close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY16084

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2012.06.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 9/06
A 61K 33/06
A 61K 31/191
A 61K 47/10
A 61K 47/20
A 61K 47/30
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
МЯГКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
(21) Номер заявки: a 20101023
(22) 2010.07.06
(43) 2012.02.28
(71) Заявитель: Учреждение образования
"Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский
университет" (BY)
(72) Авторы: Хишова Ольга Михайловна; Бычковская Татьяна Владимировна (BY)
(73) Патентообладатель:
Учреждение
образования "Витебский государственный ордена Дружбы народов
медицинский университет" (BY)
BY 16084 C1 2012.06.30
BY (11) 16084
(13) C1
(19)
(56) Calcium Gluconate Gel 2,5 %. Material
Safety Date Sheet, 2008, [www.orion.net.
au/products/pdf/cal01466_msds.pdf].
US 2009/0258838 A1.
JP 63104914 A, 1988.
US 6251423 B1, 2001.
КРАСНЮК И.И. и др. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. - М.: Издательский центр
"Академия", 2007. - С. 110-113, 447,
454, 464-465.
ХИШОВА О.М. и др. // Вестник фармации. - 2009. - № 4(46). - С. 97-105.
(57)
Мягкое лекарственное средство, включающее кальция глюконат, отличающееся тем,
что дополнительно содержит макрогол 35000, макрогол 400, эмульсионные воски, твин80, глицерин, масло подсолнечное, димексид и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, г:
кальция глюконат
2,375-2,625
макрогол 35000
4,75-5,25
макрогол 400
47,5-52,5
эмульсионные воски
1,9-2,1
твин-80
0,95-1,05
глицерин
9,5-10,5
масло подсолнечное
9,5-10,5
димексид
4,75-5,25
вода очищенная
13,775-15,225.
Изобретение относится к области фармации, а именно к технологии приготовления
лекарственных средств.
Макроголы в настоящее время приобретают наибольшую популярность среди водорастворимых мазевых основ, используемых в фармацевтической практике. Положительными качествами этого типа основ являются растворимость в секретах слизистых оболочек,
что устраняет необходимость подбирать вещества со строго заданной температурой плав-
BY 16084 C1 2012.06.30
ления; способность полностью отдавать действующие вещества; стойкость при хранении.
Макроголы обладают отличными товарными качествами.
Известен широкий ассортимент мягких лекарственных средств для местного действия
с макроголами в различных сочетаниях [1, 2].
Прототипом данного изобретения является гидрогель кальция глюконата 2,5 % производства ORION LABORATORIES PTY LTD [3]. Состав:
кальция глюконат
2,5 %
гидроксиэтилцеллюлоза
10 %
метилгидроксибензоат
10 %
пропилгидроксибензоат
10 %
пропиленгликоль
10 %
вода
до 100 % по массе.
Однако данный гидрогель кальция глюконата является лекарственным средством зарубежного производства [4].
Для расширения номенклатуры отечественных лекарственных средств нами предлагается гель кальция глюконата 2,5 % отечественного производства.
Целью изобретения является разработка состава мягкого лекарственного средства отечественного производства, содержащего макроголы и обладающего максимальным терапевтическим эффектом, который имеет достаточный срок годности, удобен в применении
и может быть надежно стандартизирован.
Сущность изобретения состоит в том, что состав лекарственного средства "гель кальция глюконата 2,5 %" дополнительно включает макроголы 35000 и 400, эмульсионные
воски, твин-80, глицерин, масло подсолнечное, димексид при следующем соотношении
компонентов в граммах:
кальция глюконат
2,375-2,625
макрогол 35000
4,75-5,25
макрогол 400
47,5-52,5
эмульсионные воски
1,9-2,1
твин-80
0,95-1,05
глицерин
9,5-10,5
масло подсолнечное
9,5-10,5
димексид
4,75-5,25
вода очищенная
13,775-15,225.
Структурные характеристики ингредиентов МЛС:
кальция глюконат - белый зернистый порошок без запаха и вкуса;
макрогол 35000 - продукт полимеризации этиленоксида, представляет собой твердое
крупнокристаллическое вещество белого цвета без вкуса и запаха, легко расплавляется
при нагревании, рН-нейтрален;
макрогол 400 - вязкая прозрачная жидкость без вкуса и запаха, pH-нейтрален, является
продуктом полимеризации этиленоксида;
эмульсионные воски - твердая крупнозернистая масса белого цвета без вкуса и запаха
легко расплавляются при нагревании;
твин-80 - вязкая прозрачная жидкость желтого цвета;
глицерин - вязкая прозрачная жидкость со сладким вкусом, без запаха;
масло подсолнечное - смесь глицеридов высших жирных кислот, представляет собой
жидкую прозрачную маслянистую массу;
димексид - серосодержащее органическое соединение, представляет собой бесцветную прозрачную жидкость со слабым специфическим запахом;
вода очищенная - бесцветная прозрачная жидкость без цвета и запаха.
Изобретение поясняется следующими графическими материалами: на фиг. 1 показана
фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата из МЛС серии I, на
2
BY 16084 C1 2012.06.30
фиг. 2 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата серии II,
на фиг. 3 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата серии III,
на фиг. 4 показана фармакокинетическая кривая высвобождения кальция глюконата в
зависимости от состава вспомогательных веществ серий I, II, III, IV, V.
Предлагаемое мягкое лекарственное средство получают следующим образом: 2,5 г
кальция глюконата измельчают в ступке под пестиком в присутствии 5 г димексида,
тщательно смешивают. В выпарительной чашке сплавляют на водяной бане 5 г макрогола 35000, 10 г масла подсолнечного и 2 г эмульсионных восков и 50 г макрогола 400.
Затем в слегка охлажденный сплав по частям при постоянном перемешивании добавляют
10 г глицерина, и 1 г твина-80 и 14,5 г воды очищенной. Полученной основой эмульгируют смесь кальция глюконата с димексидом. МЛС представляет собой вязкую массу белого
цвета без запаха.
Полученный гель стандартизируют по следующим показателям: описание, качественное и количественное определение. Важнейшей характеристикой, которая обеспечивает
достаточный срок годности, является микробиологическая чистота.
Таблица 1
Показатели качества основы для мазей с макроголами 35000 и 400
№
Требование
Наименование показателя
Результаты анализов
п/п
по нормативной документации
Аморфная масса белого цвета,
1 Описание
Соответствует
без запаха
Диффузия через
Высвобождающая
2
полупроницаемую мембрану.
Соответствует
способность
Метод Крувчинского
Соответствует
3 Микробиологическая чистота
Соответствует
требованиям ГФ РБ
В сухом, прохладном,
4 Условия хранения
Соответствует
защищенном от света месте
5 Срок годности
1 год
Соответствует
При разработке состава геля изучено влияние технологических факторов на высвобождение кальция глюконата из основы.
Для исследования берут три серии Геля кальция глюконата 2,5 %, имеющие одинаковый состав, но различные способы введения кальция глюконата в основу:
I серия - кальция глюконат вводят в основу в виде раствора-концентрата кальция глюконата в соотношении 1:10 (1 часть кальция глюконата, 10 частей воды очищенной).
(фиг. 1);
II серия - кальция глюконат диспергируют в присутствии димексида (фиг. 2);
III - серия кальция глюконат диспергируют с основой (фиг. 3).
Изучали следующие факторы:
X0 - сплавление компонентов основы;
X1 - диспергирование кальция глюконата со вспомогательными веществами (димексид, спирт);
X2 - диспергирование кальция глюконата с расплавленной основой;
X3 - введение кальция глюконата в основу в виде концентрированного раствора 1:10.
Навеску 2,000 "Геля кальция глюконата 2,5 %" каждой серии наносят ровным слоем в
виде круга на целлофановую пленку. Диаметр круга соответствует диаметру диализной
трубки. Чистой стороной пленки трубку помещают в стакан с диализной средой (вода
очищенная) на глубину 3-5 мм, поддерживают постоянную температуру 37 ± 1 °С.
Отбор проб диализата проводят через 20, 40, 60, 80, 100, 120 мин по 10 мл с восполнением количества диализной среды. Количественное содержание кальция глюконата в диализате определяют тиртиметрически.
3
BY 16084 C1 2012.06.30
В колбу для титрования помещают 10 мл диализата, добавляют 5 мл аммиачного буферного раствора pH 10, 0,3 г индикатора кислотного хрома черного (раствор приобретает
темно-фиолетовый цвет) и титруют при энергичном помешивании 0,05 М раствором натрия эдетата до темно-синего окрашивания.
Содержание кальция глюконата в растворе в граммах рассчитывают по формуле:
m = C × V × M,
где m - содержание кальция глюконата в растворе (в граммах);
C - концентрация титранта (моль/литр);
V - объем титранта, расходованный на титрование (в литрах);
M - молярная масса определяемого вещества (моль).
Таблица 2
Содержание кальция глюконата в диализате в граммах
C1
C2
C3
C4
C5
C6
I серия
0,027
0,031
0,036
0,043
0,045
0,049
II серия
0,022
0,027
0,031
0,038
0,043
0,045
III серия
0,025
0,027
0,029
0,036
0,040
0,045
Рассчитывают площади под фармакокинетическими кривыми:
AUKI = (0,25 x 0,027) + (0,75 x 0,031) + 0,036 + 0,043 + 0,045 + (0,5 x 0,049) = 0,180;
AUKII = (0,25 x 0,022) + (0,75 x 0,027) + 0,031 + 0,038 + 0,043 + (0,5 x 0,045) = 0,160;
AUKIII = (0,25 x 0,025) + (0,75 x 0,027) + 0,029 + 0,036 + 0,040 + (0,5 x 0,045) = 0,154.
№ опыта
X0
X1
X2
X3
AUK
1
+
+
0,180
2
+
+
+
0,160
3
+
+
0,154
Далее рассчитывают коэффициенты уравнения регрессии:
B0 = (0,180 + 0,160 + 0,154):3 = + 0,165;
B1 = (–0,180 + 0,160 – 0,154):3 = –0,058;
B2 = (–0,180 + 0,160 + 0,154):3 = + 0,045;
B3 = (0,180 – 0,160 + 0,154):3 = + 0,058.
С увеличением факторов X0, X2, X3 биодоступность мази увеличивается.
Уравнение регрессии имеет вид
y = 0,165x0 – 0,058x1 + 0,045x2 + 0,058x3.
Установлено, что кальция глюконат предварительно следует измельчать в присутствии спирта и димексида, затем смешивать с остальными компонентами.
Проведено изучение влияния вспомогательных веществ на биодоступность геля кальция глюконата 2,5 %.
Для исследования берут пять серий Геля кальция глюконата 2,5 %, имеющих различный состав(фиг. 4).
Изучали влияние следующих вспомогательных веществ:
X0 - димексид;
X1 - вазелин;
X2 - макроголы (35000, 400);
X3 - глицерин.
Навеску 2,000 геля кальция глюконата 2,5 % каждой серии наносят ровным слоем в
виде круга на целлофановую пленку. Диаметр круга соответствует диаметру диализной
трубки. Чистой стороной пленки трубку помещают в стакан с диализной средой (вода
очищенная) на глубину 3-5 мм, поддерживают постоянную температуру 37 °С ± 1 °С. Отбор проб диализата проводят через 20, 40, 60, 80, 100, 120 мин по 10 мл с восполнением
количества диализной среды. Количественное содержание кальция глюконата в диализате
определяют тиртиметрически. В колбу для титрования помещают 10 мл диализата, добавляют 5 мл аммиачного буферного раствора рН 10, 0,3 г индикатора кислотного хрома
4
BY 16084 C1 2012.06.30
черного (раствор приобретает темно-фиолетовый цвет) и титруют при энергичном помешивании 0,05 М раствором натрия эдетата до темно-синего окрашивания.
Содержание кальция глюконата в растворе в граммах рассчитывают по формуле:
m = C × V × M,
где m - содержание кальция глюконата в растворе (в граммах);
C - концентрация титранта (моль/литр);
V - объем титранта, расходованный на титрование (в литрах);
M - молярная масса определяемого вещества (моль).
Таблица 3
Содержание кальция глюконата в диализате в граммах за разные промежутки времени
Серия
C1
C2
C3
C4
C5
C6
I
0,027
0,040
0,043
0,045
0,045
0,047
II
0,025
0,045
0,045
0,047
0,049
0,049
III
0,022
0,038
0,040
0,040
0,043
0,045
IV
0,029
0,040
0,043
0,045
0,045
0,047
V
0,022
0,038
0,043
0,045
0,047
0,047
Рассчитывают площади под фармакокинетическими кривыми:
AUKI = (0,25 x 0,027) + (0,75 x 0,040) + 0,043 + 0,045 + 0,045 + (0,5 x 0,047) = 0,193;
AUKII = (0,25 x 0,025) + (0,75 x 0,045) + 0,045 + 0,047 + 0,049 + (0,5 x 0,049) = 0,205;
AUKIII = (0,25 x 0,022) + (0,75 x 0,038) + 0,040 + 0,040 + 0,043 + (0,5 x 0,045) = 0,180;
AUKIV = (0,25 x 0,029) + (0,75 x 0,040) + 0,043 + 0,045 + 0,045 + (0,5 x 0,047) = 0,167;
AUKV = (0,25 x 0,022) + (0,75 x 0,038) + 0,043 + 0,045 + 0,047 + (0,5 x 0,047) = 0,193.
Серия
X0
X1
X2
X3
AUK
I
+
+
+
0,193
II
+
+
0,205
III
+
+
+
0,180
IV
+
+
+
0,167
V
+
+
+
0,193
Далее рассчитывают коэффициенты регрессии:
B0 = (0,193 + 0,205 + 0,180 + 0,167 + 0,193):5 = + 0,188;
B1 = (–0,193–0,205 + 0,180 + 0,167–0,193):5 = 0,049;
B2 = (0,193 + 0,205 – 0,180 – 0,167 + 0,193):5 = + 0,049;
B3 = (0,193 – 0,205 + 0,180 + 0,167 + 0,193):5 = + 0,105.
Уравнение регрессии имеет вид:
y = 0,188x0 – 0,049x1 + 0,049x2 + 0,105x3.
Установлено, что вазелин уменьшает полноту высвобождения кальция глюконата из
мягкого лекарственного средства. Наиболее полно кальция глюконат высвобождается в
присутствии вспомогательных веществ: димексида, макроголов (35000, 400), глицерина.
Положительный эффект состоит в том, что данное лекарственное средство является
лекарственным средством отечественного производства, обладает максимальным терапевтическим эффектом, имеет достаточный срок годности, удобно в применении и может
быть надежно стандартизировано.
Ценными свойствами предлагаемой основы для МЛС являются: значительная эмульгирующая и суспендирующая способности; неподвергаемость старению; длительные сроки
годности; микробиологическая устойчивость; удобство применения; отсутствие канцерогенных, эмбриотоксических и тератогенных свойств, а также раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу [1, 2].
5
BY 16084 C1 2012.06.30
Источники информации:
1. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология (технология лекарственных форм):
Учебник для вузов / Под. ред. И.И. Краснюк, Г.В. Михайловой. - М.: Издательский центр
"Академия", 2005.
2. Хишова О.М. Вспомогательные вещества в производстве мазей / О.М.Хишова,
Т.В.Бычковская, А.А.Яремчук // Вестник фармации. - 2009. - № 4 (46). - С. 97-105.
3. MATERIAL SAFETY DATA SHEET the safety Passport CALCIUM GLUCONATE
GEL 2,5 % of CALCIUM GLUCONATE GEL 2,5 % Page 1:3 Page 1:03
CAL00808S_04_MSDS September 2008. ORION LABORATORIES PTY LTD (прототип).
4. Segal, Eileen, В "The first help with a Unique acid, HF: continuation" Health chemical
and safety, January/February 2000. - Vol. 7. - № 1. - З. 18.
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
194 Кб
Теги
by16084, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа