close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY16490

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2012.10.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 16490
(13) C1
(19)
A 61N 5/06
G 01J 3/00
(2006.01)
(2006.01)
СПОСОБ ОБЛУЧЕНИЯ СВЕТОМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТКАНИ ПРИ
ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО
ЗАБОЛЕВАНИЯ
(21) Номер заявки: a 20101019
(22) 2010.07.05
(43) 2012.02.28
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт физики
имени Б.И.Степанова Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Барун Владимир Владимирович (BY); Иванов Аркадий Петрович (BY); Чан Хонг Ньунг (VN);
Нгуен Конг Тхань (VN)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физики имени Б.И.Степанова Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) RU 2339415 C2, 2008.
BY 11241 C1, 2008.
RU 2290972 C2, 2007.
JP 2008237618 A, 2008.
BY 16490 C1 2012.10.30
(57)
Способ облучения светом биологической ткани при фотодинамической терапии онкологического заболевания, включающий введение фотосенсибилизатора в опухолевый участок биологической ткани и облучение опухолевого участка биологической ткани светом
с длиной волны 600-700 нм, отличающийся тем, что определяют объемную концентрацию кровеносных сосудов и степень оксигенации крови, облучают опухолевый участок
биологической ткани на длине волны, смещенной в сторону увеличения длин волн относительно максимума поглощения фотосенсибилизатора на 5-30 нм в зависимости от объемной концентрации кровеносных сосудов и степени оксигенации крови.
Способ относится к области спектроскопии и биомедицинской оптики, в частности к
облучению светом биологической ткани при фотодинамической терапии онкологических
заболеваний. Он может быть использован при лечении и диагностике онкологических заболеваний приповерхностных слоев биотканей.
Стандартные процедуры фотодинамической терапии (ФДТ) и фотодинамической диагностики (ФДД) обычно включают следующее [1]:
введение в биоткань фотосенсибилизатора (ФС);
облучение участка опухоли светом, имеющим длину волны, приходящуюся на максимум поглощения ФС.
Физический механизм ФДТ представляет следующее. После введения ФС накапливается в опухолевых тканях. В качестве ФС выбирают вещество, поглощающее свет на
длине волны облучения. При облучении зоны опухоли, вследствие поглощения ФС, происходит фотовозбуждение молекул ФС на более высокий энергетический уровень. От
возбужденного ФС энергия передается молекулам кислорода, всегда присутствующим в
BY 16490 C1 2012.10.30
ткани. Кислород переходит из своего обычного триплетного состояния в возбужденное
синглетное состояние. Синглетный кислород токсичен для биоткани и разрушает опухоль.
Благодаря преимущественной локализации ФС в опухоли, достигается высокая селективность облучения, а здоровая ткань, окружающая опухоль, слабо подвержена воздействию
света.
При ФДД возможную зону опухоли обнаруживают по поглощению ФС света, превышающему поглощение соседней здоровой ткани.
Известны различные ФС. Типичными группами таких веществ являются порфирины,
порфицены и фталоцианины [1]. Все они имеют интенсивные полосы поглощения в
ближнем ультрафиолетовом - синем и красном интервалах спектра при длинах волн соответственно λ = 350-420 нм и 600-700 нм. Для ФДТ и ФДД приповерхностных опухолевых
участков ткани обычно используют красный участок спектра вследствие намного большей
глубины проникновения света с λ = 600-700 нм по сравнению с синей областью.
Одна из основных проблем при ФДТ и ФДД - доставить путем облучения требуемую
плотность мощности света к зоне опухоли, чтобы обеспечить ее заметное поглощение.
Биоткань, как известно, является сильно рассеивающей и поглощающей свет средой, существенно ослабляющей падающее внешнее излучение. Глубина проникновения света в
ткань варьируется от долей до нескольких миллиметров в зависимости от длины волны λ
[2]. Фотодинамический эффект облучения при ФДТ достигается при определенной плотности мощности, поглощаемой опухолью. Если в ФС поглощается мощность, меньшая
заданной, образуется мало синглетного кислорода, и эффективность ФДТ снижается.
Известны способы облучения биоткани при ФДТ и ФДД путем ввода света в ткань по
волокну [3, 4] или помещения источника излучения внутрь [5] тела вблизи облучаемой
зоны опухоли. При этом, естественно, биоткань между ее поверхностью и опухолью не
ослабляет свет, так что поглощаемая мощность увеличивается. Недостатком указанных
способов является их инвазивный характер, т.е. требуется хирургическое или иное вмешательство. Это болезненно, требует определенного времени для заживления раны.
Известно также облучение биоткани источником света специальной конструкции [6],
обеспечивающей увеличение мощности излучения, настроенного по длине волны на максимум поглощения ФС. Недостатками данного способа является то, что при большой
мощности облучения может оказываться неблагоприятное термическое воздействие на
здоровые участки ткани, по которым распространяется свет, а также совмещение длин
волн облучения и поглощения ФС.
Известен также способ облучения через наложенный на поверхность биоткани осмотически активный химический агент [7], "просветляющий" ткань, т.е. уменьшающий ее
показатель рассеяния за счет согласования показателей преломления указанного агента и
волокон ткани и тем самым увеличивающий глубину проникновения света в среду. Недостатки этого способа - дополнительное использование химического агента, а также невозможность полного согласования показателей преломления агента и волокон ткани из-за
разнородности последних.
Известны также способы облучения светом биоткани, содержащей ФС, на двух длинах волн [8], а также путем облучения на двух длинах волн с дополнительным нагревом
до 42-43 °С [9]. Первая длина волны совпадает с максимумом поглощения ФС, а вторая
используется для фотодиссоциации оксигемоглобина с дополнительным выделением кислорода. Нагревание усиливает процесс фотодиссоциации, увеличивая количество кислорода вблизи опухоли. Этим достигается усиление фотодинамического эффекта.
Недостатками данного способа являются необходимость в дополнительном источнике
света и низкий квантовый выход фотодиссоциации, обычно не превышающий 10 % [10].
Наиболее близким является способ [11] облучения толстых опухолевых образований,
содержащих ФС "Фотосенс", светом на двух длинах волн λ1 и λ2. Первая из них λ1 = 675
нм, что соответствует максимуму поглощения ФС, и предназначена для разрушения верх2
BY 16490 C1 2012.10.30
них слоев опухоли, а вторая смещена относительно первой на 7-15 нм и предназначена
для разрушения нижних слоев. Сущность способа заключается в том, что излучение на
длине волны проникает глубже внутрь опухоли, чем свет на длине волны λ1, который
сильно ослабляется опухолью вследствие ее большого показателя поглощения из-за наличия ФС. Ослабление света со второй длиной волны будет меньше за счет того, что она
приходится на край полосы поглощения ФС. Недостатками данного способа являются неэффективное использование света на первой длине волны и необходимость в двух источниках излучения или выделении двух длин волн одного источника, например, белого
света. Это требует дополнительного оборудования.
Задачей настоящего изобретения является увеличение поглощаемой мощности при
облучении биотканей светом с длиной волны 600-700 нм при ФДТ и ФДД.
Решение поставленной задачи достигается тем, что способ облучения светом биологической ткани при фотодинамической терапии включает введение фотосенсибилизатора в
опухолевый участок биоткани и воздействие светового пучка с длиной волны 600-700 нм
на биоткань, определяют объемную концентрацию кровеносных сосудов и степень оксигинации крови, причем облучение осуществляют на длине волны, смещенной на 5-30 нм в
зависимости от объемной концентрации кровеносных сосудов и степени оксигинации
крови.
На фиг. 1 изображен нормированный спектр поглощения ФС "Фотолон" (хлорин е6)
(кривая 1) и нормированные спектры мощности, поглощенной этим ФС, при (a) S = 0,75,
CV = 0,04 (2) и 0,08 (3), (б) CV = 0,04, S = 0,75 (2), 0,9 (3) и 0,97 (4).
На фиг. 2 - зависимости ∆λ(CV) (кривая 1, нижняя шкала абсцисс, левая шкала ординат), w0(CV) (2, правая шкала ординат) при S = 0,75, ∆λ(S) (3, верхняя шкала абсцисс) и
w0(S) (4) при CV = 0,05.
Суть изобретения состоит в следующем.
Рассмотрим случай, когда опухоль локализована в дерме, где сосредоточены кровеносные сосуды. Пусть толщина h опухоли больше 1 мм, так что ее можно считать оптически толстым слоем, т.к. оптическая толщина εh (ε - показатель ослабления) в видимом и
ближнем инфракрасном спектральном диапазоне превышает примерно 20 [2]. При введении ФС изменяются абсолютные значения спектрального показателя поглощения µ(λ) биоткани. Значения µ(λ) можно вычислить по формуле [2]:
(1)
µ(λ) = µps(λ) + µb(λ) + µt(λ),
где µрs(λ) - спектр показателя поглощения ФС;
µb(λ) - спектр показателя поглощения крови;
µt(λ) - спектр показателя поглощения ткани основы или "обескровленной ткани".
Очевидно, что наибольший рост µ(λ) имеет место в максимуме полосы поглощения
ФС при λ = λmax. Поэтому свет на длине волны указанного максимума ослабляется сильнее, чем на крыльях полосы поглощения ФС. Мощность, поглощаемая ФС в единичном
объеме опухоли, имеет вид:
(2)
Wps(λ,z) = fpsµps(λ)E(λ, z)/E0(λ),
где z - глубина в биоткани, отсчитываемая от ее поверхности;
fps - объемная концентрация ФС;
E(λ, z) - спектр плотности излучения на глубине z;
E0(λ) - плотность мощности монохроматического света, падающая на поверхность биоткани.
Как видно из (2), количество поглощенной мощности зависит от произведения
µps(λ)E(λ, z). При смещении ∆λ длины волны от максимума полосы поглощения ФС и в
красную, и в синюю области спектра, показатель µps(λ) уменьшается, но плотность излучения растет. Поэтому произведение µps(λ)E(λ, z) может и увеличиваться, и убывать. Когда оно увеличивается, достигается требуемое повышение мощности, поглощаемой ФС.
3
BY 16490 C1 2012.10.30
Выше отмечалось, что при ФДТ приповерхностных зон опухоли биоткань обычно
освещают в интервале примерно 600-700 нм, т.к. здесь глубина проникновения света существенно больше, чем в сине-зеленой области спектра. Как видно из (1), в поглощении
участвуют также кровь и ткань-основа. В указанном интервале λ показатели поглощения
крови с типичной степенью оксигенации крови S > 0,5 (отношение концентрации оксигемоглобина к полному содержанию гемоглобина) и ткани-основы уменьшаются при смещении по длине волны в красный участок спектра [2]. Следовательно, смещение длины
волны в сторону больших λ (в красную часть спектра) приведет к более заметному увеличению плотности излучения E(λ, z) и, как результат, к повышению поглощенной мощности по сравнению со смещением λ в противоположную сторону. Кроме того, показатель
поглощения меланина (компонента эпидермиса) плавно падает с увеличением λ. Это также приводит к дополнительному увеличению E(λ, z) в красной области спектра за счет
большего пропускания света эпидермисом. Приведенные ниже на фиг. 1 расчеты поглощенной мощности в интервале 600-700 нм для типичных ФС показали, что при уменьшении длины волны облучения относительно λmax, соответствующей максимуму поглощения
ФС, значения Wps(λ) падают по сравнению с облучением на длине волны λmax. Поэтому
смещение длины волны облучения должно быть именно в красную часть спектра. Указание на это отсутствует в формуле изобретения [11]. Подчеркнем еще раз, что при смещении в синюю область спектра требуемый эффект увеличения поглощенной мощности не
достигается (фиг. 1).
Рассмотрим в качестве примера типичный ФС - "Фотолон" (хлорин е6), широко используемый при ФДТ и ФДД [12]. Спектр его поглощения µps(λ) был измерен [12] как
разность соответствующих показателей крови, содержащей ФС и до введения ФС. Эти
данные, нормированные на µps(λmax), показаны на фиг. 1 штриховой кривой 1. Видно, что
максимум поглощения приходится на длину волны примерно λmax = 665 нм. На фиг. 1 даны также спектры мощности Wps(λ, z), поглощенной ФС (кривые 2 и 3). Значения Wps(λ, z)
нормированы аналогично µps(λ, т.е. на мощность Wps(λmax, z). Фиг. 1a соответствует случаю постоянной S и варьирующейся объемной концентрации CV кровеносных сосудов в
биоткани, а фиг. 1б - постоянной концентрации CV и переменной S. Расчеты плотности
излучения на различных глубинах выполнены по методике [2].
Расчеты, произведенные авторами, показали, что при указанной нормировке значения
Wps(λ, z) слабо зависят от концентрации меланина в эпидермисе для типичных ее значений [2] и от глубины z при 1 мм < z < 4 мм. Из фиг. 1 видно, что при смещении длины
волны облучения в красную область спектра относительно λmax поглощенная ФС мощность растет. При этом увеличение Wps(λ, z) по сравнению с облучением может достигать
2 и более раз. Данные фиг. 1 показывают, что в прототипе [11] первая длина волны, равная
λmax, используется неэффективно, а достигаемый там результат - повышение поглощенной
мощности и, следовательно, более высокая концентрация синглетного кислорода обеспечивается, по-видимому, только использованием второй длиной волны облучения.
Более подробно смещение ∆λ и максимальный выигрыш w0 в поглощаемой мощности
Wps(λ, z) приведены на фиг. 2. Под величиной w0 понимается отношение
w0 = Wps(λmax + ∆λ, z)/WpS(λmax, z) (длина волны (λmax + ∆λ) соответствует максимуму
Wps(λ, z)), показывающее во сколько раз максимальная поглощенная мощность, достигаемая за счет смещения ∆λ, превышает мощность при облучении в максимуме поглощения
ФС. Как видно из фиг. 2, значения ∆λ и w0 существенно возрастают для биотканей с высокими объемными концентрациями CV кровеносных сосудов и степенью S оксигенации
крови. Для артериальной крови по модели [13] CV ≅ 0,06 и S > 0,75. Из данных фиг. 2 также следует, что при смещении длины волны облучения в сине-зеленую область спектра
мощность, поглощаемая ФС, уменьшается относительно облучения при λmax.
4
BY 16490 C1 2012.10.30
Приведенный пример показывает, что поглощаемая мощность возрастает примерно на
5-100 % за счет смещения длины волны облучения на ∆λ = 5-30 нм в зависимости от значений CV и S. Конкретные значения параметров CV и S можно определить по независимой
методике, например, в соответствии с работой [14].
Источники информации:
1. Kimel S., Orenstein A., Lavie G. Characteristics of different photosensitizers // Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Eds. P. Wyss, Y. Tadir, B. J. Tromberg. Basel, Karger. 2000. - P. 14-38.
2. Барун В.В., Иванов А.П., Волотовская А.В., Улащик В.С. Спектры поглощения и
глубина проникновения света в нормальную и патологически измененную кожу человека
// Журнал прикладной спектроскопии. - 2007. - Т. 74. - № 3. - С. 387-394.
3. Патент США 5766234, МПК A 61N 5/06, 1998.
4. Патент США 2007/0060804A1, 2007.
5. Патент США 6622049, МПК A 61B 5/00, 2003.
6. Патент США 5130997, МПК A 61B 18/20, 1992.
7. Патент GB 2446019A, МПК A 61B 5/00, 2008.
8. Джагаров Б.М., Жаврид Э.А., Истомин Ю.П., Чалов В.Н. Двухцветная лазерная фотодинамическая терапия // Журнал прикладной спектроскопии. - 2001. - Т. 68. - С. 151-153.
9. Патент UA 82211C2, МПК A 61N 5/06, 2008.
10. Джагаров Б.М., Чирвоный В.С., Гуринович Г.П. Пикосекундная спектроскопия и
фотохимия биомолекул / Под ред В.С. Летохова, 1987. - С. 180-212.
11. Патент 2339415 С2, МПК A 61N 5/07, 2008.
12. Хайруллина А.Я., Пархоц М.В., Олейник Т.В. и др. Измерение спектров поглощения фотосенсибилизатора хлорина е6 и гемоглобина в цельной крови методом, основанным на многократном рассеянии света // Оптика и спектроскопия. - 2001. - Т. 91. - № 1. С. 54-60.
13. Меглинский И.В. Моделирование методом Монте Карло спектров отражения случайных многослойных сильно рассеивающих и поглощающих свет сред // Квантовая электроника. - 2001. - Т. 31. - № 12. - С. 1101-1107.
14. Иванов А.П. , Барун В.В. Спектры отражения света как средство диагностики
структурных и биофизических параметров кожи // Оптика и спектроскопия. - 2008. Т. 104. - № 2. - С. 344-351.
Фиг. 1
5
BY 16490 C1 2012.10.30
Фиг. 2
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
172 Кб
Теги
by16490, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа