close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15346

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2012.02.28
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/593 (2006.01)
A 61K 31/195 (2006.01)
(2006.01)
A 61P 19/00
СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ КОМПЛЕКСНОЙ
ТЕРАПИИ ОСТЕОПОРОЗА
(21) Номер заявки: a 20090405
(22) 2009.03.19
(43) 2010.10.30
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Коваленко Юрий Дмитриевич; Кугач Валентина Васильевна;
Лопатик Дина Владимировна; Николаева Тамара Александровна;
Ржеусский Сергей Эдуардович; Руденко Эмма Владимировна (BY)
BY 15346 C1 2012.02.28
BY (11) 15346
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физико-органической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(56) Справочник Видаль. Лекарственные препараты в Беларуси. - М.: АстраФармСервис, 2007. - С. Б 279-Б 281.
BY 6678 C1, 2004.
RU 2220712 C1, 2004.
EA 3362 B1, 2003.
ЗУБОВА О.М. Клиническая геронтология. - 2004. - Т. 10. - № 6. - С.48-53.
ГРОМОВА О.А. и др. Акушерство и
гинекология. - 2009. - № 1. - С.61-63.
СЫТЫЙ В.П. и др. Рецепт. - 1999. № 4-5. - С.64-70.
ПОВОРОЗНЮК В.В. Рецепт. - 2005. № 1. - С.115-120.
(57)
Средство для профилактики или комплексной терапии остеопороза, содержащее холекальциферол, соль кальция и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что содержит холекальциферол 100000 ME/г, а в качестве соли кальция - кальция диглицинат,
кальция ди-L-пролинат или их смесь в соотношении (0,5-1,5):(0,5-1,5) при следующем соотношении компонентов, мас. %:
холекальциферол 100000 ME/г
0,15
кальция диглицинат, кальция ди-L-пролинат или
их смесь в соотношении (0,5-1,5):(0,5-1,5)
74,00
вспомогательные вещества
25,85.
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, и
предназначено для профилактики и комплексной терапии остеопороза, остеопении и их
осложнений.
Остеопороз определяется как прогрессирующее уменьшение массы костной ткани на
единицу ее объема, что приводит к снижению прочности костного скелета, но при этом
соотношение органической (в основном белковой) и неорганической (в основном кальций-фосфатные комплексы) составляющих кости остается неизменным. Остеопороз под-
BY 15346 C1 2012.02.28
разделяется на первичный и вторичный. К первичному относят идиопатический остеопороз, редко встречающийся у детей и подростков, постменопаузальный остеопороз и инволюционный старческий остеопороз, связанный с процессом старения организма. Метаболически первичный остеопороз характеризуется преобладанием процессов резорбции,
рассасывания костной ткани над процессами костеобразования. Обычно остеопорозу подвержен весь скелет, но клинически и социально важным является поражение позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Вторичный остеопороз, составляющий
около 5 % всех случаев остеопороза, развивается в результате эндокринологических расстройств.
Остеопороз проявляется болями в пораженных костях, коллапсом позвоночника, переломами позвонков и длинных трубчатых костей, чаще всего дистального отдела костей
предплечья и шейки бедренной кости [1]. Обобщающей концепции этиопатогенеза остеопороза на сегодня нет, но основной считается теория, согласно которой остеопороз - это
нарушение обмена кальция. Однако применение в качестве лекарственных средств только
соединений кальция не приводит к желаемой реоссификации поврежденных костей.
В медицинской практике известно применение лекарственных препаратов для профилактики и вспомогательной терапии костных тканей, которые помимо кальция содержат в
своем составе и другие действующие вещества, такие как витамины, микроэлементы, физиологически активные соединения и др. Типичными представителями препаратов, применяемых для профилактики и терапии указанной группы заболеваний, являются
Кальцемин (США) [2, с. Б-279], Кальцевид (Палестина) [2, с. Б-280] и Кальций-Д3 - МИК
(Беларусь) [2, с. Б-281]. Эти средства содержат в своем составе в качестве активного вещества кальция карбонат.
Запатентована многокомпонентная композиция для лечения болезней суставов и остеопороза, содержащая в качестве одного из компонентов соль кальция типа карбоната,
цитрата, лактата, глюконата или солей аминокислот [3]. Однако в патенте отсутствуют
данные, подтверждающие эффективность применения заявляемого препарата для указанных целей.
В РФ зарегистрирована БАД - биологически активная добавка к пище - "Остеоформ"
производства США, в состав которой входят в качестве источников минеральных веществ
кальция аскорбат, а также ряд микроэлементов (марганец, цинк, медь, ванадий, кремний,
бор, магний) в форме аминокислотных комплексов или хелатов [4]. При этом не указан
конкретно вид аминокислоты и, кроме того, БАД не относится к лекарственным средствам.
Наиболее близким по составу и достигаемому терапевтическому эффекту среди лекарственных средств, применяемых для профилактики и комплексного лечения остеопороза, является препарат Кальций-Д3 Никомед (Норвегия), который рекомендуется как
средство восполнения дефицита кальция и витамина Д3. Препарат Кальций-Д3 Никомед
содержит в своем составе кальция карбонат, холекальциферол и вспомогательные вещества [2, с. Б-280] (прототип). К недостаткам указанного препарата можно отнести слабое
усвоение кальция карбоната в желудочно-кишечном тракте.
Задача изобретения - расширить арсенал и диапазон терапевтического действия лекарственного средства путем включения в его состав веществ, воздействующих не только на
процессы минерализации белкового матрикса костной ткани, но и на сам процесс формирования белкового матрикса.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемое средство для профилактики или
комплексной терапии остеопороза, содержащее холекальциферол, соль кальция и вспомогательные вещества, содержит холекальциферол 100000 ME/г, а в качестве соли кальция кальция диглицинат, кальция ди-L-пролинат или их смесь в соотношении (0,5-1,5):(0,51,5) при следующем соотношении компонентов, мас. %:
2
BY 15346 C1 2012.02.28
холекальциферол (100000 ME/г)
0,15
кальция диглицинат, кальция ди-L-пролинат или их
смесь в соотношении (0,5-1,5):(0,5-1,5)
74,00
вспомогательные вещества
25,85.
В качестве вспомогательных веществ используют фармацевтически приемлемые вещества - кальция стеарат, кальция цитрат, крахмал.
Карбоксианионы глицина и L-пролина, содержащиеся в предлагаемом средстве, являются самостоятельно действующими фармакологическими агентами, а не только носителями элементарного кальция.
Органический матрикс зрелой костной ткани на 95 % состоит из коллагена первого и
второго типа (90 % первого и 5 % второго). На внутриклеточном этапе биосинтеза коллагена, происходящем в остеобласте, синтезируются препроколлаген, проколлаген и тропоколлаген. На заключительном внутриклеточном этапе формируется тройная спираль
молекулы тропоколлагена, имеющей палочковидную форму, которая и секретируется во
внеклеточное пространство. Каждая из трех полипептидных цепочек тропоколлагена
(коллагена первого типа) состоит из аминокислотных остатков 18 основных аминокислот,
но доминирующими по представительству являются две аминокислоты: глицин и Lпролин. На долю глицина приходится 330 из 1000 аминокислотных остатков, а на долю Lпролина и L-гидроксипролина - 129 и 97 соответственно. При этом L-пролин и Lгидроксипролин встроены в полипептидную цепочку только во взаимосвязи с глицином.
Таким образом, наличие в заявляемом препарате доминирующих коллагеновых аминокислот глицина и L-пролина наряду с элементарным кальцием и холекальциферолом
(один из основных регуляторов активности остеобластов и минерализации остеоида) может потенцировать терапевтическое воздействие кальций-витаминного комплекса.
В Институте физико-органической химии HAH Беларуси разработана технология получения действующих фармацевтических субстанций заявляемого средства: кальция диглицината (ВФС РБ 0980-2006) и кальция ди-L-пролината (ВФС РБ 0981-2006).
Содержание карбоксианиона глицина и элементарного кальция в 100 г кальция диглицината безводного составляет 80,6 г и 19,4 г соответственно, а в 100 г кальция ди-Lпролината - карбоксианиона L-пролина 86,8 г и элементарного кальция 13,2 г.
Лекарственное средство для профилактики или комплексной терапии остеопороза изготавливают следующим образом.
Стадия 1 - отвешивание ингредиентов. На 1000 г таблетируемой массы используют:
холекальциферола (100000 ME/г) 1,5 г, кальция диглицината, кальция ди-L-пролината или
их смеси 740 г, крахмала 94,5 г, кальция цитрата 154 г, кальция стеарата 10 г.
Стадия 2 - смешивание. Загрузка кальциевых солей α-аминокислот и кальция цитрата
в смеситель-гранулятор, смешивание ингредиентов.
Стадия 3 - гранулирование. Приготовление 5 %-ного крахмального клейстера из 5 г
крахмала, добавление клейстера в смеситель-гранулятор, приготовление гранулята, перенесение полученного гранулята в сушилку взвешенного слоя, сушка гранулята, дробление
гранулята.
Стадия 4 - таблетирование. Перенесение гранулята в двухконусный смеситель, загрузка 24 г крахмала, кальция стеарата и витамина D3 в смеситель, смешивание, опудривание
гранулята с использованием 65,7 г крахмала, таблетирование полученной массы.
На доклиническом этапе оценка специфического действия заявляемого средства проводилась на белых половозрелых беспородных крысах-самках стадной разводки и содержания. У крыс опытных групп и группы сравнения (референтной) путем хирургического
удаления обоих яичников моделировался гипоэстрогенный остеопороз - наиболее адекватная экспериментальная модель постменопаузального остеопороза [5]. У всех живот3
BY 15346 C1 2012.02.28
ных, подвергнутых овариоэктомии, данные лабораторных и инструментальных исследований через три месяца после операции подтвердили наличие остеопороза: уменьшилась
толщина кортикальной пластинки бедренной кости задней лапы и площадь костных балок
губчатой части кости, снизилась минеральная плотность костной ткани, снизилось содержание элементарного кальция в сухом остатке кости.
Через три месяца после овариоэктомии на животных проводили изучение влияния
композиций, составляющих основу средства для профилактики и комплексной терапии
остеопороза, остеопении и их осложнений. Изучению подверглись животные трех опытных групп, а также референтная группа животных, которой вводили препарат сравнения
Кальций-Д3 Никомед Форте.
Пример 1 (1-я опытная группа животных).
После овариоэктомии животным этой группы ежедневно в течение двух месяцев
внутрижелудочно вводили холекальциферол - суточная доза холекальциферола составляла 2,3 ME на 100 г массы тела, поступление элементарного кальция в суточной дозе 2,0 мг
на 100 г массы тела обеспечивалось внутрижелудочным введением кальциевой соли αаминокислоты - кальция диглицината.
После перерыва продолжительностью в один месяц двухмесячный курс введения препарата повторяли еще один раз.
Пример 2 (2-я опытная группа животных).
Аналогично описанному в примере 1, только в качестве кальциевой соли αаминокислоты подопытным животным вводят кальция ди-L-пролинат.
Пример 3 (3-я опытная группа животных).
Аналогично описанному в примере 1, только в качестве кальциевой соли αаминокислоты подопытным животным вводят смесь кальция диглицината и кальция ди-Lпролинат в соотношении 1:1.
Пример 4 (пример сравнения (референтная группа животных)).
Животным этой группы ежедневно в течение двух месяцев внутрижелудочно вводили
препарат сравнения - Кальций-Д3 Никомед Форте в дозе, обеспечивающей суточное поступление 2,3 ME хо-лекальциферола и 2,8 мг элементарного кальция на 100 г массы тела
подопытного животного. После перерыва продолжительностью в один месяц двухмесячный курс введения препарата повторяли еще один раз. Режим и способ введения испытуемых средств во всех четырех группах были одинаковыми.
Как видно из примеров, у животных 1-3 опытных групп обеспечивалось одинаковое в
сравнении с животными референтной группы поступление холекальциферола, но меньшее
на 1/4 поступление элементарного кальция, однако дополнительно им скармливались доминирующие аминокислоты коллагена I глицин и пролин.
Сравнительная оценка специфического действия композиций на основе холекальциферола, кальция диглицината, кальция ди-L-пролината или смеси обеих солей проводилась на основе анализа данных, напрямую характеризующих качество костной ткани:
морфометрия микропрепаратов бедренной кости задней лапы (толщина кортикальной
пластинки и площадь костных балок губчатой части кости), атомо-эмиссионная спектрометрия кальция в костных препаратах, ДРА-денситометрия костей головы.
Все полученные данные лабораторных и инструментальных исследований обработаны
статистически с использованием параметрических и непараметрических критериев вариационной статистики. Результаты приведены в таблице.
4
BY 15346 C1 2012.02.28
Данные лабораторных и инструментальных тестов специфического действия
сравниваемых лекарственных средств
Группы наблюдения, наименование испытуемого лекарственного средства и значения измеряемых показателей (X±Sx)
Кальция
Наименование
глицинат и
Кальция
Кальция
Кальцийтеста, едини- Группа инкальция
диглици- ди-L-пpoД3 Никоцы измерения тактных жи- Плацебо
ди-L-пронат+Д3
линат+Д3
мед
вотных
линат
(пример 1) (пример 2)
(пример 4)
(1:1)+Д3
(пример 3)
Толщина
0,40±0,004 0,49±0,008 0,44±0,007 0,48±0,007 0,42±0,004
костной кор0,52±0,016
тикальной
+/+/+
+/
+/+/+/+/+
+/+/
пластинки, мм
(1)
Площадь
13,8±0,5
16,0±0,6
17,6±0,4
16,0±0,5
14,7±0,5
костных балок
26,1±1,0
в губчатой ко+/+/+
+/
+/+/+/+/+/-/
сти, %
(1)
Минеральная
0,50±0,006 0,54±0,007 0,54±0,008 0,53±0,007 0,52±0,007
плотность
0,55±0,007
костной ткани,
+/+/+
+/
+/+/+
+/+/+/-/
2
г/см
(1)
Содержание
192±7,0
229±11,0
282±8,0
242±11,0 240±10,2
Ca в сухом
284±6,4
+/+/+
остатке кости,
+/
+/+/+/+/+/+/
(1)
г/кг
Примечания: +/ наличие или -/ отсутствие достоверных различий (P < 0,05) с показателями группы интактных животных;
/+/ наличие или /-/ отсутствие достоверных различий с показателями группы животных с гипоэстрогенным остеопорозом, получавших плацебо;
/ /+ наличие или / /- отсутствие достоверных различий с показателями группы животных с гипоэстрогенным остеопорозом, получавших препарат сравнения Кальций-Д3 Никомед Форте;
(1) - наилучший по тесту показатель.
Из приведенных результатов видно, что по завершении приема испытуемых лекарственных средств у животных всех трех опытных групп, получавших кальциевые соли
глицина и L-пролина, показатели всех тестов свидетельствовали о выраженном улучшении качества костной ткани в сравнении с группой животных, получавших плацебо. У
животных референтной группы, получавших препарат сравнения Кальций-Д3 Никомед
Форте, прирост площади костных балок и минеральной плотности кости оказался недостаточным для признания его статистически достоверным. При сравнении данных лабораторного и инструментального мониторинга животных референтной группы с данными
мониторинга трех опытных групп оказалось, что по каждому из тестов, свидетельствующих об улучшении качества костной ткани, наилучшие показатели были в одной из групп
животных, получавших препарат на основе кальция диглицината, кальция ди-L-пролината
или смеси этих солей.
Таким образом, доклинические исследования специфического действия композиций
на основе кальция диглицината, кальция ди-L-пролината или их смеси показали, что
наличие в составе лекарственного средства карбоксианионов глицина, пролина или обеих
α-аминокислот в сочетании с витамином Д3 обеспечивает более выраженное терапевтиче5
BY 15346 C1 2012.02.28
ское действие даже при меньшем содержании элементарного кальция в составе лекарственного средства по отношению к препарату сравнения.
Источники информации:
1. Корж Н.А., Поворознюк В.В., Дедух H.В., Зупанец И.А. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. - Харьков: Золотые страницы, 2002. С. 648.
2. Справочник Видаль. Лекарственные средства в Беларуси. - M.: Астра-ФармСервис,
2007. - С. Б-279, Б-280, Б-281.
3. Патент США 6812215, 2004.
4. Реестр продукции, прошедшей государственную регистрацию. Номер свидетельства
и дата 77.99.23.3.У.9350.8.05 от 15.08.2005.
5. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., Менопауза и костно-мышечная система. - Киев,
2004. - С. 512.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
109 Кб
Теги
by15346, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа