close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15595

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2012.04.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/485 (2006.01)
(2006.01)
A 61K 9/28
ПОДЪЯЗЫЧНАЯ ТАБЛЕТКА, ПОКРЫТАЯ ОБОЛОЧКОЙ
(21) Номер заявки: a 20071276
(22) 2006.03.20
(31) 05 02727 (32) 2005.03.18 (33) FR
(85) 2007.10.18
(86) PCT/EP2006/003304, 2006.03.20
(87) WO 2006/097361, 2006.09.21
(43) 2008.04.30
(71) Заявитель: ЭТИФАРМ (FR)
(72) Авторы: УРИ, Паскаль; БЕНУА, Гийом; ЭРИ, Катрин; ДЮВОШЕЛЬ, Жозеф (FR)
BY 15595 C1 2012.04.30
BY (11) 15595
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: ЭТИФАРМ (FR)
(56) US 5061493, 1991.
WO 94/09762 A1.
EP 803250 A1, 1997.
US 6248760 B1, 2001.
US 4671953, 1987.
US 2001/0016593 A1.
RU 2209628 C2, 2003.
RU 2125445 C1, 1999.
(57)
1. Подъязычная таблетка с покрытием, состоящая из прессованного ядра, содержащего один или более наполнителей и, при необходимости, вспомогательные вещества, и покрытия, содержащего, по меньшей мере, один опиоидный анальгетик, подходящий для
подъязычного применения, причем указанное ядро содержит от 50 до 95 мас. % двузамещенного фосфата кальция.
2. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 1, отличающаяся тем, что опиоидный
анальгетик выбран из группы, включающей бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил,
альфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леморан, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли в любой
полиморфной, рацемической или энантиомерной форме.
3. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 2, отличающаяся тем, что опиоидный
анальгетик выбран из группы, включающей фентанил, цитрат фентанила, альфентанил,
гидрохлорид альфентанила, суфентанил, цитрат суфентанила, ремифентанил и гидрохлорид ремифентанила.
4. Подъязычная таблетка с покрытием по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что
прессованное ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей связующие вещества, вещества, способствующие набуханию, разрыхляющие вещества, скользящие вещества, смазывающие
вещества, вспомогательные добавки и их смеси.
5. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 4, отличающаяся тем, что наполнитель
выбран из группы, включающей сахарозу, лактозу, фруктозу, декстрозу, маннит, сорбит,
лактит, эритрит, ксилит, двузамещенный фосфат кальция, трехзамещенный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
6. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 1, отличающаяся тем, что покрытие содержит одно или более вспомогательных веществ.
7. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 6, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей связующие вещества, растворяющие аген-
BY 15595 C1 2012.04.30
ты, поверхностно-активные вещества, стимуляторы всасывания, смазывающие вещества,
pH-модификаторы, пары кислота-основание, которые создают бурное выделение пузырьков газа, подсластители, добавки для придания вкуса и запаха, красители и их смеси.
8. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 1, отличающаяся тем, что прессованное
ядро содержит рецепторный антагонист морфина, который не всасывается подъязычно и
быстро инактивируется или не всасывается после орального применения.
9. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно
имеет покрытие, содержащее pH-модификатор.
10. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве
опиоидного анальгетика содержит фентанил, а в качестве pH-модификатора - щелочное
соединение, выбранное из группы, включающей трицин, тартрат, ацетат, фосфат натрия,
предпочтительно безводный двузамещенный фосфат натрия, и их смеси.
11. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 1, отличающаяся тем, что покрытие растворяется до разрушения ядра.
12. Подъязычная таблетка с покрытием по п. 11, отличающаяся тем, что время распадаемости таблетки составляет менее 15 минут, предпочтительно от 5 до 15 минут.
13. Способ приготовления подъязычной таблетки с покрытием по п. 1, при котором
осуществляют прессование наполнителя или смеси вспомогательных веществ, содержащих, по меньшей мере, один наполнитель, и распыление раствора или суспензии, содержащих опиоидный анальгетик, на полученное прессованное ядро.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что раствор или суспензия в качестве опиоидного анальгетика содержат фентанил.
15. Способ по п. 13 или 14, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют
распыление раствора или суспензии, содержащих pH-модификатор и, при необходимости,
по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем
указанное распыление осуществляют до, после или одновременно с распылением раствора
или суспензии, содержащих опиоидный анальгетик, при условии, что в качестве pHмодификатора используют щелочное соединение, а в качестве опиоидного анальгетика
используют фентанил.
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что раствор или суспензия опиоидного
анальгетика содержат, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что раствор или суспензия, содержащие pHмодификатор, содержат, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что используют водный раствор или суспензию опиоидного анальгетика.
19. Способ облегчения боли, при котором в ротовую полость пациента вводят подъязычную таблетку с покрытием по п. 2 или 3, содержащую терапевтически эффективное
количество опиоидного анальгетика.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что предназначен для облегчения запороговой боли.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что предназначен для облегчения раковой
запороговой боли.
22. Способ по любому из пп. 20-21, отличающийся тем, что применяется у пациента,
который уже получает опиоидную терапию.
23. Способ облегчения боли, при котором в ротовую полость пациента вводят подъязычную таблетку с покрытием по п. 4, содержащую терапевтически эффективное количество опиоидного анальгетика.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что предназначен для облегчения запороговой боли.
2
BY 15595 C1 2012.04.30
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что предназначен для облегчения раковой
запороговой боли.
26. Способ по любому из пп. 23-25, отличающийся тем, что применяется у пациента,
который уже получает опиоидную терапию.
Изобретение относится к подъязычной таблетке, покрытой оболочкой, состоящей из
прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества, и содержащей
один или более разбавителей/наполнителей, и к покрытию, содержащему активное вещество, а также к способу приготовления такой таблетки и к способу лечения с применением
подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, в соответствии с настоящим изобретением.
Подъязычное назначение лекарств имеет преимущество для активных веществ, которые, когда их принимают внутрь, подвергаются существенному воздействию в процессе
первого прохождения через печень, что приводит к быстрой метаболизации и потере терапевтической активности, относящейся к активности ферментов печени, которые превращают молекулу в неактивные метаболиты, или к активности, которая повышается
благодаря этому биопревращению.
В случае подъязычного назначения лекарств прохождение по всему организму очень
быстрое благодаря значительной проницаемости и васкуляризации слизистой оболочки
щеки. Представляется возможным получить действие более быстрое, чем действие, полученное в результате приема внутрь. В случае приема внутрь фактически таблетку глотают
и прохождение по всему организму происходит только на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, то есть позже.
В случае, например, средств от стенокардии, таких как тринитрин, подъязычное назначение делает возможным быстрое облегчение страданий пациента от сильных приступов стенокардии.
Более того, подъязычное назначение также может позволить назначение активных веществ, которые не всасываются нормально на уровне слизистой оболочки желудка или
слизистой оболочки пищеварительного тракта после приема внутрь или, альтернативно,
которые частично или полностью расщепляются в кислой среде после приема таблетки
внутрь.
Одно из таких веществ - фентанил. Цитрат фентанила в настоящее время доступен в
форме леденца на палочке (леденца) для назначения через слизистую, который продается
под торговым названием Actiq®. Проблема, связанная с этой специфической формой, заключается в том, что пациент должен держать леденец во рту в течение, по меньшей мере,
15 минут, чтобы получить желаемое количество фентанила. Более того, количество всасываемого фентанила зависит от частоты глотания слюны и, таким образом, очень зависит
от пациента. Таким образом, трудно точно проверить всасываемое количество фентанила.
Подъязычные таблетки, известные из существующего уровня техники, обычно готовят
прямым прессованием смеси порошков, содержащих активные вещества, и прессованием
вспомогательных веществ, таких как разбавители, связующие вещества, разрыхлители и
вспомогательные добавки.
В альтернативном способе приготовления активное вещество и прессованные вспомогательные вещества могут быть подвергнуты сухому или влажному гранулированию заранее.
В этом случае активное вещество распределено по всей массе таблетки.
WO 00/16750 описывает таблетку для подъязычного применения, которая быстро распадается и содержит упорядоченную смесь, в которой активное вещество находится в
форме микрочастиц, прилипающих к поверхности водорастворимых частиц, значительно
больших по размеру и составляющих носитель для активных микрочастиц, композиция
также содержит мукоадгезив.
3
BY 15595 C1 2012.04.30
WO 00/57858 описывает таблетку для подъязычного применения, содержащую активное вещество, объединенное с шипучей системой, предназначенной для ускорения всасывания, а также pH-модификатор.
Подъязычное применение - это направленное применение, которое имеет определенные ограничения, обусловленные размером подъязычной полости, в которой находится
таблетка, ограниченным объемом слюны для растворения активного вещества или еще
ограниченным количеством активного вещества, которое может соприкасаться со слизистой оболочкой щеки.
В связи с этими ограничениями таблетки, в которых активное вещество распределяется однородно по всей массе таблетки, имеют определенные недостатки, которые настоящее изобретение имеет целью преодолеть.
Первым недостатком этих таблеток, в которых активное вещество распределяется по
всей массе, является зависимость, которая существует между размером таблетки и дозировкой активного вещества. Таким образом, если намереваются обеспечивать таблетки с
разной дозировкой, необходимо, чтобы таблетки были различных размеров.
Следовательно, может получиться, что размер таблетки, содержащей самую высокую
дозу, в особенности диаметр таблетки, не является подходящим для подъязычного применения.
Это может заставить специалиста в данной области модифицировать состав таблетки,
содержащей самую высокую дозу, чтобы, в частности, адаптировать ее размер для подъязычного применения, что означает в конечном счете применение таблеток с различным
качественным и/или количественным составом для одного и того же активного вещества,
которое экономически нежелательно, а также нежелательно с точки зрения безопасности.
Более того, подъязычное применение требует использования активного вещества со
специфическим размером частиц, обычно состоящих из совокупности, для которой диаметр меньше чем 10 мкм, предпочтительно меньше чем 5 мкм, измеренным с помощью
обычных методик, например лазерной дифракции.
Этот выбор имеет целью обеспечить быстрое и полное растворение вышеупомянутого
активного вещества в слюне и позволить немедленное и адекватное прохождение по всему организму, чтобы получить мгновенный эффект.
В настоящее время применение частиц этого размера в таблетках означает, что также
необходимо адаптировать размер частиц вспомогательных веществ, составляющих массу
таблетки, и очень точно определить параметры смешивания для порошкообразной массы,
чтобы получить кондиционную смесь, в которой активное вещество распределено однородно, без признаков появления эффекта расслоения (сегрегации) в загрузочной воронке
таблеточного пресса, который обязан компенсировать однородность содержимого таблеток во время прессования.
Риск появления эффекта расслоения (разделения) в дальнейшем повышается, когда
порционная доза активного вещества в каждой таблетке низкая. Так, например, в случае
фентанила, для которого порционная доза составляет менее чем от миллиграмма до нескольких миллиграммов.
Также трудно получить приемлемую однородность содержимого для одной и той же
партии на всем протяжении стадии прессования, когда активное вещество сильно разбавляют в порошкообразной смеси вспомогательных веществ.
Для таблеток для подъязычного применения, в которых активное вещество однородно
распределено по всей массе, высвобождение активного вещества также зависит от скорости распадаемости таблетки.
Существующий уровень техники описывает таблетки, распадающиеся быстро, подходящие для подъязычного применения, в которых активное вещество однородно распределено по всей массе таблетки.
4
BY 15595 C1 2012.04.30
Известно, что эти таблетки имеют низкую прочность, часто менее 40 Н, и обнаруживают ломкость и хрупкость, которая слишком велика. Таким образом, с ними следует обращаться бережно.
В случае таблетки, имеющей большую прочность, распадаемость происходит более
медленно. Таким образом, таблетка разрушается постепенно, в это время высвобождение
активного вещества происходит от поверхности таблетки к центру.
Следовательно, особенно предпочтительно иметь состав для подъязычного применения, который может быстро высвободить активное вещество и делает возможным его
мгновенное всасывание, без этого высвобождение является зависимым от скорости распадаемости или от прочности таблетки.
Когда таблетку намереваются дезинтегрировать быстро и без жевания, распадаемость
приводит к образованию мягкой массы или суспензии, которую можно непреднамеренно
проглотить.
Вязкость мягкой массы или суспензии, которая относится к использованию разрыхляющих веществ или веществ, способствующих набуханию, предназначенных для ускорения распадаемости, может послужить причиной глотательного рефлекса.
Следовательно, часть активного вещества глотается перед всасыванием слизистой
оболочкой полости рта.
Всасывание на уровне слизистой оболочки полости рта, от которой напрямую зависит
биологическая усвояемость активного вещества, следовательно, зависит от природы
вспомогательных веществ, применяемых в этом типе состава быстрой распадаемости.
Данное изобретение демонстрирует, что можно исправить все эти недостатки с помощью единой твердой формы, в частности подъязычной таблетки, покрытой оболочкой.
Объектом изобретения является подъязычная таблетка с покрытием, состоящая из
прессованного ядра, содержащего один или более наполнителей и, при необходимости,
вспомогательные вещества, и покрытия, содержащего, по меньшей мере, один опиоидный
анальгетик, подходящий для подъязычного применения, причем указанное ядро содержит
от 50 до 95 мас. % двузамещенного фосфата кальция.
В предпочтительном исполнении изобретения опиоидный анальгетик выбирают из
группы, включающей бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леморан, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли в любой полиморфной,
рацемической или энантиомерной форме.
Наиболее предпочтительно опиоидный анальгетик выбирают из группы, включающей
фентанил, цитрат фентанила, альфентанил, гидрохлорид альфентанила, суфентанил, цитрат суфентанила, ремифентанил и гидрохлорид ремифентанила.
В предпочтительном исполнении изобретения прессованное ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей связующие вещества, вещества, способствующие набуханию, разрыхляющие
вещества, скользящие вещества, смазывающие вещества, вспомогательные добавки и их
смеси.
Разбавитель/наполнитель выбирают из группы, содержащей, в частности, производные целлюлозы, и предпочтительно микрокристаллической целлюлозы, полиспирты,
крахмалы и производные сахара.
Наполнитель предпочтительно выбирают из группы, включающей сахарозу, лактозу,
фруктозу, декстрозу, маннит, сорбит, лактит, эритрит, ксилит, двузамещенный фосфат
кальция, трехзамещенный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
В другом воплощении изобретения покрытие может содержать одно или более вспомогательных веществ.
Вспомогательное вещество может быть выбрано из группы, включающей связующие
вещества, растворяющие агенты, поверхностно-активные вещества, стимуляторы всасы5
BY 15595 C1 2012.04.30
вания, смазывающие вещества, pH-модификаторы, пары кислота-основание, которые создают бурное выделение пузырьков газа, подсластители, добавки для придания вкуса и запаха, красители и их смеси.
В другом воплощении изобретения прессованное ядро может содержать рецепторный
антагонист морфина, который не всасывается подъязычно и быстро инактивируется или
не всасывается после орального применения.
В другом воплощении изобретения подъязычная таблетка с покрытием дополнительно
имеет покрытие, содержащее pH-модификатор.
Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является подъязычная таблетка с покрытием, которая в качестве опиоидного анальгетика содержит фентанил, а в
качестве pH-модификатора - щелочное соединение, выбранное из группы, включающей
трицин, тартрат, ацетат, фосфат натрия, предпочтительно безводный двузамещенный
фосфат натрия, и их смеси.
Покрытие подъязычной таблетки по изобретению растворяется до разрушения ядра.
Время распадаемости таблетки составляет менее 15 минут, предпочтительно от 5 до
15 минут.
Другим объектом изобретения является способ приготовления подъязычной таблетки
с покрытием по изобретению, при котором осуществляют прессование наполнителя или
смеси вспомогательных веществ, содержащих, по меньшей мере, один наполнитель, и
распыление раствора или суспензии, содержащих опиоидный анальгетик, на полученное
прессованное ядро.
Предпочтительно раствор или суспензия в качестве опиоидного анальгетика содержат
фентанил.
В предпочтительном варианте способа по изобретению дополнительно осуществляют
распыление раствора или суспензии, содержащих pH-модификатор и, при необходимости,
по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем
указанное распыление осуществляют до, после или одновременно с распылением раствора
или суспензии, содержащей опиоидный анальгетик, при условии, что в качестве pHмодификатора используют щелочное соединение, а в качестве опиоидного анальгетика
используют фентанил.
Кроме того, предпочтительно раствор или суспензия опиоидного анальгетика содержат, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, наиболее предпочтительно, когда
раствор или суспензия, содержащие pH-модификатор, содержат, по меньшей мере, одно
фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Причем предпочтительно используют водный раствор или суспензию опиоидного
анальгетика.
Объектом изобретения является также способ лечения боли, который содержит введение в ротовую полость пациента терапевтически эффективного количества подъязычной
таблетки, покрытой оболочкой, по изобретению, где активное вещество выбирают из
группы, содержащей опиоидные анальгетики, подходящие для подъязычного применения,
такие как бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леморан, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли.
Фентанил и его производные в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме, в базовой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли являются предпочтительными активными веществами для применения в способе лечения
боли в соответствии с изобретением. Особенно предпочтительны активные вещества фентанил, цитрат фентанила, альфентанил, альфентанила гидрохлорид, суфентанил, суфентанила цитрат, ремифентанил, ремифентанила гидрохлорид.
Активные вещества могут быть в любой полиморфной форме, в рацемической или
энантиомерной форме.
6
BY 15595 C1 2012.04.30
Способ лечения боли согласно настоящему изобретению особенно полезен для лечения запороговой боли, в частности запороговой раковой боли. Это особенно подходит для
лечения пациентов, которые уже принимают и которые толерантны к опиоидной терапии
в отношении первопричинной постоянной боли.
В другом воплощении способ лечения боли согласно изобретению содержит введение
в ротовую полость пациента терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, состоящей из прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества и содержащего дополнительно, по меньшей мере, одно
вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей связующие вещества, вещества, способствующие набуханию, разрыхляющие вещества, скользящие вещества,
смазывающие вещества, вспомогательные добавки и их смеси.
Это воплощение особенно полезно в терапии запороговой раковой боли, более предпочтительно для пациентов со злокачественными образованиями, которые уже принимают и которые толерантны к опиоидной терапии в отношении первопричинной постоянной
боли.
Предлагаемая форма таблетки является особенно подходящей для подъязычного применения, поскольку она содержит активное вещество не в массе таблетки, как в существующем уровне техники, а на поверхности прессованного ядра.
Высвобождение фармацевтически активного вещества, таким образом, является полностью независимым от скорости распадаемости или от прочности таблетки, если прессованное ядро составлено так, что оно распадается только после полного высвобождения
фармацевтически активного вещества.
Однократный слой, составляющий покрытие и содержащий фармацевтически активное вещество, полностью растворим в жидкости полости рта, в частности в слюне, прессованное ядро может быть проглочено или может оставаться под языком до полного
разрушения ядра, в результате чего суспензия образуется и глотается только после всасывания активного вещества.
Более того, композиция по изобретению прекрасно подходит для приготовления низкодозированных таблеток, поскольку нанесение покрытия распылением имеет преимущество в однородном распределении вокруг прессованного ядра и, таким образом,
ограничивает любой риск неоднородности содержимого в одной партии таблеток, при
этом избегая возможного расслоения, связанного с приготовлением смеси порошков, в
которой фармацевтически активное вещество разбавлено.
Настоящее изобретение также решает проблему размера таблетки, когда диапазон доз
изменяется, т.е. распределяется значительным образом между самой низкой дозировкой
на единицу лекарственной формы и самой высокой.
Фактически размер таблетки более не зависит от дозировки фармацевтически активного вещества в таблетке, но может быть выбран независимо отбором размера прессованного ядра, на который нанесен слой, составляющий покрытие, содержащее фармацевтически активное вещество.
На основании настоящего изобретения можно приготовить прессованное ядро единого
размера для целого диапазона доз для одного и того же фармацевтически активного вещества.
Далее толщина покрытия, содержащего активное вещество, регулируется окончательной дозировкой таблетки.
Эта особенность обычно предпочтительна в случае защечного или подъязычного применения, для которого размер таблетки регулируют так, чтобы легко поместить ее в защечную полость при любой дозировке активного вещества.
Эта форма обеспечивается простыми средствами, отличающими такую форму дозирования, в частности введением в покрытия, содержащие фармацевтически активное вещество, различных красителей в соответствии с окончательной дозировкой таблетки.
7
BY 15595 C1 2012.04.30
Разбавители/наполнители предпочтительно применяют в существующей непосредственно прессованной форме, размер частиц которых более чем 100 мкм.
В одном из воплощений настоящего изобретения прессованное ядро содержит смесь
разбавителя/наполнителя, составленную из маннита и микрокристаллической целлюлозы.
В частном воплощении изобретения разбавитель/наполнитель может состоять из
инертной подложки, также называемой "нейтральной микрогранулой", "нейтральным веществом" и "сахарным шаром", форма которой, главным образом, сферическая и распределение размера частиц которой, измеренное известными методиками, такими как
лазерная дифракция, показывает однородный профиль такой, что отклонение относительно пределов измерения, указанных в Фармакопее, например в Американской фармакопее
(USP XVII, 1990), невысокое, так что диаметр нейтральных микрогранул в основном одинаковый.
Эти характеристики морфологии и размера придают нейтральным микрогранулам отличные свойства подвижности в загрузочных воронках таблеточных прессов и хорошую
прессуемость, которые делают возможным приготовление прессованных ядер путем прямого прессования этих нейтральных микрогранул без добавления других вспомогательных веществ, за исключением скользящих веществ, и с высокой скоростью.
Эти характеристики, таким образом, позволяют изготовить большие объемы в короткое время и сделать способ приготовления этих прессованных ядер чрезвычайно простым
и экономичным.
Инертные подложки обычно изготавливают покрытием кристаллической сахарозы
суспензией крахмала в сахарном сиропе, они продаются компанией NP Pharm под торговой маркой Suglets® или NPTAB®.
Эти коммерчески доступные инертные подложки обычно имеют диаметр между 180 и
1400 мкм и имеют то преимущество, что продаются в разных вариантах выбора размера.
Инертные подложки, предпочтительные в контексте настоящего изобретения, имеют
диаметр между 180 и 500 мкм, и даже более предпочтительно между 180 и 250 мкм.
Разбавитель/наполнитель представлен в количественном содержании, которое может
достигать 100 % по массе прессованного ядра, предпочтительно между 50 и 95 % по массе
относительно массы ядра вспомогательных веществ.
Связующее вещество применяют в сухой форме, и это может быть крахмал, сахар, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза, один или в виде смеси.
Связующее вещество применяют в количественном содержании, которое может достигать до 15 % по массе, предпочтительно менее чем 10 % по массе, рассчитанном относительно массы прессованного ядра.
Вещество, способствующее набуханию, выбирают из группы, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, модифицированный крахмал, такой как карбоксиметилкрахмал или натрийкрахмалгликолят, альгиновую кислоту или альгинат натрия и их
смеси.
Вещество, способствующее набуханию, применяют в количественном содержании,
которое может достигать 20 %, предпочтительно между 1 и 15 % по массе, рассчитанном
относительно массы прессованного ядра.
Разрыхляющее вещество может быть выбрано из группы, содержащей, в частности,
сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу, именуемую термином "кроскармелоза", сшитые поливинилпирролидоны, именуемые термином "кросповидон", и их смеси.
Разрыхляющее вещество применяют в количественном содержании, которое может
достигать 20 %, предпочтительно между 1 и 20 % по массе, и даже более предпочтительно
между 5 и 15 % по массе, рассчитанном относительно массы прессованного ядра.
Скользящее вещество выбирают из группы, содержащей стеарат магния, стеариновую
кислоту, стеарилфумарат натрия, полиоксиэтиленгликоли, бензоат натрия, фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно, диметикон или жидкий парафин, или их смеси.
8
BY 15595 C1 2012.04.30
Скользящее вещество применяют в количественном содержании, которое может достигать 2 %, предпочтительно между 0,02 и 2 % по массе, и даже более предпочтительно
между 0,5 и 1 % по массе, рассчитанном относительно массы прессованного ядра.
Антистатические добавки (смазывающие вещества) могут быть выбраны из группы,
содержащей очень тонкоизмельченный и не тонкоизмельченный тальк, коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200), обработанный диоксид кремния (Aerosil® R972) или осажденный диоксид кремния (Syloid® FP244) и их смеси.
Антистатические добавки (смазывающие вещества) применяют в количественном содержании, которое может достигать 5 % по массе, рассчитанном относительно массы
прессованного ядра.
Вспомогательные вещества, например красители, подсластители и/или добавки для
придания вкуса и запаха, могут быть также добавлены к смеси, предназначенной для
прессования.
Вспомогательные вещества идентичны веществам, описанным ниже в отношении покрытий таблеток согласно изобретению.
Активное(ые) вещество(а) может быть выбрано любое из группы препаратов, например из желудочно-кишечных, седативных, антацидов, опиоидных или неопиоидных
анальгетиков, противовоспалительных, коронарных сосудорасширяющих, периферических и церебральных сосудорасширяющих средств, противоинфекционных средств, антибиотиков, антивирусных средств, противопаразитарных средств, противоопухолевых
средств, анксиолитических средств, нейролептических средств, стимуляторов центральной нервной системы, антидепрессантов, антигистаминных средств, антидиарейных
средств, слабительных средств, биологически активных добавок к пище, иммунодепрессантов, средств, понижающих уровень холестерина в крови, гормонов, ферментов, противоспазматических средств, средств от стенокардии, лекарственных средств,
воздействующих на сердечный ритм, лекарственных средств для лечения артериальной
гипертензии, средств от мигрени, противорвортных средств, лекарственных средств, воздействующих на свертываемость крови, антиэпилептических средств, мускульных релаксантов, лекарственных средств, применяемых при лечении диабета, лекарственных
средств, применяемых при лечении дисфункции щитовидной железы, мочегонных
средств, анорексигенных средств, антиастматических средств, отхаркивающих средств,
противокашлевых средств, средств, регулирующих слизь, противоотечных средств, снотворных агентов, противотошнотных средств, гематопоэтических средств, урикозурических средств, растительных экстрактов, контрастных веществ, или любой другой группы
препаратов, в которых возможна комбинация активных веществ в таблетке, чтобы их
можно было выбрать из той же самой группы или из других групп препаратов.
Они (препараты) могут быть в форме их фармацевтически приемлемых солей, в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.
Под термином "фармацевтически приемлемые соли" подразумевают производные соединений, для которых описаны превращения фармацевтически активных основных соединений в их соли с помощью кислоты или основания, примеры фармацевтически
активных солей содержат, в частности, соли органических и неорганических кислот и основных остатков, таких как амины, производные щелочных металлов или органические
соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты и т.п.
Активные вещества, особенно предпочтительные для нанесения, - это активные вещества, подходящие для защечного или подъязычного применения благодаря их фармакокинетическим характеристикам, в частности когда активное вещество имеет путь для
всасывания в ротовой полости или значительный эффект при первом прохождении через
печень, требующий пути, альтернативного традиционному назначению внутрь, или, альтернативно, когда установлено получение очень быстрого воздействия на весь организм,
чтобы преодолеть воздействие приступа, такого как приступ стенокардии, приступа стра9
BY 15595 C1 2012.04.30
ха, острой боли, приступа астмы или приступа при прекращении приема, обусловленного,
например, прекращением приема опиатов или алкоголя.
Примеры таких веществ предоставлены в публикации "Oral Mucosal Drug Delivery",
Hao Zhang et al., Clin. Pharmacokinet. 2002, 41, (9) 661-680.
Дальнейшие примеры активных веществ, подходящих для подъязычного применения,
содержат дроперидол, апоморфин, суматриптан, диазепам, оксазепам, лоразепам, нитразепам, тринитрин и другие азотные производные, нитроглицерин, никотин, дигидроэрготоксин, ципрогептадин, мизопростол, тимолол, силденафил, мифепристон, каптоприл,
пропафенон, ацетазоламид, селегилин, эпинефрин, альпразолам, мидозолам, триазолам,
лейпролид, эрготамин, гиосциамин, тестостерон, метилтестостерон, эстрадиол, 17-бетаэстрадиол, этинилэстрадиол, прогестерон, андростендиол, дигидроэрготамин, этомидат,
пироксикам, скополамин, прохлорперазин, бензокаин, десмопрессин, иммунотерапевтические средства для аллергических ринитов, кломипрамин, ибутилид, празозин и их фармацевтически приемлемые соли.
Активное вещество может быть в форме порошка или микрокристаллов.
Подъязычные таблетки, покрытые оболочкой, согласно изобретению содержащие в
качестве активного вещества опиоидный анальгетик, пригодны для терапии запороговой
боли, в частности запороговой раковой боли, путем подъязычного назначения пациентам,
которые толерантны к опиоидной терапии. Запороговая боль означает приходящее обострение боли умеренно тяжелой интенсивности, возникающее на фоне иначе контролируемой боли. Те пациенты считаются толерантными к опиоидам, кто принимает, по меньшей
мере, 60 мг морфина в день, по меньшей мере, 25 мкг трансдермального фентанила в час,
по меньшей мере, 30 мг оксикодона ежедневно, по меньшей мере, 8 мг орального гидроморфона ежедневно или равную дозу любого другого опиоида в течение недели или
дольше.
Если активное вещество полностью или частично суспендировано в распыляемом растворе, порошок или микрокристаллы имеют размер между 0,5 и 10 мкм, предпочтительно
между 4 и 6 мкм.
Когда активное вещество может быть объектом злоупотребления, прессованное ядро
может, при необходимости, содержать средства для ограничения или предотвращения такого злоупотребления.
Примерами таких активных веществ являются опиаты, такие как морфин или его производные, или альтернативно частичные антагонисты опиатов, такие как бупренорфин,
показанный при лечении зависимости от опиатов, таблетки которых могут быть неуместно использованы наркоманами или токсикоманами с целью внутривенного или назального
назначения.
В отдельном случае прессованное ядро может содержать рецепторный антагонист
морфина, который не всасывается подъязычно и который быстро инактивируется после
орального применения, например налоксон в форме гидрохлорида, или который приготовлен невсасываемым орально.
В этом способе, когда таблетку, покрытую оболочкой, по изобретению помещают прямо под язык, только активное вещество проникает в общую циркуляцию и оказывает воздействие, антагонист, со своей стороны, не всасывается.
С другой стороны, если таблетку растворяют или размалывают с целью внутривенного или назального введения, антагонист связывается с рецепторами морфина и таким образом предотвращает действие активного вещества.
Для цели настоящего изобретения такой антагонист не рассматривают в качестве фармацевтически активного вещества до тех пор, пока оно оказывает воздействие только когда таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению не применяется прямо подъязычно или
орально.
10
BY 15595 C1 2012.04.30
Связующее вещество, которое при необходимости присутствует в покрытии, применяют в количественном содержании, которое может достигать 95 % по массе относительно сухой массы покрытия, предпочтительно более 30 % по массе относительно сухой
массы активного слоя.
Его роль - связывать активное вещество с прессованным ядром без потерь вещества
или связывать порошок или микрокристаллы активного вещества и других вспомогательных веществ, чтобы получить однородный слой активного вещества, равномерно распределенный вокруг прессованного ядра.
Связующее вещество может быть выбрано из полимеров на основе целлюлозы, акриловых полимеров, поливинилпирролидонов, таких как повидоны и коповидоны, поливиниловых спиртов, альгиновой кислоты, альгината натрия, крахмала, прежелатинизированного крахмала, сахарозы и их производных, гуаровой камеди и полиэтиленгликолей, и
их смесей.
Связующее вещество предпочтительно выбирают из полимеров, которые являются
гидрофильными и/или растворимыми при pH слюны, чтобы делать возможным быстрое
освобождение активного вещества, таких как поливинилпирролидоны или полимеры на
основе целлюлозы, акриловые полимеры и полиэтиленгликоли.
Поливинилпирролидон может быть выбран из полимеров, имеющих молекулярную
массу между 10000 и 50000.
Полимер на основе целлюлозы выбирают из гидроксилированных производных, например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.
Предпочтительную гидроксипропилметилцеллюлозу выбирают из тех, для которых
видимая вязкость (водный раствор 2 % м/м, при 20 °С, способ USP) 2,4-18 сантипуаз, и
даже более предпочтительно 2,4-5 сантипуаз.
Предпочтительный полиэтиленгликоль выбирают из тех, у которых номинальная молекулярная масса 4000 или 6000 г/моль.
Растворяющий агент, который может при необходимости присутствовать в покрытии,
применяют в количественном содержании, которое может достигать 90 % по массе, предпочтительно 1-60 % по массе, и даже более предпочтительно 30-60 % по массе, рассчитанном относительно сухой массы покрытия, нанесенного вокруг прессованного ядра.
Растворяющий агент применяют, в частности, для улучшения растворимости активного вещества ускорением растворимости покрытия, содержащего активное вещество.
Растворяющий агент выбирают из группы сахаров, таких как сахароза, лактоза или
декстроза, группы полиспиртов, таких как маннитол, сорбитол или лактитол, или еще неорганических солей, таких как хлорид натрия.
Поверхностно-активные вещества, которые при необходимости присутствуют в покрытии, могут быть выбраны из катионных, анионных, неионогенных или амфотерных
агентов, одного или в смеси.
Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны, например, из соединений, таких как лаурилсульфат натрия, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат,
триолеат, тристеарат или любые другие эфиры полиоксиэтиленированного сорбита, предпочтительно Tween® 20, 40, 60 или 80, глицериды полиоксиэтиленированных жирных кислот, эти жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и состоящие из,
по меньшей мере, 8 атомов углерода, полоксамеров, таких как полоксамер 188, этиленоксид/пропиленоксид блоксополимеры, такие как Pluronic F68 или F87, лецитин, стеариловый спирт, цетиариловый спирт, холестерин, полиоксиэтиленированное касторовое масло,
полиоксиэтиленированные эфиры жирных кислот, такие как Brij® продукты, полиоксиэтиленированные стеараты.
11
BY 15595 C1 2012.04.30
Поверхностно-активные вещества преимущественно присутствуют в количестве, которое достигает 20 %, предпочтительно 0,1-20 % по массе относительно общей сухой массы покрытия.
Стимуляторы всасывания, которые при необходимости присутствуют в покрытии, являются веществами, которые улучшают всасывание активного вещества через стенки ротовой полости в кровоток.
Эти соединения могут быть выбраны из группы, содержащей, например, лаурилсульфат натрия, капрат натрия или хитозаны, а также ингибиторы P-глюкопротеина (P-gp), такие как полисорбат 80, Cremophor® EL (гидрированное касторовое масло) или Solutol®
HS-15 (PEG-HS или полиэтиленгликоль-660 12-гидроксистеарат).
Агенты биоадгезии могут быть выбраны из группы, содержащей, например, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу,
гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, поли(этиленоксид)ы
(торговая марка Polyох®) и декстран.
Антистатический агент, который при необходимости присутствует в покрытии, может
быть выбран из той же группы соединений, что и антистатический агент прессованного
ядра. Он может быть тем же самым или другим.
Антистатический агент применяют в количестве, которое может достигать 60 % по
массе, рассчитанном относительно сухой массы покрытия, нанесенного вокруг прессованного ядра.
pH-модификатор выбирают из группы, содержащей лимонную кислоту и цитрат натрия или цитрат калия, гидроксид натрия, моноэтаноламин, диэтаноламин, бикарбонат
натрия или бикарбонат калия, фосфат натрия, винную кислоту, пропионовую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту и глутамат натрия.
Пару кислота/основание, которая создает бурное выделение пузырьков газа, составляют
из щелочного агента и кислотного агента, которые выбирают из тех, что фармацевтически
приемлемы, при условии, что в присутствии воды они высвобождают газ.
Преимущество применения смеси для бурного выделения пузырьков газа в активном
слое, сформированном вокруг прессованного ядра, заключается в облегчении быстрого
растворения активного слоя, сформированного вокруг прессованного ядра, при контакте
со слюной, таким образом, в получении через освобождение фармацевтически приемлемого газа и индуцирование микро-pH ротовой полости быстрого растворения активного
вещества на щечной или подъязычной слизистых оболочках и улучшении прохождения
через организм и одновременно улучшении органолептических свойств для того, чтобы
уменьшить ощущение активного вещества в ротовой полости или создать приятный слегка кислый вкус.
Кислотный агент - это соединение, отдающее протон, которое может реагировать с
щелочным агентом с образованием газа, который вызывает бурное вспенивание жидкости,
в которой высвобождается газ.
Кислотный агент может состоять из любой неорганической или органической кислоты
в форме свободной кислоты, ангидрида кислоты или соли кислоты.
Эту кислоту выбирают из группы, содержащей, в частности, винную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, адипиновую
кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, альфа-гидроксикислоты, аскорбиновую кислоту и аминокислоты, а также соли и производные этих
кислот.
Щелочной агент состоит из соединения, способного генерировать газ при реакции с
соединением, отдающим протон. Образующийся газ - диоксид углерода, кислород или
любой другой тип биосовместимого газа.
Щелочной агент выбирают из группы, содержащей карбонат калия, карбонат лития,
карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат аммония, карбонат L-лизина, карбонат арги12
BY 15595 C1 2012.04.30
нина, натрий карбонат глицина, натрий карбонаты аминокислот, безводный перборат натрия, шипучий перборат, моногидрат пербората натрия, перкарбонат натрия, дихлороизоцианурат натрия, гипохлорит натрия, гипохлорит кальция и их смеси.
В контексте настоящего изобретения, термин "карбонат" означает, без исключения,
карбонаты, смесь карбонатов и гидрокарбонатов и гидрокарбонаты.
Относительные количества кислотного агента и щелочного агента регулируют таким
образом, чтобы реакция между щелочным агентом и протонами, высвобождаемыми кислотой, позволяла генерировать достаточное количество газа для получения удовлетворительного бурного вспенивания.
Когда необходимо регулировать pH или создать бурное выделение пузырьков газа в
течение длительного времени, например, так, чтобы сделать возможным всасывание более
высоких доз активного вещества, доля pH-модификатора или пары для бурного выделения
пузырьков газа могут быть включены в прессованное ядро.
Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, содержащей, в частности,
аспартам, ацесульфам калия, сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, цукралозу, глицирризинат аммония и их смеси.
Подходящие добавки для придания вкуса и запаха и красители - такие, которые обычно применяют в фармацевтике для приготовления таблеток.
Подсластители и добавки для придания вкуса и запаха покрытию выбирают из той же
группы, которую применяют для прессованного ядра, но необязательно те же самые.
Добавление подсластителя(ей) и/или добавок для придания вкуса и запаха в покрытие
подъязычной таблетки согласно изобретению особенно предпочтительно, чтобы замаскировать горечь определенных активных веществ, таких как фентанил.
Красители - такие, которые обычно используют в фармацевтике.
Краситель применяют в количестве, которое может достигать 1 % по массе, рассчитанном относительно сухой массы слоя, нанесенного вокруг прессованного ядра.
Согласно частному воплощению, подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению содержит другой слой покрытия, содержащий pH-модифицирующее соединение, вышеуказанный слой называют pH-модифицирующим слоем.
pH-модифицирующий слой позволяет обеспечить локальный щелочной или кислый
pH, когда таблетку помещают в ротовую полость, чтобы усилить всасывание активного
вещества слизистой оболочкой.
Выбор pH-модифицирующего слоя зависит от природы используемого активного вещества. В случае если всасывание активного вещества слизистой оболочкой ротовой полости усиливается в щелочной среде, в качестве pH-модифицирующего соединения
применяют щелочное соединение. В случае если всасывание активного вещества слизистой оболочкой полости рта усиливается в кислой среде, в качестве pH-модифицирующего соединения применяют кислое соединение.
Щелочные соединения, применяемые для pH-модифицирующего слоя, могут быть выбраны из группы, содержащей трицин, тартрат, ацетат, фосфат, и предпочтительно безводный двузамещенный фосфат натрия, и их смеси.
pH-модифицирующий слой может при необходимости содержать те же вспомогательные вещества, которые присутствуют в слое активного вещества.
Вышеупомянутый слой может находиться над или под слоем активного вещества.
Согласно другому воплощению, pH-модифицирующее соединение может присутствовать в слое, содержащем активное вещество.
Согласно изобретению, возможно применение окрашивания покрытия и/или произвольного pH-модифицирующего слоя в качестве маркировки, чтобы указать тип дозировки активного вещества. Фактически, какая бы ни была дозировка, размер таблетки может
быть одинаковым. Для того чтобы сделать разницу между различными дозировками, индивидуальный цвет может быть связан с индивидуальной дозировкой.
13
BY 15595 C1 2012.04.30
Преимущество таблетки согласно изобретению заключается в быстром растворении
покрытия и, таким образом, быстром высвобождении активного вещества перед разрушением ядра.
Преимущественно, кроме быстрого растворения, как описано выше, таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению имеет время распадаемости менее 15 мин, предпочтительно от 5 до 15 мин.
Время распадаемости измеряют in vivo при помещении таблетки, покрытой оболочкой, в подъязычную полость: измеряют с помощью секундомера время, которое протекает
между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью
распадается под действием слюны и без жевания, с тем чтобы образовалась только густая
масса, пациент в течение всего этого времени не шевелит челюстями.
В особенно предпочтительном воплощении подъязычной таблетки согласно изобретению таблетка состоит из прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного
вещества и содержащего один или более разрыхлителей, и покрытия, содержащего, по
меньшей мере, фентанил в качестве активного вещества.
В настоящем изобретении "фентанил" в качестве активного вещества означает базовый
фентанил и его производные в основной форме, а также в форме их фармацевтически приемлемых солей в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.
Производные фентанила содержат альфентанил, суфентанил и ремифентанил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает производные соединений, для
которых описано, что фармацевтически активное базовое вещество превращается в его
соль из кислоты и основания. Примеры фармацевтически активных солей содержат, в частности, соли органических и неорганических кислот и основных остатков, таких как амины, производные щелочных металлов или органические соли кислотных остатков, таких
как карбоновые кислоты и т.п.
Примеры фармацевтически активных солей фентанила содержат цитрат фентанила и
гидрохлорид фентанила. Примеры производных фентанила и их фармацевтически приемлемых солей содержат альфентанил, гидрохлорид альфентанила, суфентанил, цитрат суфентанила, ремифентанил, гидрохлорид ремифентанила.
Таблетки по изобретению, содержащие фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, обычно содержат от 0,2 до 1,6 мг фентанила, например 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,2
или 1,6 мг. В предпочтительном воплощении таблетка содержит 0,4 мг фентанила.
В случае если фентанил является активным веществом, произвольным pH-модифицирующим слоем является щелочной слой покрытия, содержащий щелочное соединение.
Вышеописанный щелочной слой позволяет обеспечить локальный щелочной pH, когда таблетку помещают в ротовую полость, который усиливает всасывание фентанила
слизистой оболочкой.
Щелочной слой покрытия может при необходимости содержать такие же вспомогательные вещества, которые присутствуют в слое фентанила.
Щелочной слой покрытия может находиться над или под слоем активного вещества.
Согласно другому воплощению, щелочное соединение может присутствовать в слое
фентанила.
Щелочное соединение преимущественно выбирают из группы, содержащей трицин,
тартрат, ацетат, фосфат, и предпочтительно безводный двузамещенный фосфат натрия, и
их смеси.
Преимущественно таблетки фентанила по изобретению содержат подсластители и/или
добавки для придания вкуса и запаха, чтобы замаскировать горечь фентанила.
Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, содержащей, в частности,
аспартам, ацесульфам калия, сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, цукралозу, глицирризинат аммония и их смеси.
14
BY 15595 C1 2012.04.30
Подходящие добавки для придания вкуса и запаха и красители - такие, которые обычно применяют в фармацевтике для приготовления таблеток.
Подсластители и добавки для придания вкуса и запаха покрытия выбирают из той же
группы, которую используют для прессованного ядра, но необязательно те же самые.
Согласно воплощению изобретения, возможно применение окрашивания покрытия
и/или произвольного щелочного слоя в качестве маркировки, чтобы указать тип дозировки фентанила. Фактически, какая бы ни была дозировка, размер таблетки может быть
одинаковым. Для того чтобы сделать разницу между различными дозировками, индивидуальный цвет может быть связан с индивидуальной дозировкой.
Преимущество таблетки фентанила согласно изобретению заключается в быстром растворении покрытия и, таким образом, быстром освобождении фентанила перед разрушением ядра.
Преимущественно, кроме быстрого растворения, как описано выше, таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению имеет время распадаемости менее 15 мин, предпочтительно от 5 до 15 мин.
Время распадаемости измеряют in vivo при помещении таблетки, покрытой оболочкой, в подъязычную полость: измеряют с помощью секундомера время, которое протекает
между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью
распадается под действием слюны и без жевания, с тем чтобы образовалась только густая
масса, пациент в течение всего этого времени не шевелит челюстями.
Таблетки фентанила согласно изобретению пригодны для терапии запороговой боли, в
частности запороговой раковой боли, путем подъязычного назначения пациентам, которые толерантны к опиоидной терапии. Запороговая боль означает приходящее обострение
боли умеренно тяжелой интенсивности, возникающее на фоне иначе контролируемой боли. Те пациенты считаются толерантными к опиоидам, кто принимает, по меньшей мере,
60 мг морфина в день, по меньшей мере, 25 мкг трансдермального фентанила в час, по
меньшей мере, 30 мг оксикодона ежедневно, по меньшей мере, 8 мг орального гидроморфона ежедневно или равную дозу любого другого опиоида в течение недели или дольше.
Твердая фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена
способом, содержащим, по меньшей мере, следующие стадии:
1) прессование разбавителя/наполнителя или смеси вспомогательных веществ, содержащей, по меньшей мере, один разбавитель/наполнитель;
2) распыление раствора или суспензии, содержащих активное вещество и при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, на прессованное ядро, образованное на предыдущей стадии; и
3) при необходимости, распыление раствора или суспензии, содержащих pH-модифицирующее соединение и при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически
приемлемое вспомогательное вещество, стадию 3 проводят до, после или одновременно
со стадией 2.
Прессование вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ так,
чтобы получить прессованное ядро, может быть выполнено периодическим или ротационным прессом.
Стадии прессования при необходимости может предшествовать стадия, заключающаяся в смешивании вспомогательных веществ, предназначенных для смешивания, в частности, для того, чтобы сделать возможным добавление скользящих веществ.
Когда прессованное ядро образуют исключительно из сферических нейтральных микрогранул, прессование выполняют прямо без любой предварительной стадии смешивания,
другой, чем добавление скользящих веществ.
Если необходимо, скользящее вещество можно распылить в дисперсионной фазе на
стенку матриц и формблоков таблеточного пресса, чтобы способствовать выталкиванию
образующейся таблетки.
15
BY 15595 C1 2012.04.30
Давления, прилагаемые во время стадии прессования, могут изменяться от 5 до 50 кН
и регулируются так, чтобы получить таблетку, прочность которой предпочтительно от 10
до 180 Н, более предпочтительно между 15 и 100 Н, и измеряются согласно методу по Европейской фармакопее (2.9.8).
Предпочтительно прочность таблетки регулируют так, чтобы получить ломкость/
хрупкость (прочность на сжатие), измеряемую согласно методу по Европейской фармакопее, менее 1 %.
Таблетки, покрытые оболочкой, могут иметь диаметр между 2 и 14 мм и быть круглыми, овальными, продолговатыми или другой формы, могут иметь плоскую, выпуклую
или другие поверхности и при необходимости могут иметь гравировку (микрорельеф).
Предпочтительно таблетки, покрытые оболочкой, имеют круглую двояковыпуклую
форму, эта форма предпочтительна для обоих процессов покрытия и контакта таблетки,
покрытой оболочкой, со слюной, когда вышеупомянутую таблетку помещают в ротовую
полость.
Как объяснялось выше, размер прессованного ядра легко регулируют так, чтобы получить наилучший компромисс согласно различным критериям, а именно порционная дозировка активного вещества, растворимость активного вещества, соотношение самой низкой
дозировки и самой высокой дозировки и конечный размер таблетки.
Таким образом, можно регулировать толщину покрытия слоя так, чтобы он растворился как можно быстрее, чтобы позволить прохождение по организму немедленное и
одинаковое среди различных порционных дозировок и вне зависимости от скорости распадаемости самой таблетки.
Тем не менее несмотря на то, что время распадаемости таблетки не влияет на скорость
освобождения активного вещества, предпочтительно для удобства пациента, чтобы время
распадаемости было менее чем 15 минут, предпочтительно менее чем 10 минут, и даже
более предпочтительно менее чем 5 минут.
Однако чтобы не допустить распадаемости таблетки одновременно со слоем покрытия, предпочтительно, чтобы время распадаемости было больше чем 1 минута, предпочтительно больше чем 2 минуты.
Время распадаемости измеряют in vivo при помещении таблетки, покрытой оболочкой, в подъязычную полость: измеряют с помощью секундомера время, которое протекает
между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью
распадается под действием слюны и без жевания, с тем чтобы образовалась только густая
масса, пациент в течение всего этого времени не шевелит челюстями.
Распыление слоя, образующего покрытие, выполняют в чане для покрытия сахаром, в
перфорированном барабане или в кипящем слое.
Выбор оборудования позволяет контролировать нанесение покрытия на прессованные
ядра и предотвратить явление слипания, связанное с природой активного ингредиента и
вспомогательных веществ композиции покрытия, и различные параметры способа (температура, давление воздуха, например, скорость потока раствора).
Слой, содержащий активное вещество, формирующий покрытие, распределяется однородно по поверхности прессованного ядра.
Композицию слоя покрытия регулируют так, что слой полностью растворяется, когда
таблетка распадается.
В частности, для водонерастворимых веществ можно составить слой покрытия, в котором активное вещество находится в форме твердой дисперсии, полученной совмещенным осаждением активного вещества с гидрофильным полимером.
В предпочтительном воплощении распыление покрытия на прессованное ядро выполняют в перфорированном барабане, в частности в перфорированном барабане, имеющем
секции с треугольным профилем, параллельные друг другу, и определяющие отверстия
между ними, как это описано в ЕР 1044064.
16
BY 15595 C1 2012.04.30
Котел для покрытия сахаром или перфорированный барабан позволяет сохранять целостность прессованных ядер во время распыления уменьшением столкновений между
прессованными ядрами по сравнению с кипящим воздушным слоем.
Композицию покрытия распыляют в форме раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси, и затем сушат.
Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, метиленхлорида или смеси
этих растворителей.
Очищенная вода - растворитель, который предпочтительно применяют, если покрытие
не содержит агентов для бурного выделения газа; с другой стороны, органический растворитель следует использовать, когда распыляемая композиция содержит пару кислота/основание для бурного выделения пузырьков газа.
Распыление произвольного слоя, содержащего pH-модифицирующее соединение,
обычно выполняют в котле для покрытия сахаром, в перфорированном барабане или в кипящем слое.
Вышеупомянутая стадия может быть выполнена прямо на прессованные ядра, или одновременно со стадией распыления покрытия, содержащего активное вещество, или на
слой покрытия, содержащий активное вещество.
Предпочтительно выполнять вышеупомянутую стадию как покрытие сверху, то есть
на слой покрытия, содержащий активное вещество.
Выбор оборудования позволяет контролировать нанесение pH-модифицирующего покрытия на прессованные ядра и предотвратить явление слипания, связанное с природой
активного компонента вспомогательных веществ композиции pH-модифицирующего покрытия, и различных параметров способа (температура, давление воздуха, например, скорость потока раствора).
pH-модифицирующее соединение распределяется однородно по поверхности прессованного ядра или сверху слоя покрытия, содержащего активное вещество.
Щелочную или кислую природу pH-модифицирующего соединения определяют в соответствии с уровнем pH, полученным обычным потенциометрическим определением,
например описанным в Европейской фармакопее 5.0, 2.2.3.
В связи с этим измерение pH проводят в водном растворе pH-модифицирующего соединения, где объем раствора выбирают, по большей части, эквивалентным объему слюны
в ротовой полости (~ 5 мл).
Композицию слоя pH-модифицирующего покрытия, содержащего pH-модифицирующий агент в вышеупомянутом слое, регулируют так, чтобы слой полностью растворялся, когда таблетка контактирует со слюной, чтобы обеспечить локальный щелочной pH
(pH≥ 7) или кислый pH (pH < 7) вокруг ротовой области, где находится таблетка.
То же оборудование, что применяют для нанесения покрытия, содержащего активное
вещество, может быть использовано для нанесения pH-модифицирующего покрытия.
Композицию pH-модифицирующего покрытия наносят распылением раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси, содержащего pH-модифицирующее вещество, и затем сушат.
Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, метиленхлорида или смеси
этих растворителей.
Очищенная вода - предпочтительный растворитель, если покрытие не имеет агентов
для бурного выделения газа; с другой стороны, органический растворитель следует использовать, когда распыляемая композиция содержит пару кислота/основание для бурного
выделения пузырьков газа.
Способ по изобретению также предпочтителен в смысле безопасности, поскольку он
избегает обработки активного вещества в форме порошкообразных смесей, как в случае
17
BY 15595 C1 2012.04.30
стадии гранулирования и/или прессования, и позволяет получать продукт, включающий
активное вещество в форме распыленного раствора или суспензии.
Особенно в случае высокой токсичности активных веществ будет ценно, что способ
по изобретению избегает обработки этих веществ в форме порошкообразных смесей, как в
случае традиционных стадий гранулирования и/или прессования, и позволяет высокотоксичным активным веществам быть включенными применением активного вещества в
форме распыленного раствора или суспензии.
В особенно предпочтительном воплощении способ приготовления подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, согласно изобретению, содержит, по меньшей мере, следующие стадии:
1) прессование разбавителя/наполнителя или смеси вспомогательных веществ, содержащих, по меньшей мере, один разбавитель/наполнитель;
2) распыление раствора или суспензии, содержащих фентанил в качестве активного
вещества, и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое
вещество, на прессованное ядро, образованное на предыдущей стадии; и
3) при необходимости, распыление раствора или суспензии, содержащих щелочное
соединение в качестве pH-модифицирующего соединения и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, стадию 3 проводят до, после или одновременно со стадией 2, где под термином "фентанил" понимают
термин, определенный выше.
Условия и детали стадий 1 и 2 этого воплощения такие же, как описаны выше в отношении общего способа приготовления подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, согласно изобретению.
Распыление слоя, содержащего щелочное соединение, обычно выполняют в котле для
покрытия сахаром, в перфорированном барабане или в кипящем слое.
Вышеупомянутая стадия может быть выполнена прямо на прессованные ядра, или одновременно со стадией распыления покрытия, содержащего фентанил, или на слой покрытия, содержащий фентанил.
Предпочтительно выполнять вышеупомянутую стадию как покрытие сверху, то есть
на слой покрытия, содержащий фентанил.
Выбор оборудования позволяет контролировать нанесение щелочного покрытия на
прессованные ядра и предотвратить явление слипания, связанное с природой активного
компонента и вспомогательных веществ композиции щелочного покрытия, и различных
параметров способа (температура, давление воздуха, например, скорость потока раствора).
Щелочное соединение распределяется однородно по поверхности прессованного ядра
или сверху слоя покрытия, содержащего фентанил.
Композицию слоя щелочного покрытия регулируют так, чтобы слой полностью растворялся, когда таблетка контактирует со слюной, чтобы обеспечить локальный щелочной
pH вокруг ротовой области, где находится таблетка.
То же оборудование, что применяют для нанесения покрытия, содержащего фентанил,
может быть использовано для нанесения щелочного покрытия.
Композицию щелочного покрытия распыляют в форме раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси, и затем сушат.
Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, метиленхлорида или смеси
этих растворителей.
Очищенная вода - предпочтительный растворитель, если покрытие не имеет агентов
для бурного выделения газа; с другой стороны, органический растворитель следует использовать, когда распыляемая композиция содержит пару кислота/основание для бурного
выделения пузырьков газа.
18
BY 15595 C1 2012.04.30
Важное преимущество вышеупомянутого, особенно в предпочтительном воплощении,
способа по изобретению заключается в том, что это очень безопасно, поскольку он избегает обработки фентанила в форме порошкообразных смесей, как в случае стадий гранулирования и/или прессования, и позволяет продукту быть включенным в качестве
активного вещества в форме распыленного раствора или суспензии.
Полученные таким образом подъязычные таблетки, покрытые оболочкой, особенно
полезны для лечения запороговой боли, в частности запороговой раковой боли. Это особенно подходит для лечения пациентов, которые уже принимают и которые толерантны к
опиоидной терапии в отношении первопричинной постоянной боли.
Изобретение будет понято более ясно из следующих примеров, без последующих каклибо ограничивающих пределов вышеуказанного изобретения.
Примеры.
В следующих примерах используют нижеперечисленные продукты: гранулированный
маннит, доступный под торговой маркой Parteck M300; микрокристаллическую целлюлозу, доступную под торговой маркой Avicel® PH200; фосфат кальция дигидрат двухосновный, доступный под торговой маркой Emcompress.
Данные процентные соотношения выражены в массовых процентах.
Пример 1.
1. Приготовление прессованных ядер.
Рецептура смеси вспомогательных веществ:
Parteck M300 (гранулированный маннит): 49,75 %
Avicel® PH200 (микрокристаллическая целлюлоза): 49,75 %
стеарат магния: 0,50 %.
Вспомогательные вещества смешивают и прессуют в ротационном таблеточном прессе.
Прессованные ядра имеют следующие характеристики:
форма и размер: круглые, плоские с закругленными краями таблетки 6 мм в диаметре;
масса 70 мг;
прочность: 150 H, измеряемая согласно методу Европейской фармакопеи 5ое Изд.,
(2.9.8).
2. Покрытие прессованных ядер оболочкой.
Рецептура растворов для покрытия:
цитрат фентанила: 6,3 г;
Opadry White 85F28751 (содержащий приблизительно 60 % НРМС, рассчитанный относительно сухой массы): 10,6 г.
Раствор для покрытия распыляют в перфорированном барабане на 700 г прессованных
ядер, эта масса соответствует приблизительно 10000 таблеток.
Полученные таблетки, покрытые оболочкой, имеют порционную дозировку 0,63 мг
цитрата фентанила, то есть 0,4 мг базового фентанила.
Пример 2.
1. Приготовление прессованных ядер.
Вспомогательные вещества, количества которых указаны в табл. 1, применяют для
прессованных ядер.
Таблица 1
Стандартная лекарственная
Материал
Состав рецептуры (г)
единица (мг/таблетка)
Emcompress
1200,0
56,0
Avicel® PH200
292,5
13,7
Стеарат магния
7,5
0,3
Всего:
1500,0
70,0
Предварительную смесь Emcompress и Avicel приготавливают смешиванием в смесителе с кубическим барабаном в течение 10 мин при скорости 40 об/мин. В вышеупомяну19
BY 15595 C1 2012.04.30
тую предварительную смесь вводят скользящее вещество путем перемешивания со стеаратом магния в смесителе с кубическим барабаном в течение 1 мин при 40 об/мин.
Прессование проводят, используя машину для таблетирования PR12, снабженную отверстиями диаметром 5,5 мм.
Характеристики прессованных ядер даны в табл. 2.
Таблица 2
Средняя прочность (H)
41,8 H
Толщина (мм)
1,55 мм
Среднее усилие для таблетирования (кг)
2000 кг
Рецептура таблеток, покрытых оболочкой, дана в табл. 3.
Суспензию цитрата фентанила и Opadry II Yellow распыляют на прессованные ядра,
полученные на предыдущей стадии в перфорированном барабане Trislot. На втором этапе
двузамещенный фосфат натрия вместе с PEG 6000 распыляют на только что полученные
таблетки фентанила с покрытием, применяя такое же оборудование, как для нанесения
цитрата фентанила и Opadry на предыдущей стадии.
Таблица 3
Материал
Состав рецептуры (г)
% рецептуры
Прессование
1003,00
94,41
Цитрат фентанила
9,00
0,85
Opadry II Yellow
21,56
2,03
Безводный двузамещенный
14,37
1,35
фосфат натрия
PEG 6000
14,40
1,36
Очищенная вода
718,00
Общая сухая масса
1062,33
100,0
Характеристики полученных таблеток даны в табл. 4 и 5.
Таблица 4
Цвет
Форма
Диаметр
Толщина
Расчетная сухая масса
Расчетное содержание фентанила
Выход по массе
Определение
Содержание фентанила
(выраженное в базовом
фентаниле)
Темно-бежевый
Круглая двояковыпуклая
5,6 мм
1,8 мм
1062,3 г
0,40 мг/г
100,1 %
Таблица 5
Результаты
Методы
Технические условия
HPLC (высокоэффек0,40 мг/таблетка ±10 %
тивная жидкостная
0,38 мг/таблетка
(0,36-0,44 мг/таблетка)
хроматография)
Пример 3.
Перекрестное сравнительное исследование биоаккумулирования однократной дозы
таблеток, приготовленных согласно примеру 2, в сравнении с Actiq® 0,4 мг проводят на
здоровых добровольцах мужского пола натощак.
Цель этого пилотного исследования - оценить относительное биоаккумулирование однократной дозы обоих составов на здоровых добровольцах мужского пола натощак.
Таблетки, приготовленные в соответствии с примером 2, и контрольный продукт дают
10 пациентам и измеряют Сmax, Tmax и AUC.
20
BY 15595 C1 2012.04.30
Контрольным продуктом является цитрат фентанила (твердая лекарственная матрица
на палочке), предназначенный облегчить всасывание через слизистую оболочку и продающийся во всем мире под маркой Actiq®.
Оба продукта - изобретение и контрольный - содержат цитрат фентанила в количестве, эквивалентном 0,4 мг базового фентанила.
Пробы крови: перед дозированием и в следующие интервалы, соответственно в каждый период: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90 минут и 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа
после дозирования.
AUC 0-t, AUC∞, Cmax, tmax фармакокинетические параметры рассчитывают для фентанила в плазме.
Средние геометрические данные даны в табл. 6.
Таблица 6
Продукт по изобретению
Параметр (CV %)
Actiq® 0,4 мг (n = 10)
(n = 10)
4587,52 (24,6 %)
3059,25 (33,1 %)
AUC 0-t (пг⋅ч/мл)
5204,72 (30,2 %)
3473,98 (37,0 %)
AUC∞ (пг⋅ч/мл)
678,895 (28,1 %)
406,614 (27,1 %)
Cmax (пг⋅ч/мл)
tmax* (ч)
1,5 [0,4-3,00]
2,0 [1,0-3,0]
* средний (диапазон).
Среднее соотношение продукта по изобретению по сравнению с Actiq® рассчитывают
в табл. 7 ниже.
Таблица 7
Параметр
Продукт по изобретению по сравнению с Actiq®
AUC 0-t
146,4 %
146,2 %
AUC∞
Cmax
160,4 %
tmax* (ч)
-0,75
* средняя разница (тест - контрольный).
Результаты также представлены на фигуре 1.
Состав фентанила, согласно изобретению, проявляет улучшенную фармакокинетику с
более ранним tmax и весьма усиливает биоаккумулирование в сравнении с контрольным
продуктом (Actiq®).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
21
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
256 Кб
Теги
патент, by15595
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа