close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY16349

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2012.10.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 08B 37/02 (2006.01)
A 61P 35/00 (2006.01)
ГЕЛЕОБРАЗУЮЩИЕ СМЕШАННЫЕ ФОСФОРНОКИСЛЫЕ
И КАРБАМАТНЫЕ ЭФИРЫ ДЕКСТРАНА
И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20091588
(22) 2009.11.11
(43) 2011.06.30
(71) Заявители: Учреждение Белорусского государственного университета
"Научно-исследовательский институт физико-химических проблем";
Государственное научное учреждение "Институт общей и неорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Юркштович Татьяна Лукинична; Голуб Наталья Васильевна;
Юркштович Николай Константинович; Костерова Раиса Ивановна;
Алиновская Валентина Александровна; Бычковский Павел Михайлович; Беляев Сергей Александрович (BY)
BY 16349 C1 2012.10.30
BY (11) 16349
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатели: Учреждение Белорусского государственного университета "Научно-исследовательский институт физико-химических проблем";
Государственное научное учреждение
"Институт общей и неорганической
химии Национальной академии наук
Беларуси" (BY)
(56) SACCO D. et al. Carbohydrate Research,
1988. - V. 184. - P. 193-202.
DENIZLI B.K. et al. Polymer, 2004.
V. 45. - P. 6431-6435.
US 2006/0154896 A1.
US 2970141, 1961.
ХОМЯКОВ К.П. и др. Высокомолекулярные соединения. - 1965. - № 6. С. 1035-1040.
SU 597682, 1978.
US 6703496 B1, 2004.
(57)
1. Гелеобразующие смешанные эфиры декстрана, содержащие фосфорнокислые и
карбаматные группы, общей формулы
{C6H7O2(OH)3-x-y[(OP(O)ONa)mOH]x1[(O2P(O)ONa)]x2[OCONH2]y}n,
где x - степень замещения по фосфорнокислым группам, x = x1 + x2 и имеет значение от
0,47 до 1,09;
x1 - степень замещения по моноэфирам и имеет значение от 0,01 до 0,48;
m - число фосфатов в моноэфирах и имеет значение от 1 до 2;
x2 - степень замещения по диэфирам и имеет значение от 0,01 до 1,08;
y - степень замещения по карбаматным группам и имеет значение от 0,39 до 1,23;
n - степень полимеризации, 20 ≤ n ≤ 1000,
обладающие антипролиферативной активностью по отношению к опухолевым клеткам.
2. Способ получения смешанных эфиров декстрана по п. 1, при котором исходный
декстран сушат, затем осуществляют этерификацию ортофосфорной кислотой в расплаве
мочевины при мольном соотношении d-ангидроглюкопиранозное звено декстрана : ортофосфорная кислота : мочевина, равном 1 : (0,6-1,0) : 4,0, температуре 110-140 °С и
остаточном давлении 0,05-0,27 атм, охлаждают до комнатной температуры, добавляют
воду до пастообразного состояния реакционной массы, затем обрабатывают 0,75 М раствором хлорида натрия в 70 %-ном растворе этилового спирта, pH которого доведен гид-
BY 16349 C1 2012.10.30
роксидом натрия до значения 11,0-12,0, полученный осадок промывают 70 %-ным раствором этилового спирта и сушат.
Изобретение относится к медицине, в частности к высокомолекулярным соединениям,
конкретно эфирам декстрана, содержащим фосфорнокислые и карбаматные группы, обладающим биологической активностью и предназначенным для создания пролонгированных
лекарственных средств.
Декстран - полисахарид, состоящий из глюкопиранозных звеньев, связанных между собой преимущественно α-1,6 связью, а также, в значительно меньшей степени, α-1,2 и α-1,3
связями. Декстран растворим в воде, обладает биосовместимостью и способностью к биодеградации в тканях живого организма без выделения токсичных веществ. Известно, что введение в состав декстрана функциональных групп определенного типа (сульфатных,
карбоксильных, альдегидных, фосфорнокислых и др.) сообщает ему набор дополнительных
физико-химических и медико-биологических свойств [1-9]. Например [1], сульфат декстрана обладает антикоагулянтной активностью, низкой токсичностью и находит применение в
клинике. Кроме того, известно [2], что сульфаты декстрана оказывают антипролиферативное действие по отношению к различным вирусам, а также ВИЧ-инфекции. В отличие от
сульфатов декстрана, синтезу и изучению медико-биологических свойств фосфатов декстрана посвящено сравнительно небольшое количество исследований [3, 6-8]. В работе [3]
описывается метод получения низкозамещенных фосфатов декстрана путем этерификации
раствором полифосфорной кислоты в формамиде и установлено, что фосфат декстрана (содержание фосфора - 1,7 %) обладает иммуномодулирующей активностью и способен индуцировать иммуномодулирующее действие интерферонов (IL-10 и γ-IFN).
Фосфаты декстрана - это производные декстрана, в которых путем этерификации
часть гидроксильных групп полисахарида замещена фосфорнокислыми группами, в основном с образованием моно- и диэфиров. Образование диэфиров предопределяет сшивку
макромолекул декстрана, т.е. возможность получения его не только в виде растворов, но и
в виде гидрогелей.
Получение гидрогелей, способных поглощать значительное количество воды (или
другой жидкости) и удерживать ее без растворения, является одним из перспективных и
интенсивно развивающихся направлений в химии высокомолекулярных соединений. Гидрогели используются при разработке композиций для изготовления мягких контактных
линз, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением активного вещества,
трансдермальных терапевтических систем, сорбентов, материалов для изготовления эндопротезов и т.д. Причиной широкого и разнообразного применения гидрогелей является их
уникальная пористая структура, обеспечивающая высокую скорость набухания в воде,
высокую проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений, а также хорошую
биосовместимость [10, 11].
Соотношение моно- и дизамещенных фосфатов декстрана зависит от вида и состава
этерифицирующей смеси, условий проведения реакции фосфорилирования. В литературе
описаны разнообразные методы этерификации декстрана. Известно [3, 7-9], что для получения высокозамещенных фосфатов декстрана (степень замещения гидроксильных групп
фосфорнокислыми в одном глюкопиранозном звене равна или превышает 0,8) используются, как правило, высокотоксичные и агрессивные реагенты, такие как хлорокись фосфора, оксид фосфора (V). Применение менее агрессивных реагентов, например фосфатов
натрия или калия, полифосфатов, ортофосфорной кислоты и др., способствует получению
низкозамещенных фосфатов декстрана. Низкозамещенные фосфаты декстрана, полученные вышеуказанными методами, являются водорастворимыми соединениями.
Прототипом изобретения являются смешанные эфиры крахмала в виде гидрогелей,
содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, способ их получения [12]. Полученные смешанные эфиры крахмала могут быть использованы в качестве сорбентов для
2
BY 16349 C1 2012.10.30
очистки воды от полизарядных катионов металлов, как загущающие агенты. Включение
карбаматных групп в структуру фосфата полисахарида способствует возникновению дополнительных межмолекулярных взаимодействий (водородные связи, химические сшивки) и, как следствие, получению продуктов реакции этерификации в виде гидрогелей в
широком интервале изменения степени замещения по фосфорнокислым группам. Известный процесс фосфорилирования крахмала проводят ортофосфорной кислотой в расплаве
мочевины при температуре 110-140 °С под вакуумом (0,01-0,13 атм) в течение 1-3 часов.
После охлаждения к реакционной массе добавляют дистиллированную воду для набухания полученных гидрогелей, промывают 3 раза раствором метилового спирта (80 %-ный
раствор), высушивают под вакуумом при 50 °С в течение 3 часов.
Указанный способ не может быть использован для получения гидрогелей фосфатов
декстрана по следующим причинам:
интенсивно протекающий процесс деструкции декстрана приводит к получению фосфорнокислых эфиров темного цвета исключительно в виде вязких растворов;
непригодность данного способа этерификации для получения гидрогелей полисахаридов, имеющих низкую степень полимеризации.
Задачей изобретения является получение малотоксичных низко- и высокозамещенных
фосфатов декстрана в виде гидрогелей, содержащих дополнительно карбаматные группы
и проявляющих противоопухолевое действие.
Поставленная задача решается тем, что в качестве малотоксичного противоопухолевого высокомолекулярного соединения предложены гелеобразующие смешанные эфиры
декстрана, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, общей формулы
{C6H7O2(OH)3-x-y[(OP(O)ONa)mOH]x1[(O2P(O)ONa)]x2[OCONH2]y}n,
где x - степень замещения по фосфорнокислым группам, x = x1 + x2 и имеет значение от
0,47 до 1,09;
x1 - степень замещения по моноэфирам и имеет значение от 0,01 до 0,48;
m - число фосфатов в моноэфирах и имеет значение от 1 до 2;
x2 - степень замещения по диэфирам и имеет значение от 0,01 до 1,08;
y - степень замещения по карбаматным группам и имеет значение от 0,39 до 1,23;
n - степень полимеризации, 20 ≤ n ≤ 1000,
обладающие антипролиферативной активностью по отношению к опухолевым клеткам.
Способ получения смешанных эфиров декстрана по п. 1, при котором исходный
декстран сушат, затем осуществляют этерификацию ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины при мольном соотношении d-ангидроглюкопиранозное звено декстрана : ортофосфорная кислота : мочевина, равном 1 : (0,6-1,0) : 4,0, температуре 110-140 °С и
остаточном давлении 0,05-0,27 атм, охлаждают до комнатной температуры, добавляют
воду до пастообразного состояния реакционной массы, затем обрабатывают 0,75 М раствором хлорида натрия в 70 %-ном растворе этилового спирта, pH которого доведен гидроксидом натрия до значения 11,0-12,0, полученный осадок промывают 70 %-ным
раствором этилового спирта и сушат.
Метод получения эфиров декстрана, содержащих фосфорнокислые и карбаматные
группы, по сравнению с методом [12], модифицирован следующим образом:
для получения продуктов в виде гидрогелей исходный декстран предварительно перед
реакцией этерификации высушивают при 50 °С и остаточном давлении 0,1 атм в течение
5-16 часов;
процесс фосфорилирования декстрана ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины
проводят при остаточном давлении 0,05-0,27 атм. Этот параметр процесса фосфорилирования оказывает существенное влияние на выход фосфатов декстрана в виде гельфракции. При остаточном давлении 0,5 атм выход гель-фракции значительно снижается
(примерно в 2 раза). При атмосферном давлении могут быть получены только низкозамещенные водорастворимые образцы фосфата декстрана;
для замены токсичного растворителя (метанол) в процессе промывки фосфатов декстрана, сокращения ее периода, а также получения Na-формы фосфорнокислых эфиров
3
BY 16349 C1 2012.10.30
продукт модификации после охлаждения реакционной массы, добавления дистиллированной воды осаждают 0,75М раствором хлорида натрия в смеси этиловый спирт - вода
(70 %-ный раствор), pH которого доведен раствором гидроксида натрия до значений 11,012,0. Полученный осадок промывают в аппарате Сокслета 70 %-ным раствором этилового
спирта и сушат при 50 °С в вакуумном шкафу при остаточном давлении 0,1 атм.
В качестве исходного материала для получения заявляемых соединений используется
декстран с молекулярной массой (Mw) в пределах 40-1000 кДа.
Способ позволяет получить малотоксичные гелеобразующие фосфаты декстрана, обладающие противоопухолевой активностью. При этом pH набухших гидрогелей находится в пределах 7,2-7,4, что соответствует pH крови.
Выход продуктов реакции, рассчитанный от теоретически возможного, - количественный.
Изобретение иллюстрируют фигуры, таблицы, примеры.
Фиг. 1 - электронные микрофотографии гранул исходного (1) и фосфатов (2, 3) декстранов: 2 - x = 0,48, y = 0,42; 3 - x = 0,68, y = 0,47.
Фиг. 2 - зависимость количества поглощенной воды 1 г фосфата декстрана (x = 1,09;
y = 1,23) от времени (Q, г/г).
Фиг. 3 - динамика роста саркомы М-1 (V, см3) у крыс в контроле (4) и после внутрибрюшинного введения фосфата декстрана (x = 0,48; y = 0,42) в дозе 2,0 г/кг (5).
Пример 1.
К 20 г предварительно высушенного при 50 °С и остаточном давлении 0,1 атм в течение 16 часов декстрана (Mw = 40000 Да) при постоянном перемешивании добавляют
29,76 г мочевины (хч) и 5,2 мл 85 %-ной ортофосфорной кислоты. Мольное соотношение
d-ангидроглюкопиранозное звено (ГПЗ) : ортофосфорная кислота (H3PO4) : мочевина
[(NH2)2CO] составляет 1,0 : 0,6 : 4,0. Выдерживают при температуре 125 °С и остаточном
давлении 0,06-0,25 атм в течение 3 часов. По окончании реакции фосфорилирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дистиллированную воду для получения пастообразной массы, приливают 400 мл (модуль ванны (г/мл) 1 : 20) раствора NaCl (30 г на 1 л раствора 70 %-ного этилового спирта, pH которого доводят гидроксидом натрия до значения 11,5) и оставляют при комнатной температуре на
24 часа. Выпавший осадок промывают в аппарате Сокслета 70 %-ным раствором этанола,
сушат при температуре 50 °С в вакуумном шкафу при остаточном давлении 0,1 атм. Выход гель-фракции составляет 96,7 %. Содержание фосфора в полученном образце составляет 7,0 %, азота - 2,7 % Степень замещения по фосфорнокислым группам (x) равна 0,49;
по карбаматным группам (y) - 0,42. Количество поглощенной воды: 1 г фосфата декстрана
поглощает 174,6 г воды.
Примеры 2-14.
Образцы фосфатов декстрана получают аналогично примеру 1 при различных параметрах процесса. Условия осуществления процесса фосфорилирования для всех примеров
приведены в табл. 1.
Образцы фосфатов декстрана, полученные в соответствии с примерами 1-14, охарактеризованы по содержанию фосфорнокислых и карбаматных групп, структурным особенностям, степени набухания, кислотно-основным свойствам методами элементного
анализа, ИК-спектроскопии, сканирующей электронной микроскопии, потенциометрического титрования.
Элементный анализ. Содержание фосфорнокислых групп в образцах фосфатов декстрана определяют спектрофотометрическим методом [13], азота - методом Кьельдаля [14].
Полученные соединения характеризуются по степени замещения по фосфорнокислым
(x) и карбаматным (y) группам (число фосфорнокислых или карбаматных групп, приходящихся на ангидроглюкопиранозное звено (ГПЗ) полисахарида). Полученные данные
приведены в табл. 1.
4
Примечание: в/р - водорастворимые образцы.
BY 16349 C1 2012.10.30
5
Таблица 1
Условия фосфорилирования и результаты химического анализа
Условия фосфорилирования
Свойства фосфатов декстрана
Количество реагентов, исQ, %
пользуемых в реакции эте- Мольное соМолекулярная
Выход
рификации
Влажность
отношение
Время, Давление,
№ масса дексТ, °С
CP, % CN, % x
y
гельдекстрана, % Масса Объем Масса ГПЗ : H3PO4
час
атм
трана, кДа
фракции, %
декстрана, H3PO4, мочевины, : CO(NH2)2
г
мл
г
2
40
11,5
5
2,15
7,42
1,0:1,0:4,0 120
2,5 0,05-0,07 9,3
1,6 0,68 0,25
в/р
3
40
0
3
1,29
4,45
1,0:1,0:4,0 120
2,5 0,05-0,07 10,5 4,2 0,92 0,81
92,8
5730
4
60
11,6
5
2,15
7,42
1,0:1,0:4,0 120
2,5 0,05-0,07 9,9
2,3 0,85 0,82
в/р
5
60
0
5
0,63
7,42
1,0:0,3:4,0 125
3,0 0,15-0,25 8,4
1,4 0,59 0,22
в/р
6
60
0
20
5,20
29,76
1,0:0,6:4,0 125
3,0 0,15-0,25 6,8
2,7 0,48 0,42
97,5
17970
7
60
0
20
6,90
29,76
1,0:0,8:4,0 125
3,0 0,15-0,20 8,9
2,8 0,68 0,47
98,5
3840
8
60
0
20
8,6
29,76
1,0:1,0:4,0 135
2,0 0,20-0,27 11,2 5,7 1,09 1,23
98,7
3620
9
500
8,2
5
0,22
0,65
1,0:0,1:0,35 135
3,0 0,05-0,07 0,9
1,2 0,05 0,16
в/р
10
500
8,2
5
0,645
3,71
1,0:0,3:2,0 135
2,0 0,05-0,07 4,6
1,0 0,28 0,13
в/р
11
500
0
3
0,77
4,46
1,0:0,6:4,0 115
3,0 0,06-0,07 9,4
5,8 0,85 1,16
98,2
6880
12
500
8,2
20
6,9
29,76
1,0:0,8:4,0 125
3,5 0,15-0,20 6,7
2,5 0,47 0,39
76,8
3300
13
500
8,2
5
2,15
7,42
1,0:1,0:4,0 125
3,0 0,07-0,10 11,5 4,8 1,08 0,99
87,9
3270
14
1000
12,8
5
2,15
7,42
1,0:1,0:4,0 120
2,5 0,07-0,10 10,9 2,9 0,91 0,53
в/р
-
BY 16349 C1 2012.10.30
ИК-спектроскопия. О наличии фосфорсодержащих групп в модифицированном декстране судили по увеличению интенсивности в ИК-спектрах заявляемого соединения полос
поглощения в области 950-1050 см-1 (C-O-P) и 1210-1240 см-1 (P = O). В ИК-спектрах всех
образцов декстрана, этерифицированных ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины,
присутствует интенсивная полоса поглощения вблизи 1710 см-1, обусловленная асимметричными валентными колебаниями связей C = O карбаматных групп. С увеличением степени этерификации указанные спектральные изменения усиливаются.
Сканирующая электронная микроскопия. В результате фосфорилирования (фиг. 1)
гранулы декстрана разрушаются на неоднородные по длине и ширине осколки, которые
имеют рыхлую, пористую структуру (размеры микропор находятся в интервале от 2 до
10 мкм). Увеличение степени замещения по фосфорнокислым группам в образцах способствует постепенному уплотнению структуры декстрана, увеличению размеров осколков и
исчезновению микропор.
Степень набухания. Водопоглощающую способность (Q, г/г) определяют гравиметрическим методом и рассчитывают по формуле:
m − m2
Q= 1
⋅ 100 ,
m2
где Q - водопоглощающая способность (Q, г/г);
m1 - масса набухшего в воде образца, г;
m2 - масса образца, высушенного до постоянной массы, г.
Гидрогели фосфатов декстрана отделяют от избытка воды центрифугированием на
стеклянном фильтре с размером пор 160 мкм при центробежной силе 2400 g. Высушивание до постоянной массы осуществляют в присутствии оксида фосфора (V) при температуре 50 °С, остаточном давлении 0,1 атм.
Значения водопоглощающей способности гидрогелей на основе фосфатов декстрана
приведены в табл. 1 и на фиг. 2.
Полученные гидрогели фосфатов декстрана характеризуются высокой скоростью водопоглощения: водопоглощение гидрогелей с разным содержанием фосфорнокислых и
карбаматных групп достигает своего максимального значения менее чем за 5 минут и с
последующим течением времени практически не меняется (фиг. 2) - на примере фосфата с
Mw 60 кДа (x = 1,09; y = 1,23).
Потенциометрическое титрование. Из данных табл. 2 следует, что полученные фосфаты декстрана имеют полную обменную емкость в диапазоне 1,3-3,2 мг·экв/г. Согласно
значениям кажущихся констант ионизации (pК1 и pК2) в составе фосфатов декстрана имеется одна или же две кислые функциональные группы, которые диссоциируют в основном
в области pH = 1,8-5,4 и 5,0-9,0.
Таблица 2
Результаты потенциометрического титрования гидрогелей
на основе фосфатов декстрана
Данные потенциометрического титрования
x
y
ОЕ1, мг·экв/г
ПОЕ, мг·экв/г
pК1
pК2
1
0,48
0,42
1,5
3,2
2,9
7,0
2
0,78
0,83
1,9
1,9
3,1
3
1,09
1,23
1,3
1,3
3,0
Исследование острой токсичности гидрогелей фосфатов полисахаридов in vivo. Определение острой токсичности гидрогелей ФД проводилось на крысах (каждая серия - по
4 крысы весом 200-250 г). Животным вводилось по 10 г 50 %-ного гидрогеля внутрибрюшинно. Установлено (табл. 3), что фосфаты декстрана относятся к классу малотоксичных
веществ.
6
BY 16349 C1 2012.10.30
Таблица 3
Острая токсичность гидрогелей фосфатов декстрана
Полисахарид
x
y
LD50
Декстран (MW = 60000)
1,09
1,22
~ 5000 мг/г
Декстран (MW = 500000)
0,85
1,16
> 5000 мг/г
Оценка противоопухолевой активности гидрогелей фосфатов декстрана. Сопоставительное исследование противоопухолевой активности предлагаемых фосфатов декстрана
проведено в условиях in vitro и in vivo.
Исследование противоопухолевой активности гидрогелей фосфатов декстрана in vitro.
Оценку противоопухолевого эффекта гидрогелей на основе фосфатов декстрана проводили на монослойной культуре опухолевых клеток Hela (эпителиоидная карцинома шейки
матки человека, клон M) путем сравнения количества выживших клеток с их исходным
числом до воздействия фосфатов декстрана.
Снижение числа клеток (N) после воздействия заявляемых соединений ниже исходного уровня свидетельствует о преобладании цитотоксического эффекта, а выше исходного, но ниже контроля - о преобладании цитостатического эффекта. Показатель
эффективности противоопухолевого действия гидрогелей ИК50 (концентрация, вызывающая ингибирование пролиферации на 50 %) рассчитывали методом регрессионного
анализа полученных данных. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Origin 7.
Результаты представлены в табл. 4. Видно, что с ростом содержания фосфорнокислых
групп в декстране способность заявляемых эфиров ингибировать пролиферацию опухолевых клеток увеличивается. Цитостатическая активность исследованных соединений является дозозависимой.
Таблица 4
Влияние исходного и фосфорилированного декстранов на рост культуры
опухолевых клеток HeLa
Число клеток (⋅103) Прирост
Пример,
Mw·103,
Концентрация,
ИК50,
Полисахарид
Cp, % CN, %
в%к
N№
Да
мг/мл
мг/мл
Nисх
N
Nисх контролю
контроль
180±60 805±45 625
100
1
720±35 540
86
исходный
1
60
>2,0
декстран
2
550±55 370
59
1
505±45 325
52
6,8 2,7
1,5
2
480±30 300
48
фосфат
2
60
декстрана
1
505±20 325
52
8,9 2,8
1,1
2
410±20 230
37
1
658±63 478
76
исходный
3
500
>2,0
декстран
2
625±30 445
71
1
570±65 390
62
фосфат
4
500
9,4 5,8
1,7
декстрана
2
460±20 280
45
Исследование противоопухолевой активности in vivo. Эффективность противоопухолевого действия гидрогелей на основе фосфатов декстрана in vivo была проверена на белых беспородных крысах обоего пола (16 животных), которым подкожно в область левого
бедра перевивали саркому M-1.
На 7-10 сутки после перевивки опухоли крысам однократно внутрибрюшинно (доза 2000 мг/кг) вводили гидрогель фосфата декстрана. Измерения размеров опухолей в кон7
BY 16349 C1 2012.10.30
трольных и опытных группах проводили 3 раза в неделю, а объем опухоли (V, см3) рассчитывали по формуле Шрека:
V = (a×b×c)×π/6, где a, b, с - линейные размеры опухоли (см).
Торможение роста опухоли определяли по формуле:
(Vср. (контроль) - Vср. (опыт)) / Vср. (контроль).
Полученные результаты (фиг. 3) выявляют противоопухолевую активность заявляемых соединений. Через двое суток после введения фосфатов декстрана разница в скорости
роста опухолевых клеток опытной партии, по сравнению с контрольной, становится очевидной; на 7 сутки объем опухоли, по сравнению с контролем, уменьшается примерно в
два раза.
Таким образом, модификация декстрана смесью ортофосфорной кислоты и мочевины
приводит к образованию малотоксичных соединений, обладающих противоопухолевым
действием. Заявляемое соединение обеспечивает, по сравнению с декстраном и существующими фосфатами декстрана, следующие преимущества:
соединения могут быть получены в виде гидрогелей в достаточно широком диапазоне
изменения содержания фосфорнокислых групп и молекулярной массы декстрана;
гидрогели на основе фосфатов декстрана обладают высокой скоростью набухания;
при получении используются сравнительно нетоксичные реагенты, что делает стадию
очистки целевого продукта более простой и экономичной.
Предложенные фосфаты декстрана могут быть получены в условиях предприятий,
выпускающих химические и фармацевтические препараты.
Источники информации:
1. Патент WO 90/04970, МПК 5 A 61K 31/725, 1990.
2. Baba M., Pauwells R., Balzarini J., Arnout J., Desmyter J. et al. Mechanism of ingibitory
effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro.
Proceeding of the National Academy of the United States of America. - 1988. - Vol. 85. P. 6132-6136.
3. US 20060154896, МПК A 61K 31/721, 2006.
4. US 6303148, МПК A 61K 9/16, A 61K 9/14, 2001.
5. US 4847091, МПК A 61K 9/66, 1989.
6. Suzuki M., Mikami T., Malsumoto Т., Suzuki S. Preparation and antitumor activity of
o-palmitoyldextran phosphate, o-palmitoyldextrans and dextran phosphate. Carbohydrate Reseach, 1977. - Vol. 53. - P. 223-229.
7. US 2970141, МПК C 12P 19/08, C 12P 19/00, 1961.
8. Kirci B., Kaplan H., Rzaev Z. M., Guner A. Preparation conditions and swelling equilibria
of dextran hydrogels prepared by some crosslinking agents. Polymer. - 2004. - Vol. 45. P. 6431-6435.
9. Whistler R.L., Towle G.A. Preparation and characterization of polysaccharide phosphates.
Achives of biochemistry and biophysics, 1969. - Vol. 13. - P. 396-401.
10. European Pat. 1 184 032, МПК A 61K 9/16, C 08B 37/00, 2002.
11. Nakamae K., Miyata T., Hoffman A.S. Makromol. Chem. - 1992. - V. 193. - No. 4. P. 983-990.
12. US 6703496 B1, МПК C 08B 31/00, C 08B 31/06, C 08B 33/00, C 08B 33/02, C 08B 35/00,
2004.
13. Колориметрические (фотометрические) методы определения неметаллов: Пер. с
англ. / Под ред А.И.Бусева. - М.: ИЛ, 1963. - 260 с.
14. Губен-Вейль. Методы органической химии. - М.: Госхимиздат, 1963. - 468 с.
8
BY 16349 C1 2012.10.30
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
9
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
354 Кб
Теги
патент, by16349
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа