close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15202

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2011.12.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 15202
(13) C1
(19)
A 61K 31/685
A 61P 35/00
(2006.01)
(2006.01)
ПРИМЕНЕНИЕ АЛКИЛФОСФОХОЛИНОВ В КОМБИНАЦИИ С
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
(21) Номер заявки: a 20050181
(22) 2003.07.29
(31) 60/399,615 (32) 2002.07.30 (33) US
(85) 2005.02.28
(86) PCT/EP2003/008346, 2003.07.29
(87) WO 2004/012744, 2004.02.12
(43) 2005.09.30
(71) Заявитель: Аетерна Зентарис ГмбХ
(DE)
(72) Авторы: ЭНГЕЛЬ, Юрген; ГЮНТЕР,
Экхард; ЗИНДЕРМАН, Херберт (DE)
(73) Патентообладатель: Аетерна Зентарис
ГмбХ (DE)
(56) HILGARD P. et al. Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - Vol. 416. - P. 157-164.
WO 00/33917 A1.
GEORGIEVA M.C. et al. Cancer Letters. –
2002. - Vol. 182. - P. 163-174.
BY 15202 C1 2011.12.30
(57)
1. Применение алкилфосфохолина, представляющего собой октадецил-(1,1-диметилпиперидин-4-ил)-фосфат, для лечения рака молочной железы, при котором октадецил(1,1-диметилпиперидин-4-ил)-фосфат применяют перед лечением и/или во время лечения
антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин.
2. Фармацевтическая композиция для применения в лечении рака молочной железы
перед лечением и/или во время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин, содержащая алкилфосфохолин, представляющий собой октадецил(1,1-диметилпиперидин-4-ил)-фосфат, и фармацевтически приемлемые носители и/или
наполнители.
Алкилфосфохолины относятся к новому классу органических соединений, проявляющих антибластомную активность различного типа [Lohmeyer M. and Bittman R. Antitumor
ether lipids and alkylphosphocholines (Противоопухолевые простые эфиры липидов и алкилфосфохолинов), DOF, 1994. - No. 19 (11). - P. 1021-1037]. В связи с этим, действие алкилфосфохолинов может быть основано на молекулярных и биохимических механизмах,
некоторые из которых проявляются на уровне плазматических клеточных мембран. Известно, что алкилфосфохолины влияют на метаболизм инозита, на взаимодействие с фосфолипазами или ингибирование протеинкиназы C, и, таким образом, этот класс соединений оказывает значительное влияние на передачу сигнала в клетках [Maly K., Uberall F.,
Schubert C., Kindler E., Stekar J., Brachwitz H. and Grunicke H.H. Interference of new alkylphospholipid analogues with mitogenic signal transduction (Влияние новых алкилфосфолипидных аналогов на передачу митогенного сигнала). - Anti-Cancer Drug Design. - 1995. - No. 10. - P. 411-425]. Так, например, алкилфосфохолин перифозин проявляет ингибирующие свойства в отношении роста различных меланом и клеточных линий рака ЦНС, легких, толстой кишки, предстательной железы и молочной железы, причем величина IC50
BY 15202 C1 2011.12.30
находится в диапазоне от 0,2 до 20 мкМ [Hilgard P., KIenner T., Stekar J., Nossner G.,
Kutscher B. and Engel J., D-21266, a New Heterocyclic Alkylphospholipid with Antitumor Activity
(D-21266, Новый гетероциклический алкилфосфолипидспротивоопухолевой активностью),
Eur. J. Cancer. - 1997. - No. 33(3). - P. 442-446]. Кроме того, известно, что перифозин блокирует рост опухолевых клеток в фазе G1-S и G2-M клеточного цикла [Patel V., Lahusen T., Sy T.,
Sausville E.A., Gutkind J.S. and Senderowicz A.M. Perifosine, a Novel Alkylphospholipid, induces p21Waf1 Expression in Squamous Carcinoma Cells through a p53-independent Pathway,
Leading to Loss in Cyclin-dependent Kinase Activity and Cell Cycle Arrest (Перифозин, новый
алкилфосфолипид, влияющий на экспрессию p21Waf1 в клетках плоскоклеточной карциномы
посредством p53-независимого пути, что приводит к потере циклин-зависимой киназной
активности и остановке клеточного цикла), Cancer Research. - 2002. - No. 62. P. 1401-1409].
Известно также, что при применении алкилфосфохолинов перед лучевой терапией или
совместно с ней наблюдается синергетический эффект при лечении опухолевых заболеваний [Ruitter G.A., VerheijI M., Zerp S.F. and van Blitterswijk WJ. Alkyl-Lysophospholipids as
Anticancer Agents and Enhancers of Radiation-Induced Apoptosis (Алкил-лизофосфолипиды
в качестве противоопухолевых агентов и усилителей индуцированного облучением
апоптоза), Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. - 2001. - No. 49(2). - P. 415-420]. Опубликованы также данные о том, что различные глицеро-3-фосфолипиды, например ET-18-OCH3, в
комбинации с различными взаимодействующими с ДНК веществами или веществами,
связывающими тубулин, повышают противоопухолевую активность in vitro в отношении
различных линий опухолевых клеток [Noceda A., Berens M.E., White J.G. and Modest E.J.
In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogs and DMA-Interactive
agents against human tumor cells (Антипролиферативная активность in vitro аналогов простых эфиров липидов и взаимодействующих с ДНК агентов в отношении опухолевых клеток
человека), Cancer Res. - 1988. - No. 48(7). - P. 1788-1791; Principe P., Coulomb H., Broquet C.
and Braquet P. Evaluation of combinations of antineoplastic ether phospholipids and chemotherapeutic drugs (Испытание комбинаций антибластомных эфиров фосфолипидов и химиотерапетических лекарственных средств), Anti-Cancer Drugs. - 1992. - No. 3(6). - P. 577-587;
Principe P., Coulomb H., Mencia-Huerta J.-M., Broquet C. and Braquet P. Synergistic cytotoxic
effect of aza-alkylphospholipids in association with chemotherapeutic drugs (Синергетическое
цитотоксическое действие азаалкилфосфолипидов в комбинации с химиотерапевтическими
лекарственными средствами), J. Lipid Mediators Cell Signalling. - 1994. - No. 10(1-2). P. 171-173].
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что линейные алкилфосфохолины
общей формулы I и II пригодны для применения в комбинации, согласно настоящему
изобретению, с другими лекарственными средствами при лечении доброкачественного и
злокачественного канцерогенеза у человека и млекопитающих. В связи с этим существует
возможность применения соединений формулы I и II в комбинации по настоящему изобретению с противоопухолевыми соединениями. В качестве противоопухолевых веществ
используют алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, соединения платины, противоопухолевые антибиотики, а также агонисты или антагонисты природных гормонов. Противоопухолевые соединения выбирают из ряда, включающего
цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, блеомицин, доксорубицин, метотрексат, паклитаксел, винкристин, винбластин, этопозид, тенипозид, ифосфамид, циклофосфамид, 5фторурацил, флударабин, гемцитабин и цитарабин.
Кроме того, алкилфосфохолины общей формулы I и II можно использовать в указанной комбинации с ингибиторами передачи сигнала в форме высокомолекулярных и низкомолекулярных ингибиторов рецепторных и/или цитозольных киназ. Такие ингибиторы
выбирают из моноклональных антител и гетероциклических соединений.
2
BY 15202 C1 2011.12.30
Алкилфосфохолины общей формулы I и II можно использовать в виде готовой лекарственной формы.
В заявке описаны соединения общей формулы I и II
R3
R1
O
+
X
N
;
(I)
O
R
(CH 2)m P ∧ (CH2)n
R2
X
R
(CH 2)m
O
P
(CH 2)z
O
(CH 2 )p
H
C
R1
N+
(CH 2)n
,
R2
(II)
Oгде независимо друг от друга
n, m, p, z равны целому числу от 0 до 4;
X означает O, S, NH;
R означает H, прямой или разветвленный (C1-C20)алкильный радикал, который является насыщенным или ненасыщенным, содержащим от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который является незамещенным или по выбору замещенным по одному и
тому же или по различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из следующей группы: галоген, нитро, циано, гидроксил, (C1C6)алкокси, амино,
моно(C1-С4)алкиламино или ди(C1-C4)алкиламино;
R1, R2, R3 независимо означают H, прямой или разветвленный (C1-C6)алкильный радикал, предпочтительно метил и этил, (C3-C7)циклоалкильный радикал, каждый из которых
является незамещенным или по выбору замещенным по одному и тому же или по различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из следующей
группы: галоген, нитро, циано, гидроксил, (C1-C6)алкокси, амино, моно(C1-C4)алкиламино
или ди(C1-C4)алкиламино.
Объектом изобретения является применение алкилфосфохолина, представляющего
собой октадецил-(1,1-диметилпиперидиниум-4-ил)-фосфат, для лечения рака молочной
железы, когда вышеупомянутый алкилфосфохолин применяют перед лечением и/или во
время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, способ лечения опухолевых заболеваний у человека и млекопитающих включает введение человеку или млекопитающему
по крайней мере одного соединения общей формулы I и II по настоящему изобретению в
эффективном количестве для лечения опухолевого заболевания перед лечением или во
время лечения известными противоопухолевыми веществами.
Объектом изобретения также является фармацевтическая композиция для применения
в лечении рака молочной железы перед лечением и/или во время лечения антиметаболитом, представляющим собой цитарабин или гемцитабин, содержащая алкилфосфохолин,
представляющий собой октадецил-(1,1-диметилпиперидиниум-4-ил)-фосфат, и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители.
Терапевтически эффективная, необходимая для лечения доза конкретного соединения
формулы I и II по настоящему изобретению зависит от природы и стадии канцерогенеза,
возраста и пола пациента, способа введения и продолжительности лечения, а также прочих факторов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в лекарственной форме, то
есть в виде жидкого, полутвердого или твердого лекарственного средства. В каждом конкретном случае выбирают соответствующую форму в виде аэрозолей, порошков для перо-
3
BY 15202 C1 2011.12.30
рального введения, тонкодисперсных порошков или присыпок, таблеток без покрытия,
таблеток с покрытием, эмульсий, пенок, растворов, суспензий, гелей, мазей, паст, пилюль,
пастилок, капсул или суппозиториев.
Примеры вариантов воплощения изобретения
1. Введение перифозина (D-21 266) в комбинации с цисплатином.
Испытания in vivo: модель карциномы молочной железы у крыс, вызванной DMBA
(7,12-диметилбенз[а]антраценом).
Экспериментальные животные: самки крыс Spraque-Dawley.
Методика: Карциному молочной железы вызывают пероральным введением дозы DMBA.
Животным вводят перифозин в дни 0-14 и наблюдают за животными в течение 42 сут.
Массу опухоли оценивают пальпацией и при сравнении с пластичными моделями. Исходную массу принимают за 100 %.
Введение: перифозин 14 × 6,81 мг/кг, перорально Цисплатин 4 × 1 мг/кг, внутрибрюшинно.
Действие: при комбинированном лечении в каждом случае наблюдается значительное
снижение массы опухоли и на более продолжительный срок по сравнению с лечением одним лекарственным средством.
Исх. масса Изменение
Величина p, сравнение
Лечение
опухоли, г в %, день 21 иссл. опухоли с контролем
Контроль
1,0
875
Перифозин (D-21266)
0,9
-25
<0,001
Цисплатин
0,9
410
0,120
Перифозин (D-21266)+цисплатин
0,8
-75
<0,001
2. Введение перифозина в комбинации с циклофосфамидом.
Испытания in vivo: модель карциномы молочной железы у крыс, вызванной DMBA.
Экспериментальные животные: самки крыс Spraque-Dawley.
Методика: карциному молочной железы вызывают пероральным введением дозы DMBA.
Животным вводят перифозин в дни 0-14 и наблюдают за животными в течение 42 сут.
Массу опухоли оценивают пальпацией и при сравнении с пластичными моделями. Исходную массу принимают за 100 %.
Введение: перифозин 14 × 6,81 мг/кг, перорально циклофосфамид 100 мг/кг, VZ 0,
внутривенно.
Действие: при комбинированном лечении в каждом случае наблюдается значительное
снижение массы опухоли и на более продолжительный срок по сравнению с лечением одним лекарственным средством.
Исх. масса Изменение
Величина p, сравнение
Лечение
опухоли, г в %, день 21 иссл. опухоли с контролем
Контроль
1,0
875
Перифозин (D-21266)
0,9
-25
<0,001
Циклофосфамид
0,9
500
0,011
Перифозин (D-21266)+цикло0,8
-83,3
<0,001
фосфамид
3. Введение перифозина в комбинации с адриамицином.
Испытания in vivo: Модель карциномы молочной железы у крыс, вызванной DMBA.
Экспериментальные животные: самки крыс Spraque-Dawley.
Методика: карциному молочной железы вызывают пероральным введением однократной дозы DMBA. Животным вводят перифозин в дни 0-14 и наблюдают за животными в
течение 42 сут. Массу опухоли оценивают пальпацией и при сравнении с пластичными
моделями. Исходную массу принимают за 100 %.
4
BY 15202 C1 2011.12.30
Введение: перифозин 14 x 6,81 мг/кг, перорально.
Адриамицин 4 × 2,15 мг/кг, внутрибрюшинно.
Действие: при комбинированном лечении в каждом случае наблюдается значительное
снижение массы опухоли и на более продолжительный срок по сравнению с лечением одним лекарственным средством.
Исх. масса Изменение
Величина p, сравнение
Лечение
опухоли, г в %, день 21 иссл. опухоли с контролем
Контроль
1,0
875
Перифозин (D-21266)
0,9
-25
<0,001
Адриамицин
1,0
781,3
0,197
Перифозин (D-21266)+адриамицин
1,0
-70
<0,001
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
96 Кб
Теги
by15202, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа