close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY15604

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2012.04.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/385
A 61K 31/44
A 61P 25/00
A 61P 39/06
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИОКСИДАНТНЫМ
И НООТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
(21) Номер заявки: a 20090885
(22) 2009.06.17
(43) 2011.02.28
(71) Заявитель: Государственное учреждение "Научно-производственный
центр "Институт фармакологии и
биохимии Национальной академии
наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Романовский Дмитрий Иосифович; Кравченко Елена Валериевна; Петров Петр Тимофеевич;
Жебракова Ирина Вениаминовна
(BY)
BY 15604 C1 2012.04.30
BY (11) 15604
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Государственное
учреждение "Научно-производственный
центр "Институт фармакологии и биохимии Национальной академии наук
Беларуси" (BY)
(56) US 5990152 A, 1999.
ДЮМАЕВ К.М. и др. Антиоксиданты в
профилактике и терапии патологий
ЦНС. - М.: Институт биомедицинской
химии РАМН, 1995. - С. 145-151.
ВАЛЧЕГОРСКИЙ И.А. и др. Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86. - № 10. С. 52-59.
RU 2324479 C2, 2008.
(57)
1. Фармацевтическая композиция с антиоксидантным и ноотропным действием, содержащая тиоктовую кислоту и фармацевтически приемлемую соль 3-окси-6-метил-2этилпиридина в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 3-окси-6метил-2-этилпиридина гидрохлорид, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат или 3-окси6-метил-2-этилпиридина фумарат.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что предназначена для
приема внутрь и выполнена в форме таблетки, капсулы, гранул или порошка.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что выполнена в
форме таблетки, покрытой оболочкой, и имеет следующий состав, г:
тиоктовая кислота
0,0001 - 1,0
3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид
0,0001 - 1,0
янтарная кислота
0,0001 - 1,0
целлюлоза микрокристаллическая
0,015 - 0,450
лактоза
0,010 - 0,500
крахмал
0,010 - 0,450
поливинилпирролидон
0,004 - 0,200
магния стеарат
0,0005 - 0,03
метилцеллюлоза
0,00001 - 0,10
твин-80
0,00001 - 0,008.
BY 15604 C1 2012.04.30
5. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что выполнена
форме твердой желатиновой капсулы, содержащей гранулы следующего состава, г:
тиоктовая кислота
0,0001 - 1,0
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
0,0001 - 1,0
целлюлоза микрокристаллическая
0,015 - 0,450
лактоза
0,010 - 0,500
крахмал
0,010 - 0,450
поливинилпирролидон
0,004 - 0,220
магния стеарат
0,0005 - 0,030.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что выполнена
форме мягкой желатиновой капсулы с содержимым следующего состава, г:
тиоктовая кислота
0,0001 - 1,0
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
0,0001 - 1,0
масло растительное
0,001 - 1,0
лецитин очищенный
0,001 - 1,0
воск пчелиный
0,001 - 1,0.
7. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что выполнена
форме гранул для приема внутрь и имеет следующий состав, г:
тиоктовая кислота
0,0001 - 3,0
3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид
0,0001 - 3,0
янтарная кислота
0,0001 - 3,0
целлюлоза микрокристаллическая
0,015 - 0,450
лактоза
0,010 - 1,500
крахмал
0,010 - 0,500
поливинилпирролидон
0,004 - 0,200
магния стеарат
0,0005 - 0,030.
8. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что выполнена
форме порошка для приема внутрь и имеет следующий состав, г:
тиоктовая кислота
0,0001 - 3,0
3-окси-6-метил-2-этилпиридина фумарат
0,0001 - 1,0
янтарная кислота
0,0001 - 15,0
сахар-песок
0,001 - 15,0.
в
в
в
в
Изобретение относится к области медицины (фармакологии, психиатрии) и фармацевтической промышленности и может быть использовано для коррекции патологических
сдвигов, обусловленных оксидантным стрессом, а также для повышения умственных способностей, профилактики и терапии нарушений высших психических функций у человека.
Антиоксиданты выполняют функцию защиты живого организма против токсического
действия молекулярного кислорода и свободных радикалов, тормозят перекисное окисление липидов, являются необходимыми компонентами всех тканей и клеток человеческого
организма, предохраняя биологические субстраты от самопроизвольного окисления. В
многочисленных исследованиях подтверждены высокая биологическая активность и широкие терапевтические возможности антиоксидантов. Ряд соединений с антиоксидантной
активностью обладают ноотропными свойствами, то есть улучшают когнитивные функции, стимулируют обучение, память и умственную деятельность, повышают устойчивость
мозга к повреждающим факторам. К числу таких соединений в последние годы относят
тиоктовую (альфа-липоевую) кислоту.
Уникальные физико-химические свойства тиоктовой кислоты позволяют ей участвовать в ряде важных биохимических реакций, в том числе в окислительно-восстановительных процессах цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса) в качестве кофермента,
2
BY 15604 C1 2012.04.30
оптимизируя реакции окислительного фосфорилирования [1]. Как известно, свободные
радикалы (супероксид анион O2-, гидроксильный радикал OH- и др.) оказывают выраженное токсическое воздействие на различные ткани. В эксперименте отмечено защитное
действие тиоктовой кислоты на клеточном уровне при перекисном окислении липидов [1].
Улучшение когнитивных функций при применении тиоктовой кислоты отмечено как у
лабораторных животных при моделировании болезни Альцгеймера [2], так и у человека
(замедление снижения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера) [3].
При этом в эксперименте на крысах среди испытанных доз тиоктовой кислоты 50, 100 и
200 мг/кг (перорально) статистически значимое улучшение выявлено лишь при применении дозы 200 мг/кг [2].
Тиоктовая кислота играет важную роль при сахарном диабете - патологии, сопровождающейся когнитивными нарушениями. Это соединение оказывает влияние на утилизацию
углеводов и осуществление нормального энергетического обмена, улучшая "энергетический статус" клетки. Тиоктовая кислота непосредственно влияет на фазы кетогенеза и
глюкогенеза, способствуя утилизации и окислению глюкозы, улучшая энергетические параметры, является "биокатализатором энергетического обмена", положительно влияет на
аксональный транспорт и нормализует анормальное поступление глюкозы к нерву, облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилированием, т.е. способствует ликвидации метаболического ацидоза, обладает положительным
липотропным действием.
Тиоктовая кислота не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и может взаимодействовать с комплексом других антиоксидантов, поддерживая
как липидный, так и водный антиоксидантный статус на физиологическом уровне [1]. Она
обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме
(ферменты, металлосвязывающие белки, молекулы - "уборщики" свободных радикалов).
При патологических процессах, сопровождающихся оксидантным стрессом, нарушается организация и физико-химические характеристики биомембран, меняется конформация и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества.
Для тиоктовой кислоты не установлена способность улучшать структуру и функциональную активность мембраны клеток. С учетом этого целесообразно комбинировать тиоктовую кислоту с другими антиоксидантами, обладающими мембранотропной активностью.
Известен ряд лекарственных средств на основе тиоктовой кислоты, применяемых при
коронарном атеросклерозе, заболеваниях печени (болезнь Боткина, цирроз печени), полинейропатии (диабетической, алкогольной), отравлениях солями тяжелых металлов и других интоксикациях, среди них - Тиогамма, Тиоктацид БВ, Эспа-липон, Берлитион и др.
[4]. С целью повышения биодоступности тиоктовой кислоты предложена фармацевтическая композиция, содержащая тиоктовую кислоту или ее фармацевтически приемлемые
соли (прототип) [5]. Применение этой запатентованной композиции позволяет обеспечить
более полное поступление неизмененной субстанции тиоктовой кислоты в кровь пациента
[5]. Вместе с тем использование таких солей тиоктовой кислоты не ведет к появлению качественно новых лечебных свойств. Отсутствуют данные исследований на животных или
клинические данные, подтверждающие выраженное усиление эффективности прототипа в
сравнении с известными средствами на основе тиоктовой кислоты. Прототип не обеспечивает мембранотропного действия.
Описаны антиоксидантные лекарственные средства на основе производных 3-окси-6метил-2-этилпиридина (эмоксипин, мексидол) обладающие способностью эффективно ингибировать свободно-радикальное окисление липидов биомембран, оказывать ноотропное
действие, улучшать биоэнергетические процессы в экстремальных условиях, а также характеризующиеся мембраномодулирующими эффектами, приводящими к стабилизации
биомембран, улучшению их структурно-функциональных характеристик [6]. Мембранотропное действие производных 3-окси-6-метил-2-этилпиридина особенно важно с учетом
3
BY 15604 C1 2012.04.30
того, что большинство биохимических процессов, протекающих в организме, в той или
иной степени регулируются системой клеточных мембран.
Эмоксипин (3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид [7], 6-метилил-2-этилпиридин-3-ола гидрохлорид, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид, этилметилпиридинола гидрохлорид [4]) выпускается в виде глазных капель, а также в виде инъекционных
лекарственных форм (в том числе эмоксипин, раствор для инъекций 1 % [4, 7] и 3 % [7],
раствор для инфузий 0,5 % . Эмоксипин обладает антиоксидантными и ноотропными
свойствами. Применяется в офтальмологии, а также - при лечении заболеваний других органов и систем организма, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов
и гипоксией (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения (в том числе при черепно-мозговой травме), кожные
заболевания и др.). Эмоксипин эффективен в эксперименте на крысах с черепно-мозговой
травмой в дозе 25 мг/кг [8]. Вместе с тем эмоксипин не принимает участия в окислительновосстановительных процессах цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и ряде других
биохимических процессов, в которых задействована тиоктовая кислота, что ограничивает
спектр терапевтического действия лекарственных средств на основе эмоксипина в сравнении с заявляемой композицией.
Мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат [7], 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат [6], этилметилгидроксипиридина сукцинат [4]), как и заявляемая
композиция, характеризуется антиоксидантными и ноотропными свойствами, улучшает
когнитивные функции - в дозе 100 мг/кг оказывает антиамнестическое действие, в том
числе при амнезии у крыс, вызванной депривацией парадоксальной фазы сна (ДПФС) [6].
Однако мексидол не обладает гаммой биохимических эффектов, которые присущи тиоктовой кислоте. В частности, у него отсутствует характерное для тиоктовой кислоты гипогликемическое действие, выраженное нормализующее влияние на утилизацию
углеводов, обусловливающее коррекцию функционирования нервной системы при нарушениях углеводного обмена.
Фумаровая кислота относится к числу легкодоступных источников и активаторов образования и сохранения энергии, особенно эффективна при экстренных ситуациях резкого
нарушения обмена веществ, например при стрессах. Фармакологическая активность
3-окси-6-метил-2-этилпиридина фумарата не описана, лекарственные средства на его основе неизвестны.
Учитывая, что тиоктовая кислота и соли 3-окси-6-метил-2-этилпиридина характеризуются разными механизмами фармакологического действия, при применении заявляемой
композиции будет достигаться усиление антиоксидантной и ноотропной активности, что
может обеспечить снижение действующих доз активных соединений при их совместном
применении.
Задача настоящего изобретения - установить новый эффект синергизма, заключающийся в усилении эффективности тиоктовой кислоты и соли 3-окси-6-метил-2-этилпиридина при их совместном применении, а также осуществить направленную разработку
фармацевтической композиции с антиоксидантным и ноотропным действием, содержащей
тиоктовую кислоту и фармацевтически приемлемую соль 3-окси-6-метил-2-этилпиридина
в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Такая фармацевтическая композиция может применяться в качестве антиоксидантного
и ноотропного средства - с целью повышения умственных способностей, профилактики и
лечения нарушений памяти и способности к обучению, интеллектуальных расстройств, в
том числе когнитивных нарушений при деменции легкой и умеренной степени выраженности на фоне артериальной гипертензии, инсульта, при диабетическом поражении центральной нервной системы (диабетическая энцефалопатия, инфаркты мозга и др.) и при
иных патологических состояниях, вызывающих нарушения функционирования нервной
4
BY 15604 C1 2012.04.30
системы. Заявляемая композиция может применяться также для терапии многих других
заболеваний, сопряженных с оксидантным стрессом.
Ноотропные, антиоксидантные и иные полезные лечебно-профилактические свойства
комбинации тиоктовой кислоты и соли 3-окси-6-метил-2-этилпиридина, как и содержащие
их фармацевтические композиции, не описаны.
Поставленная задача решается тем, что в направленных психофармакологических экспериментах по стандартным методикам выявлено ноотропное действие комбинации тиоктовой кислоты и соли 3-окси-6-метил-2-этилпиридина, разработана фармацевтическая
композиция, включающая тиоктовую кислоту, соль 3-окси-6-метил-2-этилпиридина, а
также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, является выявление возможности использования такой композиции в качестве антиоксидантного и ноотропного средства, а также
получение лекарственной формы, обеспечивающей точность дозирования и удобство
применения.
Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных действующих веществ
тиоктовую кислоту (как рацемат, так и R-, S-изомеры) в диапазоне доз 0,0001-3,0 г (предпочтительно 0,010-1,8 г) и соль 3-окси-6-метил-2-этилпиридина (предпочтительно гидрохлорид, сукцинат, фумарат), в диапазоне доз 0,0001-3,0 г (предпочтительно 0,010-1,0 г).
Предпочтительно применение заявляемой композиции в виде пероральной или инъекционной лекарственной формы, поскольку при этих способах введения обеспечивается наибольшая точность дозирования активного вещества. К числу пероральных лекарственных
форм заявляемой композиции могут относиться таблетки, капсулы (в том числе мягкие и
твердые), порошки и гранулы для орального применения. При этом фармацевтическая
композиция может содержать одно или несколько разрешенных к медицинскому применению вспомогательных веществ (целевых добавок), способных улучшить фармацевтические характеристики заявляемой композиции, из числа описанных в Государственной
Фармакопее Республики Беларусь [9] или иных фармакопеях. К числу предпочтительных
вспомогательных веществ относятся: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза (наиболее
предпочтительно в виде моногидрата), крахмал, аэросил, поливинилпирролидон низкомолекулярный, магния стеарат, янтарная кислота, метилцеллюлоза, твин-80, масла растительные (подсолнечное, соевое, кукурузное и др.), лецитин, воск пчелиный, гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза (гипромеллоза), макрогол в количествах,
требующихся для приготовления фармацевтической композиции; такие количества хорошо известны специалистам в области фармации и составляют: для таблеток, твердых и
мягких желатиновых капсул - 0,00001-1,0 г, гранул для приема внутрь - 0,0005-1,5 г, для
порошка для приема внутрь - 0,0001-15,0 г.
Заявляемая композиция отличается от прототипа [5] тем, что дополнительно содержит
высокоэффективный антиоксидант с мембранотропными свойствами - соль 3-окси-6метил-2-этилпиридина. В отличие от эмоксипина и мексидола, в состав заявляемой композиции входит тиоктовая кислота, что обеспечивает более широкий спектр лечебного
действия. В отличие от эмоксипина, заявляемая композиция применима в виде пероральной лекарственной формы.
Пример 1.
Эффективность заявляемой комбинации, а также эмоксипина или липоевой кислоты
изучали при пероральном введении в условиях моделирования расстройств адаптивного
поведения и способности к экстраполяции, вызванных депривацией парадоксальной фазы
сна (ДПФС) у половозрелых спонтанно гипертензивных крыс-самцов линии SHR (spontaneously hypertensive rat).
Адаптивное поведение крыс исследовали с помощью теста экстраполяционного избавления (ТЭИ) [10]. Крысу помещают в цилиндр, погруженный вертикально в воду на
глубину 1-2,5 см. Задача животного состоит в том, чтобы найти выход из стрессирующей
5
BY 15604 C1 2012.04.30
ситуации - поднырнуть под нижний край цилиндра и выбраться на сетчатый трап, прикрепленный у внутреннего края бассейна. Ноотропные средства, в том числе антиоксиданты
натрия и лития оксибутират ускоряют реакцию избавления от стресс-ситуации [10].
При проведении эксперимента на протяжении 120 сек регистрировали значения показателей, характеризующих когнитивные функции: время подныривания под край цилиндра (Т1), время выхода на сетчатый трап (Т2), число животных, решивших задачу
избавления за 40 сек, за 120 сек.
Формировали 5 групп животных. При этом особям группы 1 вводили плацебо и не
применяли депривацию парадоксальной фазы сна, крысам группы 2 осуществляли ДПФС
на фоне введения растворителя (здесь и далее - дистиллированная вода), животным группы 3 применяли одновременно эмоксипин (10,0 мг/кг) и липоевую кислоту (1,0 мг/кг), а
крысам группы 4 - эмоксипин (10,0 мг/кг), крысам группы 5 - липоевую (тиоктовую) кислоту (1,0 мг/кг). Тестируемые образцы вводили непосредственно после депривации сна,
за 45 мин до ТЭИ.
Метод ДПФС, который заключается в помещении крыс на малые площадки, окруженные водой, был предложен Jouvet et al. в 1964 году и используется как модель нарушений
сна при невротических расстройствах различной тяжести. ДПФС проводили в бассейне с
водой, в котором находятся площадки диаметром 6-6,5 см, выступающие на 2 см над
уровнем воды. На таких площадках животные могут свободно сидеть. Во время бодрствования, дремоты и медленноволнового сна у крыс сохраняется напряжение мышц, что позволяет животным удерживаться на площадках. Во время парадоксальной фазы сна
мышцы расслабляются и животные падают в воду, таким образом достигается избирательная депривация парадоксальной фазы сна (в среднем 85 % ДПФС). В условиях этой
модели в результате иммобилизации, изоляции, падений в воду и охлаждения у животного
возникает сильный стресс, сопровождающийся дезадаптацией, нарушениями когнитивных
функций, способности к экстраполяции.
Все крысы группы 1, не подвергшиеся ДПФС, сумели менее чем за 40 сек поднырнуть
под край цилиндра. Лишь 53,8 % животных группы 2 (ДПФС, применение растворителя)
сумели решить экспериментальную задачу за 40 сек (различия с интактным контролем
статистически достоверны, Р = 0,016, точный критерий Фишера); 7,7 % крыс не сумели
успешно осуществить подныривание даже за 120 сек. Среди крыс группы 3, получавших
лечение заявляемой комбинацией, 100 % животных сумели решить экстраполяционную
задачу избавления за 40 сек, 100 % - за 120 сек (показатели идентичны таковым в группе 1;
различия с животными, получавшими плацебо на фоне ДПФС, статистически значимы,
Р = 0,05, точный критерий Фишера) (табл. 1).
В случае введения только эмоксипина или только тиоктовой кислоты имела место частичная компенсация: различия с контролем (группа 1) по числу животных, сумевших решить экспериментальную задачу за 40 сек, были статистически незначимыми, однако не
достигались статистически значимые различия с животными, подвергшимися ДПФС
(группа 2). Это доказывает, что в случае введения комбинации достигается лучший результат, чем при введении активных компонентов по отдельности.
Депривация сна ведет к статистически значимому увеличению у крыс группы 2 показателя Т1 (Р = 0,02, критерий Крускалла-Уоллиса) - на 21,8 сек в сравнении с интактным
контролем. Кроме того, при этом отмечается резкое замедление принятия правильного
решения при выходе на сетку (Р = 0,025, критерий Крускалла-Уоллиса) - на 27,7 сек дольше, чем у крыс группы 1. В случае применения заявляемой комбинации, как и эмоксипина
либо тиоктовой кислоты, статистически значимых различий с интактным контролем не
отмечается, однако в первом случае зарегистрировано более быстрое решение задачи, чем
во втором и в третьем случаях, соответственно (табл. 1).
Приведенные данные подтверждают эффективность заявляемой комбинации при нарушениях высших интегративных функций мозга на фоне диссомнии (неспособности к
6
BY 15604 C1 2012.04.30
адаптивному поведению в стрессирующей ситуации и к экстраполяции). При этом достигается преимущество в сравнении с эмоксипином либо липоевой кислотой, вводимыми в
тех же дозах, что и в заявляемой композиции.
Пример 2.
Изучали эффективность заявляемой комбинации при пероральном введении в условиях моделирования нарушений неассоциативного обучения (габитуация, habituation), вызванных ДПФС у половозрелых крыс-самцов линии SHR (spontaneously hypertensive rat).
В норме у крыс привыкание к окружающей обстановке проявляется постепенным снижением двигательной активности в вертикальной плоскости (вертикальная двигательная
активность, ВДА). При 2-й и последующих высадках в бокс актометра животные помнят,
что уже находились в этой камере, и совершают меньше движений при повторных обследованиях установки (долговременная память габитуации). Это проявляется уменьшением ВДА.
Крыс-самцов линии SHR обеих групп адаптировали к камерам актометра "Ugo Basile"
(Италия), а затем 2-кратно проводили актометрию, помещая животных поодиночке в камеры на 15 мин; интервал между 1-ми 2-м сеансами регистрации составлял 3 дня. При
этом 2-й высадке предшествовал такой повреждающий фактор, как 24-часовая ДПФС.
Сопоставляли показатели ВДА (выражаемой в условных единицах - усл. ед.) за 1-ю минуту наблюдения при первой и повторной актометрии.
Формировали 2 группы животных. Крысам группы 1 (контрольная) применяли растворитель перорально, однократно, непосредственно после ДПФС (моделируемой, как
описано в примере 1), за 60 мин до 2-го сеанса регистрации. Животным группы 2 вводили
тестируемую комбинацию (тиоктовая кислота - 1,0 мг/кг, эмоксипин в дозе 10,0 мг/кг) при
использовании того же режима введения.
Вызванные ДПФС нарушения памяти у крыс-самцов SHR контрольной группы проявляются статистически достоверным возрастанием ВДА от 1-го ко 2-му сеансу актометрии, что связано с забыванием ранее приобретенной информации и вызванной этим
необходимостью повторно обследовать камеру актометра. При первой высадке (без ДПФС)
уровень ВДА составил 12,3 ± 5,36 усл. ед., при повторной высадке (после ДПФС) 52,2 ± 9,86 усл. ед., Р < 0,05, критерий Уилкоксона (табл. 2). При использовании заявляемой комбинации статистически значимых изменений в сравнении с 1-м сеансом регистрации не отмечалось, повышение ВДА было менее выраженным, чем у крыс контрольной
группы (табл. 2).
Это подтверждает эффективность заявляемой комбинации при нарушениях неассоциативного обучения, вызванных ДПФС. Тиоктовая кислота и эмоксипин взяты в заведомо малых дозах (1,0 и 10,0 мг/кг), многократно более низких, чем описанные для каждого
из них в отдельности (200,0 и 25,0 мг/кг соответственно) [2, 8].
Пример 3.
Пероральная лекарственная форма в виде таблеток:
тиоктовая кислота
0,2 г
3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид
0,125 г
янтарная кислота
0,02 г
целлюлоза микрокристаллическая
0,0983 г
лактоза
0,20 г
крахмал
0,04 г
поливинилпирролидон
0,014 г
магния стеарат
0,0027 г
метилцеллюлоза
0,003 г
твин-80
0,00005 г
Таблетки, содержащие тиоктовую кислоту и соль 3-окси-6-метил-2-этилпиридина, могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом
получения таблеток (например, методом прямого прессования или путем таблетирования
7
BY 15604 C1 2012.04.30
с предварительным влажным или сухим гранулированием). Лекарственную форму в виде
таблеток предпочтительно получать путем влажного гранулирования, что в последнем
случае включает операции: просеивание и смешивание порошков, увлажнение порошков
раствором связывающих веществ и их перемешивание, гранулирование влажной массы,
сушку влажных гранул, обработку сухих гранул, таблетирование, фасовку и упаковку.
Берут 0,2 г тиоктовой кислоты, 0,125 г 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида,
0,02 г янтарной кислоты, 0,20 г лактозы, 0,07 г микрокристаллической целлюлозы, 0,04 г
крахмала, просеивают, загружают в чистый сухой смеситель, перемешивают 10-15 минут
и увлажняют при перемешивании 10 %-ным раствором ранее просеянного поливинилпирролидона (0,014 г). Увлаженную смесь гранулируют, влажные гранулы раскладывают на
лотки слоем 1,5-2 см и сушат (предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем).
Предпочтительно осуществлять сушку при температуре 60 ± 3 °С в течение 10-12 ч, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0 ± 0,5 %. 0,0283 г микрокристаллической целлюлозы и 0,0027 г магния стеарата просеивают, добавляют к сухому грануляту и
перемешивают в течение 10-15 мин. Прессуют полученную смесь для получения таблеток
(например, с использованием пресса для формования таблеток). Ядро таблетки весит 700
мг и содержит 200 мг тиоктовой кислоты, 125 мг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида. Ядро таблетки покрывают оболочкой, для чего используют водный раствор метилцеллюлозы, содержащий метилцеллюлозу в количестве 0,003 г и твин-80 в количестве
0,00005 г.
Пример 4.
Пероральная лекарственная форма в виде твердых желатиновых капсул:
тиоктовая кислота
0,1 г
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
0,1 г
целлюлоза микрокристаллическая
0,048 г
лактоза
0,16 г
крахмал
0,03 г
поливинилпирролидон
0,01 г
магния стеарат
0,002 г.
Твердые желатиновые капсулы, содержащие тиоктовую кислоту и соль 3-окси-6метил-2-этилпиридина, могут быть получены из композиций данного изобретения любым
подходящим способом.
Для лекарственной формы в виде твердых желатиновых капсул используют гранулят,
получаемый аналогично способу, описанному в примере 3, при этом в качестве второго
активного ингредиента используют 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат. Полученный гранулят (0,45 г) с содержанием 100 мг тиоктовой кислоты, 100 мг 3-окси-6-метил-2этилпиридина гидрохлорида капсулируют в твердые желатиновые капсулы.
Пример 5.
Пероральная лекарственная форма в виде мягких желатиновых капсул:
тиоктовая кислота
0,1 г
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
0,2 г
масло растительное
0,15 г
лецитин очищенный
0,05 г
воск пчелиный
0,05 г.
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие тиоктовую кислоту и соль 3-окси-6-метил2-этилпиридина, могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом. В качестве наиболее предпочтительных для получения композиции
могут использоваться масла растительные, лецитин, воск пчелиный, твердые животные
жиры, триглицериды, глицерин.
Для лекарственной формы в виде мягких желатиновых капсул приготовляют раствор
из 150 мг масла растительного, 50 мг лецитина очищенного с добавлением 50 мг воска
8
BY 15604 C1 2012.04.30
пчелиного. 100 мг тиоктовой кислоты и 200 мг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина равномерно распределяют в этом растворе. Полученную суспензию вводят традиционно применяемым способом в мягкие желатиновые капсулы, по 550 мг на 1 капсулу.
Полученную смесь (0,55 г) с содержанием 100 мг тиоктовой кислоты, 200 мг 3-окси-6метил-2-этилпиридина сукцината капсулируют в мягкие желатиновые капсулы.
Пример 6.
Пероральная лекарственная форма в виде гранул для приема внутрь:
тиоктовая кислота
0,6 г
3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид
0,3 г
целлюлоза микрокристаллическая
0,198 г
лактоза
0,7 г
крахмал
0,161 г
поливинилпирролидон
0,038 г
магния стеарат
0,003 г.
Гранулы для приема внутрь, содержащие тиоктовую кислоту и соль 3-окси-6-метил-2этилпиридина, могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом.
Для лекарственной формы в виде гранул для приема внутрь используют гранулят, получаемый аналогично способу, описанному в примере 3. Полученный гранулят (2,0 г) с
содержанием 600 мг тиоктовой кислоты, 300 мг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида фасуют в пакеты.
Пример 7.
Пероральная лекарственная форма в виде порошка для приема внутрь:
тиоктовая кислота
0,6 г
3-окси-6-метил-2-этилпиридина фумарат
0,15 г
янтарная кислота
0,1 г
сахар-песок
3,5 г.
Порошок для приема внутрь, содержащий тиоктовую кислоту и соль 3-окси-6-метил2-этилпиридина, может быть получен из композиций данного изобретения любым подходящим способом.
Проводят измельчение исходных материалов, разделяют частицы порошка по размерам. Смешивают 600 мг тиоктовой кислоты, 150 мг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина фумарата, 100 мг янтарной кислоты и 3,5 г сахара-песка. Проводят фасовку (например, в
пакеты) по 4,35 г.
Пероральная лекарственная форма в виде порошка для приема внутрь, предназначенная для использования пациентами с сахарным диабетом или для иных случаев, когда использование сахара нежелательно, содержит указанные выше количества активных
ингредиентов, при этом вместо сахара-песка в состав композиции вводятся разрешенные к
медицинскому применению подсластители.
Все описанные в примерах 3-7 лекарственные формы должны удовлетворять требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь [9]. Понятно, что в примерах
описаны наиболее применяемые на практике варианты фармацевтических композиций,
однако заявляемые активные вещества (тиоктовая кислота и соль 3-окси-6-метил-2этилпиридина в дозировках 0,0001-1,0 г) могут быть включены и в другие фармацевтические композиции (не ограничиваясь приведенными примерами) как для энтерального, так
и для парентерального применения, описанные в Государственной фармакопее Республики Беларусь [9].
Заявляемая композиция эффективна при патологических состояниях, для которых установлена эффективность тиоктовой кислоты и/или солей 3-окси-6-метил-2-этилпиридина
[1-8]. Показаниями для применения заявляемой фармацевтической композиции являются:
патологические состояния, сопровождающиеся оксидантным стрессом; профилактика и
9
BY 15604 C1 2012.04.30
лечение нарушений памяти и способности к обучению, интеллектуальных расстройств,
протекающих на фоне артериальной гипертензии, инсульта, сахарного диабета или без
таковых, возникающих у лиц с дисциркуляторной энцефалопатией, при когнитивных расстройствах атеросклеротического генеза; развивающихся на фоне тревожных и панических
состояний, старения, черепно-мозговой травмы, интоксикаций, стрессорных воздействий,
гипогликемии, ишемии, дыхательной гипоксии, умственной отсталости. Композиция
применяется для снятия повышенной тревожности, нормализации психоэмоционального
статуса, а также при невротических и неврозоподобных состояниях, вегетососудистой
дистонии, при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, абстинентном
синдроме, острых и хронических интоксикациях, острых гнойно-воспалительных процессах в брюшной полости, в том числе остром некротическом панкреатите, перитоните. Лекарственные формы, содержащие комбинацию тиоктовой кислоты и 3-окси-6-метил-2этилпиридина, применяют 1-3 раза в сутки в течение 30-90 дней.
Таблица 1
Влияние перорального введения композиции "тиоктовая кислота + эмоксипин"
на когнитивные функции крыс-самцов линии SHR в тесте экстраполяционного
избавления, нарушенные депривацией парадоксальной фазы сна (ДПФС)
Группа/доза (мг/кг); условия проведения эксперимента
Группа 1 (интактные
крысы)
Группа 2
растворитель; ДПФС
Т1(сек)
19,4±4.0
17,0
(n = 11)
41,2±8,01
35,0
Р1 = 0,02
(n = 13)
Группа 3
29,7±3,82
тиоктовая кислота (1,0) +
30,0
эмоксипин (10,0);
(n = 7)
ДПФС
Группа 4
39,6±11,7
тиоктовая кислота (1,0);
33,0
ДПФС
(n = 5)
Группа 5
38,4±5,87
эмоксипин (10,0);
38,0
ДПФС
(n = 5)
Данные оценки когнитивных функций
N
за 40 сек
за 120 сек
Т2 (сек)
абсолютабсолютв%
в%
ное число
ное число
32.8±5,9
25,0
11
100
11
100
(n = 11)
60,46±10,03
50,0
53,8
7
12
92,3
Р1 = 0,025
Р2 = 0,016
(n = 13)
39.14±4,22
42,0
(n = 7)
53,8±16,9
41,0
(n = 5)
52,6±9,88
51,0
(n = 5)
7
100,0
Р3 = 0,05
7
100
4
80,0
5
100
3
60,0
5
100
Примечания: Т1 - время подныривания под край цилиндра; Т2 - время выхода на сетчатый трап; N - число животных, решивших задачу избавления за 40 сек, за 120 сек (абсолютное число и в процентах от общего числа животных в группе); Р1 - различия со
значениями в группе 1 статистически достоверны, критерий Крускалла-Уоллиса; Р2 - различия со значениями в группе 1 статистически достоверны, точный метод Фишера;
Р3 - различия со значениями в группе 2 статистически достоверны, точный метод Фишера;
n - число животных в группе.
Здесь и далее данные представлены в виде X±Sx (Standard Error of Mean) или в виде
медианы (курсив).
10
BY 15604 C1 2012.04.30
Таблица 2
Влияние перорального введения композиции "тиоктовая кислота + эмоксипин"
на неассоциативное обучение, нарушенное депривацией парадоксальной фазы
сна (ДПФС), у крыс-самцов линии SHR
Группа/ доза (мг/кг)
Группа 1
(растворитель)
Группа 2
(тиоктовая кислота (1,0)
+ эмоксипин (10,0))
Вертикальная двигательная активность
за 1-ю мин наблюдения (усл. ед.)
Высадка 1 (без ДПФС)
Высадка 2 (после ДПФС)
12,3±5,36
52,2±9,86
8,5
55,0
(n = 6)
Р1 < 0,05
10,3±6,0
32,3±5,26
4,0
26,5
(n = 6)
Примечания: Р1 - различия со значениями при первой высадке статистически достоверны, критерий Уилкоксона; n - число животных в группе.
Источники информации:
1. Стаховская Л.В., Алехин А.В., Гусева О.И. // Справочник поликлинического врача. 2007. - Т. 5. - № 5.
2. Sharma Monisha, Gupta Y.K. // European Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 13. No. 4. - Р. 241-247.
3. Hager K., Kenklies M., McAfoose J., Engel J., Münch G. // J. Neural. Transm. Suppl. 2007. - Vol. 72. - Р. 189-193.
4. Регистр лекарственных средств России // Аптекарь. - 2007. - Изд. 9. - С. 113, 627,
628, 641, 961, 1130.
5. Патент США 5990152, 1999.
6. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и
терапии патологий ЦНС. - М.: Институт биомедицинской химии РАМН, 1995. - С. 145,
146, 151.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15 изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА
"Новая волна", 2007. - С. 732,733.
8. Мезен Н.И. Медицинский журнал. - 2006. - № 3. - С. 63-65.
9. Государственная фармакопея Республики Беларусь. (1 изд.) / Под. ред. Г.В.Годовальников, А.А.Шеряков. - Минск, 2006.
10. Савченко Н.М., Островская Р.У., Буров Ю.В. Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1988. № 8. - С. 170-172.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
11
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
168 Кб
Теги
by15604, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа