close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY16460

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 16460
(13) C1
(19)
(46) 2012.10.30
(12)
(51) МПК
C 07D 213/81 (2006.01)
A 61K 31/44 (2006.01)
(2006.01)
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
МОНОГИДРАТ 4-[4-({[4-ХЛОР-3(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]КАРБАМОИЛ}АМИНО)-3ФТОРФЕНОКСИ]-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА
(21) Номер заявки: a 20090677
(22) 2007.09.29
(31) 06021296.6 (32) 2006.10.11 (33) EP
(85) 2009.05.11
(86) PCT/EP2007/008503, 2007.09.29
(87) WO 2008/043446, 2008.04.17
(43) 2009.12.30
(71) Заявитель: Байер Шеринг Фарма
Акциенгезельшафт (DE)
(72) Авторы: ГРУНЕНБЕРГ, Альфонс;
ШТИЛЬ, Йюрген; ТЕНБИГ, Катарина;
КАЙЛЬ, Биргит (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)
(56) WO 2006/026500 A1.
WO 2005/009961 A2.
(57)
1. Соединение формулы II
CF3
O
Cl
O
CH3
O
N
H
N
N
H
F
BY 16460 C1 2012.10.30
(II)
N
H
x H2O
.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что характеризуется в дальнем ИК-спектре
пиковым максимальным значением, равным 353 см-1.
3. Способ получения соединения формулы II по п. 1 или 2, при котором 4-[4-({[4-хлор3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид
растворяют в подходящем инертном растворителе, выбранном из группы, включающей
метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол, 1-пентанол, ацетон, н-пентан, циклопентан, н-гексан, циклогексан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, этилацетат, 1,4-диоксан, смеси указанных растворителей и смеси указанных
растворителей с водой, затем добавляют воду до выпадения осадка.
4. Применение соединения формулы II по п. 1 или 2 для получения лекарственного
средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что соединение формулы II по п. 1 или 2
применяют для лечения солидных опухолей, лимфомы, саркомы, лейкемии, рака молочной железы, рака дыхательных путей, рака мозга, рака репродуктивных органов, рака пищеварительного тракта, рака мочевых путей, рака глаза, рака печени, рака кожи, рака
головы и шеи или рака щитовидной и/или паращитовидной железы.
6. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных заболеваний,
включающая в основном соединение формулы II по п. 1 или 2, возможно незначительное
количество 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-
BY 16460 C1 2012.10.30
метилпиридин-2-карбоксамида в виде другой формы и один или более инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы II по п. 1 или 2 в количестве более 90 мас. % относительно общего количества 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида в любой форме.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, отличающаяся тем, что дополнительно включает одно или более другое фармацевтическое вещество.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что другое фармацевтическое вещество выбрано из группы, включающей антигиперпролиферативные вещества, цитотоксические вещества, ингибиторы трансдукции сигнала, противораковые
вещества и противорвотные средства.
10. Комбинация для лечения гиперпролиферативных заболеваний, включающая соединение формулы II по п. 1 или 2 и одно или более другое фармацевтическое вещество.
11. Комбинация по п. 10, отличающаяся тем, что другое фармацевтическое вещество
выбрано из группы, включающей антигиперпролиферативные вещества, цитотоксические
вещества, ингибиторы трансдукции сигнала, противораковые вещества и противорвотные
средства.
Настоящее изобретение относится к моногидрату 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида, способам его
производства, включающим его фармацевтическим композициям и его применению для
контроля за болезнями.
4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид упоминается в WO 2005/009961 и соответствует соединению формулы (I):
CF3
O
Cl
O
CH3
O
N
H
(I)
N
N
H
N
H
F
WO 2005/009961 описывает соединение формулы (I) в качестве ингибитора фермента
Raf-киназы, который может применяться для лечения заболеваний, при которых ангиогенез и гиперпролиферация играют важную роль, например, при опухолевом росте и раке.
Соединение формулы (I) получают способом, описанным в WO 2005/009961, оно соответствует полиморфу, который в дальнейшем называется полиморфом I, имеющему
температуру плавления 186-206 °С, характерную рентгеновскую дифрактограмму, ИКспектр, спектр Рамана, дальний ИК-спектр, ближний ИК-спектр и спектр ЯМР твердого
тела на 13C (табл. 2-7, фиг. 2-7).
Настоящее изобретение описывает соединение формулы (I) в форме моногидрата, соответствующего соединению формулы (II):
CF3
O
Cl
O
CH 3
O
N
H
N
N
H
N
H
F
x H2O
2
.
(II)
BY 16460 C1 2012.10.30
Соединение формулы (II) содержит воду в количестве 3,6 мас. %. По сравнению с полиморфом I соединения формулы (I) соединение формулы (II) имеет четко отличимую
рентгеновскую дифрактограмму, ближний ИК-спектр, дальний ИК-спектр, спектр ЯМР
твердого тела на 13C и спектр Рамана (фиг. 2-7).
Неожиданным образом соединение формулы (II) демонстрирует высокую стабильность при получении фармацевтических композиций.
Описываемое в изобретении соединение формулы (II) высокой степени чистоты используется в фармацевтических составах. По соображениям стабильности фармацевтический состав включает в основном соединение формулы (II) и возможно незначительное
количество соединения формулы (I), например другого полиморфа соединения формулы
(I). Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит в количестве более
90 мас. %, еще предпочтительней в количестве более 95 мас. % соединения формулы (II)
относительно общего количества 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида в любой форме.
Способ лечения.
Настоящее изобретение также относится к способу применения соединения формулы
(II) и композиций на его основе для лечения у млекопитающих заболеваний, связанных с
гиперпролиферацией. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в
таком лечении, включая человека, некоторого количества соединения формулы (II), предлагаемого в данном изобретении, и композиций на его основе, эффективного для лечения
указанных заболеваний. Заболевания, связанные с гиперпролиферацией, включают, но не
ограничиваются ими, солидные опухоли, такие как рак молочной железы, рак дыхательных путей, рак мозга, рак репродуктивных органов, рак пищеварительного тракта, рак мочевых путей, рак глаза, рак печени, рак кожи, рак головы и шеи, рак щитовидной железы,
рак паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие болезни включают также
лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивную
карциному из эпителия протоков, инвазивный дольковый рак, инвазивную карциному из
эпителия протоков in situ, дольковый рак in situ.
Примеры рака дыхательный путей включают, но не ограничивается ими, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также аденому бронха и плевролегочную бластому.
Примеры рака мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола мозга и гипоталамуса, мозжечковую и мозговую астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а
также нейроэктодермальную и пинеальную опухоль.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак
простаты и яичек. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального канала, толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря,
полового члена, почек, почечной лоханки, мочеточника и мочеиспускательного канала.
Рак глаза включает, но не ограничивается ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, злокачественную гепатому (печеночно-клеточные карциномы с или без фиброламелларного варианта), холангиогенный рак (карцинома внутрипеченочного желчного протока) и смешанные
печеночно-клеточные холангиокарциномы.
3
BY 16460 C1 2012.10.30
Рак кожи включает, но не ограничивается ими, плоскоклеточный рак, саркому Калоши, злокачественную меланому, рак из клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.
Рак головы и шеи включает, но не ограничивается ими, рак гортани, подъязычноглоточный, носоглоточный, ротоглоточный рак, рак губы и ротовой полости.
Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, лимфому, связанную со СПИД, неходжскинскую лимфому. Т-клеточную лимфому кожи, болезнь Ходжкина и лимфому
центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеогенную
саркому, злокачественную фиброзную гистоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию,
острую лимфобластическую лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и ворсинчатоклеточную лейкемию.
Эти заболевания хорошо известны у человека, но существуют с аналогичной этиологией у других млекопитающих и могут лечиться посредством применения фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.
Эффективные дозы предлагаемых в изобретении составов для лечения каждого из желаемых показаний можно без труда определить посредством известных стандартных лабораторных методов, применяемых для оценки составов, используемых для лечения
заболеваний, связанных с гиперпролиферацией, стандартных испытаний на токсичность и
стандартных фармакологических анализов для определения лечения вышеописанных состояний у млекопитающих, а также посредством сравнения этих результатов с результатами применения известных лекарственных средств, используемых для лечения таких
состояний. Количество активного вещества, необходимое для лечения одного из этих заболеваний, может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного вещества и единицы дозировки, способа применения, длительности лечения, возраста и пола
пациента и природы и стадии болезни.
Настоящее изобретение также описывает использование соединения формулы (II) для
получения фармацевтических композиций для лечения гиперпролиферативных заболеваний.
Комбинирование с другими фармацевтическими веществами.
Соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, можно принимать как отдельное фармацевтическое средство или в сочетании с одним или большим количеством фармацевтических веществ, если такое сочетание не вызывает неприемлемых вредных
воздействий. Например, соединение формулы (II) по настоящему изобретению можно
комбинировать с известными средствами против гиперпролиферации и средствами, имеющими другие показания, и тому подобное, а также с добавками и сочетаниями добавок.
Вещества против гиперпролиферации, которые необязательно можно добавлять к
композициям, включают, но не ограничиваются ими, соединения, перечисленные в лекарственных схемах химиотерапевтического лечения рака в 11-ом издании Merck Index,
(1996), включенном в данную заявку посредством ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатип, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид,
цитарабин, дакарбазин, дакгиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид,
иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат,
митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.
Другие вещества против гиперпролиферации, пригодные для использования с композициями, предлагаемыми в изобретении, включают, но не ограничиваются ими, вещества,
признанные в качестве средств для лечения опухолевых заболеваний в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ.
by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996), которая включена в данную заявку посредством
4
BY 16460 C1 2012.10.30
ссылки, такие как аминоглютетемид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидинкладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордеоксицитидин, доцетаксел,
эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтордеоксиуридин, 5-фтордеоксиуридинмонофосфат, флударабинфосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестеронкапроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестеронацетат, мегестролацетат,
мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, N-фосфонацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостеронпропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин
и винорелбин.
Другие вещества против гиперпролиферации, пригодные для использования с композициями, предлагаемыми в изобретении, включают, но не ограничиваются ими, другие
противораковые вещества, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
В большинстве случаев применение цитотоксических и/или цитостатических средств
в сочетании с соединением или композицией по настоящему изобретению:
1) обеспечит более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности,
2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств,
3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых
при химиотерапии одним веществом и других комбинированных видах терапии.
4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих,
особенно у человека,
5) повысит скорость ответной реакции у прошедших лечение пациентов,
6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со
стандартными химиотерапиями,
7) продлит время развития опухоли и/или
8) обеспечит эффективность и переносимость по крайней мере на том же уровне, что и
вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие
комбинации противораковых средств вызывают противодействующий эффект.
Применительно к данному изобретению "комбинация" означает не только лекарственную форму, содержащую все компоненты (так называемые "фиксированные комбинации") и комбинированные пакеты, содержащие все компоненты отдельно друг от друга,
но также компоненты, принимаемые одновременно или последовательно при условии, что
они применяются для профилактики или лечения одного заболевания.
Активные ингредиенты комбинации, описываемой в изобретении, могут быть известным образом преобразованы в обычные составы - жидкие или твердые. Примерами являются таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, пилюли, капсулы, гранулы, аэрозоли,
сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.
Поскольку комбинация, предлагаемая в изобретении, хорошо переносится и иногда
является эффективной даже в малых дозах, возможен широкий спектр вариантов состава.
Так, например, активные ингредиенты предлагаемой комбинации могут быть представлены по отдельности. В этом случае совсем необязательно принимать отдельные активные
ингредиенты одновременно; наоборот, последовательное применение может оказаться
предпочтительным для достижения оптимального эффекта. При таком раздельном применении можно объединять составы отдельных активных ингредиентов вместе, например
таблетки или капсулы, в подходящей первичной упаковке. Активные ингредиенты присутствуют в первичной упаковке в каждом случае в отдельном контейнере, например в
трубочках, бутылочках или блистерах. Такая раздельная фасовка компонентов в общей
первичной упаковке называется также набором.
Кроме того, варианты составов, пригодных и предпочтительных для комбинаций по
настоящему изобретению, являются также фиксированными комбинациями. "Фиксиро5
BY 16460 C1 2012.10.30
ванная комбинация" в данном контексте означает фармацевтические формы, в которых
компоненты представлены вместе в фиксированной пропорции количеств. Такие фиксированные комбинации могут существовать, например, в форме растворов для перорального применения, но предпочтительно являются твердыми фармацевтическими препаратами
для перорального применения, например капсулами или таблетками.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении. Эти композиции можно
использовать для получения желаемого фармакологического эффекта при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В целях данного изобретения пациентом является
млекопитающее, включая человека, нуждающееся в лечении определенного состояния
или заболевания. Поэтому настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения формулы (II), предлагаемого в данном изобретении.
Фармацевтически приемлемым носителем является любой носитель, относительно нетоксичный и безопасный для пациента в концентрациях, согласующихся с эффективным действием активного ингредиента таким образом, что любые побочные эффекты,
приписываемые носителю, не ослабляют целебный эффект активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество вещества - это количество, которое дает результат
или оказывает влияние на определенное состояние, на которое направлено лечение. Соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, можно принимать с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области, используя любые
эффективные традиционные лекарственные формы, включая препараты быстрого, медленного и постепенного высвобождения, перорально, парентерально, местно, через нос,
через глаза, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.д.
Для перорального приема соединение формулы (II) можно составить в виде твердых
или жидких препаратов, таких как твердая дисперсия, капсулы, пилюли, таблетки, лепешки, пастилки, быстрорастворимые таблетки, порошки, растворы, суспензии или эмульсии,
и получить известными в данной области способами получения фармацевтических композиций. Твердыми лекарственными формами может быть капсула, которая может быть
обычного типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащая, например, поверхностноактивные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза,
сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом воплощении соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, может
быть таблетировано с обычными основами для таблеток, такими как лактоза, сахароза и
кукурузный крахмал в сочетании со связующими, такими как гуммиарабик, кукурузный
крахмал или желатин, дезинтеграторами, предназначенными для облегчения разрушения
и растворения таблетки после принятия, такими как картофельный крахмал, альгиновая
кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, гуммиарабик, смазывающими веществами, предназначенными для облегчения течения гранулята для таблеток и для предотвращения прилипания материла к поверхностям матриц и штампов,
например, тальк, стеариновая кислота или магний, кальций или стеарат цинка, окрашивающими веществами, ароматизирующими веществами, такими как мята, масло винтергрин
или вишневый ароматизатор, улучшающими эстетические качества таблеток и делающими их более приемлемыми для пациента. Подходящими наполнителями для использования в жидких лекарственных формах для перорального применения являются
дикальцийфосфат и растворители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый
спирт и полиэтиленовые спирты, с добавлением или без добавления фармацевтически
приемлемых поверхностно-активных веществ, суспендирующих или эмульгирующих вещества. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими.
6
BY 16460 C1 2012.10.30
Диспергирующиеся порошки и гранулы подходят для получения водной суспензии.
Они представляют активный ингредиент в смеси с диспергирующимся или смачивающим
веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантами. Подходящими диспергирующимися или смачивающими веществами и суспендирующими веществами являются уже упоминавшиеся выше вещества. Могут также присутствовать
дополнительные наполнители, например, описываемые выше подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие вещества.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут также
существовать в виде водомасляных эмульсий. Масляная фаза может быть представлена
растительным маслом, таким как вазелиновое масло или смесь растительных масел. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть (1) природные камеди, такие как
аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соя и лицетин, (3) сложные эфиры и неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситовых ангидридов, например сорбитанмоноолсат, (4) продукты конденсации вышеуказанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеатом. Эмульсии могут также содержать подслащивающие вещества и ароматизаторы.
Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое
масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный
воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или
более консервантов, например, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат; одно или более
окрашивающих веществ и одно или более подслащивающих веществ, таких как сахароза
или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут составляться с подслащивающими веществами, такими как,
например, глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахароза. Такие составы могут также
содержать смягчающее средство и консервант, такой как метил и пропилпарабены, а также ароматизаторы и окрашивающие вещества.
Соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, можно также принимать парентерально, то есть подкожно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутриперитонально, как впрыскиваемые лекарственные формы вещества в физиологически
приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может быть либо стерильной жидкостью, либо смесью жидкостей, таких как вода, физиологический раствор,
водный раствор декстрозы и родственные сахарные растворы, спирт, такой как этаноловый, изопропаноловый или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль
или полиэтиленгликоль, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный
эфир жирной кислоты, или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид
жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного соединения, такого как мыло или детергент, суспендирующее вещество, такое как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза
или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующее вещество и другие фармацевтические
вспомогательные лекарственные вещества.
Наглядными примерами масел, которые могут применяться в парентеральных составах по настоящему изобретению, являются масла нефтяного, животного, растительного
или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и
минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат.
Подходящие мыла включают соли щелочного металла жирной кислоты, аммониевые соли
7
BY 16460 C1 2012.10.30
и соли триэтаноламина, а детергенты включают катионные детергенты, например галиды
диметилдиалкиламмония, галиды алкилпиридина и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олсфинсульфонаты, алкил-, олефин-, моноглицеридсульфаты и сульфаты простых эфиров и сульфосукцинаты; неионогенные детергенты,
например жирные аминоксиды, алканоламиды жирной кислоты и поли(оксиэтиленоксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и детергенты амфотерного типа, например, алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли
2-алкилимидазолина, а также их смеси.
Парентеральные композиции, предлагаемые в изобретении, будут, как правило, содержать от приблизительно 0,5 мас. % до приблизительно 25 мас. % активного ингредиента в растворе. Консерванты и буферы также могут быть полезны. Для минимизации или
снятия раздражения в месте введения такие композиции могут содержать неионогенное
поверхностно-активное соединение, имеющее гидирофильно-липофильный баланс (ГЛБ)
от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком составе варьируется от приблизительно 5 мас. % до приблизительно
15 мас. %. Поверхностно-активное вещество может быть единственным компонентом,
имеющим вышеуказанный ГЛБ, или может быть смесью двух или более компонентов,
имеющих желаемый ГЛБ.
Наглядными примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парэнтеральных составах, являются вещества класса сложных эфиров жирных кислот полиэтиленсорбитана, например сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты
этиленоксида с гидрофобным основанием, образующиеся конденсацией пропиленоксида с
пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных впрыскиваемых водных
суспензий. Такие суспензии могут быть составлены известными способами с использованием подходящих диспергирующихся или смачивающих вещества и суспендирующих
веществ, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь
и гуммиарабик; диспергирующиеся или смачивающие вещества, такие как природный
фосфатид, например, лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой,
например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и
гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Стерильным впрыскиваемым препаратом может также быть стерильный впрыскиваемый раствор или суспензия в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или
растворителе. Разбавителями или растворителями могут быть, например, вода, раствор
Рингера, изотопические растворы хлористого натрия и изотонические растворы глюкозы.
Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующих веществ традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое легкое, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения
впрыскиваемых препаратов могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая
кислота.
Композиции, предлагаемые в изобретении, можно также принимать в виде медицинских свечей для ректального введения лекарственного вещества. Эти композиции можно
получать смешиванием лекарственного вещества с нераздражающим наполнителем, твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре, который будет
размягчаться в прямой кишке и высвобождать лекарственное вещество. Таким материалом является, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
8
BY 16460 C1 2012.10.30
Еще один состав, который используется в способах, описываемых в изобретении,
применяется с приспособлениями для трансдермального введения ("пластыри"). Такие
трансдермальные пластыри могут применяться для обеспечения постоянного или периодического введения описываемых в изобретении соединений в контролируемых количествах. Устройство и использование трансдермальных пластырей для введения
фармакологических веществ хорошо известны в данной области [патент США 5,023,252,
1991]. Такие пластыри могут создаваться для постоянного или пульсирующего введения
фармацевтических веществ, а также для введения по требованию.
Составы с контролируемым высвобождением для парентерального применения включают липосомальные соединения, соединения в виде полимерных микросфер и полимерных гелей, которые известны в данной области.
Может оказаться желательным или необходимым вводить пациенту фармацевтическую композицию при помощи механического устройства. Конструкция и использование
механических средств введения фармацевтических веществ хорошо известны специалистам в данной области. Прямые способы, например введение лекарства непосредственно в
мозг, обычно предполагают установку катетера для введения лекарства в желудочковую
систему для преодоления барьера между кровью и мозгом. Одна из таких имплантируемых систем, используемых для доставки лекарственного вещества в определенную анатомическую зону организма, описана в патенте США 5,011,472, 1991.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут также
иметь форму твердой дисперсии. Твердая дисперсия может быть твердым раствором,
стеклянным раствором, стеклянной суспензией, аморфным осадком в кристаллическом
носителе, эвтектической или монотектической смесью, сложным или комплексным образованием или их комбинацией.
Особо интересным аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая
композиция, включающая твердую дисперсию, где матрица включает фармацевтически
приемлемый полимер, такой как поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, полиалкиленгликоль (т.е. полиэтиленгликоль), гидроксиалкилцеллюлозу
(т.е. гидроксипропилцеллюлозу), гидроксиалкилметилцеллюлозу (т.е. гидроксипропилметилцеллюлозу), карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового
спирта/винилацетата, поликликолизированные глицериды, ксантановую смолу, каррагенан, хитозан, хитин, полидекстрин, декстрин, крахмал и протеины.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию, где матрица включает сахар, и/или сахарный спирт, и/или циклодекстрин, например, сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, рафинозу, сорбитол,
лактинол, маннитол, мальтитол, эритрит, инозитол, трегалозу, изомальт, инулин, мальтодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый
эфир циклодекстрина.
Дополнительные подходящие носители, полезные для образования матрицы твердой
дисперсии, включают, но не ограничиваются ими, спирты, органические кислоты, органические основания, аминокислоты, фосфолипиды, воски, соли, сложные эфиры жирных
кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и мочевину.
Твердая дисперсия соединения формулы (II) в матрице может содержать определенные дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, замедлители
рекристаллизации, пластификаторы, противовспенивающие вещества, антиоксиданты,
противосклеивающие вещества, модификаторы рН, вещества, улучшающие скольжение, и
смазочные вещества.
Твердую дисперсию, предлагаемую в изобретении, получают способами для получения дисперсий, известными в данной области, такими как технология плавления, экстру9
BY 16460 C1 2012.10.30
зия расплава, испарение растворителя (т.е. лиофильная сушка, сушка распылением или
наслоение порошков гранул), соосаждение, технология суперкритической жидкости и метод электростатического вытягивания.
Композиции, предлагаемые в изобретении, могут также содержать другие традиционные фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно называемые в зависимости от
необходимости или по желанию носителями или разбавителями. Для получения таких
композиций в виде нужных лекарственных форм могут применяться обычные технологии.
Такие ингредиенты и технологии включают ингредиенты и технологии, описанные в следующих материалах, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки:
Powell, M.F. et al. Compendium of Excipients for Parenteral Formulations // PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology. - 1998. - No. 52(5). -P. 238-311; Strickley, R.G. Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-l //
PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology. - 1999. - No. 53(6). - P. 324-349; Nema.
S. et al. Excipients and Their Use in Injectable Products // PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology. - 1997. -No. 51(4). - P. 166-171.
Распространенные фармацевтические ингредиенты, которые могут использоваться
при необходимости для составления композиций для определенной формы приема, включают:
подкисляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, уксусную
кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, но не ограничиваются ими, углекислоту, CCl2F2, F2ClC-CClF2 и CClF3);
вещества-вытеснители воздуха (примеры включают, но не ограничиваются ими, азот и
аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензойнокислый натрий);
противомикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими,
хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридина, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурнитрат и тимерозал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерол, пропилгаллат, аскорбат натрия,
бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связующие материалы (примеры включают, но не ограничиваются ими, блоксополимеры, натуральный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиена и стирола);
буферные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, метафосфат калия, двузамещенный фосфат калия, ацетат натрия, лимоннокислый натрий безводный и
лимоннокислый натрий двухводный);
носители (примеры включают, но не ограничиваются ими, сироп гуммиарабика, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый
сироп, патоку, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический физиологический раствор для инъекций и бактериостатическую
воду для инъекций);
10
BY 16460 C1 2012.10.30
хелатирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, двунатриевый
эдетат и этилендиаминтетрауксусную кислоту);
красящие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, FD&C Red No. 3,
FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange
No. 5, D&C Red No. 8, карамельные красители и красный оксид железа);
осветляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются им, бентонит);
эмульгирующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат,
полиоксиэтилен 50 моностеарат);
средства для капсулирования (примеры включают, но не ограничиваются ими, желатин и фталат ацетатцеллюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, мятное масло и ванилин);
увлажнители (примеры включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропиленгликоль и сорбитол);
отмучивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, кунжутное масло и растительное масло);
мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ими, ланолин, мазьэмульсию, полиэтиленгликолевую мазь, вазелин, эмульсию на основе вазелина, белую
мазь, желтую мазь и мазь на розовой воде);
вещества, способствующие проникновению (трансдермальное применение) (примеры
включают, но ограничиваются ими, одноатомные или многоатомные спирты, одно- или
поливалентные спирты, сложные жирные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды,
простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, диэтилфталат и
глицерин);
растворители (примеры включают, но не ограничиваются ими, этанол, кукурузное
масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту,
ореховое масло, дистиллированную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промываний);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, воск
сложных цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт,
белый воск и желтый воск);
основа для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ими, какаомасло и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные соединения (примеры включают, но не ограничиваются ими,
хлорид бензалкония, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия
и монопальмитат сорбитана);
суспендирующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, агар, бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант
и вигум);
подслащивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннитол, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбитол и сахарозу);
вещества, препятствующие склеиванию таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния и тальк);
11
BY 16460 C1 2012.10.30
связывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими,
гуммиарабик, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлозу натрия, прессованный сахар,
этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и пептизированный крахмал);
разжижители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими,
двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат
натрия, сорбитол и крахмал);
вещества для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими,
гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,
метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы и щеллак);
наполнители для прямого сжатия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются
ими, двухосновных фосфат кальция);
дезинтегрирующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются
ими, альгиновую кислоту, кальций-карбокиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, сшитый поливипилпирролидон, альгинат натрия, натрия
крахмал гликолат и крахмал);
вещества, улучшающие скольжение таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, коллоидную окись кремния, кукурузный крахмал и тальк);
смазывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими,
стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
вещества, делающие таблетки/капсулы непроницаемыми (примеры включают, но не
ограничиваются ими, диоксид титана);
вещества для полирования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими,
карнаубский воск и белый воск);
средства для сгущения (примеры включают, но не ограничиваются ими, пчелиный
воск, цетиловый спирт и парафин);
тонизирующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, декстрозу и
хлорид натрия);
вещества, повышающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваются ими,
альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант); и
смачивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитин, сорбитолмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат и
полиоксиэтиленстеарат).
Предполагается, что, используя предшествующую информацию, специалист в данной
области сможет в полной мере использовать настоящее изобретение. Тем не менее в способе, описываемом в изобретении, могут использоваться следующие примеры фармацевтических составов. Они приводятся только с целью наглядности и не предназначены для
какого-либо ограничения изобретения.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, могут быть проиллюстрированы следующими примерами.
Стерильный в/в раствор. Используя воду для инъекций, получают стерильный раствор
(5 мг/л) желаемого соединения, описываемого в изобретении, при необходимости регулируют рН. Для введения раствор разбавляют до 1-2 мг/мл стерильной 5-процентной декстрозой и вводят в виде в/в инфузии в течение 60 минут.
Лиофилизированный порошок для в/в применения. Стерильный препарат можно приготовить из (i) 100-1000 мг желаемого соединения, предлагаемого в изобретении, в виде
лиофилизированного порошка, (ii) 32-327 мг/мл цитрата натрия и (iii) 300-3000 мг Декстарана 40. Состав доводится при помощи стерильного физиологического раствора для инъекций или 5-процентной декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, затем далее разводится
12
BY 16460 C1 2012.10.30
физиологическим раствором или 5-процентной декстрозой до концентрации 0,2-0,4 мг/мл
и вводится либо как в/в болюс, либо как в/в инфузия в течение 15-60 минут.
Внутримышечная суспензия. Для внутримышечного введения можно приготовить
следующий раствор или суспензию:
50 мг/мл желаемого водорастворимого соединения, предлагаемого в изобретении,
5 мг/мл карбоксиметилцеллюлозы натрия,
4 мг/мл TWEEN 80,
9 мг/мл хлорида натрия,
9 мг/мл бензилового спирта.
Капсулы с твердой оболочкой. Большое количество капсул получают наполнением
каждой стандартной разъемной желатиновой капсулы 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы. Приготавливают смесь активного ингредиента в легко
усваиваемом масле, таком как соевое, хлопковое или оливковое масло, и вводят ее при
помощи вытеснительного вакуум-насоса в жидкий желатин для образования желатиновых
капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают.
Активный ингредиент можно растворять в смеси политэтиленгликоля, глицерина и сорбитола для получения смешиваемой с водой медицинской смеси.
Таблетки. Большое количество таблеток получают с использованием традиционной
технологии, так что каждая таблетка включает 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для обеспечения более приятного вкуса,
улучшения внешнего вида и прочности или отложенного поглощения могут применяться
подходящие водные или неводные покрытия.
Таблетки/капсулы с мгновенным высвобождением. Это твердые лекарственные формы для перорального применения, полученные посредством традиционных и новых технологий. Эти лекарственные формы принимают перорально без воды для мгновенного
растворения и доставки лекарственного средства. Активный ингредиент смешивают с
жидкостью, содержащей такой ингредиент как сахар, желатин, пектин и подслащивающие
вещества. Эти жидкости отвердевают и превращаются в твердые таблетки или каплеты
благодаря использованию технологий лиофильной сушки и экстрагирования твердого вещества. Лекарственные соединения могут подвергаться сжатию с вязкоэластичными и
термоэластичными сахарами и полимерами или выделяющими газ компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для мгновенного высвобождения без использования воды.
Дозы фармацевтических композиций, предлагаемых в изобретении.
Эффективная доза описываемых в изобретении соединений, необходимая для лечения
каждого из указанных показаний, может быть без труда определена на основе стандартных лабораторных методов для оценки соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, стандартных испытаний на токсичность и стандартных
фармакологических анализов для определения лечения вышеуказанных заболеваний у
млекопитающих, а также на основе сравнения этих результатов с результатами действия
известных лекарственных средств, используемых для лечения таких заболеваний. Количество активного ингредиента, которое необходимо ввести при лечении одного из этих заболеваний, может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного
соединения и употребляемой единицы дозировки, способа приема, периода лечения, возраста и пола пациента, а также природы и степени заболевания.
Общее количество активного ингредиента, которое необходимо принять, будет в основном варьироваться от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг веса тела в день.
Единица дозы может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1500 мг ак13
BY 16460 C1 2012.10.30
тивного ингредиента и может приниматься один или более раз в день. Дневная доза для
приема в виде инъекций, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции и использование методов инфузии, предпочтительно составит от
приблизительно 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Дневная ректальная доза предпочтительно составит от 0,01 до 200 мг/кг общею веса тела. При вагинальном введении дневная
доза предпочтительно составит от 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Дневная топическая
доза предпочтительно составит от 0,1 до 200 мг, принимаемых от одного до четырех раз в
день. Требуемая трансдермальная концентрация предпочтительно должна быть такова,
чтобы поддерживать дневную дозу от 0,01 до 200 мг/кг. Дневная вдыхаемая доза предпочтительно составит от 0,01 до 100 мг/кг общего веса тела.
Конечно, специфические схемы начальных и последующих доз для каждого пациента
будут варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания, установленных
диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени приема, способа применения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинации лекарственных средств и т.д. Желаемый способ
лечения и количество доз соединения, предлагаемого в изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или их композиции могут быть установлены
специалистами в данной области посредством традиционных лечебных испытаний.
Способ получения.
Изобретение также предлагает способ получения соединения формулы (II) посредством растворения соединения формулы (I), например, в полиморфе I, полученном в соответствии с WO 2005/009961, в инертном растворителе и добавления воды до образования
осадка соединения формулы (II). Таким образом получают соединение формулы (II).
Изобретение описывает также способ получения соединения формулы (II) посредством суспендирования соединения формулы (I), например, в полиморфе I, полученном в
соответствии с WO 2005/009961, в водном растворителе и затем перемешивания или
встряхивания до достижения желаемой степени преобразования.
Подходящими инертными растворителями являются низшие спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, сек-бутанол, изобутанол, 1-пентанол,
или кетоны, такие как ацетон, или алканы, такие как н-пентан, циклопентан, н-гексан,
циклогексан, или тетрагидрофуран, или ацетонифил, или толуол, или этилацетат, или 1,4диоксан, или смеси указанных растворителей, или смеси указанных растворителей с водой. Предпочтение отдается ацетону, метанолу, этанолу, смесям указанных растворителей.
Предпочтение отдается получению соединения формулы (II) посредством растворения
соединения формулы (I) в полиморфе I, полученном в соответствии с WO 2005/009961, в
этаноле и добавления воды до образования осадка соединения формулы (II). Таким способом получают соединение формулы (II).
Предпочтение также отдается получению соединения формулы (II) посредством суспендирования соединения формулы (I) в полиморфе I, полученном в соответствии с
WO 2005/009961, в водном растворителе и затем перемешивания или встряхивания до получения желаемой степени преобразования при температуре 25 °С. Кристаллы выделяют
и высушивают. Таким способом получают соединение формулы (II).
Процесс обычно осуществляется при атмосферном давлении. Однако возможно также
работать при повышенном или пониженном давлении (например, в пределах 0,5-5 бар).
Предполагается, что, используя вышеприведенную информацию, а также информацию, известную в данной области, специалист сможет в полной мере использовать настоящее изобретение.
Специалисту, обладающему обычным объемом знаний в данной области, должно быть
очевидным, что изменения и модификации могут вноситься в данное изобретение без отступления от духа или объема описываемого здесь изобретения.
14
BY 16460 C1 2012.10.30
Все выше- и нижецитируемые публикации, заявки и патенты включены в данное описание посредством ссылки.
Все данные по весу в нижеприведенных испытаниях и примерах являются процентами
по весу; части являются весовыми частями. Пропорции растворителей, разбавленных растворов и данные по концентрации жидкостей/растворов жидкостей во всех случаях основаны на объеме.
Термограммы получены с использованием дифференциального сканирующего калориметра DSC 7 или Pyris-1 и термогравиметрического анализатора TGA 7 производства
Perkin-Elmer. Рентгеновские дифрактограммы зафиксированы на трансмиссионном дифрактомере Stoe. ИК, дальний ИК, ближний ИК-спектры и спектр Рамана зарегистрированы при помощи Фурье-спектрометров IFS 66v (ИК, дальний ИК), IFS 28/N (ближний ИК)
и RFS 100 (Раман) производства Bruker. Спектры ЯМР твердого тела на 13С были зафиксированы при помощи ЯМР-спектрометра DRX400 производства Bruker.
Пример 1. Получение моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбомоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида
Пример 1.1.
400 мг 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-Nметилпиридин-2-карбоксамида в полиморфе I, полученном в соответствии с WO
2005/009961, растворили в ацетоне и полученный раствор отфильтровали. К четверти
фильтрата добавляли воду до выпадения осадка. Осадок отфильтровали и высушили при
комнатной температуре и влажности окружающей среды. Образец, испытанный гравиметрически, соответствует указанному в заголовке соединению.
Пример 1.2.
400 мг 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-Nметилпиридин-2-карбоксамида в полиморфе I, полученном в соответствии с
WO 2005/009961, растворили в 50 мл этанола и полученный раствор отфильтровали. Одну
четвертую часть раствора поместили в морозильную камеру для кристаллизации при температуре примерно –20 °С до испарения растворителя. Остаток, исследованный посредством рентгеновской дифрактометрии, соответствует указанному в заголовке соединению.
Пример 1.3.
100 мг 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-Nметилпиридин-2-карбоксамида в полиморфе I, полученном в соответствии с
WO 2005/009961, суспендировали в 2 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) и встряхивали
при 25 °С. Через неделю суспензию отфильтровали и остаток высушили при комнатной
температуре и влажности окружающей среды. Остаток, исследованный гравиметрически,
соответствует указанному в заголовке соединению.
Пример 1.4.
100 мг 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-Nметилпиридин-2-карбоксамида в полиморфе I, полученном в соответствии с
WO 2005/009961, суспендировали в 2 мл смеси тетрагидрофурана и воды (1:1) и перемешивали при 10 °С. Через две недели суспензию отфильтровали и остаток высушили при комнатной температуре и влажности окружающей среды. Остаток, исследованный посредством
рентгеновской дифрактометрии, соответствует указанному в заголовке соединению.
Таблица 1
Дифференциальная сканирующая калориметрия и термогравиметрия
Моногидрат
Полиморф I
Температура плавления [° С]
186-206
Потеря массы [% по массе]
3,6
<0,4
Таблица 2
Рентгеновская дифрактометрия
Пиковые максимальные значения [2 тэта]
15
BY 16460 C1 2012.10.30
Моногидрат
5,9
8,1
9,5
11,8
14,9
16,2
16,7
17,2
17,7
18,6
19,0
20,5
20,8
21,2
22,0
22,2
22,4
22,8
23,1
23,7
24,1
24,3
24,7
24,9
26,0
26,2
26,3
27,1
27,2
27,6
27,8
28,7
29,2
30,8
Полиморф I
7,2
7,3
8,6
10,7
11,5
12,1
13,4
13,6
14,0
14,5
14,8
15,6
16,0
16,5
17,2
18,6
18,8
19,1
19,8
20,1
20,2
20,4
21,8
22,9
23,5
23,8
24,2
24,9
25,2
25,9
26,0
26,4
26,6
27,2
27,4
28,2
29,1
29,4
30,4
30,9
31,6
32,7
33,0
33,4
35,1
35,3
35,8
Продолжение таблицы 2
Пиковые максимальные значения [2 тэта]
Моногидрат
Полиморф I
16
BY 16460 C1 2012.10.30
36,1
36,6
37,3
Таблица 3
ИК-спектроскопия
Пиковые максимальные значения [см-1]
Моногидрат
Полиморф I
509
512
536
535
577
563
648
572
662
654
694
722
710
744
723
785
749
811
792
836
807
871
817
880
839
906
852
970
863
996
884
1030
900
1044
914
1108
964
1116
997
1131
1029
1143
1102
1151
1123
1176
1146
1207
1162
1233
1192
1246
1225
1261
1247
1300
1256
1317
1266
1336
1298
1416
1311
1431
1323
1471
1336
1487
1411
1506
1431
1546
1469
1572
1485
1596
1498
1657
1544
1720
Продолжение таблицы 3
-1
Пиковые максимальные значения [см ]
Моногидрат
Полиморф I
17
BY 16460 C1 2012.10.30
1573
1591
1609
1656
1716
3108
3252
3375
3077
3255
3306
3350
3389
Таблица 4
Спектроскопия Рамана
Пиковые максимальные значения [см-1]
Моногидрат
Полиморф I
85
85
116
105
146
151
176
213
186
245
228
317
241
340
281
352
318
375
356
397
385
438
443
457
541
465
564
551
649
659
661
691
698
701
750
746
793
786
807
811
844
849
861
921
920
970
997
997
1031
1030
1103
1099
1116
1111
1128
1116
1258
1209
1267
1261
1290
1284
1313
1300
1336
1314
1410
1336
1501
1405
Продолжение таблицы 4
-1
Пиковые максимальные значения [см ]
Моногидрат
Полиморф I
18
BY 16460 C1 2012.10.30
1556
1573
1592
1610
1628
1715
2951
3069
3104
1427
1504
1541
1597
1613
1657
1717
2951
3071
3090
Таблица 5
Спектроскопия дальнего ИК
Пиковые максимальные значения [см-1]
Моногидрат
Полиморф I
109
99
134
117
153
155
172
166
191
187
239
207
265
217
307
231
318
241
353
263
364
297
384
306
403
318
431
329
441
341
453
367
461
375
485
396
438
454
463
Таблица 6
Спектроскопия ближнего ИК
Пиковые максимальные значения [см-1]
Моногидрат
Полиморф I
4097
4041
4221
4098
4512
4190
4584
4230
4660
4296
4784
4414
Продолжение таблицы 6
Пиковые максимальные значения [см-1]
Моногидрат
Полиморф I
19
BY 16460 C1 2012.10.30
4906
5127
6025
6605
4542
4604
4681
4808
4924
6033
6632
8858
Таблица 7
13
Спектроскопия ЯМР твердого тела на C
Пиковые максимальные значения [ppm]
Моногидрат
Полиморф I
28
25
110
105
115
112
117
116
121
121
126
125
133
127
139
131
151
139
167
149
150
152
166
Фиг. 1. DSC- и TGA-термограммы моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида и полиморфа I
20
BY 16460 C1 2012.10.30
Фиг. 2. Рентгеновские дифрактограммы моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида (первая)
и полиморфа I (вторая)
Фиг. 3. ИК-спектры моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида (первый)
и полиморфа I (второй)
Фиг. 4. Спектры Рамана моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида (первый)
и полиморфа I (второй)
21
BY 16460 C1 2012.10.30
Фиг. 5. Дальние ИК-спектры моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида (первый)
и полиморфа I (второй)
Фиг. 6. Ближние ИК-спектры моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида (первый)
и полиморфа I (второй)
Фиг. 7. Спектры ЯМР твердого тела на 13С моногидрата 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида (первый)
и полиморфа I (второй)
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
22
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
705 Кб
Теги
by16460, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа