close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15278

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 15278
(13) C1
(19)
(46) 2011.12.30
(12)
(51) МПК
C 08B 31/06 (2006.01)
A 61K 47/36 (2006.01)
A 61K 9/08 (2006.01)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ЧАСТИЧНО ЗАМЕЩЕННЫЕ СУЛЬФОЭФИРЫ
КАРБОКСИКРАХМАЛА НАТРИЕВОЙ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ
ПРОЛОНГИРУЮЩЕГО АГЕНТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ
ВОДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
(21) Номер заявки: a 20091634
(22) 2009.11.18
(43) 2011.06.30
(71) Заявитель: Учреждение Белорусского государственного университета
"Научно-исследовательский институт физико-химических проблем"
(BY)
(72) Авторы: Бутрим Сергей Михайлович; Бильдюкевич Татьяна Дмитриевна; Бутрим Наталья Степановна;
Юркштович Татьяна Лукинична
(BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение Белорусского государственного университета "Научно-исследовательский институт
физико-химических проблем" (BY)
(56) CHAIDEDGUMJORN A. et al. Carbohydrate Research. - 2002. - V. 337. - P. 925933.
LIU G.-G. et al. Polym. Adv. Technol. –
2003. - V. 14. - P. 471-476.
TAKANO R. et al. J. Carbohydrate
Chemistry. - 2000. - V. 19. - No. 9. P. 1185-1190.
SU 1244151 A1, 1986.
(57)
Частично замещенные сульфоэфиры карбоксикрахмала натриевой соли общей формулы
CH 2OR
COONa
O
O
OR
O
O
BY 15278 C1 2011.12.30
OR
,
OR
где R означает H или SO3Na,
имеющие среднемассовую молекулярную массу 17-50 кДа, степень замещения по сульфоэфирным группам 0,8-1,8 и степень замещения по COONa-группам 0,144-0,70, в качестве пролонгирующего агента для инъекционных водных лекарственных форм.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается производных полисахаридов в виде их солей карбоксилированных сульфоэфиров и
может быть использовано в качестве пролонгирующего агента в инъекционных водных
лекарственных формах.
Известны инъекционные формы лекарственных веществ различного спектра действия:
антибиотики, спазмолитики, цитостатики, сердечнососудистые вещества. Указанные лекарственные средства обладают кратковременным периодом фармакологического действия (в среднем 2-4 ч). Между тем успешная терапия многих заболеваний возможна лишь
при условии поддержания равномерной концентрации лекарственного вещества в организме в течение более длительного времени, что требует проведения многократных инъ-
BY 15278 C1 2011.12.30
екций лекарственных средств. Получение лекарственных препаратов с регулируемым лечебным действием представляет несомненную важность и актуальность. Предлагаемый
нами пролонгирующий агент позволяет в условиях in vitro замедлить высвобождение низкомолекулярных лекарственных веществ различного терапевтического действия за счет
связывания с ионогенными группами полимера-носителя, вследствие чего снижается общий расход препаратов на курс лечения в связи с более полным их использованием и частота приема лекарственных средств.
Наиболее близкой по химической структуре к заявляемому пролонгирующему агенту
является альгиновая кислота (АК), представляющая собой блок-сополимер D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот и используемая в фармацевтической и косметической промышленности [1]. Однако в настоящее время единственным сырьевым источником для
получения альгиновой кислоты и ее солей являются бурые водоросли, в которых содержание альгиновой кислоты колеблется от 15 до 30 %. Основными производителями альгинатов являются США, Норвегия, Франция, Индия, Япония.
Задача изобретения - создание соединения, пригодного для использования в качестве
пролонгирующиего агента для инъекционных водных лекарственных форм.
Поставленная задача решается тем, что, согласно изобретению, в качестве пролонгирующего агента предложен частично замещенный сульфоэфир карбоксикрахмала натриевой соли (Na-CKK) общей формулы
COONa
CH 2OR
O
O
OR
OR
O
O
OR
,
OR
где R = H или SO3Na, имеющий среднемассовую молекулярную массу 17-50 кДа, степень
замещения по сульфоэфирным группам 0,8-1,8 и степень замещения по COONa-группам
равна 0,14-0,70.
Процесс получения сульфоэфиров карбоксикрахмала натриевой соли может быть
представлен следующей схемой
CH2OH
O
CH2OH
O
OH
O OH
OH
N2 O4
CHCl3
O
OH
OH
COOH
O
OR
O OH
OH
CH2OR
O
O OR
OR
CH2OH
O
COOH
O
NaOHaq
COONa
O
OR
O
OR
Na2S2O7/ДМСО
O
OH
CH2OR
O
O OR
OR
O
OR
R=H или SO3Na
На первом этапе проводили селективное окисление первичных гидроксильных групп
D-ангидроглюкопиранозного звена (АГЗ) крахмала до карбоксильных раствором оксида
азота (IV) в хлороформе согласно работе [2].
Сульфатирование карбоксикрахмала проводили следующим образом: 3 г карбоксикрахмала помещали в колбу с притертой пробкой, добавляли необходимое количество пиросульфата натрия, ДМСО, перемешивали и выдерживали в течение 20 мин при
комнатной температуре. Затем колбу помещали в водяной термостат, нагревали до 40-80 °С
в течение 1-24 ч при периодическом перемешивании. По истечении необходимого времени колбу быстро охлаждали и реакционную массу выгружали в 50 мл этанола. Выпавший
2
BY 15278 C1 2011.12.30
осадок дополнительно промывали 100 мл этанола, растворяли его в дистиллированной воде, а затем нейтрализовали раствором гидроксида натрия до pH 8-9. После чего проводили
очистку от низкомолекулярных примесей диализом на целлофановых мембранах против
дистиллированной воды до отсутствия качественной реакции в промывных водах на
сульфат-ионы. Диализат концентрировали и сушили лиофильно. Содержание серы в образцах определяли гравиметрическим методом [3] после десульфатирования в 6 M растворе HCl в течение 2 ч на кипящей водяной бане. Степень замещения по сульфоэфирным
группам рассчитывали по формуле:
(162,1 + СЗCOONa × 36) × CS
СЗSO3Na =
,
3200 − 102 × CS
где 162,1 - молекулярная масса АГЗ;
СЗ COONa - степень замещения по карбоксилатным группам;
CS - содержание серы, мас. %.
Молекулярную массу и MMP водорастворимых производных крахмала изучали методом высокоэффективной эксклюзионной хроматографии: хроматограф Agilent 1200, колонка PL aquagel-OH 40 8 µm, детектор-рефрактометр, объем пробы 50 мкл. Элюирование
проводили раствором (3 г Na2HPO4, 2,5г KH2PO4, 9,4 г NaCl, 0,2 г NaN3 в 1 л бидистиллированной воды) при 30 °C со скоростью элюента 1 мл/мин. Для калибровки колонки использовали декстраны с молекулярными массами 5, 12, 25, 50, 80, 150, 250 кДа ("Sigma",
США). Расчеты проводили при помощи программного обеспечения Agilent Chem Station.
Условия O-сульфатирования и результаты химического анализа синтезированных
Na-солей сульфоэфиров карбоксикрахмала приведены в таблице.
ИК-спектры полученных образцов регистрировались на ИК-Фурье-спектрометре модели
"Varian 3100 FT-IR" в диапазоне частот 400-4000 см-1. Приготовление образцов осуществлялось прессованием в таблетку с KBr. Появление в ИК-спектре (фиг. 1) сульфоэфира
карбоксикрахмала полос поглощения при 822 см-1 (νC–O–S) и 1240 см-1 (vS=O) согласуются с
данными химического анализа и однозначно указывают на образование сульфоэфирных
групп в составе модифицированных крахмалов.
Влияние условий О-сульфатирования и вида исходного полисахарида
на состав и свойства сульфоэфиров полисахаридов*
S,
Mw , Mw
Выход от
мас. % СЗSO3Na
теор., %
M
кДа
n
1,5
60
14,5
1,46
25,6
1,9
83,3
3
60
16,7
1,83
17,8
1,6
73,3
3
40
11,3
0,95
29,0
1,4
63,5
Карбоксикрахмал
3
60
15,2
1,57
72,2
1,8
67,7
**
(СЗCOOH = 0,25)
3
60
14,0
1,36
37,8
1,3
51,9
3
80
9,6
0,73
22,8
1,2
26,4
Карбоксикрахмал
3
30
2,1
0,12
50,0
2,8
78,0
(СЗCOOH = 0,41)
1,5
60
10,3
0,85
40,3
2,3
74,7
3
60
10,5
0,87
32,4
1,7
67,0
5
60
10,6
0,88
28,9
1,7
62,8
Карбоксикрахмал
3
40
6,3
0,43
24,7
1,7
77,7
(СЗCOOH = 0,70)
1,5
60
9,5
0,80
43,5
1,5
53,7
3
60
9,3
0,78
29,7
1,7
77,7
5
60
9,6
0,81
31,1
1,3
47,4
* Массовый состав сульфатирующей смеси: полисахарид: Na2S2O7:ДМСО = 1,0:4,0:5,0
** Образец перед O-сульфатированием сушили до постоянной массы при T = 105 °C.
Исходный
полисахарид
Карбоксикрахмал
(СЗCOOH = 0,14)
t, ч
T, °C
3
BY 15278 C1 2011.12.30
На фиг. 1 представлены ИК-спектры в области частот 4000-400 см-1:
1 - Карбоксикрахмал ( СЗCOOH = 0,25), 2 - Na-соль сульфоэфира карбоксикрахмала
( СЗ COONa = 0,25, СЗOSO3Na = 1,57). T - пропускание (%), ν - волновое число (см-1).
При использовании полимерных носителей в составе лекарственных средств важными
характеристиками являются их токсичность и собственная биологическая активность. С
этой целью были проведены токсикологические (in vivo) исследования солевых форм
сульфоэфиров карбоксикрахмала с различным функциональным составом. Исследования
острой токсичности препаратов проведены на белых беспородных крысах массой 130-220 г
при однократном внутрибрюшинном введении (в объеме 5-10 мл) в дозах 0,2 и 1,2 г/кг.
Установленные значения ЛД50 для синтезированных полимеров-носителей позволяют отнести их к малотоксичным веществам.
Высвобождение лекарственных веществ (ЛВ) из водорастворимых полимерных комплексов изучали in vitro методом равновесного диализа на полупроницаемых целлофановых мембранах. В мерную колбу емкостью 50 мл помещали рассчитанное количество
полимера, добавляли около 30 мл бидистиллированной воды, растворяли полимер, затем
добавляли рассчитанное количество лекарственного вещества, перемешивали в течение
20 мин и доводили до метки тем же растворителем. Полученный раствор полимерного
комплекса помещали в целлофановую мембрану, которую затем переносили в термостатируемый стакан (T = 37 ± 1 °С) с 500 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Отбор проб (по 2,5
мл) осуществляли через фиксированные промежутки времени при постоянном перемешивании внешнего раствора. Определение содержания верапамила, офлоксацина во внешнем
растворе проводили на спектрофотометре SP 8001 методом УФ-спектрофотометрии с использованием калибровочного графика, а дротаверина гидрохлорида - методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе Agilent 1200.
Результаты изучения пролонгирующего действия сульфоэфиров карбоксикрахмала
натриевой соли в водных растворах лекарственных веществ различного терапевтического
действия представлены примерами на фиг. 2-4.
На фиг. 2 приведены кинетические кривые высвобождения дротаверина гидрохлорида
(СЛВ = 0,1 %) в отсутствие полимера (ЛВ) и из его полимерных комплексов с различными носителями: Na-CKK 1 ( СЗ COONa = 0,70, СЗSO3Na = 0,80, Mw = 43,5 кДа); Na-CKK 2
( СЗ COONa = 0,25, СЗSO 3 Na = 0,95, Mw = 29,0 кДа). Концентрация полимера0,2 мас. %.
На фиг. 3 представлены кинетические кривые высвобождения офлоксацина
(CЛВ = 0,04 %) в отсутствие полимера (ЛВ) и из его полимерных комплексов с различными
носителями: Na-CKK 3 ( СЗ COONa = 0,41, СЗSO3Na = 0,87, Mw = 32,4 кДа), Na-CKK 4
(СЗCOONa = 0,14, СЗSO3Na = 1,83, Mw = 17,8 кДа). Концентрация полимера 2 мас. %.
На фиг. 4 приведены кинетические кривые высвобождения верапамила (СЛВ = 0,04 %)
в отсутствие полимера (ЛВ) и из его полимерных комплексов с различными носителями:
AK (Mw = 33,5 кДа); Na-CKK 3 ( СЗ COONa = 0,41, СЗSO3Na = 0,87, Mw = 32,4 кДа). Концентрация полимера 2 мас. %.
Приведенные на фиг. 2-4 примеры ни в коем случае не ограничивают спектр низкомолекулярных ЛВ, которые могут быть пролонгированы в присутствии заявляемого соединения.
Таким образом, использование натриевых солей сульфоэфиров карбоксикрахмала в
водных растворах лекарственных веществ различного терапевтического действия позволяет замедлить их высвобождение в условиях in vitro и предложить их в качестве пролонгатора действия низкомолекулярных ЛВ.
4
BY 15278 C1 2011.12.30
Источники информации:
1. Химическая энциклопедия. - М., 1988. - Т. 1. - С. 192.
2. Бутрим С.М., Бильдюкевич Т.Д., Юркштович Т.Д. // ЖПХ. - 2001. - Т. 74. - № 12. С. 2046-2050.
3. Mahner C., Lechner M.D., Nordmeier E. // Carbohydr. Res. 2001. - V. 331. - P. 203-208.
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
328 Кб
Теги
by15278, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа