close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15280

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2011.12.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 9/16
(2006.01)
ТВЕРДАЯ ОРАЛЬНО ПРИМЕНЯЕМАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ФОРМА С ВЫСОКОЙ СКОРОСТЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА
(21) Номер заявки: a 20080581
(22) 2006.09.21
(31) 10 2005 047 561.2 (32) 2005.10.04 (33) DE
(85) 2008.05.04
(86) PCT/EP2006/009178, 2006.09.21
(87) WO 2007/039122, 2007.04.12
(43) 2008.12.30
BY 15280 C1 2011.12.30
BY (11) 15280
(13) C1
(19)
(71) Заявитель: Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)
(72) Автор: БЕНКЕ, Клаус (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Шеринг
Фарма Акциенгезельшафт (DE)
(56) WO 2005/060940 A2.
WO 01/47919 A1.
(57)
1. Твердая орально применяемая фармацевтическая форма с высокой скоростью высвобождения активного вещества, содержащая 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) в качестве
активного вещества и подходящие вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что
содержит активное вещество (I) в аморфной форме или в виде термодинамически метастабильной кристаллической модификации, при этом 80 % активного вещества (I) высвобождается в течение промежутка времени менее 2 часов в соответствии с методом
высвобождения по USP с помощью аппарата с лопастями 2.
2. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что 80 % активного вещества
(I) высвобождается в течение промежутка времени не более 1 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата с лопастями 2.
3. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что в опытах по высвобождению, осуществляемых in vitro при non-sink условиях, по сравнению с микронизированным активным веществом (I) в термодинамически стабильной кристаллической
модификации I проявляет свойства перенасыщения.
4. Фармацевтическая форма по п. 3, отличающаяся тем, что в опытах по высвобождению в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата с лопастями 2,
осуществляемых in vitro при non-sink условиях в 900 мл ацетатного буфера при pH 4,5 без
добавления поверхностно-активного вещества при скорости вращения мешалки 75 об/мин
в течение 1 часа, при испытании форм с общим количеством активного вещества (I), составляющим 20 мг высвобождает, по меньшей мере, в 1,5 раза больше активного вещества (I),
чем 20 мг микронизированного активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I.
5. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит активное вещество (I), переведенное в аморфную форму или в термодинамически метастабильную
кристаллическую модификацию путем растворения.
6. Фармацевтическая форма по п. 5, отличающаяся тем, что при растворении использовано одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно поливинилпирролидон, в качестве растворителя использована уксусная кислота, а
BY 15280 C1 2011.12.30
содержание активного вещества (I) в смеси, полученной путем растворения, составляет
0,1-30,0 мас. %.
7. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит активное вещество (I), переведенное в аморфную форму или в термодинамически метастабильную
кристаллическую модификацию путем плавления.
8. Фармацевтическая форма по п. 7, отличающаяся тем, что при плавлении использовано одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно полиэтиленгликоль, а содержание активного вещества (I) в смеси, полученной путем
плавления, составляет 0,1-30,0 мас. %.
9. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит активное вещество (I), переведенное в аморфную форму или в термодинамически метастабильную
кристаллическую модификацию путем экструзии.
10. Фармацевтическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что при экструзии в качестве полимера использована гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, содержание полимера в экструдате составляет, по меньшей мере, 40,0 мас. %, а активного
вещества (I) - 0,1-20,0 мас. %.
11. Фармацевтическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что при экструзии дополнительно введено, по меньшей мере, одно фармацевтически пригодное вещество в качестве
пластификатора для полимера и/или для снижения температуры плавления активного вещества (I) в количестве 0,2-40,0 мас. %.
12. Фармацевтическая форма по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически пригодного вещества введен многоатомный спирт, дающий при окислении моносахарид.
13. Фармацевтическая форма по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что выполнена в виде множества частиц.
14. Фармацевтическая форма по п. 13, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 0,5-3,0 мм.
Данное изобретение относится к твердым, применяемым орально, фармацевтическим
формам, содержащим 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в аморфной форме и/или в термодинамически
метастабильной кристаллической модификации с высокой скоростью высвобождения активного вещества, их применению в качестве лекарственного средства для профилактики,
вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, а также их применению для изготовления лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний.
5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) представляет собой низкомолекулярный, применяемый
орально ингибитор фактора свертывания крови Xa, который может использоваться для
профилактики, вторичной профилактики и/или лечения различных тромбоэмболических
заболеваний (см. к тому же WO-A 01/47919, раскрытие которого ограничено этой ссылкой).
Если в дальнейшем пойдет речь о биологически активном веществе (I), то при этом охватываются все кристаллические модификации и аморфные формы 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а
также соответствующие гидраты, сольваты и продуты совместной кристаллизации.
При разработке препаративных форм следует учитывать физико-химические и биологические свойства активного вещества (I), например сравнительно низкую растворимость
в воде (около 7 мг/л; 25 °С) и довольно высокую температуру плавления около 230 °С вещества (I) в кристаллической модификации, в которой активное вещество (I) получают
2
BY 15280 C1 2011.12.30
при изготовлении путем, описанным в WO-A 01/47919 (Chem. Abstr. 2001, 135, 92625) в
примере 44, и которую далее назовем кристаллической модификацией I.
В WO 2005/060940 описаны фармацевтические формы применения, которые содержат
активное вещество (I) в гидрофилизированной форме. Предпочтительными при этом являются быстро высвобождающие таблетки, которые имеют величину Q (30 минут) 75 %,
определяемую методом высвобождения с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) в
соответствии с USP (United States Pharmacopeia).
Был обнаружен поразительный факт, что формы применения, которые содержат активное вещество (I) в аморфной форме и/или в виде термодинамически метастабильной
кристаллической модификации, имеют гораздо лучшую биодоступность.
Предметом данного изобретения являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2тиофенкарбоксамид (I), отличающиеся тем, что они содержат активное вещество (I) в
аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации
и что 80 % активного вещества (I) высвобождается по истечении времени максимум 2 часа в
соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин). Другие условия этих экспериментов по высвобождению осуществленных in
vitro в соответствии с методом, согласно USP, описаны в экспериментальной части (sinkусловия). Высвобождающиеся количества 80 % активного вещества (I) относятся к общему
количеству активного вещества (I), содержащемуся в форме применения.
Предпочтительными являются твердые, применяемые орально фармацевтические
формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5-хлорN-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2тиофенкарбоксамид (I), которые содержат активное вещество (I) в аморфном виде и
что 80 % активного вещества (I) высвобождается по истечении времени максимум 2
часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с
лопастями; 75 об/мин).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения 80 % активного
вещества (I) высвобождается в течение максимум 1 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин).
Активное вещество (I) может содержаться в форме применения согласно данному
изобретению частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в
термодинамически метастабильной кристаллической модификации в количестве не менее
50 %, наиболее предпочтительно более 50 %, а именно не менее 90 %, в расчете на общее
содержание активного вещества (I).
Активное вещество (I) в формах применения согласно данному изобретению может
предпочтительно содержаться частично или полностью в аморфном виде. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в
аморфном виде в количестве не менее 50 %, наиболее предпочтительно более 50 %, а
именно не менее 90 %, в расчете на общее содержание активного вещества (I).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения за счет существования активного вещества (I) частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации наряду с высокой скоростью
высвобождения увеличивается также растворимость активного вещества. Также в этом
варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению
содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в форме термодинамически метастабильной кристаллической модификации предпочтительно в количестве, в расчете на
общее содержание активного вещества (I), не менее 50 %, особенно предпочтительно бо3
BY 15280 C1 2011.12.30
лее 50 %, наиболее предпочтительно не менее 90 %. Увеличение растворимости активного
вещества или "перенасыщение" демонстрируется в опытах по высвобождению, осуществляемых in vitro: под понятием "перенасыщение" в этом контексте следует понимать то,
что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим, микронизированным активным веществом (I) в кристаллической модификации I при
высвобождении in vitro при non-sink-условиях, определенных в экспериментальной части,
при дозе 20 мг активного вещества (I) имеют спустя один час примерно в 1,5 большее высвобождение активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы
применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в количестве
20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического активного вещества
(I) в кристаллической модификации I высвобождают примерно в 1,5 раза большие количества активного вещества (I) за отрезок времени равный 1 часу согласно методу определения высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например,
микронизированное активное вещество (I) при этих условиях через 1 час имеет величину
высвобождения 40 % (8 мг), то величина высвобождения из препаративной формы согласно данному изобретению составляет не менее 60 % (12 мг). Микронизированное активное вещество (I) имеет при этом средний размер частиц, величину X50 (50 % частиц),
от 1 до 8 мкм, а также величину X90 (90 % частиц) менее 20 мкм.
В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения наряду с
увеличением скорости высвобождения также возрастает растворимость активного вещества вследствие того, что активное вещество (I) существует частично или полностью в
аморфной форме. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения
согласно изобретению содержат активное вещество (I) в аморфной форме предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества (I), не менее 50 %,
особенно предпочтительно более 50 %, наиболее предпочтительно не менее 90 %. Увеличение растворимости или "перенасыщение" демонстрируется in vitro в опытах по высвобождению: в этой связи под понятием "перенасыщение" следует понимать то, что
препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим
микронизированным активным веществом (I) в кристаллической модификации I при nonsink условиях высвобождения in vitro, определенных в экспериментальной части, при дозе
активного вещества (I) 20 мг спустя 1 час высвобождают в 1,5 раза больше активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное вещество (I) в общем количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг
микронизированного кристаллического вещества (I) в кристаллической модификации I
высвобождают в 1,5 раза большие количества активного вещества (I) за отрезок времени 1
час согласно методу высвобождения по UPS с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями).
Если, например, микронизированное активное вещество (I) при этих условиях спустя 1
час имеет величину высвобождения 40 % (8 мг), то рецептуры согласно данному изобретению показывают величину высвобождения не менее 60 % (12 мг). При этом микронизированное активное вещество имеет средний размер 50 % частиц (величина X50) от 1 до 8 мкм,
а также средний размер 90 % частиц (величина X90) менее 20 мкм.
Для приготовления фармацевтических форм применения согласно данному изобретению могут использоваться все кристаллические модификации и аморфные формы 5-хлорN-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты, сольваты и продукты совместной
кристаллизации.
Для аморфизации активных веществ и для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или для стабилизации этих форм активных веществ в препаративных формах возможны различные фармацевтически приемлемые
методы. Часто используют метод растворения, метод плавления или комбинацию этих
двух методов [Chiou, W.L.; - Riegelman, S., "Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion
4
BY 15280 C1 2011.12.30
Systems", Journal of Pharma-ceutical Sciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., "The Current
Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N., Poorly Watersoluble Drugs for Oral Delivery - A Challenge for Pharmaceutical Development, Part III: Drug
delivery systems containing the drug molecularly dispersed/Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591].
Для кристаллического активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I метод растворения, при котором активное вещество и при
необходимости используемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а), такие как, например,
поливинилпирролидон, растворяется и затем подвергается дальнейшей обработке, наименее пригоден, так как вещество обладает лишь ограниченной растворимостью в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как, например, ацетон и
этанол, и потому должны применяться относительно большие количества растворителя.
Исключением является чистая уксусная кислота в качестве подходящего растворителя для
кристаллического активного вещества (I) - подходящий способ приготовления описан в
экспериментальной части.
Активное вещество (I) в смеси, полученной после растворения, согласно данному изобретению, находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30 %, особенно предпочтительно от 0,1 до 20 %, наиболее предпочтительно от 5 до 15 %, в расчете на общую
массу растворенных компонентов.
Предпочтительным согласно данному изобретению методом аморфизирования активного вещества (I) и для получения термодинамически метастабильных кристаллических
модификаций или методом стабилизации аморфного состояния активного вещества (I) в
фармацевтических препаративных формах является метод плавления, при котором активное
вещество расплавляется вместе с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами или плавится в одном или нескольких подходящих вспомогательных веществах.
Для способа плавления подходящими вспомогательными веществами являются,
например, мочевина, лимонная кислота, стеариновая кислота, сахар, многозначные спирты,
дающие при окислении моносахарид, такие как, например, маннит или ксилит, и гидрофильные полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоли (PEG), полиэтиленоксиды,
блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и сополимеры винилпирролидона и винилацетата, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucire, Gattefosse) или смеси этих вспомогательных веществ.
Предпочтительными вспомогательными веществами являются полиэтиленгликоли, смеси
полиэтиленгликолей и смеси одного или нескольких полиэтиленгликолей с одним или несколькими другими подходящими вспомогательными веществами, особенно предпочтительными являются полиэтиленгликоли и смеси полиэтиленгликолей, наиболее предпочтительны полиэтиленгликоли. Активное вещество (I) добавляется к расплавленному
вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ и температура повышается
до тех пор, пока не получится прозрачный расплав или активное вещество (I), и вспомогательное вещество (вспомогательные вещества) сначала смешивают и затем расплавляют.
После расплавления расплав охлаждают и затем измельчают так, что образуется предпочтительно порошок или гранулят, который можно назвать также "твердым раствором".
Альтернативно этому расплавом после измельчения можно наполнять, например, также
капсулы или саше, при необходимости после смешивания с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами. За счет выбора подходящей препаративной формы
и подходящих параметров изготовления при этом способе можно обеспечить то, что деструкция активного вещества во время процесса плавления не превышает фармацевтически приемлемых границ. Это при температуре плавления активного вещества (I) в
кристаллической модификации I около 230 °C представляет серьезную задачу, так как при
такой высокой температуре, как правило, можно ожидать заметных скоростей разложения
активного вещества и/или вспомогательных веществ.
5
BY 15280 C1 2011.12.30
Активное вещество (I) находится в смеси, полученной после процесса плавления, согласно данному изобретению предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30 %, особенно
предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20 %, наиболее предпочтительно в концентрации от 5 до 15 %, в расчете на общую массу расплава.
Особенно предпочтительным для получения фармацевтических форм применения, содержащих активное вещество (I) в аморфной форме или метастабильной кристаллической
модификации, является способ экструзионного плавления [Breitenbach, J., "Melt extrusion:
From process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., "Feste Lösungen durch Schmelzextrusion - ein
integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49].
При этом способе получения за счет выбора подходящей рецептуры и подходящих
технологических параметров можно также обеспечить то, что деструкция активного вещества не превысит фармацевтически приемлемые границы.
Способ экструзионного плавления для получения активного вещества (I) в аморфной
форме или в метастабильной кристаллической модификации осуществляется предпочтительно в присутствии полимера, такого как, например, поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимер
полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимер винилпирролидона и винилацетата
или простые эфиры целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза (HPC)
или смесей различных полимеров. При этом предпочтительным в качестве полимера является гидроксипропилцеллюлоза (HPC), поливинилпирролидон (PVP) или смесь HPC и
PVP. Наиболее предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза (HPC) или поливинилпирролидон (PVP).
Доля полимера в экструдате согласно изобретению преимущественно составляет не
менее 40 % общей массы расплава экструдата.
Активное вещество (I) в экструдате согласно изобретению находится предпочтительно
в концентрации от 0,1 до 20 %, особенно предпочтительно от 5 до 15 %, в расчете на общую массу расплава экструдата.
При способе экструзионного плавления для получения и/или стабилизации активного
вещества (I) в аморфной форме оказалось выгодным для снижения температуры плавления активного вещества и в качестве мягчителя полимера добавлять одно или несколько
фармацевтически пригодных веществ для того, чтобы облегчить переработку и ограничить происходящие во время экструзии процессы деструкции активного вещества.
Предпочтительно эти фармацевтически пригодные вещества добавляют согласно изобретению в концентрации от 0,2 до 40 %, в расчете на общую массу расплава экструдата.
Для этого пригодны, например, мочевина, полимеры, такие как полиэтиленгликоль,
полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucire, Gattefosse) или многозначные спирты,
дающие при окислении моносахарид, такие как, например, эритрит, мальтит, маннит, сорбит и ксилит. Предпочтительно используются многозначные спирты, дающие при окислении моносахарид. За счет выбора подходящих технологических параметров при этом
можно обеспечить то, что активное вещество (I) по возможности полностью переводится в
аморфное или термодинамически метастабильное состояние, повышая тем самым растворимость активного вещества.
Полученный методом растворения, методом плавления или методом экструзионного
плавления продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в форме
метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке по-разному.
Он может, например, измельчаться и перерабатываться в виде порошка или гранулята,
при необходимости в виде саше или капсул после их заполнения. При этом могут добавляться обычные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как, например, напол6
BY 15280 C1 2011.12.30
нители, средства, регулирующие текучесть, адсорбенты, смачиватели, ароматизирующие добавки и красители.
Далее, продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в виде метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке
в препаративную форму таблеток. Для этого он нарезается, размалывается и смешивается
с обычными вспомогательными веществами для таблеток, такими как наполнители и сухие связующие (например, порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза,
окремненная микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат,
трисиликат магния, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактоза, декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза или мальтодекстрин), вещества, способствующие распаду (например, карбоксиметилцеллюлоза), кроскармелоза (карбоксиметилцеллюлоза с множеством
поперечных связей между макромолекулами), кросповидон (поливинилпирродидон с множеством поперечных связей между макромолекулами), L-HPC (малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза), натрийкарбоксиметилкрахмал, натрийгликолят картофельного крахмала,
частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый
крахмал или картофельный крахмал), "внутренние" смазки, смазки и средства, регулирующие текучесть, такие как фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, высокомолекулярные алифатические спирты,
полиэтиленгликоль, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный),
тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния, оксид магния, карбонат магния
или силикат кальция, адсорбенты, ароматизирующие добавки и красители, прессуется в
таблетки и эти таблетки при необходимости затем еще лакируются. Подходящими материалами для светозащитных лаков и/или цветных лаков являются, например, полимеры,
такие как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости в комбинации с подходящими мягчителями, такими как,
например, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, и пигментами, такими как,
например, титандиоксид или оксиды железа. В случае таблеток речь идет преимущественно о быстро разрушающихся таблетках со временем разрушения максимум 30 минут.
Другим предметом данного изобретения является способ приготовления препаративной формы таблеток согласно данному изобретению, при этом методом растворения,
предпочтительно методом плавления, наиболее предпочтительно методом экструзионного
плавления готовится твердый раствор или экструдат, содержащий активное вещество (I) в
аморфной форме или в метастабильной кристаллической модификации, который затем
размалывается, после чего смешивается с известными специалисту фармацевтическими
вспомогательными веществами, этим продуктом заполняют капсулы или готовят саше или
он затем смешивается с другими известными специалисту вспомогательными веществами
для таблеток (см. выше) и затем, предпочтительно путем прямого таблетирования, прессуется в таблетки, которые после этого могут покрываться лаком. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме.
Далее, полученный методом плавления продукт, содержащий активное вещество (I) в
аморфной форме и/или в метастабильной кристаллической модификации, можно готовить
в виде формы применения, состоящей из множества частиц. Под понятием "форма применения, состоящая из множества частиц", следует понимать такие рецептуры, которые состоят из нескольких мелких частиц, таких как сферические гранулы (шарики) или минитаблетки. Диаметр таких частиц, как правило, составляет от 0,5 до 3,0 мм. Нарезанный экструдат, которому придали форму шариков, или таблетки малого размера (мини-таблетки с
максимальным диаметром 3 мм) при необходимости могут лакироваться или им могут
наполнять капсулы или могут готовить в виде саше. Другая возможность заключается
в последующей их переработке в таблетки большего размера, которые после контакта
с водой/желудочным соком за счет быстрого распада высвобождают первоначальные
гранулы/первоначальные шарики. Особенно предпочтительно, когда активное вещество
находится в аморфной форме.
7
BY 15280 C1 2011.12.30
Другим предметом данного изобретения являются фармацевтические формы применения, предпочтительно капсулы, саше или таблетки, содержащие описанные выше формы применения, состоящие из множества частиц.
Другим предметом данного изобретения является способ изготовления состоящих из
множества частиц фармацевтических форм применения согласно данному изобретению,
при этом предпочтительно путем экструзионного плавления получают экструдат, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. В предпочтительном варианте осуществления
данного изобретения путем нарезания прутков экструдата и при необходимости последующего придания отрезанным частицам округлой формы готовится сразу гранулированная
форма применения, состоящая из множества частиц. Полученные таким образом шарики
затем могут покрываться лаком и помещаться в капсулы или наполнять саше. Особенно
предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения, содержащие
активное вещество (I) в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, с быстрым высвобождением активного вещества. Особенно
предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Другим предметом данного изобретения является применение твердых, применяемых
орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым
высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически
метастабильное активное вещество (I) для профилактики, вторичной профилактики и/или
для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических
заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий
эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Следующим предметом данного изобретения является использование твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с
быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное вещество (I) для приготовления лекарства для профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда,
стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или
аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или
тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Следующим предметом данного изобретения является применение 5-хлор-N-({(5S)-2оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазо-лидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I) для приготовления твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения с быстрым высвобождением активного вещества согласно данному изобретению.
Другим предметом данного изобретения является способ профилактики, вторичной
профилактики и/или лечения артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний путем приема твердой, применяемой орально фармацевтической формы применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества,
содержащей активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Изобретение поясняется ниже с помощью предпочтительных примеров исполнения,
но не ограничивается ими. Если не указано ничего другого, все нижеследующие количественные данные относятся к весовым процентам.
8
BY 15280 C1 2011.12.30
Экспериментальная часть
Опыты in vitro по высвобождению осуществляли, используя методику высвобождения
USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) при температуре 37 °С. Скорость вращения мешалки составляла 75 об/мин в 900 мл раствора ацетатного буфера с pH 4,5, который
получали из 29,9 г натрийацетаттригидрата и 16,6 мл ледяной уксусной кислоты в 10 л воды.
Опыты при этом проводили при sink или non-sink условиях.
Sink-условия: Определение скорости высвобождения активного вещества происходит
при sink-условиях. В зависимости от исследуемой дозы активного вещества для устанавливания sink-условий может использоваться поверхностно-активное вещество, предпочтительно натрийлаурилсульфат. Растворимость для активного вещества (I) в среде при
необходимости за счет добавки поверхностно-активного вещества, предпочтительно
натрийлаурилсульфата, регулируется таким образом, что она в 3-10 раз выше, чем растворимость насыщения исследуемой дозы активного вещества.
Non-sink условия: Опыты по контрольной проверке перенасыщения (увеличения растворимости) осуществляли без добавки поверхностно-активного вещества и с дозой высвобождаемого активного вещества (I) 20 мг.
Описанные ниже опыты по высвобождению активного вещества in vitro осуществляли
при non-sink условиях, чтобы продемонстрировать способность к перенасыщению рецептур, указанных в примерах.
Сравнительные препаративные формы
Для пояснения способности к перенасыщению препаративных форм, указанных в
примерах 1-6 (см. далее), в качестве сравнения высвобождения активного вещества in vitro
(non-sink условия) определяли высвобождение микронизированного кристаллического активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I, а
также таблеточную препаративную форму с быстрым высвобождением, полученную гранулированием в кипящем слое и содержащую микронизированное кристаллическое активное вещество (I) в кристаллической модификации I.
Сравнительная препаративная форма 1.1
Высвобождение in vitro (non-sink условия) микронизированного (X50 = 4 мкм; X90 = 10 мкм)
кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I, доза активного вещества 20 мг:
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
23
34
41
44
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Сравнительная препаративная форма 1.2
Высвобождение in vitro (non-sink условия) таблеточной препаративной формы, содержащей 10 мг микронизированного кристаллического активного вещества (I) в кристаллической
модификации I, доза активного вещества 20 мг путем аппликации 2 таблеток на сосуд:
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
46
50
52
52
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
В случае таблеточной препаративной формы речь идет об описанной в WO 2005/060940
в экспериментальной части под цифрой 5.1 применительно к составу и изготовлению таблетке В, которая затем еще была лакирована лаком следующего состава (в мг/таблетка):
гидроксипропилметилцеллюлоза 12 ср
1,5 мг
полиэтиленгликоль 3.350
0,5 мг
титандиоксид
0,485 мг
оксид железа красный
0,015 мг
Препаративная форма примера 1
Расплав активного вещества в полиэтиленгликоле (PEG 600), содержащий активное
вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации:
9
BY 15280 C1 2011.12.30
активное вещество (I), микронизированное (MOD 1)
полиэтиленгликоль 600
200 г
1,800 г
2,000 г
Приготовление:
Полиэтиленгликоль расплавляют в подогреваемом реакционном сосуде, снабженном
мешалкой и термоизмерительным зондом. После достижения температуры около 210 °C
добавляют микронизированное активное вещество (I) и продолжают нагревать. После достижения температуры 220-230 °C прозрачный расплав спускают в металлическое сито и
его охлаждают с помощью сухого льда. После натирания на терке происходит измельчение в ударно-отражательной мельнице, при этом получается порошкообразный продукт.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 1 (доза активного вещества 20 мг):
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
48
71
82
87
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 1 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 2
Экструдат с гидроксипропилцеллюлозой, содержащий аморфное активное вещество (I):
активное вещество (I), микронизированное (MOD 1)
450 г
гидроксипропилцеллюлоза (тип HPC-M, Nisso)
3900 г
ксилит
900 г
5250 г
Приготовление:
Смешивают микронизированное активное вещество (I), гидроксипропилцеллюлозу и
ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (Leistritz Micro 18 PH) с диаметром
выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и
следующих температурах горячих зон: 20 °С (зона 1), 100 °C (зона 2), 174 °С (зона 3) и
194 °С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки
длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 2 (доза активного вещества 20 мг; фракция после сита <315 мкм):
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
36
66
85
90
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 2 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,1 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 3
Экструдат с поливинилпирролидоном, содержащий аморфное активное вещество (I):
активное вещество (I), микронизированное (MOD 1)
220 г
поливинилпирролидон (Kollidon 25, BASF)
1985 г
ксилит
245 г
2450 г
Приготовление:
Смешивают активное вещество (I), поливинилпирролидон и ксилит и перерабатывают
в двухшнековом экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с диаметром выходного сопла 2 мм.
Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон: 20 °С (зона 1), 100 °C (зона 2), 180 °С (зона 3) и 200 °С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и
затем размалывают в ударно-отражательной мельнице.
10
BY 15280 C1 2011.12.30
Высвобождение in vitro препаративной формы примера 3 (доза активного вещества
20 мг; фракция после сита <315 мкм):
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
66
93
97
97
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 3 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,4 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 4
Таблетки, содержащие активное вещество (I) в метастабильной кристаллической модификации в форме PEG-расплава
Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества (I) (мг/таблетка):
активное вещество (I) PEG 6000-расплав (см. пример 1)
100 мг*
микрокристаллическая целлюлоза
270 мг
маннит (Pearlitol SD 200, Roquette)
200 мг
кроскармеллоза (Ac-Di-Sol, FMC)
20 мг
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200, Degussa)
4 мг
стеарат магния
6 мг
600 мг
(* Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества; компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза)
Приготовление:
Расплав активного вещества (I) в полиэтиленгликоле готовят так, как описано в примере 1. После просеивания (0,63 мм) примешивают другие компоненты (см. таблицу выше), и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером
17x7 мм с прочностью при изгибе около 40 н.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 4 (доза активного вещества 20 мг; 2 таблетки/сосуд):
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
65
78
88
93
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 4 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,1 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 5
Таблетки, содержащие аморфное активное вещество (I) в форме экструдата расплава с
гидроксипропилцеллюлозой (HPC)
Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества (I) (мг/таблетка):
активное вещество (I) HPC - экструдат (см. пример 2)
117 мг*
микрокристаллическая целлюлоза
253 мг
молочный сахар (Tablettose, Meggle)
200 мг
кроскармеллза (Ac-Di-Sol, FMC)
20 мг
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200, Degussa)
4 мг
стеарат магния
6 мг
600 мг
(* Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества; компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза)
Приготовление:
Экструдат активного вещества (I) с гидроксипропилцеллюлозой (HPC) готовят так,
как описано в примере 2. После просеивания (0,4 мм) примешивают другие компоненты
(см. таблицу выше), и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 17x7 мм с прочностью при изгибе около 40 н.
11
BY 15280 C1 2011.12.30
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 5 (доза активного вещества 20 мг; 2 таблетки/сосуд):
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
100
101
101
101
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 5 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,5 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 6
Полученный методом растворения гранулят с поливинилпирролидоном, содержащий
активное вещество (I) в аморфной форме:
активное вещество (I), микронизированное (MOD 1)
4,0 г
поливинилпирролидон 25
28,0 г
ледяная уксусная кислота (чистая)
140,0 г
172,0 г
Приготовление:
Растворяют в ротационном испарителе активное вещество (I) в ледяной уксусной кислоте при температуре около 90-100 °C и растворитель затем отгоняют в вакууме. Оставшуюся массу грубо размельчают и переносят в вакуумный сушильный шкаф. В вакууме
высушивание происходит за 48 часов при температуре 100-120 °С. Гранулят растирают в
ступке и просеивают (< 1 мм).
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 6 (доза активного вещества 20 мг):
Время [мин]
15
30
60
90
Высвобождение [%]
79
82
83
83
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, pH 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 6 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость.
Биодоступность
1) Сравнительное исследование на крысах (3 мг/кг)
Для исследования биодоступности уистаровским крысам (Wistar-Ratten) мужского пола давали соответственно 3 мг/кг активного вещества (I):
а) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде);
б) в виде препаративной формы примера 2 (суспендировано в воде);
в) в виде препаративной формы примера 3 (суспендировано в воде);
г) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I (суспендировано в 0,5 %-ном водном
растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название Tylose MH 300)).
В нижеследующей таблице показаны соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):
AUC(0-4) AUC(0-4)норм Cmax
Cmax, норм
[мг⋅ч/л]
[кг⋅ч/л]
[мг/л]
[кг/л]
Препаративная форма примера 1
2,45
0,818
0,721
0,240
Препатративная форма примера 2
2,70
0,900
0,996
0,332
Препаративная форма примера 3
2,79
0,931
0,961
0,320
Кристаллическое микронизированное
активное вещество
0,762
0,254
0,222
0,074
Результат:
Препаративная форма примера 1, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, и препаративные формы примеров
2 и 3, содержащие активное вещество (I) в аморфной форме, по сравнению с использованием кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически
12
BY 15280 C1 2011.12.30
стабильной кристаллической модификации I имеют заметно лучшую биодоступность (в
3,2 раза для препаративной формы примера 1; в 3,5 раза для препаративной формы примера 2 и в 3,7 раза для препаративной формы примера 3).
2) Сравнительное исследование на собаках (150 мг/кг)
Для исследования биодоступности 4 гончим собакам (Beagle-Hunden) давали crossover соответственно 150 мг/кг активного вещества (I):
д) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде);
е) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в кристаллической модификации I (суспендировано в 0,5 %-ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название Tylose MH 300) при добавлении Solutol HS 15).
В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):
AUC (0-24) AUC (0-24)норм
Cmax
Cmax, норм
[мг⋅ч/л]
[кг⋅ч/л]
[мг/л]
[кг/л]
Препаративная форма примера 1
44,5
0,297
7,54
0,050
Кристаллическое микронизирован12,2
0,081
2,22
0,015
ное активное вещество
Результат:
Препаративная форма примера 1, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению с аппликацией кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически стабильной
кристаллической модификации I, имеет заметно лучшую биодоступность (в 3,6 раза).
3) Сравнительное исследование на собаках (20 мг на собаку, соответственно около
2 мг/кг)
Для исследования биодоступности 4 гончим собакам женского пола давали cross-over
20 мг (т.е. около 2 мг/кг) активного вещества (I) в форме следующих таблеточных препаративных форм соответственно:
а) в виде сравнительной препаративной формы 1.2 (применение соответственно 2 таблеток на собаку);
б) в виде препаративной формы примера 4 (применение соответственно 2 таблеток на
собаку).
В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):
AUC (0-24) AUC (0-24)норм
Cmax
Cmax, норм
[мг⋅ч/л]
[кг⋅ч/л]
[мг/л]
[кг/л]
Сравнительная препаративная
1,84
0,938
0,447
0,228
форма 1.2
Препаративная форма примера 4
2,71
1,39
0,665
0,341
Результат:
Препаративная форма примера 4, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению со сравнительной
препаративной формой 1.2 (таблетки, содержащие кристаллическое микронизированное
вещество (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I), имеет
лучшую биодоступность (в 1,5 раза).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
13
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
192 Кб
Теги
by15280, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа