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, а также жидкие
медицинские формы, включая растворы, эмульсии, в особенности, водно-масляные эмульсии, суспензии, например, лосьоны, составы для инъекций и инфузий, а также глазные и ушные капли. Для введения ингибиторов настоящего изобретения можно использовать также
имплантированные приспособления для постепенного высвобождения препарата. Можно
применять также липосомы или микросферы.
При получении композиции соединения настоящего изобретения можно смешивать
или разбавлять одним или несколькими наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полу-твердыми или жидкими и использоваться в качестве носителей или среды для
активных соединений.
Подходящие наполнители приводятся в специальных медицинских монографиях.
Кроме того, составы могут включать фармацевтически приемлемые носители и дополнительные вспомогательные вещества, такие как смазывающие составы, увлажняющие агенты, эмульсификаторы и средства суспендирования, консерванты, антиоксиданты,
средства, снимающие раздражение, хелаторы, вещества, входящие в состав оболочки, стабилизаторы эмульсий, агенты для формирования пленок и гелей, средства для маскировки
запаха и для улучшения вкуса, смолы, гидроколлоиды, растворители, стабилизаторы, вещества для нейтрализации, ускорители диффузии, пигменты, соединения четвертичного
аммония, жиры, исходные материалы для создания мазей, кремой или масел, силиконовые
производные, средства для облегчения рассеивания, стабилизаторы, средства для стерилизации, базовые составы для суппозиториев, используемые в таблетках вспомогательные
средства, такие как связывающие составы, наполнители, смазывающие средства, дезинтеграторы или покрытия, осушители, красители, уплотнители, воски, пластификаторы и
белые минеральные масла. Приготовление составов с учетом указанных факторов определяется специальными навыками и знаниями, описанными, например, в работе Fiedler, H.P.,
Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enциклоpeдиa of
auxiliary substances for pharmacy, cosmetics и related fields], 4th Edition, Aulendorf: ECVEдиtio-Kantor-Verlag, 1996.
Приводимые далее примеры используются для того, чтобы пояснить сущность изобретения, не ограничивая его.
Соединения были охарактеризованы либо протонным ЯМР (NMR) в d6диметилсульфоксиде или d-хлорформе на 400 MHz или 500 MHz NMR спектрометре
(Bruker AVANCE), либо методом масс-спетрометрии, обычно, HPLC-MS в быстром градиенте на веществе с С18 (режим электрораспыления (electrospray-ionisation (ESI)), либо
по температуре плавления.
Свойства спектра ядерного магнитного резонанса ЯМР (NMR), обычно, выражают в
химическом сдвиге (δ), который, в свою очередь, выражается в долях на миллион (parts
per million (ppm)). Относительная площадь сдвига в спектре 1H NMR соответствует количеству атомов водорода для конкретного функционального типа в молекуле. Природа
сдвига, так называемая множественность (multiplicity), обозначается как синглет - singlet (s), широкий синглет - broad singlet (s. br.), дублет - doublet (d), широкий дублет - broad
81
BY 15014 C1 2011.10.30
doublet (d br.), триплет - triplet (t), широкий триплет - broad triplet (t br.), квартет - quartet
(q), квинтет - quintet (quint.) и мультиплет - multiplet (m).
Примеры Синтеза:
Синтез интермедиатов
а. Синтез сульфонилхлоридов
a.1 4-((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорид
a.1.1
Эфир толуол-4-сульфоновой кислоты и (S)-2-фенилпропила
К раствору 20 г (S)-(-)-2-фенил-1-пропанола в 240 мл дихлорметана порциями добавили 28 г пара-толуолсульфонилхлорида (146.8 ммоль). После перемешивания в течение 18
часов при комнатной температуре, органическую фазу промыли 100 мл воды, высушили
над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении с получением 43 г заявленного соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1
(m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H).
a.1.2
((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензол
9.62 г эфира толуол-4-сульфоновой кислоты и (S)-2-фенилпропила (33.13 ммоль) растворили в 80 мл полиэтиленгликоля 400. В систему добавили 9.62 г фторида калия (165.6
ммоль), и 3 дня перемешивали реакционную смесь при 50°C, а затем еще 2 дня при 5570°C. В смесь добавили 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, трижды
проэкстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические слои высушили над
сульфатом магния, профильтровали, и упарили растворитель при пониженном давлении.
«Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле, в качестве элюента использовали 15% циклогексан/этилацетат. В результате выделили 2.85 г требуемого продукта, содержащего ~ 25% побочного продукта реакции элиминирования.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (несколько m, 2H), 3.15 (m,
1H).1.3 (m, 3H).
a.1.3
4-((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорид
3.5 г ((S)-2-фтор-1-метилэтил)-бензола (25.32 ммоль) растворили в 80 мл дихлорметана. В систему по каплям добавили 11.81 г хлорсульфоновой кислоты (101.31 ммоль), растворенной в 20 мл дихлорметана при температуре 0-5°C. Реакционную смесь
перемешивали 30 минут при комнатной температуре и 2 часа при 30°C, после чего растворитель упарили. К остатку добавили 150 мл диэтилового эфира, однократно промыли 150
мл воды, и органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, растворитель упарили при пониженном давлении. «Сырой» продукт очистили хроматографией
на силикагеле, в качестве элюента использовали н-гептан-дихлорметан (6:4), получив 1.5 г
заявленного соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H),
1.4 (d, 3H).
a.2 4-((R)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорид
a.2.1
(R)-2-фенилпропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты
Заявленное соединение было получено при следовании процедурам, аналогичным тем,
что использовались при синтезе эфира толуол-4-сульфоновой кислоты и (S)-2фенилпропила, но с использованием (R)-2-фенил-1-пропанола.
a.2.2
((R)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензол
Заявленное соединение было получено при следовании процедурам, аналогичным тем,
что использовались при синтезе ((S)-2-фтор-1-метилэтил)-бензола, но с использованием
82
BY 15014 C1 2011.10.30
(R)-2-фенилпропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты, а не (S)-2фенилпропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (несколько m, 2H), 3.15 (m,
1H).1.3 (m, 3H).
a.2.3
4-((R)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорид
1.3 г ((R)-2-фтор-1-метилэтил)-бензола (9.4 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана,
после чего по каплям добавили 1.1 г хлорсульфоновой кислоты (9.4 ммоль), растворенной
в 10 мл дихлорметана при 0-5°C. Смесь 20 минут перемешивали при температуре 0-5°C,
после чего добавили к раствору 2.15 г пентахлорида фосфора в 40 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали 30 минут при 0-5°C и 1 час при комнатной температуре.
Растворитель упарили, в систему добавили 100 мл диэтилового эфира, после чего ее промыли 150 мл воды, органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали,
и растворитель упарили при пониженном давлении. «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле (в качестве элюента использовали н-гептан-дихлорметан (1:1)), получив 0.261 г заявленного соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H),
1.4 (d, 3H).
a.3 4-(2-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорид
Заявленное соединение было получено при следовании процедурам, аналогичным тем,
что использовались при синтезе 4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорида, но
с использованием 2-фенил-1-пропанола на этапе a.3.1.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H),
1.4 (d, 3H).
a.4 4-(2-Фтор-1-фторметилэтил)-бензолсульфонилхлорид
a.4.1
(2-Фтор-1-фторметилэтил)-бензол
4 г 3-фенилглутаровой кислоты (19.21 ммоль) суспендировали в 350 мл дихлорметана.
При комнатной температуре в систему добавили 6.5 г дифторида ксенона (38.42 ммоль),
после чего реакционную смесь 18 часов перемешивали при комнатной температуре. Органическую фазу промыли 975 мл 6% водного раствора гидрокарбоната натрия, высушили
над сульфатом магния, профильтровали, и упарили растворитель. Остаток дистиллировали на бане при температуре 123°C и при 21 мм с получением, получив 0.78 г заявленного
соединения, которое содержало ~ 50% 4-(2-Фтор-1-метилэтил)-бензола.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H).
a.4.2
4-(2-Фтор-1-фторметилэтил)-бензолсульфонилхлорид
Заявленное соединение было получено при следовании процедурам, аналогичным тем,
что использовались при синтезе 4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорида, но
с использованием 5 эквив. хлорсульфоновой кислоты, удалось получить 0.12 г соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H).
a.5 4-(3,3,3-Трифторпропил)-бензолсульфонилхлорид
2.9 г заявленного соединения получили из коммерчески доступного (3,3,3трифторпропил)-бензола по описанной выше процедуре синтеза 4-((S)-2-фтор-1метилэтил)-бензолсульфонилхлорида.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H).
a.6 4-(2,2,2-Трифторэтил)-бензолсульфонилхлорид
Продукт получили из коммерчески доступного (2,2,2-трифторэтил)-бензола по методу, описанному в работе J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H).
83
BY 15014 C1 2011.10.30
a.7 4-(3-Фторпропил)-бензолсульфонилхлорид
a.7.1
(3-Фторпропил)-бензол
15.6 г диэтиламинотрифторида серы (DAST, 96.91 ммоль) растворили в 18 мл дихлорметана, после чего по каплям добавили 12 г 3-фенил-1-пропанола (88.1 ммоль), растворенного в 30 мл дихлорметана при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали 18 часов,
добавили 30 мл дихлорметана и вылили в 100 мл ледяной воды. Органический слой отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили. «Сырой» продукт очистили дистилляцией на водяной бане при 106°C и 20 мм, получив 7.4 г
заявленного соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H).2.0 (m, 2H).
a.7.2
4-(3-Фторпропил)-бензолсульфонилхлорид
4.1 г (3-фторпропил)-бензола (29.67 ммоль) растворили в 40 мл дихлорметана, после
чего по каплям добавили 6.91 г хлорсульфоновой кислоты (59.34 ммоль), растворенной в
10 мл дихлорметана при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали 45 минут при 0-5°C и
добавили к раствору 6.8 г пентахлорида фосфора (32.63 ммоль) растворенного в 50 мл дихлорметана. После этого смесь перемешивали в течении часа при 5-10°C. Растворитель
упарили, добавили 150 мл диэтилового эфира, промыли 150 мл ледяной воды, а органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при
пониженном давлении. «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле (в качестве элюента использовали н-гептандихлорметан (11:9)), получив 5.5 г заявленного соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H),
2.05 (m, 2H).
a.8 4-(2,2-Дифторциклопропил)-бензолсульфонилхлорид
2.07 г продукта получили из коммерчески доступного (2,2-дифторциклопропил)бензола по методу, использовавшемуся при синтезе (3-фторпропил)-бензолсульфонилхлорида, но при этом использовали только 1.1 эквивалента пентахлорида фосфора.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H),
1.75 (m, 1H).
a.9 3-Бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид
2.0 г 1-бром-2-(трифторметокси)бензола (8.3 ммоль) растворили в 30 мл дихлорметана, после чего по каплям добавили 1.06 г хлорсульфоновой кислоты (9.13 ммоль), растворенной в 3 мл дихлорметана при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали 30 минут при
комнатной температуре. Для завершения реакции добавили еще 5.5 эквивалентов хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане. После стандартной очистки и хроматографии на
силикагеле (в качестве элюента использовали н-гептан-дихлорметан (6:4)) удалось получить 2.19 г заявленного соединения.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
a.10
4-(2-Фторэтил)-бензолсульфонилхлорид
a.10.1
(2-Фторэтил)-бензол
6.8 г заявленного соединения получили из коммерчески доступного 2-фенилэтанола
по методу, использовавшемуся при синтезе (3-фторпропил)-бензола.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m,
1H), 2.9 (m, 1H).
a.10.2
4-(2-Фторэтил)-бензолсульфонилхлорид
3.55 г заявленного соединения получили по методу, использовавшемуся при синтезе
4-((R)-2-фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонилхлорида.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H).
84
BY 15014 C1 2011.10.30
a.11
5-Пропилтиофен-2-сульфонилхлорид
Заявленное соединение было получено по методу, аналагичному тому, что использовался при синтезе (3-фторпропил)-бензолсульфонилхлорида, но с использованием только
одного эквивалента пентахлорида фосфора.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H),
1.0 (t, 3H).
a.12
4-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-бензолсульфонилхлорид
a.12.1
1-Метил-4-фенил-1H-пиразол
1 г 2-фенилмалональдегида (6.75 ммоль) растворили в 25 мл этанола. В систему добавили 0.36 мл н-метилгидразина (6.75 ммоль), реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 4 часов, после чего растворитель упарили при пониженном давлении.
Удалось получить 1.09 г продукта.
ESI-MS: 159.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H),
7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H)
a.12.2
4-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-бензолсульфонилхлорид
0.5 г 1-метил-4-фенил-1H-пиразола (3.16 ммоль) растворили в 20 мл дихлорметана. В
систему добавили 0.232 мл хлорсульфоновой кислоты при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение часа при охлаждении на льду. После этого добавили еще 0.7 мл
хлорсульфоновой кислоты, смесь перемешивали 30 минут при 0°C и затем 90 минут при
50°C. Две фазы разделили, нижний слой поместили на лед, дважды проэкстрагировали
диэтиловым эфиром, высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили растворитель при пониженном давлении, получив 0.496 г продукта.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H),
4.0 (s, 3H).
a.13
4-(1,1,1-Трифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид и 2-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид
Вещества были получены в количестве 14 г по методу, описанному на схеме 7. 2. Побочным продуктом реакции является (1,1,1-трифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид.
4-(1,1,1-Трифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид:
MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): δ [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).
2-(1,1,1-Трифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид:
MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+
a.14
4-(1,1-Дифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид и 2-(1,1-дифторпропан-2ил)бензол-1-сульфонилхлорид
Вещества были получены в количестве 11 г по методу, описанному на схеме 6. Побочным продуктом реакции является 2-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид.
4-(1,1-Дифторпропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид:
MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): δ [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
13C-NMR (DMSO): δ [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78.
2-(1,1-Дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид:
Выделен хроматографически в количестве 110 мг.
MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99
(dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H).
85
BY 15014 C1 2011.10.30
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t),
38.38, 13.68.
II. Получение соединений формулы I
ПРИМЕР 1
(R)-N-[7-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропионамид
1.1 (R)-N-(1,2,3,4-Тетрагидронафтален-2-ил)-пропионамид
Раствор (R)-2-аминотетралин гидрохлорида (2.50 г, 13.6 ммоль) и триэтиламина (3.42 г,
33.77 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (30 мл) перемешали при -5°C и добавили по каплям пропионовый ангидрид (1.78 г, 13.7 ммоль). После этого смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре, растворитель упарили, и добавили в систему смесь
этилацетат / вода. Органический слой промыли раствором лимонной кислоты (5%) и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали, получив белый твердый осадок (2.69 г, 97%).
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.12 (m, 4H), 5.49 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.87
(m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.18 (q, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.13 (t, 3H).
MS (ESI) m/z: 204.1 [M+H]+
1.2 (R)-N-(7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропионамид, 5-нитро изомер, 6нитро изомер и 8-нитро изомер
N-(1,2,3,4-Тетрагидронафтален-2-ил)-пропионамид (3.00 г, 14.8 ммоль) растворили в
нитрометане (45 мл) и охладили до 5°C. В систему по каплям в течение 30 минут добавили раствор концентрированной H2SO4 (14.5 мл), азотную кислоту (1.05 мл, 65%) и воду
(2.40 мл). Раствор перемешивали еще 2 часа, вылили в воду и проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали, и фильтрат упарили в
вакууме с получением продукта в виде желтого масла (3.56 г, 97%).
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] региоизомеры (1:1) 9.15 (br s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.70 (d, 1H),
7.20 (m, 3H), 6.15 (br m, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.72 (m,
2H), 2.25 (q, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.15 (t, 6H).
MS (ESI) m/z: 249.1 [M+H]+
1.3 (R)-N-(7-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропионамид, 5-амино-изомер,
6-амино-изомер и 8-амино-изомер
Смесь нитро изомеров (3.50 г, 14.1 ммоль) растворили в метаноле (MeOH) (100 мл), и
добавили Pd-C (0.40 г, 10%). Раствор 6 часов перемешивали в атмосфере газообразного
водорода. Раствор профильтровали, и фильтрат сконцентрировали, получив масло, которое удалось разделить методами препаративной HPLC (20-95% MeOH) на все 4 аминоизомера. Продукты были получены в виде масел желтого цвета: 8-амино-изомер (0.05 г, 2%),
7-амино-изомер (0.38 г, 12%), 6-амино-изомер (0.19 г, 6%) и 5-амино-изомер (0.34 г, 10%).
8-Амино-изомер:
MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+
7-Амино-изомер:
MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.72 (d, NH), 6.71 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.72
(s, NH2), 3.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.05 (q, 2H), 1.85 (m, 1H),
1.51 (m, 1H), 0.98 (t, 3H).
6-Амино-изомер:
MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+
86
BY 15014 C1 2011.10.30
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.74 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.50 (br s, NH), 6.33 (d, 1H),
6.31 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (q, 2H), 1.85 (m, 1H),
1.51 (m, 1H), 0.99 (t, 3H).
5-Амино-изомер:
MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): δ [ppm] 7.74 (d, NH), 6.79 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.71 (s,
NH2), 3.84 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.07 (q, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.59
(m, 1H), 1.00 (t, 3H).
1.4 (R)-N-[7-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]пропионамид
(R)-N-(7-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропионамид (0.34 г, 1.56 ммоль)
растворили в смеси пиридин-дихлорметан (1:2, 30 mL) и охладили до 5°C. В систему добавили 4-изопропилбензолсульфонилхлорид (0.37 г, 1.69 ммоль), и перемешивали раствор
3 часа при 5°C. Раствор упарили, разделили между этилацетатом и водой, и органическую
фазу отделили и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали с
получением продукта в виде желтого масла (0.56 г, 90%).
7-Амино: MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+
ПРИМЕР 2
(R)-4-Изопропил-N-((R)-7-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид
(R)-N-[7-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропионамид (0.56 г, 1.40 ммоль) растворили в 15 мл тетрагидрофурана (THF). 7.5 мл (78.4 ммоль)
комплекса боран-THF по каплям добавляли в течение 15 минут. Полученную смесь один
час перемешивали при кипячении. Раствор охладили, медленно добавили 5 мл 2 N HCl, и
перемешивали смесь 2 часа при 40°C. В охлажденном растворе реакцию остановили водой
и затем NaOH (2N), после чего проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали, и фильтрат упарили под вакуумом с получением
продукта в виде белого твердого осадка, который затем очистили перекристаллизацией из
MeOH-изопропанол с получением также белого осадка (100 мг, 18%).
MS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 14.3 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.43 (d, 2H),
6.88 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.88 (m,
1H), 1.40 (m, 3H), 1.15 (d, 6H), 0.84 (t, 3H).
13C-NMR (DMSO): δ [ppm] 153.4 (s), 137.4 (s), 136.0 (s), 135.3 (s), 131.8 (s), 129.0 (d),
127.1 (d), 126.7 (d), 120.4 (d), 117.5 (d), 52.7 (d), 48.2 (t), 35.7 (t), 33.2 (d), 28.5 (t), 26.5 (t),
23.3 (q), 22.6 (t), 11.8 (q).
ПРИМЕР 3
4-Изопропил-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид
N-[6-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропионамид (0.19 г, 0.47 ммоль) растворили в 10 мл тетрагидрофурана (THF), и по каплям в
течение 20 минут ввели в систему 3 мл (31.3 ммоль) комплекса боран-THF. Полученную
смесь три часа перемешивали при кипячении. Раствор охладили, медленно добавили 3 мл
2 N HCl, и перемешивали смесь 1 час при 40°C. В охлажденном растворе реакцию остановили водой и затем NaOH (2N), после чего проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали, и фильтрат упарили под вакуумом с
получением продукта в виде бесцветного масла (100 мг, 55%).
MS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+
87
BY 15014 C1 2011.10.30
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.68 (d, J 8.4, 2H), 7.39 (d, J 8.4, 2H), 6.90-6.75 (m, 3H),
2.92 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.40 (m, 3H), 1.15 (d,
6H), 0.84 (t, 3H).
ПРИМЕР 4
(R)-N-[5-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропионамид
5-амино-изомер (0.26 г, 1.19 ммоль) из примера 1.3 растворили в пиридин-дихлорметан (1:2, 30 мл) и охладили до 5°C. В систему добавили 4-изопропилбензолсульфонилхлорид (0.29 г, 1.31 ммоль), и перемешивали раствор 3 часа при 5°C. Раствор
упарили, разделили между этилацетатом и водой, органическую фазу отделили и высушили над МgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали с получением продукта в
виде желтого масла (0.61 г, 100%).
MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+
ПРИМЕР 5
(R)-4-Изопропил-N-(6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)-бензолсульфонамид
(R)-N-[5-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропионамид (0.48 г, 1.20 ммоль) растворили в 10 мл THF, и по каплям в течение 20 мин
добавили 5 мл (8.36 ммоль) комплекса боран-THF. Полученную смесь три часа перемешивали при кипячении. Раствор охладили, медленно добавили 5 мл 2 N HCl, и перемешивали
смесь 1 час при 40°C. В охлажденном растворе реакцию остановили водой и затем NaOH
(2N), после чего проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над
MgSO4, профильтровали, и фильтрат упарили под вакуумом с получением продукта в виде бесцветного масла (130 мг, 28 %).
MS (ESI) m/z: 387.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.56 (d, J 8.4, 2H), 7.39 (d, J 8.4, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.83
(m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (m,
2H), 1.15 (d, 6H), 0.82 (t, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm]
153.1 (s), 138.7 (s), 136.6 (s), 135.2 (s), 132.4 (s),
126.8 (d), 126.5 (d), 125.5 (d), 123.2 (d), 52.4 (d), 48.3 (t), 35.2 (t), 33.3 (d), 28.3 (t), 23.5 (q),
23.0 (t), 22.8 (t), 11.8 (q).
ПРИМЕР 6
N-((R)-6-Аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
6.1 Трет-бутиловый эфир ((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой
кислоты
(R)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламин гидрохлорид (5.25 г, 20 ммоль) растворили в дихлорметане (100 мл). После этого добавили триэтиламин (11.14 мл, 80 ммоль)
и ди-трет-бутилдикарбонат (5.45 г, 25 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при
комнатной температуре одну ночь. После этого смесь проэкстрагировали водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и
упарили досуха, получив требуемый кристаллический продукт (6.4 г, 98 %).
6.2 Трет-бутиловый эфир аллил-((R)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой
кислоты (3.26 г, 10 ммоль) растворили в диметилформамиде (30 мл). В систему добавили
гидрид натрия (50 % в масле) (528 мг, 11 ммоль), и перемешивали 15 минут при комнатной температуре. После этого добавили аллил бромид (0.95 мл, 11 ммоль), и реакционную
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавили
88
BY 15014 C1 2011.10.30
H2O (400 мл) и дважды экстрагировали 150 мл диэтилового эфира. Органический слой
высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой»
продукт (3.25 г). «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле (с использованием смеси циклогексан/этилацетат (9:1) в качестве элюента), получив очищенный продукт (2.7 г, 66 %).
6.3 Трет-бутиловый эфир аллил-[(R)-6-(4-изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил]-карбаминовой кислоты
В атмосфере инертного газа (аргон), при комнатной температуре трет-бутиловый эфир
аллил-((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты (2.04 г, 5.5
ммоль) растворили в трифтортолуоле (10 мл). К реакционной смеси добавили
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (230 мг, 0.25 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (152
мг, 0.75 ммоль). В отдельной колбе 4-изопропилбензолсульфонамид (996 мг, 5 ммоль)
растворили в трифтортолуоле (20 мл) при 65 °C. В эту систему добавили гидрид натрия
(50 % в масле) (240 мг, 5 ммоль), 5 минут перемешивали, и добавили ее к реакционной
смеси. Реакционную смесь разделили на 5 сосудов и перемешивали в течение 1 часа при
160 °C в микроволновой печи (CEM). После объединения смесь упарили досуха, добавили
H20 (50 мл) и трижды проэкстрагировали 50 мл диэтилового эфира. Органический слой
высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив 2.8 г «сырого продукта». «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле (с использованием смеси циклогексан/этилацетат (85:15) в качестве элюента), получив очищенный
продукт (1.13 г, 45 %).
6.4 N-((R)-6-Аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
Трет-бутиловый эфир аллил-((R)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты (2.04 г, 5.5 ммоль) растворили в дихлорметане (50 мл). Добавили трифторуксусную кислоту (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной
температуре 3 часа. Затем ее упарили досуха, добавили этилацетат (100 мл), и проэкстрагировали NaOH (2M). Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив 790 мг неочищенного продукта. «Сырой» продукт
очистили хроматографией на силикагеле (с использованием смеси этилацетат/метанол
(90:10) в качестве элюента), получив очищенный продукт (300 мг, 30 % выход).
50 мг этого продукта растворили в диэтиловом эфире и дихлорметане. Добавили раствор 1 N HCl в диэтиловом эфире, и после образования осадка упарили суспензию в условиях пониженного давления, получив 36 мг белого осадка.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 9.2 (bs, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.0 (d,
1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 3.7 (d, 2H), 3.3 (bs, 1H), 3.1
(dd, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
ПРИМЕР 7
N-((S)-6-Аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
7.1 Трет-бутиловый эфир ((S)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой
кислоты
(S)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламин гидрохлорид (3.94 г, 15 ммоль) растворили в дихлорметане (75 мл). После этого в реакционную смесь добавили триэтиламин
(8.32 мл, 60 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4.09 г, 18.75 ммоль), и перемешивали ее
при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь проэкстрагировали водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив требуемый кристаллический продукт (4.85 г, 99 %).
89
BY 15014 C1 2011.10.30
7.2 Трет-бутиловый эфир аллил-((S)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой
кислоты (4.85 г, 14.87 ммоль) растворили в диметилформамиде (40 мл). В систему добавили гидрид натрия (50 % в масле) (785 мг, 16.35 ммоль), и перемешивали смесь 15 минут
при комнатной температуре. После этого добавили аллилбромид (1.41 мл, 16.35 ммоль), и
реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к
ней добавили H2О (500 мл) и трижды проэкстрагировали 100 мл диэтилового эфира. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив 5.5 г неочищенного продукта. «Сырой» продукт очистили хроматографией на
силикагеле (с использованием смеси циклогексан/этилацетат (95:5) в качестве элюента),
получив очищенный продукт (3.9 г, 68 %).
7.3 Трет-бутиловый эфир аллил-[(S)-6-(4-изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил]- карбаминовой кислоты
В атмосфере инертного газа (аргон), при комнатной температуре трет-бутиловый эфир
((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты (1.94 г, 5.3 ммоль)
растворили в трифтортолуоле (10 мл). К реакционной смеси добавили трис(дибенЗИЛиденацетон)дипалладий (230 мг, 0.25 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (152 мг, 0.75 ммоль). В
отдельной колбе 4-изопропилбензолсульфонамид (996 мг, 5 ммоль) растворили в трифтортолуоле (20 мл) при 65 °C. В эту систему добавили гидрид натрия (50 % в масле) (240 мг,
5 ммоль), 5 минут перемешивали, и добавили ее к реакционной смеси. Реакционную смесь
разделили на 8 сосудов и перемешивали в течение 1 часа при 150 °C в микроволновой печи (CEM). После объединения смесь упарили досуха, добавили H20 (50 мл) и трижды
проэкстрагировали 50 мл диэтилового эфира. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив 4.3 г «сырого продукта». «Сырой»
продукт очистили хроматографией на силикагеле (с использованием смеси циклогексан/этилацетат (85:15) в качестве элюента), получив очищенный продукт (1.5 г, 50% чистоты, выход 31%).
7.4 N-((S)-6-Аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
Трет-бутиловый эфир аллил-[(S)-6-(4-изопропилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]- карбаминовой кислоты (1.5 г, 1.5 ммоль) растворили в дихлорметане (50 мл). Добавили трифторуксусную кислоту (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем ее упарили досуха, добавили этилацетат
(100 мл), и проэкстрагировали NaOH (2M). Органический слой высушили над сульфатом
магния, профильтровали и упарили досуха, получив 1.05 г неочищенного продукта. «Сырой»
продукт очистили хроматографией на силикагеле (с использованием смеси этилацетат/
метанол (90:10) в качестве элюента), получив очищенный продукт (290 мг, 30 % выход).
50 мг этого продукта растворили в диэтиловом эфире и дихлорметане. Добавили раствор 1 N HCl в диэтиловом эфире, и после образования осадка упарили суспензию в условиях пониженного давления, получив 36 мг белого осадка.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 9.2 (bs, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.0 (d,
1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 3.7 (d, 2H), 3.1 (dd, 1H), 2.9
(m, 1H), 2.7 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
ПРИМЕР 8
4-Изопропил-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
Смесь N-((S)-6-аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропилбензолсульфонамида (240 мг, 0.48 ммоль) и 10 % палладия на углероде (25 мг) в этилацетате (25 мл)
90
BY 15014 C1 2011.10.30
гидрировали одну ночь. Катализатор отфильтровали, и растворитель удалили под вакуумом с получением масла (190 мг). Остаток растворили в H2O (20 мл) и HCl (1N, 1 мл) и
дважды проэкстрагировали этиловым эфиром (20 мл). Водную фазу защелочили и проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали, и упарили досуха, получив продукт в виде пены (120 мг, 58 %). 50
мг этой пены растворили в дистиллированной H2O (30 мл), и добавили несколько капель
концентрированной HCl. После лиофилизации этого раствора был получен требуемый
продукт.
ESI-MS: 387.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 8.9 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.0 (d,
1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.0 (m 3H), 2.8 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.7
(m, 3H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H).
ПРИМЕР 9
N-((S)-6-Аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропил-N-метилбензолсульфонамид
9.1 Трет-бутиловый эфир аллил-{(S)-6-[(4-изопропилбензолсульфонил)-метиламино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-карбаминовой кислоты
В атмосфере инертного газа (аргон), при комнатной температуре трет-бутиловый эфир
аллил-((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты растворили в
трифтортолуоле (10 мл). К реакционной смеси добавили трис(дибензилиденацетон)дипалладий (92 мг, 0.1 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (61 мг, 0.3 ммоль). В отдельной
колбе 4-изопропил-N-метилбензолсульфонамид (427 мг, 2 ммоль) растворили в трифтортолуоле (20 мл) при 65 °C. В эту систему добавили гидрид натрия (50 % в масле) (96
мг, 2 ммоль), 5 минут перемешивали, и добавили ее к реакционной смеси. Реакционную
смесь разделили на 3 сосуда и перемешивали в течение 1 часа при 150 °C в микроволновой печи (CEM). После объединения смесь упарили досуха, добавили H2О (50 мл) и трижды проэкстрагировали 50 мл диэтилового эфира. Органический слой высушили над
сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив неочищенный продукт
(1.12 г, 68 %).
9.2 N-((S)-6-Аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропил-N-метилбензолсульфонамид
Трет-бутиловый эфир аллил-{(S)-6-[(4-изопропилбензолсульфонил)-метиламино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-карбаминовой кислоты (672 мг, 1.35 ммоль) растворили
в дихлорметане (30 мл). В систему добавили трифторуксусную кислоту (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь упарили досуха, добавили этилацетат (100 мл) и проэкстрагировали
смесь NaOH (2M). Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали
и упарили досуха, получив 1.05 г неочищенного продукта. «Сырой» продукт растворили в
этилацетате (20 мл), после чего собрали осадок, получив требуемое соединение (270 мг,
50 %). Маточный раствор упарили под вакуумом, получив продукт в виде масла (840 мг,
чистота 54%).
ESI-MS: 399.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 9.8 (bs, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (s, 1H),
6.8 (dd, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.02.8 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.3 (d, 6H).
ПРИМЕР 10
4-Изопропил-N-метил-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
91
BY 15014 C1 2011.10.30
Смесь N-((S)-6-аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропил-N-метилбензenсульфонамида (840 мг, чистота 54 %, 1.13 ммоль) и 10 % палладия на углероде (50 мг) в
этилацетате (25 мл) гидрировали в течение ночи. Катализатор отфильтровали, и растворитель удалили под вакуумом, получив продукт в виде масла (720 мг). «Сырой» продукт
растворили в этилацетате (20 мл), и собрали осадок, получив требуемое соединение (100 мг,
22 %).
ESI-MS: 401.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 9.5 (bs, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (s, 1H),
6.8 (d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.1 (s 3H), 3.0-2.8 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8
(m, 2H), 1.3 (d, 6H), 1.0 (t, 3H).
ПРИМЕР 11 (ссылка)
N-[3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]пропионамид и его 5-региоизомер
11.1
Бензиловый эфир (3-оксо-циклогексил)-карбаминовой кислоты
Пентагидрат нитрата висмута (1.02 г, 2.10 ммоль) добавили к смеси бензилкарбаминовой кислоты (3.2 г, 21.16 ммоль) и циклогекс-2-енона (2 мл, 20.59 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл).
Полученную густую смесь тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавили CH2Cl2 (20 мл) и профильтровали через
слой целита. Фильтрат промыли насыщенным раствором NaHCO3, Органический слой
высушили над Na2SO4 и упарили. Очистка «сырого» продукта методом флешхроматографии (гептан:этилацетат, 3:1) позволила получить заявленное соединение (4.81 г,
94%) в виде бледно-желтой клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 248.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.27 (m,
2H), 2.37 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.99 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H),
7.35 (m, 5 H).
Бензиловый эфир (3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5 и 7-ил)-карбаминовой кислоты
Смесь 1-метил-3,5-динитро-2-пиридона (3.66 г, 18.38 ммоль) и бензилового эфира (3оксо-циклогексил)-карбаминовой кислоты (4.55 г, 18.39 ммоль) в метанольном растворе
аммония (1 M, 140 мл) нагревали при 65°C в течение 1.5 часов. Затем реакционную смесь
сконцентрировали и добавили CH2Cl2. Органический слой промыли H2O (x2), высушили
над Na2SO4 и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат, 3:1), получив смесь региоизомеров 5 и 7 в соотношении 1/2 (4.51 г, 75% по
результатам двух этапов) в виде светло-желтой клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 328.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (ppm) 1.83 (m, 1.5H), 2.01 (m, 1H), 2.20 (m, 1.5H), 2.90
(dd, J = 18.1, 8.7 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 18.1,
5.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.81 (bs, 1H), 5.03 (bs, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.36 (m, 7.5
H), 8.19 (bs, 1H), 8.46 (bs, 0.5H), 9.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H).
11.3
Бензиловый эфир [3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5 и 7-ил]-карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир (3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5 и 7-ил)-карбаминовой кислоты
(1 г, 3.05 ммоль) растворили в EtOH (25 мл) и добавили SnCl2.2H2O (3.44 г, 15.24 ммоль).
Полученную смесь кипятили 14 часов, затем растворитель упарили в вакууме. Остаток
растворили в этилацетате и последовательно промыли 2N водным раствором NaOH (x2) и
водой. Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали через слой целита и
упарили. Затем «сырой» продукт растворили в CH2Cl2 (60 мл) и пиридинe (370 мкл, 4.53
ммоль), после чего прибавили по каплям 4-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (620
мкл, 3.65 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, после этого разбавили CH2Cl2 и последовательно промыли 1N водным раство92
BY 15014 C1 2011.10.30
ром HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушили над
Na2SO4 и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат,
1:1) получив смесь региоизомеров 5 и 7 в соотношении 1/2 (1.32 г, 83% по результатам
двух этапов) в виде бледно-желтой клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 522.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 1.74 (m, 1.5H), 1.89 (m, 1H), 2.08 (m, 1.5H), 2.72
(dd, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H), 2.82 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.86 (d, J
= 7.2 Hz, 1.5H), 5.10 (m, 3.5H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (m,
8.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.15 (s, 0.5H).
11.4
N-[3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин7-ил]-пропионамид и его 5-региоизомер
10% Pd/C (150 мг) суспендировали в растворе бензилового эфира [3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5 и 7-ил]-карбаминовой
кислоты (558 мг, 1.07 ммоль) в MeOH (25 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 (1 атм) при комнатной температуре в течение 3 часов, затем профильтровали через слой целита и сконцентрировали в вакууме, получив свободное основание. Это
основание растворили в THF (20 мл), и охладили раствор до 0°C. Затем добавили пропионилхлорид (94 мкл, 1.07 ммоль) и триэтиламин (150 мкл, 1.07 ммоль), смеси дали нагреться до 20°C и перемешивали в течение 2 часов. После этого смесь разбавили CH2Cl2 и
последовательно промыли 1N водным раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и
водой. Органический слой высушили над Na2SO4 и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат, 1:4) получив заявленное соединение (268 мг,
56% по результатам двух этапов) в виде белого твердого вещества и его 5-региоизомер
(130 мг, 27% по результатам двух этапов) в виде клейкой смолы.
N-[3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]пропионамид:
MS (ESI+) m/z = 444.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (ppm) 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 2.08 (m, 1H),
2.23 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 17.1, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz,
1H), 4.28 (m, 1H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
N-[3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил]пропионамид:
MS (ESI+) m/z = 444.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.92 (m, 2H),
2.07 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ПРИМЕР 12 (ссылка)
N-(7-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-4-трифторметоксибензолсульфонамид
К раствору N-[3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]-пропионамида (260 мг, 0.58 ммоль) в THF (10 мл) добавили по каплям 1M
BH3.THF (5.8 мл), после чего перемешивали смесь при комнатной температуре в течение
6 часов. Реакцию остановили путем осторожного добавления 1N HCl (10 мл), и 4 часа кипятили полученный раствор с обратным холодильником. Затем раствор охладили до комнатной температуры, добавили раствор 2 N NaOH до pH~8 и разбавили CH2Cl2.
Органический слой отделили, высушили над Na2SO4 и упарили под вакуумом, получив
«сырой» продукт, который затем очистили методом флеш-хроматографии
(CH2Cl2:MeOH, 95:5), выделив заявленное соединение (160 мг, 64%) в виде белого твердого вещества..
93
BY 15014 C1 2011.10.30
MS (ESI+) m/z = 430.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.65 (m, 1H),
2.04 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.67 (bs, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.81 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.95 (bs, 1H).
ПРИМЕР 13 (ссылка)
N-(5-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-4-трифторметокси-бензолсульфонамид
Следуя описанной выше методике, N-[3-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил]-пропионамид (120 мг, 0.27 ммоль) в THF (10 мл) обработали 1M BH3.THF (2.7 мл). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии
(гептан:этилацетат, 1:2) позволила получить заявленное соединение (66 мг, 57%) в виде
белого твердого вещества.
MS (ESI+) m/z = 430.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) :  (ppm) 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.67 (m,
2H), 2.86 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.68 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.3Hz, 1H).
ПРИМЕР 14
N-[3-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]пропионамид и N-[3-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5ил]-пропионамид (ссылка)
14.1
Бензиловый эфир [3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5 и 7-ил]-карбаминовой кислоты и его 5-региоизомер
Следуя процедуре, описанной в примере 11.3, раствор бензилового эфира (3-нитро5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5 и 7-ил)-карбаминовой кислоты (1 г, 3.05 ммоль) в EtOH (25
мл) обработали SnCl2.2H2O (3.44 г, 15.24 ммоль). Полученный амин растворили в CH2Cl2
(50 мл) и обработали пиридином (500 мкл, 6.13 ммоль) и 4-изопропилбензолсульфонилхлоридом (655 мкл, 3.65 ммоль). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии (гептан:этилацетат, 1:1) позволила получить смесь региоизомеров 5 и 7 в соотношении 1/2 (872 мг, 60% по результатам двух этапов) в виде бледно-желтой клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 480.1 [M+H]+.
14.2
N-[3-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]пропионамид и N-[3-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5ил]-пропионамид
Следуя описанной выше процедуре, бензиловый эфир [3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5 и 7-ил]-карбаминовой кислоты 412 мг,
0.86 ммоль) в MeOH (18 мл) гидрировали в присутствии 10% Pd/C (100 мг) в атмосфере
H2 (1 атм). Полученный амин растворили в THF (15 мл) и обработали пропионилхлоридом (75 мкл, 0.86 ммоль) и триэтиламином (120 мкл, 0.86 ммоль). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии (гептан:этилацетат, 1:9) позволила получить
заявленное соединение (290 мг, 58% по результатам двух этапов) в виде белого твердого
вещества и его 5-региоизомер (136 мг, 27% по результатам двух этапов) также в виде белого твердого вещества.
N-[3-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]пропионамид:
MS (ESI+) m/z = 402.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H),
1.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.81 (m,
2H), 2.95 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
94
BY 15014 C1 2011.10.30
N-[3-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил]-пропионамид:
MS (ESI+) m/z = 402.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (ppm) 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H),
1.70 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.94 (m, 1H),
5.16 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
ПРИМЕР 15
4-Изопропил-N-(7-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-бензолсульфонамид
Следуя процедуре, описанной выше, N-[3-(4-изопропилбензолсульфониламино)5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил]-пропионамид (90 мг, 0.22 ммоль) в THF (5 мл) обработали 1M BH3.THF (2.2 мл). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии
(CH2Cl2:MeOH, 95:5) позволила получить заявленное соединение (52 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) m/z = 388.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H),
1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.85 (dt, J = 17.1, 5.3 Hz, 1H), 2.94 (m,
1H), 3.06 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 3.62 (bs, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
ПРИМЕР 16 (ссылка)
4-Изопропил-N-(5-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-бензолсульфонамид
Следуя процедуре, описанной выше, N-[3-(4-изопропилбензолсульфониламино)5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил]-пропионамид (136 мг, 0.33 ммоль) в THF (10 мл) смешали с 1M BH3•THF (3.3 мл). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии
(гептан:этилацетат, 1:2) позволила получить заявленное соединение (74 мг, 56%) в виде
белого твердого вещества.
MS (ESI+) m/z = 388.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.51
(m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
ПРИМЕР 17
N-[6-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-хроман-3-ил]-пропионамид
17.1
N-Хроман-3-илпропионамид
Раствор хроман-3-иламина (5.00 г, 33.5 ммоль) и триэтиламина (5.09 г, 50.27 ммоль) в
THF (70 мл) перемешали при -5°C, и затем по каплям добавили пропионовый ангидрид
(4.36 г, 33.5 ммоль). После этого смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной
температуре, растворитель удалили и добавили смесь этилацетата / воды. Органический
слой промыли раствором лимонной кислоты (5%) и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали, получив желто-коричневое твердое вещество (5.40 г, 78%).
MS (ESI) m/z: 206.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.15 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.76 (br s,
1H), 4.50 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.16 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
17.2
N-(6-Нитрохроман-3-ил)-пропионамид
Нитрование проводили согласно вышеописанной процедуре. Продукт был получен в
виде масла красного цвета (1.40 г).
MS (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.07 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.12
(dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.14 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
95
BY 15014 C1 2011.10.30
17.3
N-(6-Амино-хроман-3-ил)-пропионамид
Восстановление с помощью SnCl2 проводили согласно вышеописанной процедуре.
Продукт был получен в виде коричневого твердого вещества (3.63 г, 65%).
MS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+
17.4
N-[6-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-хроман-3-ил]-пропионамид
Связывание сульфонамида проводили согласно вышеописанной процедуре. Продукт
был получен в виде желтого масла (0.46 г, 31%).
MS (ESI) m/z: 403.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.66 (d, J 8.2, 2H), 7.39 (d, J 8.2, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (m, 2H),
6.70 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.15 (m, 9H).
ПРИМЕР 18
4-Изопропил-N-(3-пропиламинохроман-6-ил)-бензолсульфонамид
N-[6-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-хроман-3-ил]-пропионамид (0.48 г, 1.20
ммоль) растворили в THF (5 мл), после чего к перемешиваемой суспензии по каплям добавили LiAlH4 (0.43 г, 11.3 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор нагрели и кипятили 3 часа,
охладили, и остановили реакцию добавлением воды и 2 N HCl. Смесь проэкстрагировали
этилацетатом, органическую фазу высушили над MgSO4, и профильтровали. Фильтрат
упарили в вакууме, получив продукт, который затем был очищен с помощью препаративной HPLC (20-90% MeOH). В результате выделено 10 мг (6 %) белого твердого вещества
MS (ESI) m/z: 389.1 [M+H]+
ПРИМЕР 19
N-((4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-8-ил)-4-изопропилбензолсульфонамид
19.1
(4aS,10bS)-8-Нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин
Транс-(4a,10b)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин (5.00 г, 26.7 ммоль) растворили в концентрированной H2SO4 (14.2 мл), и охладили смесь до 5°C. После перемешивания в течение 15 минут небольшими порциями добавляли сухой нитрат калия (2.90 г,
29.0 ммоль) таким образом, чтобы температура оставалась ниже 5°C. Реакционную смесь
перемешивали при 5°C в течение часа, затем позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 18 часов. Реакционную смесь вылили на лед (200 г) и собрали
желтый осадок (3.92 г). Этот осадок идентифицировали как сернокислую соль требуемого
продукта. pH раствора довели до 11 50% NaOH/H2O, проэкстрагировали этилацетатом
(150 мл), органический слой отделили и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор
сконцентрировали, получив масло красного цвета (1.96 g). Общий выход составил 76%.
MS (ESI) m/z: 233.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] региоизомеры 8.08-7.95 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.41
(m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 2H),
1.22 (m, 1H).
19.2
(4aS,10bS)-4-Аллил-8-нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин
(4aS,10bS)-8-Нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин (0.50 г, 1.51 ммоль)
растворили в THF (30 мл), и добавили аллил бромид (0.40 г, 3.30 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 8 часов, затем при комнатной температуре в течении 18 часов,
а потом упарили. Остаток распределили между этилацетатом и NaOH (2M), и органический слой отделили и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали и очистили методом колоночной хроматографии (дихлорметан:0-3% MeOH), получив
продукт в виде желтого масла (0.40 г, 97%).
MS (ESI) m/z: 273.2 [M+H]+
96
BY 15014 C1 2011.10.30
19.3
(4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-8-иламин
(4aS,10bS)-4-Аллил-8-нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин (0.85 г, 3.12
ммоль) растворили в MeOH (50 мл) и добавили хлорид олова (3.50 г, 15.5 ммоль). Раствор
нагрели и кипятили 3 часа, затем упарили. Остаток распределили между этилацетатом и
NaOH (2M), органический слой отделили и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали и очистили методом препаративной HPLC (20-90% MeOH), получив 3 амино-изомеры. Продукт был получен в виде желтого масла (0.35 г, 46%).
MS (ESI) m/z: 243.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 6.90 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.12
(m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.13 (m, 2H),
1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.00 (m, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 146.1 (s), 135.7 (s), 135.3 (d), 126.4 (s), 125.6 (d), 117.1 (t),
113.2 (d), 112.2 (d), 63.9 (d), 55.4 (t), 52.8 (t), 41.3 (d), 29.4 (t), 28.6 (t), 26.3 (t), 24.9 (t).
19.4
N-((4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-8-ил)-4изопропилбензолсульфонамид
(4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-8-иламин (60 мг, 0.23
ммоль) растворили в пиридин-дихлорметане (1:2, 7.5 мл) и охладили до 5°C. Добавили 4изопропилбензолсульфонихлорид (50 мг, 0.24 ммоль), и 3 часа перемешивали раствор при
5°C. Раствор упарили, остаток распределили между этилацетатом и водой. Органический
слой отделили и высушили над MgSO4. Отфильтрованный раствор сконцентрировали и
очистили методом колоночной хроматографии (дихлорметан-3% MeOH), получив масло.
Это масло растворили в этилацетате, добавили HCl (4M, диоксан) и получили продукт в
виде белого твердого вещества (20 мг, 15%).
MS (ESI) m/z: 425.2 [M+H]+
Описанные в примере 19 методики использовались для получения соединений примеров 20 и 21. Эти соединения были охарактеризованы следующими спектрами.
ПРИМЕР 20
N-((4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-9-ил)-4-изопропилбензолсульфонамид
20.1
(4aS,10bS)-9-Нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин
MS (ESI) m/z: 233.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.38 (m,
1H), 2.97 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.15 (d, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 146.1 (s), 143.7 (s), 138.2 (d), 130.1 (d), 121.3 (d), 120.6
(d), 56.3 (d), 43.7 (t), 27.6 (t), 26.4 (t), 25.5 (t), 22.1 (t).
20.2
(4aS,10bS)-4-Аллил-9-нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин
Масса полученного продукта 1.51 г. Выход: 97%
MS (ESI) m/z: 273.0 [M+H]+
20.3
(4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-9-иламин
Масса полученного продукта 0.73 г. Выход 59 %
MS (ESI) m/z: 243.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 6.47 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.40
(br s, 2H), 4.93 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.11 (m, 2H),
1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.82 (m, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 146.2 (s), 139.1 (s), 135.1 (d), 128.4 (d), 122.8 (s), 117.2 (t),
112.2 (d), 110.9 (d), 63.7 (d), 55.4 (t), 52.7 (t), 41.9 (d), 29.3 (t), 27.6 (t), 26.5 (t), 24.9 (t).
97
BY 15014 C1 2011.10.30
20.4
N-((4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-9-ил)-4изопропилбензолсульфонамид
Процедура была описана выше. Масса полученного продукта 0.73 г. Выход 45 %.
MS (ESI) m/z: 425.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.68 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.92 (m, 3H), 6.00 (m, 1H), 5.52
(m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (m,
1H), 2.22 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.19 (d, 6H).
ПРИМЕР 21
N-((4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-7-ил)-4изопропилбензолсульфонамид
21.1
(4aS,10bS)-4-Аллил-7-нитро-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин
Процедура была описана выше, за исключением того, что реакция при комнатной
температуре продолжалась 18 часов. Выход 51%.
MS (ESI) m/z: 273.0 [M+H]+
21.2
(4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-7-иламин
Масса полученного продукта 0.85 г. Выход : 46 %
MS (ESI) m/z: 243.3 [M+H]+
21.3
N-((4aS,10bS)-4-Аллил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-7-ил)-4изопропилбензолсульфонамид
Методика была описана выше. Масса полученного продукта 0.26 г. Выход 53% . Преобразован в соль соляной кислоты.
MS (ESI) m/z: 425.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.38 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (d, 2H),
7.21 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.50 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H),
3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m,
1H), 1.19 (d, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm]
153.5 (s), 138.0 (s), 134.1 (s), 132.0 (s), 127.0 (d),
126.5 (d), 126.3 (d), 124.6 (t), 124.4 (d), 123.9 (d), 62.8 (d), 53.8 (t), 51.2 (t), 35.2 (t), 33.3 (d),
26.8 (t), 23.3 (q), 22.6 (t), 22.1 (t).
ПРИМЕР 22
Транс-4-изопропил-N-(1-пропионил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-7ил)-бензолсульфонамид
22.1
Транс-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин
Соединение было получено в соответствии с методикой получения (4aR,10aR)-9метокси-1-метил-6-триметилсиланил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолина, приведенной в работе Organic Process Research & Development, 2003, 904-12.
ESI-MS: [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.1-8.0 (несколько значений m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.0 (m,
1H), 2.9 (m, 1H), 2.6-2.8 (несколько значений m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m,
1H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.0-7.1 (несколько значений m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.8 (m,
1H), 2.7 (m, 1H), 2.3-2.6 (несколько значений m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m,
1H), 1.35 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
22.2
Транс-1-(3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1-он
5.33 г Транс-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолина (28.46 ммоль) растворили
в 70 мл тетрагидрофуран, после чего последовательно добавили 5.76 г триэтиламина (56.9
ммоль) и, при –5oC, 4.07 г ангидрид пропионовой кислоты (31.3 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 часов при -5oC к смеси добавили 4 мл кон98
BY 15014 C1 2011.10.30
центрированного водного раствора аммиака, реакционную смесь упарили досуха, затем
добавили 100 мл этилацетата, и промыли систему 60 мл воды. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив 7.79 г требуемого продукта.
ESI-MS: 244.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm]
22.3
Транс-1-(7-нитро-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1-он
2.5 г Транс-1-(3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1-она
(10.27 ммоль) растворили в 25 мл нитрометана. При температуре от –5oC до –10oC в течение 30 минут добавили смесь 0.71 мл азотной кислоты (10.27 ммоль), 1.5 мл воды и 9.5
мл серной кислоты (170 ммоль). Перемешивание продолжали 1.5 часа при охлаждении,
после чего смесь вылили на толченый лед. Водную фазу дважды проэкстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении, получив 2.7 г
нитрированного продукта в виде смеси нескольких нитро-изомеров, использовавшихся в
последующей реакции без дополнительного разделения.
ESI-MS: 289.1 [M+H]+
22.4
Транс-1-(7-амино-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1-он
2.7 г Транс-1-(7-нитро-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1он со всеми региоизомерами (9.36 ммоль) растворили в 100 мл метанола, добавили 11 г
дихлорида олова (48.75 ммоль), и реакционную смесь полтора часа перемешивали при кипячении. Метанол удалили, и остаток обработали 1 N водным раствором гидроксида
натрия и этилацетатом, профильтровали через целит, фазы разделили, и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над
сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении.
«Сырой» продукт очистили методом препаративной HPLC (DeltaPak, диаметр 40 мм, в качестве элюента использовали смесь метанол/вода/1%уксусная кислота), получив 0.04 г 6амино-изомера, 0.1 г 7-амино-изомера, 0.14 г 8-амино-изомера и 0.19 г 9-амино-изомер.
6-амино-изомера:
ESI-MS: 259.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 6.95 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 3.8 (m, очень широкий, 2H), 3.55
(m, очень широкий, 2H), 3.1 (m, очень широкий, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.15
(m, 1H), 1.7-2.0 (несколько значений m, 4H), 1.3 (m, 1H), 1.15 (m, 3H).
7-амино-изомер:
ESI-MS: 259.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 3.7 (m, очень широкий,
2H), 3.55 (m, очень широкий, 2H), 3.1 (m, очень широкий, 2H), 2.3-2.8 (несколько значений m,
5H), 1.65-2.0 (несколько значений m, 4H), 1.3 (m, 1H), 1.15 (m, 3H).
8-амино-изомер:
ESI-MS: 259.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 6.85 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 3.3-4.2 (m, очень широкий, 4H), 3.1 (m, очень широкий, 2H), 2.55-2.8 (m, 2H), 2.25-2.5 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.75
(m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (m, 3H).
9-амино-изомер:
ESI-MS: 259.1 [M+H]+
99
BY 15014 C1 2011.10.30
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 6.95 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 3.4-4.0 (m, очень широкий, 4H),
3.0-3.3 (m, очень широкий, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.2-2.45 (m, 3H), 1.95 (m, 2H),
1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (m, 3H).
22.5
Транс-4-изопропил-N-(1-пропионил-1,2,3,4,4a,5,10,10aоктагидробензо[g]хинолин-7-ил)-бензолсульфонамид
1.21 г транс-1-(7-амино-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан1-она (0.38 ммоль) растворили в 2 мл пиридина. При температуре 0-4oC к смеси добавили
0.08 г 4-изопропилбензол сульфонилхлорида (0.4 ммоль), после чего перемешивали ее 1
час при охлаждении. Затем добавили 40 мл водного раствора 1 N соляной кислоты и диэтиловый эфир, фазы разделили, и водный слой дважды проэкстрагировали диэтиловым
эфиром. Органические фазы объединили, трижды промыли водой, подкисленной 1 N водным раствором соляной кислоты, высушили над сульфатом магния, профильтровали, и
растворитель упарили при пониженном давлении, получив 0.118 г требуемого продукта.
ESI-MS: 441.1 [M+H]+
ПРИМЕР 23
Транс-4-изопропил-N-(1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)бензолсульфонамид
0.18 мг транс-4-изопропил-N-(1-пропионил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)-бензолсульфонамида (0.268 ммоль) растворили в 7 мл тетрагидрофурана. В
систему добавили 1.4 мл 1 M боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуранe, и смесь полчаса перемешивали при кипячении с обратным холодильником.
После этого добавили 2 мл 2 N водного раствора соляной кислоты, смесь еще три часа перемешивали при кипячении, и растворитель удалили в условиях пониженного давления.
pH воды довели до 9 раствором гидроксида натрия, и водную фазу трижды проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушили над сульфатом
магния, профильтровали, и удалили растворитель. Остаток очистили хроматографией на
силикагеле на колонке chromabond с использованием смеси циклогексан / этилацетат 1:3 в
качестве элюента, получив 0.0155 г требуемого продукта.
ESI-MS: 427.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.7 (m, 3H), 3.05 (m, 1H),
2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.5-2.75 (несколько значений m, 3H), 2.05-2.5 (несколько значений m, 4H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.8 (m, 3H).
ПРИМЕР 24
Транс-4-изопропил-N-(1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)-бензолсульфонамид
В результате хроматографического разделения продукта, полученного в примере 20,
можно получить 0.0227 г вторичного амина.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 3.1 (m,
1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 1H),
1.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.2 (m, 6H), 1.1 (m, 1H).
ПРИМЕР 25
Транс-4-трифторметил-N-(1-пропионил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин7-ил)-бензолсульфонамид
0.792 г (3.065 ммоль) смеси транс-(7-амино-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1-она и транс-(8-амино-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-ил)-пропан-1-она (1:1) растворили в 20 мл пиридина. При температуре от 0 до 4oC
добавили 0.75 г 4-трифторметилбензол сульфонилхлорида (3.066 ммоль), и смесь 2 часа
100
BY 15014 C1 2011.10.30
перемешивали при охлаждении. Пиридин упарили, и остаток распределили между 20 %
водным раствором лимонной кислоты и диэтиловым эфиром. Водный слой дважды проэкстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промыли 20%
водным раствором лимонной кислоты, высушили над сульфатом магния, профильтровали,
и растворитель упарили при пониженном давлении, получив 1.327 г требуемого продукта.
MSD: 467.1 г/моль
ESI-MS: 467.1 [M]+
ПРИМЕР 26
Транс-4-трифторметил-N-(1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)бензолсульфонамид
22.5 мг искомого соединения было получено в результате хроматографической очистки продукта примера 27, в котором описано восстановление смеси 1:1 7- и 8-изомеров соответствующих предшественников пропионала.
ПРИМЕР 27
Транс-4-трифторметил-N-(1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-8ил)-бензолсульфонамид
К суспензии 0.035 г алюмогидрида лития (0.922 ммоль) в 2.5 мл тетрагидрофурана при
40C добавили раствор 0.2 г смеси транс-4-трифторметил-N-(1-пропионил-1,2,3,4,4a,5,10,10aоктагидробензо[g]хинолин-7-ил)-бензолсульфонамида и транс-4-трифторметил-N-(1-пропионил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-8-ил)-бензолсульфонамида (0.429 ммоль,
смесь 1:1) в 2.5 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 5 минут при 10oC,
осторожно добавили 1 мл воды, растворитель упарили, и остаток обработали диэтиловым
эфиром и водой. Водную фазу реэкстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, профильтровали, и упарили растворитель при
пониженном давлении. «Сырой» продукт очистили препаративной HPLC (компрессионная
колонка, Delta Pack диаметром 40 мм) с использованием в качестве элюента градиента метанол/ вода / 0.1% уксусная кислота; фракция 3, m=31.9 мг (8-изомер), фракция 4. 4, m=22.4 мг,
фракции 5-7, m=22.5 мг (7-изомер),
ESI-MS: 453.3 [M+H]+
ПРИМЕР 28
N-((S)-6-Амино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропилбензолсульфонамид,
гидрохлорид
Смесь N-((S)-6-аллиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропилбензолсульфонамида (108 мг, 0.26 ммоль) и 10 % палладия на углероде (25 мг) в смеси этилацетата
(12 мл) и метанола (3 мл) гидрировали в течение ночи. Катализатор отфильтровали, и растворитель удалили в вакууме, получив масло. Масло растворили в дистилированной H2O
(30 мл) и добавили несколько капель концентрированной HCl. Полученный раствор лиофилизировали, получив деаллилированный продукт (60 мг, 61 %).
ESI-MS: 345.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.2 (bs, 1H), 8.2 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H),
7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.7
(m, 1H), 1.2 (d, 6H).
ПРИМЕР 29
N-((R)-6-Дипропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
4-Изопропил-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид (150 мг, 0.39 ммоль) и пропиональдегид (42 мкл, 0.58 ммоль) растворили в THF (20 мл). Последовательно добавили уксусную кислоту (30 мкл, 0.58 ммоль) и
трисацетоксиборогидрид натрия (165 мг, 0.78 ммоль), и перемешивали реакционную
101
BY 15014 C1 2011.10.30
смесь в течение ночи. Затем реакционную смесь сконцентрировали, и остаток растворили
в смеси воды (10 мл) и этилацетата (50 мл). рН раствора довели до 9 с помощью NaOH
(2M). Органический слой отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и
упарили досуха, получив масло (95 мг). Затем масло растворили в дистилированной H2O
(30 мл) и добавили несколько капель концентрированной HCl. Полученный раствор лиофилизировали, получив требуемый продукт (92 мг, 54 %).
ESI-MS: 429.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 9.9 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H),
7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 1H),
2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 5H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 6H).
ПРИМЕР 30
N-((S)-6-дипропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
4-Изопропил-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид (70 мг, 0.18 ммоль) и пропиональдегид (42 мкл, 0.58 ммоль) растворили в THF (20 мл). Последовательно добавили уксусную кислоту (19 мкл, 0.27 ммоль) и
трисацетоксиборогидрид натрия (75 мг, 0.35 ммоль), и перемешивали реакционную смесь
в течение ночи. Затем реакционную смесь сконцентрировали, и остаток растворили в смеси воды (10 мл) и этилацетата (50 мл). рН раствора довели до 9 с помощью NaOH (2M).
Органический слой отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив продукт в виде масла (95 мг). Масло растворили в дистилированной
H2O (30 мл) и добавили несколько капель концентрированной HCl. Полученный раствор
лиофилизировали, получив требуемый продукт (21 мг, 25 %).
ESI-MS: 429.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 9.9 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.0 (d,
1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H),
1.7 (m, 5H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 6H).
ПРИМЕР 31
N-[7-(4-трифторметоксибензолсульфониламино)-3,4-дигидро-2H-pyrano[3,2b]пиридин-3-ил]-пропионамид
31.1
Бензиловый эфир (5-оксотетрагидропиран-3-ил)-карбаминовой кислоты
Следуя процедуре, описанной в примере 11.1, 6H-пиран-3-он (5 г, 50.96 ммоль) в
CH2Cl2 (5 мл) обработали пентагидратом нитрата висмута (5 г, 10.30 ммоль) и бензилкарбаматом (8.5 г, 56.22 ммоль). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии
(гептан:этилацетат, 3:1) позволила получить заявленное соединение (8.11 г, 64%) в виде
бесцветного масла.
MS (ESI+) m/z = 250.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  2.67 (dd, J = 16.6, 2.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.6,
5.4 Hz, 1H), 3.84 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16.1 Hz,
1H), 4.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 7.35 (m, 5H); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) 44.1, 47.9, 67.0, 69.3, 74.9, 128.1 (2C), 128.2, 128.5 (2C), 136.0, 155.4, 204.7.
31.2
Бензил 3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-илкарбамат и бензил 6,8-дигидро-3-нитро-5H-пиранo[3,4-b]пиридин-5-илкарбамат
Раствор бензилового эфира (5-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (750
мг, 3 ммоль) и 1-метил-3,5-динитро-2-пиридона (660 г, 3.31 ммоль) в метанольном растворе
аммиака (1M, 6 мл) облучали в запаянном сосуде при 120°C в течение 20 минут. Затем смесь
сконцентрировали, и полученный остаток растворили в CH2Cl2. Органический слой промыли
раствором NaHCO3 и затем водой, высушили над Na2SO4 и упарили. Очистка полученного
остатка хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат, 3:1) позволила получить смесь
102
BY 15014 C1 2011.10.30
бензил 6,8-дигидро-3-нитро-5H-пиранo[3,4-b]пиридин-5-илкарбамата в качестве основного
продукта и бензил 3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-илкарбамата в качестве
дополнительного продукта в соотношении 7.5/1 (632 мг, 64%). Чтобы охарактеризовать эти
соединения, они были выделены в небольшом количестве.
Бензил-3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-илкарбамат: белое твердое
вещество
MS (ESI+) m/z = 330.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.10 (dd, J = 18.1, 3.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 18.2, 5.3 Hz,
1H), 4.25 (s, 2H), 4.39 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 34.9, 43.7, 67.2, 68.7, 118.6,
128.2 (2C), 128.3, 128.5 (2C), 135.8, 137.2, 143.6, 148.0, 150.3, 155.4.
Расчетные данные для C16H15N3O5: C, 58.36; H, 4.59; N, 12.76; O, 24.29. Реальные: C,
58.76; H, 5.00; N, 12.23; O, 24.12.
Бензил 6,8-дигидро-3-нитро-5H-пиранo[3,4-b]пиридин-5-илкарбамат: бледно-желтое
твердое вещество
MS (ESI+) m/z = 330.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  3.96 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz,
1H), 4.80 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.3 Hz,
1H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
9.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 46.7, 67.3, 68.8, 69.8, 128.1 (2C), 128.3, 128.5 (2C), 130.9,
131.8, 135.8, 143.2, 144.1, 155.8, 160.8;
Расчетные данные для C16H15N3O5: C, 58.36; H, 4.59; N, 12.76; O, 24.29. Реальные: C,
58.46; H, 4.80; N, 12.59; O, 23.98.
31.3
N-(3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)пропионамид и N-(6,8дигидро-3-нитро-5Н-пиранo[3,4-b]пиридин-5-ил)пропионамид
Смесь бензил 3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-илкарбамата и бензил
6,8-дигидро-3-нитро-5H-пиранo[3,4-b]пиридин-5-илкарбамата (6.54 г, 26.23 ммоль) в
CH2Cl2 (55 мл) перемешали при 0°C, затем добавили 33% HBr в уксусной кислоте (45 мл).
Раствор перемешивали при 0°C в течение часа, затем при комнатной температуре еще два
часа. Растворитель удалили. «Сырую» смесь растворили в CH2Cl2/H2O 1/1 (80 мл) и добавили 2N NaOH так, чтобы pH водной фазы был равен 10. Органический слой отделили,
промыли H2O (x2), высушили над Na2SO4 и упарили. Остаток растворили в CH2Cl2 (400
мл) и охладили раствор до 0°C. Добавили пропионихлорид (4,54 мл, 52 ммоль) и триэтиламин (7.22 мл, 52 ммоль), позволили смеси нагреться до 20°C и перемешивали в течение
4.5 часов. Полученный раствор последовательно промыли 1 N водным раствором HCl,
насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушили над Na2SO4 и
выпарили. Выполненная сразу же перекристаллизация из ацетона позволила получить чистую фракцию N-(6,8-дигидро-3-нитро-5H-пиранo[3,4-b]пиридин-5-ил)пропионамида (2.2
г, 33% по результатам двух этапов) в виде белого твердого вещества. Оставшуюся смесь
очистили хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат, 1.5:3.5, затем
CH2Cl2:CH3OH, 95:5), получив еще одну порцию N-(6,8-дигидро-3-нитро-5H-пиранo[3,4b]пиридин-5-ил)пропионамида (1.15 мг, 17% по результатам двух этапов) и N-(3,4дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)пропионамид (445 мг, 7% по результатам
двух этапов) в виде белого твердого вещества.
N-(3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)пропионамид:
MS (ESI+) m/z = 252.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (dd, J
= 18.3, 4.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 18.3, 5.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H),
7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
103
BY 15014 C1 2011.10.30
31.4
N-(7-Амино-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)-пропионамид
N-(3,4-дигидро-7-нитро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)пропионамид (445 мг, 1.76 ммоль)
растворили в этаноле (80 мл) и добавили SnCl2•2H2O (2 г, 8.82 ммоль). Полученную смесь
кипятили 8 часов, после чего растворитель удалили в вакууме. Неочищенное вещество растворили в этилацетате и последовательно промыли 2 N водным раствором NaOH (2x) и водой.
Органический слой высушили (Na2SO4), профильтровали через слой целита и упарили, получив «сырой» N-(7-амино-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)-пропионамид (390 мг,
99%) в виде светло-желтого порошка.
31.5
N-[7-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2b]пиридин-3-ил]-пропионамид
Часть неочищенного N-(7-амино-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)-пропионамида (100 мг, 0.45 ммоль) растворили в CH2Cl2/пиридинe 9/1 (20 мл), и добавили по каплям 4-(трифторметокси)бензолсульфонихлорид (100 мкл, 0.58 ммоль). Смесь одну ночь
перемешивали при комнатной температуре, затем реакционную смесь сконцентрировали и
очистили остаток хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:CH3OH, 97:3), получив заявленное
соединение (94 мг, 47% по результатам двух этапов 31.4 и 31.5) в виде клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 446.1 [M+H]+
ПРИМЕР 32
N-[7-(4-Изопропилбензолсульфониламино)-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3ил]-пропионамид
Следуя процедуре, описанной в примере 31.5, часть «сырого» N-(7-амино-3,4-дигидро2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)-пропионамида (100 мг, 0.45 ммоль), растворенного в смеси
CH2Cl2/пиридин 9/1 (20 мл), обработали 4-изопропилбензолсульфонихлоридом (130 мкл,
0.72 ммоль). Очистка методом флеш-хроматографии (CH2Cl2:метанол, 97:3) позволила
получить заявленное соединение (85 мг, 47% на этапе 31.4 и на данном этапе) в виде
клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 404.1 [M+H]+
ПРИМЕР 33
N-{7-[4-((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфониламино]-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2b]пиридин-3-ил}-пропионамид
Следуя процедуре, описанной в примеру 31.5, часть «сырого» N-(7-амино-3,4-дигидро2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил)-пропионамида (95 мг, 0.43 ммоль) растворенного в смеси
CH2Cl2/пиридин 9/1 (10 мл) обработали 4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)-бензолсульфонихлоридом (132 мг, 0.55 ммоль). Очистка методом флеш-хроматографии (CH2Cl2:MeOH,
97:3) позволила получить заявленное соединение (100 мг, 55% на этапе 31.4 и на данном
этапе) в виде клейкой смолы.
MS (ESI+) m/z = 422.1 [M+H]+
ПРИМЕР 34
N-(3-Пропиламино-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-7-ил)-4-трифторметоксибензолсульфонамид
К раствору N-[7-(4-трифторметокси-бензолсульфониламино)-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил]-пропионамида (93 мг, 0.20 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по
каплям 1M BH3•THF (2.08 мл, 2.08 ммоль) и перемешивали смесь 12 часов при комнатной
температуре. Реакцию остановили осторожным добавлением 1N водного раствора HCl (8
мл), и полученный раствор кипятили в течение 4 часов. Затем раствор охладили до комнатной температуры, рН водной смеси довели, приблизительно, до 8 добавлением 2 N
раствора NaOH и разбавили CH2Cl2. Органическую фазу отделили, высушили над
Na2SO4 и упарили в вакууме, получив «сырой продукт, который затем очистили методом
флеш-хроматографии (CH2Cl2:метанол, 97:3). Это позволило получить заявленное соединение (70 мг, 78%) в виде белого аморфного твердого вещества.
MS (ESI+) m/z = 432.1 [M+H]+
104
BY 15014 C1 2011.10.30
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  (ppm) 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.69 (t, 1H, J
= 7.3 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 16.9, 6.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.96
(dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77
(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
ПРИМЕР 35
4-Изопропил-N-(3-пропиламино-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-7-ил)-бензолсульфонамид
Следуя процедуре, описанной в примере 34, N-[7-(4-изопропилбензолсульфониламино)-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил]-пропионамид (85 мг, 0.21 ммоль)
в THF (10 мл) обработали 1M BH3•THF (2.1 мл, 2,1 ммоль). Очистка «сырого» продукта
методом флеш-хроматографии (CH2Cl2:метанол, 97:3) позволила получить заявленное
соединение (50 мг, 61%) в виде белого аморфного твердого вещества.
MS (ESI+) m/z = 390.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :  (ppm) 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H),
1.52 (m, 2H), 2.69 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 16.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.09
(dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J
= 10.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79
(d, J = 2.0 Hz, 1H).
ПРИМЕР 36
4-((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-N-(3-пропиламино-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин7-ил)-бензолсульфонамид
Следуя процедуре, описанной в примере 34, N-{7-[4-((S)-2-фтор-1-метилэтил)бензолсульфониламино]-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-b]пиридин-3-ил}-пропионамид (100
мг, 0.27 ммоль) в THF (15 мл) смешали с 1M BH3•THF (2.3 мл, 2.3 ммоль). Очистка «сырого» продукта методом флеш-хроматографии (CH2Cl2:метанол, 97:3) позволила получить заявленное соединение (50 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) m/z = 408.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) :  (ppm) 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H),
1.61 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 18.1, 5.9 Hz, 1H), 3.81 (m,
1H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.83 (bs, 1m).
ПРИМЕР 37
4-Оксазол-5-ил-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
Этап 1. Присоединение сульфонамида. Методика была описана выше, например, в
примере 6.3. Выход: 1.57 г (88%)
Этап 2. Удаление защитной BOC (трет-бутоксикарбонил) группы выполнено по методике, описанной выше, например, в примере 6.4 (HCl / диоксан / CH2Cl2). Масса полученного продукта 0.59 г. Выход: 40% .
Получено в виде гидрохлорида.
MS (ESI) m/z: 449.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.24 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (m, 4H),
6.98 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.16 (m,
1H), 1.63 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ПРИМЕР 38
((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-амид 5-оксазол-5-илтиофен-2сульфоновой кислоты
Этап 1. Связывание сульфонамида выполнено по методике, описаной выше, например,
в примере 6.3
105
BY 15014 C1 2011.10.30
Этап 2. Удаление защитной BOC (трет-бутоксикарбонил) группы выполнено по методике, описанной выше, например, в примере 6.4. Выход: 110 мг (74% по результатам двух
этапов)
MS (ESI) m/z: 418.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.50 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H),
7.50 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (m,
1H), 1.63 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ПРИМЕР 39
((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-амид 5-изоксазол-5-илтиофен2-сульфоновой кислоты
Этап 1. Связывание сульфонамида выполнено по методике, описаной выше, например,
в примере 6.3.
Этап 2. Удаление защитной BOC (трет-бутоксикарбонил) группы выполнено по методике, описанной выше, например, в примере 6.4. Количество 130 мг. Выход: 87% рассчитан по результатам двух этапов.
Получено в виде гидрохлорида.
MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.55 (s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H),
7.06 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.63 (m,
3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ПРИМЕР 40
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-(2,2,2-трифтор-1метилэтил)-бензолсульфонамид – рацемат.
Этап 1. Присоединение сульфонамида выполнено по методике, описаной выше,
например, в примере 6.3. Количество 900 мг. Выход 100%
Этап 2. Удаление защитной BOC (трет-бутоксикарбонил) группы выполнено по методике, описанной выше, например, в примере 6.4. Количество 700 мг. Выход: 88%
Получено в виде гидрохлорида.
MS (ESI) m/z: 441.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.23 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H),
6.88 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.16 (m,
1H), 1.63 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ПРИМЕР 41
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-бензолсульфонамид
Рацемическая смесь, полученная в примере 40, была разделена на хиральной колонке
для HPLC. Количество 40 мг. 80% recovery.
MS (ESI) m/z: 441.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.23 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H),
6.88 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.16 (m,
1H), 1.63 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ПРИМЕР 42
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-бензолсульфонамид
Рацемическая смесь, полученная в примере 40, была разделена на хиральной колонке
для HPLC. Количество 50 мг. 100% recovery.
MS (ESI) m/z: 441.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.23 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H),
6.88 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.16 (m,
1H), 1.63 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
106
BY 15014 C1 2011.10.30
ПРИМЕР 43
((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-амид 5-изоксазол-3-илтиофен2-сульфоновой кислоты
Этап 1. Присоединение сульфонамида выполнено по методике, описаной выше,
например, в примере 6.3. Количество 100 мг. Выход: 59%
Этап 2. Удаление защитной BOC (трет-бутоксикарбонил) группы выполнено по методике, описанной выше, например, в примере 6.4. Количество 50 мг. Выход: 57%
MS (ESI) m/z: 418.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.28 (d, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.90 (m, 4H), 6.60 (d, 2H), 4.10 (m,
1H), 3.94 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.75 (m, 5H), 2.06 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ПРИМЕР 44
4-((R)-3-Фтор-пирролидин-1-ил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)-бензолсульфонамид
Этап 1. Присоединение Бучвальда (Buchwald coupling) с использованием (R)-3фторпирролидина.
Взаимодействие 0.200 г трет-бутилового эфира [(S)-6-(4-бром-бензолсульфониламино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты (0.38 ммоль), 72 мг (R)-3фторпирролидина (0.57 ммоль), 51 мг NaOtC4H9 (1.53 ммоль), 39 мг Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (0.04 ммоль)), 47 мг BINAP (2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил) (0.08 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана при 80oC в течение 48
часов позволило получить 95 мг (47 %) трет-бутилового эфира {(S)-6-[4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества.
Этап 2. Удаление защитной BOC группы выполнено по методике, описанной ниже,
см. пример 47.2. Количество: 39 мг. Выход: 49%
MS (ESI) m/z: 432.0 [M+H]+
ПРИМЕР 45
4-Морфолин-4-ил-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид
Этап 1. Присоединение Бучвальда с использованием морфолина, было выполнено по
методике, описанной в примере 44, на этапе 1. Количество: 40 мг. Выход 20%
Этап 2. Удаление защитной BOC группы выполнено по методике, описанной ниже,
смотри пример 47.2. Количество: 11 мг. Выход 31%
MS (ESI) m/z: 430.0 [M+H]+
ПРИМЕР 46
4-Дифторметокси-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
46.1
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты (12.2 г, 37.4 ммоль) растворили в N,N-диметилформамиде (1000 мл). Добавили гидрид
натрия (50 % в масле) (1.975 г, 41.14 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 минут при
комнатной температуре. Затем добавили пропил бромид (3.74 мл, 41.14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь
вылили на смесь льда и H2O (400 мл) и дважды проэкстрагировали 200 мл диэтилового эфира. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха,
получив 14.4 г «сырого» продукта. «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле используя в качестве элюента циклогексан/этилацетат (95:5), и получили заявленное соединение в количестве 10.5 г (76 %).
107
BY 15014 C1 2011.10.30
46.2
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
В инертной атмосфере (аргон) трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (5.0 г, 13.58 ммоль) растворили в
толуоле (150 мл) при комнатной температуре. В реакционную смесь добавили
трис(дибензилиденацетон) дипалладий (622 мг, 0.68 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (412
мг, 2.04 ммоль). Через 15 минут медленно прибавили амид бис-(триметилсилил)лития
(29.86 мл 1 M раствора в THF), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при
100 °C. Затем реакционную смесь охладили и медленно прибавили H2O (150 мл). Смесь
несколько раз проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над
сульфатом магния, профильтровали, и упарили досуха, получив 6.9 г «сырого» продукта
(95 % выход, 57 % чистота).
46.3
Трет-бутиловый эфир [(S)-6-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (1.5 г, 4.93 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (50 мл). Затем добавили
диметиламинопиридин (100 мг, 0.82 ммоль) и дифторметокси-бензолсульфонихлорид
(1.195 г, 4.93 ммоль), и реакционную смесь перемешивали одну ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток обработали водой и
диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении получив «сырой» продукт (2.5 г).
«Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента
смесь дихлорметан/метанол (100:0 to 96:4). В результате получили чистый продукт в количестве 2.08 г (83 %).
46.4
4-Дифторметокси-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
Трет-бутиловый
эфир
[(S)-6-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты (2.08 г, 4.07 ммоль) растворили в
дихлорметане (100 мл). Добавили трифторуксусную кислоту (10 мл), и перемешивали
реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь
упарили досуха. Добавили диэтиловый эфир (100 мл) и проэкстрагировали смесь насыщенным раствором NaHCO3. К органическому слою добавили эфирный раствор гидрохлорида, и растворитель упарили. К остатку добавили диэтиловый эфир (25 мл) и
отфильтровали образовавшийся кристаллический продукт, получив очищенное заявленное соединение (1.41 г, 77 % выход).
ESI-MS: 411.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.35 (t, J
= 70 Hz, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95
(m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 0.9 (t, 3H).
ПРИМЕР 47
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-(2,2,2-трифтор-этил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
47.1
Трет-бутиловый эфир пропил-{(S)-6-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-бензолсульфониламино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-карбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (720 мг, 2.37 ммоль) растворили в тетрагидрофуранe (50 мл). Затем добавили диметиламино пиридин (100 мг, 0.82 ммоль) и 4-(2,2,2-трифтор-этил)-бензолсульфонихлорид (761 мг, 2.37 ммоль), и 30 минут перемешивали реакционную смесь
при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток
обработали водой и диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над сульфатом
108
BY 15014 C1 2011.10.30
магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении, получив
«сырой» продукт (1.22 г, 95 % чистота, 93 % выход).
47.2
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-(2,2,2-трифтор-этил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
Трет-бутиловый эфир пропил-{(S)-6-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-бензолсульфониламино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-карбаминовой кислоты (1.22 г, 2.07 ммоль) растворили
в дихлорметане (40 мл). Добавили трифторуксусную кислоту (2 мл), и один час перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, после чего ее упарили досуха. К
смеси добавили диэтиловый эфир (100 мл) и проэкстрагировали ее насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, и
растворитель упарили при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и добавили эфирный раствор гидрохлорида. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровали, получив чистый продукт (625 мг, 65 % выход).
ESI-MS: 427.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 8.9 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.55 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H),
2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
Процедура, описанная в примере 46, была использована для синтеза соединений, описанных в примерах с 48 по 57. Полученные соединения были охарактеризованы следующим образом:
ПРИМЕР 48
4-(2,2-Дифтор-циклопропил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 421.35 [M+H]+
ПРИМЕР 49
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-пирролидин-1илбензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 414.25 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 9.8 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 6.95 (d,
1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.1 (dd, 1H),
2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 50
4-Диметиламино-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 388.25 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 9.85 (s, 1H), 9.05 (m, 2H), 7.55 (d, 2H),
6.95 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.7 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95 (m, 7H),
2.75 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 51
4-(3-Фторпропил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
ESI-MS: 405.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.1 (m, 1H), 8.9 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H),
2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 2.2 (m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.65 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
109
BY 15014 C1 2011.10.30
ПРИМЕР 52
((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-амид 5-пропилтиофенсульфоновой
кислоты, гидрохлорид
«Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол (9:1) и преобразовали в гидрохлорид.
ESI-MS: 393.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (d,
1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.8 (m, 5H), 2.2 (m,
1H), 1.8 –1.55 (m, 5H), 0.95 (t, 3H), 0.9 (t, 3H).
ПРИМЕР 53 ссылка
4-Хлор-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид,
гидрохлорид
ESI-MS: 379.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3 (s, 1H), 8.9 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H),
2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 54 ссылка
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4трифторметилбензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 413.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.45 (s, 1H), 8.9 (m, 2H), 8.0 (s, 4H), 7.0 (d,
1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m,
1H), 1.65 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 55
4-((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 405.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 8.9 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.5 (d, 2H),
7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (dd,
1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 56
4-((R)-2-Фтор-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 405.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.2 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.5 (d, 2H),
7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (dd,
1H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 57
4-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 425.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.7 (s,
4H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.9 (m, 2H),
2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 58
4-(3-Фторпропил)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
110
BY 15014 C1 2011.10.30
58.1
Трет-бутиловый
эфир
((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)карбаминовой кислоты
К (R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламину (5.252 г, 20.0 ммоль) и ди-третбутилдикарбонату (5.456 г, 25.0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин
(21.12 мл, 152.34 ммоль). Реакционную смесь одну ночь перемешивали при комнатной
температуре и затем дважды проэкстрагировали водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив
чистый продукт (6.4 г, 98 % выход).
ESI-MS: 270.05/272.05 [M+H-C(CH3)3]+
58.2
Трет-бутиловый эфир ((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой
кислоты (3.4 г, 10.42 ммоль) растворили в диметилформамиде (40 мл). К раствору добавили гидрид натрия (60 % в масле) (625 мг, 15.63 ммоль), и один час перемешивали его при
0 °C. Затем при 0 °C добавили пропил бромид (1.04 мл, 11.46 ммоль), растворенный в
N,N-диметилформамиде (DMF). 2 часа спустя добавили еще одну порцию пропил бромида (0.2 мл, 2.20 ммоль), и реакционную смесь одну ночь перемешивали при комнатной
температуре. Затем к смеси добавили воду и трижды проэкстрагировали ее диэтиловым
эфиром. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили
досуха, получив «сырой» продукт. «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (92:8), получив чистый продукт (3.54 г, 92 %).
ESI-MS: 312.05/314.05 [M+H-C(CH3)3]+
58.3
Трет-бутиловый эфир ((R)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
В инертной атмосфере (аргон), трет-бутиловый эфир ((R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (3.54 г, 9.61 ммоль) растворили в толуоле (50 мл) при комнатной температуре. Затем добавили трис(дибензилиденацетон)дипалладий (440 мг, 0.48 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (292 мг, 1.44 ммоль). Через
10 минут медленно добавили бис-(триметилсилил)литийамид (21.14 мл 1 М раствор в
THF), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 100 °C. Реакционную
смесь охладили и медленно добавили воду. Органическую фазу дважды проэкстрагировали водой. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха получив 6.06 г «сырого» продукта (93 % выход, 45 % чистота).
ESI-MS: 249.15 [M+H-C(CH3)3]+
58.4
Трет-бутиловый эфир {(R)-6-[4-(3-фторпропил)-бензолсульфониламино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый
эфир
((R)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты (200 мг, 0.66 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (10
мл). Затем добавили диметиламино пиридин (80 мг, 0.66 ммоль) и 4-(3-фторпропил)бензолсульфонихлорид (156 мг, 0.66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали одну
ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток обработали водой и этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении получив
«сырой» продукт. «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле, используя в
качестве элюэнта смесь дихлорметан/метанол (от 100:0 до 96:4), в результате получили
очищенный продукт (150 мг, 45 %).
ESI-MS: 455.15 [M+H-C(CH3)3]+
111
BY 15014 C1 2011.10.30
58.5
4-(3-Фторпропил)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
Заявленное соединение получали, следуя процедуре, описанной в примере 46.4.
ESI-MS: 405.55 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.55 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.8 (s,
1H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (m,
3H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 59
4-(2-Фтор-этил)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
Заявленное соединение получали, следуя процедуре, описанной в примере 46.
ESI-MS: 391.15 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (m, 2H),
4.6 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.2
(m, 1H), 1.65 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 60
4-Ацетил-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
Заявленное соединение получали, следуя процедуре, описанной в примере 46.
ESI-MS: 387.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d,
1H), 6.75 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 6H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (m,
3H), 0.85 (t, 3H).
ПРИМЕР 61
4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, ацетат
61.1
Трет-бутиловый эфир {(S)-6-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-бензол-сульфониламино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир [(S)-6-(4-ацетилбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты (400 мг, 0.71 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C. Медленно добавили 3 М раствор метилмагний бромида в
диэтиловом эфире (2.82 мл, 7.12 ммоль), и реакционную смесь три часа перемешивали при
комнатной температуре. Затем добавили еще одну порцию 3 М раствора метилмагний
бромида в диэтиловом эфире (0.5 мл, 1.26 ммоль). Поскольку продолжения конверсии не
наблюдалось, реакционную смесь упарили досуха. К остатку добавили воду (20 мл), и
водную фазу дважды проэкстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Органический слой
высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой»
продукт. «Сырой» продукт очистили хроматографией MPLC, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол (100:0 – 70:30) и получив целевой продукт (300 мг, 47 %
чистота, 39 %).
61.2
4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид, ацетат
Трет-бутиловый эфир {(S)-6-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-бензолсульфониламино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты (115 мг, 47 % чистота,
0.11 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл). К раствору добавили трифторуксусную
кислоту (1 мл), и реакционную смесь один час перемешивали при комнатной температуре,
после чего упарили досуха. К остатку добавили этилацетат (15 мл) и проэкстрагировали
насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Органический слой высушили над сульфатом
112
BY 15014 C1 2011.10.30
магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой» продукт (65 мг). «Сырой»
продукт очистили хроматографией HPLC, получив чистый продукт (22 мг, 42 %).
ESI-MS: 403.2 [M+H]+
ПРИМЕР 62
4-(1-Фтор-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид, трифтор ацетат
62.1
Трет-бутиловый эфир {(S)-6-[4-(1-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфониламино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир {(S)-6-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-бензолсульфониламино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты (50 мг, 92 % чистота,
0.09 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и охладили до -78°C. Добавили диэтиламинотрифторид серы (59 мг, 0.36 ммоль), и реакционной смеси позволили нагреться до
0°C, процесс продолжался 30 минут, после чего смесь упарили досуха. Остаток растворили в насыщенном растворе NaHCO3 (10 мл) и проэкстрагировали диэтиловым эфиром (20
мл). Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой» продукт (49 мг, 83 % чистота, 88 %).
62.1
4-(1-Фтор-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)-бензолсульфонамид, трифтор ацетат
Трет-бутиловый эфир {(S)-6-[4-(1-Фтор-1-метилэтил)-бензолсульфониламино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты (49 мг, 83 % чистота, 0.08
ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл). К раствору добавили трифторуксусную кислоту (1 мл), и реакционную смесь один час перемешивали при комнатной температуре,
после чего упарили досуха, добавили этилацетат (15 мл) и проэкстрагировали смесь
насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Органический слой высушили над сульфатом
магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой» продукт (33 мг). «Сырой»
продукт очистили хроматографией HPLC, получив чистый продукт (19 мг, 46 %).
ESI-MS: 405.25 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m,
3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 9H), 0.95 (t, 3H).
Для получения соединений, описанных в примерах с 63 по 70, были использованы методы, описанные из примера 46. Полученные соединения имеют следующие физические
характеристики:
ПРИМЕР 63
N-((S)-6-Этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-трифторметокси-бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 415.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m,
1H), 1.7 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
ПРИМЕР 64
N-((S)-6-Этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 373.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.95 (sept, 1H), 2.75 (m,
3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.2 (d, 6H).
113
BY 15014 C1 2011.10.30
ПРИМЕР 65
N-[(S)-6-(2-Фтор-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил]-4-трифторметокси-бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 433.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 9.3 (m, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H),
2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ПРИМЕР 66
N-[(S)-6-(2-Фтор-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил]-4-изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 391.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.3 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (dd, 1H),
2.95 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
ПРИМЕР 67
N-[(S)-6-(3-Фторпропиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил]-4-трифторметоксибензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 447.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 9.05 (m, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.1 (m, 3H),
2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ПРИМЕР 68
N-[(S)-6-(3-Фторпропиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил]-4-изопропилбензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 405.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.15 (s, 1H), 9.1 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d,
2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (m, 3H),
2.95 (sept, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
ПРИМЕР 69
N-((S)-6-Этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 414.2 [M+H]+
ПРИМЕР 70
N-((S)-6-Этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-пирролидин-1-илбензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 400.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 9.8 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.55 (d, 2H),
6.95 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.55 (d, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.05 (m, 3H),
2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
ПРИМЕР 71
4-Изопропил-N-(3-пропиламино-хроман-7-ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
71.1
7-Метокси-2H-хромен-3-карбонитрил
К 2-гидрокси-4-метокси-бензальдегиду (10.0 г, 65.72 ммоль) и DABCO (1,4диазабицикло[2.2.2]октану) (1.84 г, 16.43 ммоль) добавили акрилонитрил (17.44 г, 328.62
ммоль). Реакционную смесь кипятили в течение 20 часов, после чего разбавили этилацетатом и разделили образовавшуюся слизь. Органическую фазу промыли 1 М раствором
NaOH и после этого 1 М раствором HCl. Органический слой высушили над сульфатом
114
BY 15014 C1 2011.10.30
магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении с получением «сырого» продукта (8.89 г, 72 % выход).
71.2
7-Метокси-2H-хромен-3-карбоновая кислота
К 7-метокси-2H-хромен-3-карбонитрилу (8.89 г, 47.49 ммоль) добавили 10 М раствор
NaOH (40 мл). Реакционную смесь кипятили 6 часов. Охладив ее до комнатной температуры, довели pH смеси до 2 с помощью концентрированной HCl. Осадок отделили фильтрованием и промыли водой с получением чистого продукта (6.07 г, 62 % выход).
71.3
7-Метокси-хроман-3-он
7-Метокси-2H-хромен-3-карбоновую кислоту (6.07 г, 29.44 ммоль) и триэтиламин (4.8
мл, 34.48 ммоль) растворили в дихлорметане (60 мл). Дифенилфосфорилазид (6.54 мл,
29.44 ммоль) растворили в толуоле (24 мл) и по каплям добавили к полученной смеси,
медленно повышая температуру до 60 °C. После этого добавили 60 мл толуола, и реакционную смесь 90 минут перемешивали при 70 °C. К смеси добавили 10 М раствор HCl (28
мл), после чего ее 2 часа перемешивали при температуре кипения. Охладив смесь до комнатной температуры, фазы разделили. Органическую фазу проэкстрагировали водным
раствором NaHCO3. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении. «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат (от 100:0 до
95:5) в качестве элюента, получив заявленный продукт (1.47 г, 24 % выход).
ESI-MS: 179.05 [M+H]+
71.4
(7-Метокси-хроман-3-ил)-пропиламин
7-Метокси-хроман-3-он (1.47 г, 8.25 ммоль) и пропиламин (748 мкл, 9.07 ммоль) растворили в дихлорметане (20 мл). Уксусную кислоту (710 мкл, 12.37 ммоль) и трисацетоксиборогидрид натрия (3.5 г, 16.51 ммоль) последовательно добавили к реакционной смеси,
после чего ее перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем в систему
добавили дихлорметан и воду. Водный слой защелочили 1 М раствором NaOH, отделили
и три раза проэкстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой» продукт (1.68 г, 92 % выход).
ESI-MS: 222.15 [M+H]+
71.5
3-Пропиламино-хроман-7-ол, гидробромид
(7-Метокси-хроман-3-ил)-пропиламин (1.3 г, 5.87 ммоль) растворили в дихлорметане
(100 мл) и охладили до –78 °C. К раствору добавили трибромид бора (11.7 мл, 122.52
ммоль), и реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры, процесс
продолжался одну ночь. После этого смесь охладили до -78 °C и медленно добавили смесь
метанола и дихлорметана (2:3). Реакционной смесь снова позволили нагреться до комнатной температуры и затем упарили досуха, получив «сырой» продукт (1.69 г, 5.86 ммоль)
ESI-MS: 208.15 [M+H]+
71.6
Трет-бутиловый эфир (7-гидрокси-хроман-3-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
3-Пропиламино-хроман-7-ол, гидробромид, (1.69 г, 5.86 ммоль) растворили в дихлорметане (50 мл), после чего добавили триэтиламин (4.08 мл, 29.32 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (1.28 г, 5.86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение ночи. Затем смесь сконцентрировали в вакууме и растворили в диэтиловом эфире и воде. pH водного слоя довели до 4 добавлением 5 % раствора лимонной
кислоты. Органическую фазу отделили и промыли водой и соляным раствором. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив
требуемый продукт (1.61 г, 89 %).
ESI-MS: 252.15 [M+H-C(CH3)3]+
115
BY 15014 C1 2011.10.30
71.7
3-(Трет-бутоксикарбонилпропиламино)-хроман-7-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир (7-гидрокси-хроман-3-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (1.58 г,
5.14 ммоль) и триэтиламин (2.15 мл, 15.42 ммоль) растворили в дихлорметане (40 мл) и
охладили до -78 °C. Трифторметансульфоновый ангидрид (1.45 г, 5.14 ммоль) также растворили в дихлорметане (10 мл) и медленно добавили к реакционной смеси. Перемешивание продолжали 2 часа. Реакционной смеси позволили нагреется до комнатной
температуры, разбавили дихлорметаном и дважды промыли водным раствором лимонной
кислоты (pH = 4). Органическую фазу отделили и промыли соляным раствором. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив требуемый продукт (2.57 г, 88 % чистота, 100 % выход).
ESI-MS: 384.05 [M+H-C(CH3)3]+
71.8
3-Пропиламино-хроман-7-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты
3-(Трет-бутоксикарбонилпропиламино)-хроман-7-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (2.1 г, 4.78 ммоль) растворили в дихлорметане (30 мл). К раствору добавили трифторуксусную кислоту (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 3 часов, после чего упарили досуха. В систему дважды добавили
дихлорметан, и упарили реакционную смесь досуха с получением заявленного продукта
(2.6 г, 65 % чистота).
ESI-MS: 340.05 [M+H]+
71.9
3-(Бензилпропиламино)-хроман-7-иловый эфир трифтор-метансульфоновой
кислоты
3-Пропиламино-хроман-7-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (1.62 г,
4.78 ммоль) и бензальдегид (975 мкл, 9.56 ммоль) растворили в дихлорметан (60 мл). К
раствору добавили уксусную кислоту (710 мкл, 12.37 ммоль) и трисацетоксиборогидрид
натрия (3.04 г, 14.34 ммоль), после чего смесь оставили на выходные перемешиваться при
комнатной температуре. Затем добавили дихлорметан и воду. pH водного слоя довели до 6
добавлением 1 М раствора NaOH. Органический слой отделили, высушили над сульфатом
магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой» продукт. Его очистили хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат (от 100:0 до
95:5) в качестве элюента, получив очищенный продукт (1.24 г, 50 % чистота, 30 % выход).
ESI-MS: 430.15 [M+H]+
71.10
N-3-Бензил-N-3-пропил-хроман-3,7-ил-диамин
В инертной атмосфере (аргон), 3-(бензилпропиламино)-хроман-7-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1.25 г, 2.91 ммоль), бензгидрилиденамин (528 мг, 2.91
ммоль) и трет-бутоксид натрия (420 мг, 4.37 ммоль) растворили в толуоле (15 мл) при
комнатной температуре. Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (320 мг, 0.35 ммоль) и
BINAP (2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил) (326 мг, 0.52 ммоль) также растворили
в толуоле (5 мл) и добавили к реакционной смеси, после чего ее 4 часа кипятили при перемешивании. Затем смесь охладили, профильтровали и упарили досуха. Остаток обработали тетрагидрофураном и 1 М раствором HCl (40 мл). Тетрагидрофуран упарили и
добавили диэтиловый эфир. Водный слой отделили и дважды проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Затем его защелочили 1 М раствором NaOH и несколько раз снова проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушили над
сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив «сырой» продукт. «Сырой»
продукт очистили хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/
метанол (от 100:0 до 95:5) в качестве элюента, получив требуемый продукт (110 мг, 35 %
чистота, 5 % выход).
ESI-MS: 297.15 [M+H]+
116
BY 15014 C1 2011.10.30
71.11 N-[3-(Бензилпропиламино)-хроман-7-ил]-4-изопропилбензолсульфонамид
N-3-Бензил-N-3-пропил-хроман-3,7-ил-диамин (110 мг, 0.13 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5 мл). К смеси добавили, диметиламинопиридин (17 мг, 0.13 ммоль) и 4изопропилбензолсульфонихлорид (57 мг, 0.26 ммоль), после чего ее одну ночь перемешивали при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток обработали водой и диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над
сульфатом магния, профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении с
получением «сырого» продукта (2.5 г). «Сырой» продукт очистили хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол (от 100:0 до 0:100) в качестве
элюента, получив очищенный продукт (25 мг, 40 %).
ESI-MS: 479.25 [M+H]+
71.12 4-Изопропил-N-(3-пропиламино-хроман-7-ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
Смесь N-[3-(бензилпропиламино)-хроман-7-ил]-4-изопропилбензолсульфонамида (25 мг,
0.05 ммоль) и 10 % палладия на углероде (3 мг) в метаноле (5 мл) гидрировали в течение
ночи. Катализатор отфильтровали и растворитель удалили в вакууме, получив неочищенный продукт. «Сырой» продукт очистили хроматогрфией в обращенной фазе. После этого
очищенный продукт преобразовали в гидрохлорид (5.8 мг, 26 % выход).
ESI-MS: 389.15 [M+H]+
1H-NMR, измерен для свободного основания: 1H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm]
7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.8 (m, 1H),
3.35 (dd, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.05 (t, 3H).
Для получения соединений, описанных в примерах 72 и 73, были использованы методы
из примера 46. Полученные соединения имеют следующие физические характеристики:
ПРИМЕР 72
4-((S)-2-Фтор-1-метилэтил)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
ESI-MS: 405.15 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (d,
1H), 6.8 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.75 (m, 3H),
2.2 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.2 (d, 3H), 0.95 (t, 3H).
ПРИМЕР 73
N-((R)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-бензолсульфонамид
ESI-MS: 441.15 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d,
1H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.55 (m, 3H),
1.5 (d, 3H), 1.0 (t, 3H).
ПРИМЕР 74
4-дифторметокси-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
74.1
Трет-бутиловый
эфир
((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)карбаминовой кислоты
К раствору (S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламина (10.0 г, 38.08 ммоль) и
ди-трет-бутилдикарбоната (10.39 г, 47.6 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавили триэтиламин (21.12 мл, 152.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа
при комнатной температуре, затем дважды проэкстрагировали водой (50 мл). Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив
чистый продукт (12.2 г, 98 % выход).
ESI-MS: 310.95/312.95 [M+H-CH3]+
117
BY 15014 C1 2011.10.30
74.2
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-карбаминовой
кислоты (12.2 г, 37.4 ммоль) растворили в N,N-диметилформамиде (1000 мл). Добавили
гидрид натрия (50 % в масле) (1.975 г, 41.14 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут
при комнатной температуре. Затем добавили пропил бромид (3.74 мл, 41.14 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще одну ночь. Затем ее вылили на смесь льда и H2O (400 мл) и дважды проэкстрагировали 200 мл диэтилового
эфира. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили
досуха, получив 14.4 г «сырого» продукта. «Сырой» продукт очистили хроматографией на
силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (95:5), и получили чистый продукт (10.5 г, 76 %).
74.3
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты
В инертной атмосфере (аргон), трет-бутиловый эфир ((S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (5.0 г, 13.58 ммоль) растворили в толуоле (150 мл) при комнатной температуре. В реакционную смесь добавили
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (622 мг, 0.68 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (412
мг, 2.04 ммоль). Через 15 минут медленно добавили еще бис-(триметилсилил)лития амид
(29.86 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране), и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при 100 °C. Затем смесь охладили, медленно добавили H2O (150 мл) и несколько раз проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над
сульфатом магния, профильтровали и упарили досуха, получив 6.9 г «сырого» продукта
(95 % выход, 57 % чистота).
ESI-MS: 249.15 [M+H-C(CH3)3]+
74.4
Трет-бутиловый
эфир
[(S)-6-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир ((S)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-пропилкарбаминовой кислоты (1.5 г, 4.93 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (50 мл). Последовательно
добавили диметиламино пиридин (100 мг, 0.82 ммоль) и дифторметокси-бензолсульфонихлорид (1.195 г, 4.93 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной
температуре одну ночь. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток смешали с водой и диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над сульфатом магния,
профильтровали, и растворитель упарили при пониженном давлении, получив «сырой»
продукт (2.5 г). Этот продукт затем очистили хроматографией на силикагеле, используя в
качестве элюента смесь дихлорметан/метанол (от 100:0 до 96:4), и получили чистый продукт (2.08 г, 83 %).
74.5
4-Дифторметокси-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
Трет-бутиловый
эфир
[(S)-6-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты (2.08 г, 4.07 ммоль) растворили в
дихлорметане (100 мл), добавили трифторуксусную кислоту (10 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упарили досуха, добавили диэтиловый эфир (100 мл) и проэкстрагировали насыщенным
раствором NaHCO3. К органическому слою добавили раствор гидрохлорида в эфире и
упарили растворитель. К остатку добавили диэтиловый эфир (25 мл) и отфильтровали
кристаллический осадок, получив чистый продукт (1.41 г, 77 % выход).
ESI-MS: 411.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.35 (t, J
= 70 Hz, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.95
(m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 0.9 (t, 3H).
118
BY 15014 C1 2011.10.30
ПРИМЕР 75
4-Дифторметокси-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид, гидрохлорид
Соединение примера 75 было синтезировано в соответствии с процедурой, описанной
в примере 74, за исключением того, что на этапе 75.1 вместо (S)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламина был использован (R)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2иламин.
Для получения соединений, описанных в примерах с 76 по 81, были использованы методы из примера 47. Полученные соединения имеют следующие физические характеристики:
ПРИМЕР 76
N-((S)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-4-пиразол-1-илбензолсульфонамид, гидрохлорид
Присоединение сульфонамида: выход 14% (количество 24 мг); удаление защитной
трет-бутокси карбонильной группы: выход: 45% (количество 12 мг);
ESI-MS: 411.2 [M+H]+;
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.22 (s, 1H), 8.70 (br m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.03
(d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.15
(m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
ПРИМЕР 77
4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-N-((S)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид, гидрохлорид
Присоединеие сульфонамида: продукт синтезирован в количестве 300 мг; выход 97%;
удаление защитной трет-бутокси карбонильной группы: продукт синтезирован в количестве 190 мг; выход: 72%.
ESI-MS: 423.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.22 (s, 1H), 8.75 (br m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.50
(d, 2H), 6.92 (m, 3H), 6.19 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.18
(m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.92 (t, 3H).
ПРИМЕР 78
4-Оксазол-5-ил-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
78.1
Трет-бутиловый эфир [(R)-6-(4-оксазол-5-илбензолсульфониламино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты
Продукт синтезирован в количестве 165 мг, выход 75%.
ESI-MS: 512.1 [M+H]+
78.2
4-Оксазол-5-ил-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид
Продукт синтезирован в количестве: 150 мг, выход 100%.
ESI-MS: 412.1 [M+H]+
ПРИМЕР 79
((R)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-амид 5-оксазол-5-илтиофен-2сульфоновой кислоты
79.1
Трет-бутиловый эфир [(R)-6-(5-оксазол-5-илтиофен-2-сульфониламино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты
Продукт синтезирован в количестве 201 мг, выход 91%.
ESI-MS: 518.1 [M+H]+
79.2
((R)-6-Пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-амид 5-оксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
119
BY 15014 C1 2011.10.30
Продукт синтезирован в количестве 172 мг; выход: 100%
ESI-MS: 418.1 [M+H]+
ПРИМЕР 80
4-(2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
80.1
Трет-бутиловый эфир {(R)-6-[4-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-бензолсульфониламино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил}-пропилкарбаминовой кислоты
Продукт синтезирован в количестве: 247 мг; выход: 100%.
ESI-MS: 523.1 [M+H]+
4-(2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)бензолсульфонамид
Продукт синтезирован в количестве: 235 мг; выход: 100%.
ESI-MS: 423.1 [M+H]+
ПРИМЕР 81
4-(Бром)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид
81.1
Трет-бутиловый эфир [(R)-6-(4-бром-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]-пропилкарбаминовой кислоты
Продукт синтезирован в количестве: 317 мг; выход: 62%.
ESI-MS: 523.1, 525.1 1 [M+H]+
81.2
4-(Бром)-N-((R)-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бензолсульфонамид
Примеры составления фармацевтических форм
А) Таблетки
Таблетки приводимого далее состава можно компрессовать на прессе для таблеток
обычным способом:
40 мг
вещества из примера 8
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг
лактозы
2.25 мг вещества Aerosil® (химически чистая кремниевая кислота в виде субмикроскопически измельченных частиц)
6.75 мг картофельного крахмала (в виде 6% клейкой массы)
В) Таблетки в оболочке их сахара
20 мг вещества из примера 8
60 мг состава основной части таблетки
70 мг сахарного состава для покрытия таблетки
Основная часть таблетки состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы
и 1 части сополимера винилпирролидон/винилацетат (60:40). Сахарный состав состоит из
5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Приготовленные таким способом таблетки, покрытые сахаром, затем
покрываются составом, устойчивым к действию желудочного сока.
Биологические исследования
Эксперименты по связыванию с рецепторами:
Исследуемое вещество сначала растворяли либо в смеси метанол/Chremophor®
(BASF-AG), либо в диметилсульфоксиде, и затем разбавляли водой до создания требуемой концентрации.
120
BY 15014 C1 2011.10.30
Дофаминовые D3 рецепторы:
Смесь для анализа (0.250 мл) состояла из мембран, выделенных, приблизительно, из
106 клеток HEK-293, стабильно экспрессирующих человеческие D3 рецепторы, 0.1 нМ
[125I]-иодсульприда и инкубационного буфера (общее связывание). При построении кривых ингибирования в среду добавляли тестируемые вещества, а для определения неспецифического связывания – 1 мкМ спиперона. Каждый анализ повторяли трижды.
Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2,
2 мМ МgCl2 и 0.1% бычьего сывороточного албумина, 10 мкM хинолона и 0.1% аскорбиновой кислоты (растворенной в день проведения эксперимента). рН буфера доводили до
7.4 соляной кислотой.
Дофаминовые D2L рецепторы:
Смесь для анализа (1 мл) состояла из мембран, выделенных, приблизительно, из 106
клеток HEK-293, стабильно экспрессирующих человеческие D2L рецепторы (длинная
изоформа), 0.01 нМ [125I]-иодспиперона и инкубационного буфера (общее связывание).
При построении кривых ингибирования в среду добавляли тестируемые вещества, а для
определения неспецифического связывания – 1 мкМ галоперидола. Каждый анализ повторяли трижды.
Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2,
2 мМ МgCl2 и 0.1% бычьего сывороточного албумина. рН буфера доводили до 7.4 соляной кислотой.
Измерения и анализ
После часовой инкубации при температуре 25°C смесь для анализа профильтровали
под вакуумом через фильтр из стекловолокна Whatman GF/B с использованием приспособления для сбора клеток. Фильтры перенесли в сцинтилляционные сосуды с помощью
специальной системы для переноса фильтров. После добавления 4 мл состава Ultima
Gold (Packard) образцы встряхивали в течение одного часа, после чего определили радиоактивность счетчиком Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200CA). Для преобразования значений радиоактивности (cpm) в значения dpm использовали стандартные
серии гашения и поставляемую вместе с измерительным прибором программу.
Кривые ингибирования проанализировали итеративным методом нелинейной регрессии с использованием системы статистического анализа (Statistical Analysis System (SAS)),
похожей на программу “LIGAND”, описанную в работе Munson и Rodbard.
Результаты экспериментов по связыванию с рецепторами выражены в виде описанных
выше констант связывания с рецепторами Ki(D2) и Ki(D3), соответственно, и представлены в таблице.
В этих экспериментах соединения настоящего изобретения демонстрируют очень хорошее сродство к D3 рецепторам (часто < 20 нM, в особенности, < 5 нM) и селективное
связывание с D3 рецепторами.
Результаты экспериментов по связыванию представлены в таблице.
Пример
2
3
6
7
8
9
10
15
19
Ki(D3)* [нM]
14
0.34
0.28
1.97
0.50
15.3
8.2
11.3
2.5
Ki(D2)* [нM]
442
10.3
14.5
152
50.6
416
238
476
51
121
Ki(D2)*/Ki(D3)*
32
30
52
77
102
27
29
42
21
BY 15014 C1 2011.10.30
Пример
Ki(D3)* [нM]
Ki(D2)* [нM]
Ki(D2)*/Ki(D3)*
20
7.5
339
45
22
19.0
1829
96
23
2.3
116
50
29
0.37
1.39
4
30
0.39
11.3
29
35
30.4
12342
406
38
4.81
727
151
40
1.40
309
221
41
12.2
1232.27
101
42
1.95
514
263
43
30.7
3477
113
44
0.62
258
416
45
13.9
1309
94
46
2.5
100
47
5.1
70
48
1.5
128
49
1.3
63
50
1.8
95
51
1.7
56
52
0.7
71
55
1.7
230
56
2.4
161
58
0.15
229
60
9.4
274
62
6.2
77
63
30.9
40
64
3.4
70
68
2
42
70
3.6
61
74
2.5
250
100
76
8.62
728
84
77
1.65
501
304
* Значения констант связывания с рецепторами получены описанными выше методами.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
122
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
935 Кб
Теги
by15014, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа