close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY16734

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2013.02.28
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
G 01N 33/50 (2006.01)
СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОДБОРА ПРЕПАРАТА,
КУПИРУЮЩЕГО ПРИСТУПЫ
ПАРОКСИЗМАЛЬНОГО РАCСТРОЙСТВА
(21) Номер заявки: a 20091902
(22) 2009.12.30
(43) 2011.08.30
(71) Заявитель: Государственное учреждение "Республиканский научнопрактический центр психического
здоровья" (BY)
(72) Авторы: Докукина Татьяна Васильевна; Игумнов Сергей Александрович; Хлебоказов Федор Петрович;
Мисюк Николай Николаевич; Махров Михаил Валерьевич; Докукина
Виктория Викторовна; Матвейчук
Игорь Владимирович; Козмидиади
Анатолий Олегович (BY)
BY 16734 C1 2013.02.28
BY (11) 16734
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Государственное
учреждение "Республиканский научно-практический центр психического
здоровья" (BY)
(56) RU 2160900 C1, 2000.
СОСОНКИН И.Е. Лабораторное дело. 1968. - № 12. - С. 707-709.
СОЛОШЕНКО Э.Н. Международный
медицинский журнал. - 2003. - № 4. С. 107-110.
(57)
Способ индивидуального подбора препарата, купирующего приступы пароксизмального расстройства, заключающийся в том, что осуществляют сенсибилизацию больного
исследуемым препаратом путем введения препарата в тестовой дозе, после чего осуществляют забор крови из пальца и определяют в цельной крови показатели агломерации
лейкоцитов в процентах в отсутствие и при добавлении к крови исследуемого препарата и
препарат считают эффективным для купирования приступов пароксизмального расстройства у больного, если показатель агломерации лейкоцитов при добавлении препарата к
крови не превышает показатель агломерации лейкоцитов в отсутствие препарата в крови,
или неэффективным для купирования приступов пароксизмального расстройства у больного, если показатель агломерации лейкоцитов при добавлении препарата к крови равен
показателю агломерации лейкоцитов в отсутствие препарата в крови или превышает его.
Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии и психиатрии,
и может быть использовано для индивидуального подбора лекарственных препаратов в
комплексном лечении больных с пароксизмальными расстройствами.
В настоящее время актуальной задачей медицинской науки является изыскание и
внедрение в практику новых, высокоэффективных, недорогих отечественных препаратов.
Однако большинство препаратов, применяемых в медицине, могут вызывать сенсибилизацию организма или другие иммунотоксические явления. Еще в 1956 году на Международном конгрессе по фармакологии в Лондоне обсуждались вопросы о внедрении новых
BY 16734 C1 2013.02.28
методов и тестов для более широкого изучения препаратов, особенно их аллергического
воздействия на организм.
На сегодняшний день известно, что многие препараты не только в обычных (терапевтических) дозировках, но и в минимальных дозах вызывают различные аллергические реакции организма.
Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является
поддержание оптимальной концентрации лекарства в месте действия - оптимизация фармакотерапии. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторых антибиотиков, антиаритмиков, циклоспоринов, антиконвульсантов и др.).
Для целого ряда лекарственных препаратов назначение так называемых средних доз без
учета знания концентрации препарата в крови может приводить к непредсказуемым последствиям. После введения препарата в организм его молекулы в месте действия должны
находиться в равновесии с молекулами этого препарата в крови. Это означает, что оптимальному терапевтическому эффекту должна соответствовать некая средняя концентрация (или средний диапазон концентраций) препарата в крови пациента. На стадии
разработки новых лекарственных препаратов проводятся обязательные фармакокинетические исследования, позволяющие выяснить оптимальный "терапевтический коридор" для
многих лекарств, который можно сформулировать как диапазон концентраций препарата
в крови, в пределах которого существуют достаточно высокая вероятность получения положительного эффекта и достаточно низкая вероятность появления нежелательных побочных и токсических эффектов.
Врач при назначении лекарства должен решить две основные задачи безопасной фармакотерапии: достижение положительного эффекта и избежание отрицательных последствий при приеме назначаемого препарата [1].
Известен способ исследования уровня концентраций лекарств в крови - наиболее распространенный фармакокинетический подход для оптимизации фармакотерапии [1]. При
этом должны выполняться следующие условия:
1. Концентрация препарата в крови должна достигнуть желаемого стабильного уровня
сразу после первичного приема (Css°).
2. Минимальная концентрация препарата в крови, т.е. концентрация перед очередным
приемом, не должна быть ниже эффективной терапевтической концентрации (Сэф).
3. Максимальная концентрация препарата не больше безопасной концентрации (Cs).
Для значительного числа лекарственных препаратов обнаруживается достаточно высокая линейная корреляция между величиной наблюдаемого фармакологического эффекта
и уровнем препарата в крови, т.е. имеет место зависимость:
E = a·Cp + b,
где E - терапевтический эффект, Cp - концентрация препарата в крови.
При проведении терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) антиконвульсантов для обоснования его необходимости автор основывался на наличии или отсутствии
корреляционной связи между дозой препарата и его концентрацией в крови у различных
пациентов и всей популяции в целом. Если при исследовании выявляется слабая связь
или, напротив, достоверной корреляционной связи нет вообще, это означает, что на основе средних фармакокинетических параметров невозможно составить правильный прогноз
по уровню препарата по вводимой дозе. В таком случае необходима индивидуализация
дозирования на основе мониторинга. Исследование реакций конкретного пациента на различные дозы препарата стало возможно потому, что исследуемые популяции включали
различных пациентов, уровни препаратов в крови которых определялись в различные периоды терапии при различных дозах. Это означает возможность прогноза (с достаточной
точностью) уровня препарата в крови при получении пациентом других дозировок. Для
проверки работоспособности прогнозов уровня исследуемого препарата использовали, как
правило, данные двух значений концентрации (перед очередным приемом препарата и че2
BY 16734 C1 2013.02.28
рез несколько часов после приема). По результатам анализа сделанных прогнозов можно
сделать вывод, что изменение уровня определяемых антиконвульсантов в крови конкретного пациента при изменении терапии может быть достаточно хорошо предсказано даже
на основании всего двух измерений концентрации препарата.
Огромное значение ТЛМ приобретает при лечении эпилепсии. Разработанные методы
определения практически всех антиконвульсантов в крови человека применяются при терапии данного заболевания (карбамазепин, дифенин, суксилеп, фенобарбитал и его производные, вальпроевая кислота и вальпроаты). Разработанные методы позволяют оперативно и
с большой точностью проводить анализы (полное время одного анализа на содержание
антиконвульсантов не превышает 1,5 ч), что, в свою очередь, дает возможность заниматься оперативной коррекцией дозировки препаратов, выбирать необходимые интервалы дозирования, одним словом - оптимизировать фармакотерапию данного заболевания.
Сущность способа заключается в том, что производят измерение концентрации препарата в крови и сравнивают со значением необходимого уровня препарата в крови больного. Все пациенты получали практически одну начальную дозу карбамазепина - 22-25
мг/кг/сут. с интервалом дозирования 8 ч. Пробы крови для определения концентрации
препарата отбирались из локтевой вены путем венопункции перед очередным приемом
препарата и через 1,5 ч после приема. Исследование проводилось через 5 дней после начала лечения. После отбора крови (1-2 мл) из локтевой вены ее выдерживают 30 мин. при
комнатной температуре для образования сгустка, затем центрифугируют при 1500 об/мин
15 мин при комнатной температуре. Полученную сыворотку крови замораживают (если не
требуется проведения немедленного анализа) и хранят до проведения анализа при -20 °С в
морозильной камере.
Недостаток известного способа заключается в том, что при ТЛМ антиконвульсантов
положительный эффект будет лишь в том случае, если он проводится грамотно (это предполагает качественное определение концентраций препаратов в крови, правильный выбор
моментов взятия образцов крови, применение адекватных методов расчета, тщательное
ведение документации). Осуществление контроля за сывороточными концентрациями антиконвульсантов особенно важно при их совместном применении, так как в этом случае
довольно часто происходит изменение элиминации какого-либо из антиконвульсантов.
Недостатком является и длительность способа, так как ТЛМ противосудорожных препаратов обычно проводится на 3-5-й день после начала лечения, и зависимость исследования (осуществления способа) от пола, возраста пациента. Известный способ не позволяет
прогнозировать и избегать побочных явлений. На основании полученных данных с использованием специальных компьютерных программ проводится определение оптимальной
дозы препарата, а через неделю осуществляется контрольное определение сывороточной
концентрации с целью коррекции дозировки.
Известен также способ подбора препаратов, купирующих приступы у больных с пароксизмальными расстройствами [2]. У пациента определяют индуцированную агрегацию
тромбоцитов в плазме после введения в нее исследуемого препарата - стимулятора агрегации тромбоцитов от 10 до 40 мкл и после добавления адреналина. При повышении интенсивности агрегации тромбоцитов до 45 % относительно исходного показателя, в качестве
которого используют параметры агрегатограммы, полученной под действием адреналина,
и при восстановлении интенсивности агрегации тромбоцитов после добавления адреналина до исходного уровня, в качестве которого используют параметры агрегатограммы, полученной под действием адреналина без препарата, препарат считают эффективным.
Недостаток известного способа заключается в том, что, как указывают авторы в статье
[3], встречалась неустойчивая положительная динамика - сохранялись эпизодические слуховые обманы восприятия, неустойчивый сон, симптомы нейролепсии, уменьшилась длительность припадка, частично ушла усталость после припадка, настроение выравнивалось
медленно и т.д. Отрицательная динамика заключалась в том, что остались галлюцинации,
3
BY 16734 C1 2013.02.28
страхи, сохранялись припадки, беспокойство, утомляемость, отмечался седативный эффект, плаксивость, перепады настроения, сонливость, когнитивные и мнестические нарушения. Все вышеуказанное свидетельствует о низкой эффективности известного способа.
Задача заявляемого изобретения заключается в повышении эффективности способа.
Поставленная задача достигается за счет того, что в способе индивидуального подбора
препарата, купирующего приступы пароксизмального расстройства, осуществляют сенсибилизацию больного исследуемым препаратом путем введения препарата в тестовой дозе,
после чего осуществляют забор крови из пальца и определяют в цельной крови показатели
агломерации лейкоцитов в процентах в отсутствие и при добавлении к крови исследуемого
препарата и препарат считают эффективным для купирования приступов пароксизмального расстройства у больного, если показатель агломерации лейкоцитов при добавлении
препарата к крови не превышает показатель агломерации лейкоцитов в отсутствие препарата в крови, или неэффективным для купирования приступов пароксизмального расстройства у больного, если показатель агломерации лейкоцитов при добавлении препарата
к крови равен показателю агломерации лейкоцитов в отсутствие препарата в крови или
превышает его.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Индивидуальная селекция противосудорожных препаратов больному эпилепсией производится до начала лечения. Для этого больной принимает тестовые дозы антиконвульсантов,
после чего натощак производится взятие крови из пальца. Исследуется специфическое
склеивание лейкоцитов при добавлении антигена к цельной крови сенсибилизированного
больного. Сущность реакции агломерации лейкоцитов (РАЛ) состоит в специфическом
склеивании лейкоцитов при добавлении антигена к цельной крови сенсибилизированных
больных [4].
Ход исследования по РАЛ осуществляется следующим образом: в лабораторию доставляются лекарственные препараты, которые необходимо растворить для дальнейшего
исследования. Препараты, плохо растворимые в воде, готовятся следующим образом:
1 таблетка препарата тщательно растирается в ступке, помещается в пробирку с 10 мл 3,85,0 % цитрата натрия, перемешивается и на сутки помещается в холодильник. Затем центрифугируется, и далее работа производится с надосадочной жидкостью. Препараты, хорошо растворимые в воде, берут в количестве 10 мг и добавляют 2,0 мл цитрата натрия.
Жидкие препараты берут в количестве 0,25 мл и доводят до 10,0 мл цитратом натрия. Вещества, нерастворимые в воде, вначале надо растворить в спирте, а затем довести его концентрацию соответствующим растворителем.
Перед забором крови готовят пробирки с антигенами на каждого больного (в пробирку вносится 1 капилляр антигена, на каждого больного параллельно ставится контрольная
проба - в пробирку вносится 1 капилляр цитрата натрия без антигена, все пробирки четко
маркируются). Кровь от больного берется строго натощак. Для исследования одного антигена нужно брать один капилляр крови и капилляр крови в контрольную пробирку.
Далее все пробирки помещают в термостат при 37 °С на 2 ч, перемешивая их содержимое один раз в час осторожным покачиванием. На обезжиренном предметном стекле
готовят толстую каплю и медленно высушивают на воздухе.
Затем ее без фиксации окрашивают 0,01 % раствором метиленового синего и микроскопируют в обычном световом микроскопе, чаше используя объектив 40х. Микроскопия
начинается с контрольного препарата. В препарате, следуя по диаметру капли, подсчитывают не менее 1000 лейкоцитов, отдельно учитывая агломераты лейкоцитов, то есть группы не менее чем из трех лейкоцитов. Процент склеившихся клеток служит показателем
степени агломерации (это будет исходный показатель). Положительной считают пробу, в
которой процент агломерированных лейкоцитов в опыте не превышает таковой в контроле, и соответственно для лечения рекомендуется препарат, у которого процент агломерированных лейкоцитов в опыте не превышает индивидуальное контрольное значение или
исходный показатель.
4
BY 16734 C1 2013.02.28
Таким образом, удается ускорить наступление клинической ремиссии и избежать побочных эффектов. Заявляемым способом впервые предложены использование реакции
агломерации лейкоцитов для подбора препаратов, купирующих приступы больного с пароксизмальными расстройствами, и критерий оценки эффективности противосудорожных
препаратов, подтверждаемый примерами.
Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Пример 1.
Больная Г. 25 лет, обратилась с жалобами на кратковременные отключения сознания
ежедневно 2-4 раза, сопровождающиеся большим судорожным приступом, в период 7 дней
до и сразу после менструации. Болеет с 18 лет. Первый судорожный приступ развился без
видимой причины. Эпилепсией страдала тетя пациентки. Неврологический статус - без
объективной симптоматики. При МРТ-исследовании структурных органических изменений в головном мозге не выявлено. Глазное дно - без особенностей. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) - генерализованные билатерально синхронные разряды острых альфа- волн.
Был установлен диагноз: генерализованная идиопатическая эпилепсия (G40.3). Неврологом был назначен фенобарбитал внутрь, начиная с 50 мг в вечернее время, затем 2 раза в
день, с последующим увеличением суточной дозы до 300 мг. Число приступов уменьшилось до 1-2 в день. Больная принимала фенобарбитал в течение полутора лет. Сменив место жительства, обратилась к другому врачу, который рекомендовал карбамазепин 600 мг
дважды в сутки. Клиническая ремиссия длилась в течение трех месяцев, затем приступы
возобновились. Позднее пациентка получала депакин хроно, топамакс, ламиктал в виде
моно- и политерапии. При смене лечения число приступов, как правило, снижалось на
30-50 %, затем возвращалось к прежнему уровню, либо проявлялись побочные эффекты
антиконвульсантов в виде токсической энцефалопатии. Измерение концентрации препаратов в крови и увеличение дозы до максимальной терапевтической к успеху не привело.
С целью определения эффективного препарата проведено исследование на совместимость.
Пациентке были даны тестовые дозы антиконвульсантов, которые ранее не применялись:
клоназепам, мелепсин, трилептал, вальпарин. После чего была оценена реакция РАЛ со всеми
вышеперечисленными средствами: фенобарбитал, карбамазепин, депакин хроно, топамакс,
ламиктал, клоназепам, мелепсин, трилептал, вальпарин по стандартной методике в количестве 10 мг, которые растворяют в воде, и добавляют 2,0 мл цитрата натрия. Для забора
крови в пробирку вносят 1 капилляр антигена, параллельно ставится контрольная проба в пробирку вносят 1 капилляр цитрата натрия без антигена. Кровь берется строго натощак.
Для исследования одного антигена нужно брать один капилляр крови и капилляр крови в
контрольную пробирку. Далее все пробирки помещают в термостат при 37 °С на 2 ч, перемешивая их содержимое один раз в час осторожным покачиванием. На обезжиренном
предметном стекле готовят толстую каплю и медленно высушивают на воздухе. После чего производится исследование РАЛ с вышеперечисленными противосудорожными средствами. Для этого высушенную толстую каплю без фиксации окрашивают 0,01 %
раствором метиленового синего и микроскопируют в обычном световом микроскопе,
начиная с контрольного препарата. В препарате, следуя по диаметру капли, подсчитывают
не менее 1000 лейкоцитов, отдельно учитывая агломераты лейкоцитов, то есть группы не
менее чем из трех лейкоцитов. Процент склеившихся клеток служит показателем степени
агломерации. Подходящим обследуемому больному считают препарат, у которого процент агломерированных лейкоцитов в опыте не превышает таковой в контроле. Получен
результат РАЛ: фенобарбитал - 5, карбамазепин - 7, финлепсин - 6, топамакс - 12, депакин
хроно - 6, клоназепам - 6, мелепсин - 3, трилептал - 11, вальпарин - 3, контроль - 5. Таким
образом, явлений индивидуальной непереносимости не было выявлено только на мелепсин и вальпарин. Первый из указанных препаратов относится к группе карбамазепина,
второй - вальпроевой кислоты. В соответствии с протоколом лечения данной формы эпилепсии была избрана группа карбамазепина. Поэтому для постоянного приема был реко5
BY 16734 C1 2013.02.28
мендован мелепсин. Клиническая ремиссия наступила при достижении дозы 1200
мг/сутки и длится уже 1 год и 2 месяца, что является результатом правильно подобранной
терапии.
Пример 2.
Больная А., 38 лет, наблюдается у невролога с диагнозом - эпилепсия. Жалобы на
большие судорожные приступы, перед началом которых ощущает запах озона и легкое
головокружение. Приступы повторялись ежемесячно до назначения депакина-хроно в дозе 1600 мг/сут. Клиническая ремиссия, которая выражается в полном прекращении судорожных приступов, длится уже 8 месяцев. Пациенткой самостоятельно была допущена
смена препарата. Когда депакин-хроно отсутствовал в аптеке, пациентка переходила на
прием энкората, орфирила, конвульсофина. При этом больная отмечает, что применение
энкората, конвульсофина, депакина-хроно сопровождалось головными болями, снижением настроения, памяти, затруднением концентрации. И только орфирил не вызывал этих
симптомов, состояние было полностью комфортным. Для уточнения степени переносимости антиконвульсантов было произведено исследование РАЛ также, как и в примере 1, и
получены следующие результаты: контроль - 3, депакин-хроно - 8, энкорат - 6, орфирил - 2,
конвульсофин - 4. Результат анализа соответствовал клиническому наблюдению и показал
совместимость с организмом только одного из вальпроатов - орфирила.
Противосудорожные препараты в лечении эпилепсии имеют решающее значение.
Действие этих препаратов на организм с целью выяснения уровня толерантности изучалось заявляемым способом при помощи РАЛ. Было обследовано 178 больных. РАЛисследование производилось на 7 препаратах в зависимости от клинической необходимости. При этом антиконвульсанты показали разное число случаев совместимости с организмом больного, информация представлена в таблице.
Частота встречаемости совместимости различных антиконвульсантов
с организмом больного
Наименование препарата-антиконвульсанта
Орфирил
Конвульсофин
Энкорат
Депакин-хроно
Зептол
Карбамазепин
Мелепсин
% совместимости
46
43
33
29
17
52
48
Число больных
103
87
144
105
134
86
94
В заявляемом способе задействованы три признака - клиническое обследование, ЭЭГ
и толерантность к препарату (РАЛ). Это сокращает период подбора адекватной терапии
до 1 недели. Следует отметить также более высокое качество жизни больных эпилепсией отсутствие побочных действий антиконвульсантов обеспечивает сохранение социальной
адаптации. Не менее важной является также профилактика фармакорезистентности при
эпилепсии, которая в 70 % случаев провоцируется некорректными лечебными назначениями.
Заявляемый способ позволяет целенаправленно подбирать лекарственные препараты и
дозы, исключая этап "пробного лечения", и уменьшает побочные реакции со стороны центральной нервной системы. Его применение дает возможность без дополнительных затрат
прогнозировать и контролировать эффективность индивидуальной терапии. Заявляемый
способ обладает высокой диагностической точностью, прост в исполнении, доступен, не
нуждается в дорогостоящей аппаратуре, время проведения обследования больного незначительно. Этот способ может быть использован при амбулаторном и стационарном лечении больных с пароксизмальными состояниями.
6
BY 16734 C1 2013.02.28
Источники информации:
1. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг // Качественная клиническая практика. - № 1. - М., 2002.
2. RU 2160900, МПК G 01N 33/483, G 01N 33/48, 2000.
3. Морозов Г.В., Нехаев В.И., Сластенко О.А. Селекция психотропных препаратов in
vitro на основе их влияния на агрегацию и адгезию тромбоцитов у больных с нервнопсихическими расстройствами до лечения повышает положительный результат терапии //
Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. - Т. 9. - № 3. - С. 7-13.
4. Реакция агломерации лейкоцитов. Найдено из Интернет 18.12.2009. <URL:http:
//brilliantseti777.ru/?p = 49.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
119 Кб
Теги
by16734, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа