close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY16991

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2013.04.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 07D 471/08
A 61K 31/439
A 61P 25/28
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
N,N'–ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНЫ,
ОБЛАДАЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ
И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20090782
(22) 2007.10.29
(31) 2006138456 (32) 2006.11.01 (33) RU
(85) 2009.06.01
(86) PCT/RU2007/000595, 2007.10.29
(87) WO 2008/054252, 2008.05.08
(43) 2009.12.30
(71) Заявитель: Федеральное государственное бюджетное учреждение
науки "Институт физиологически
активных веществ" Российской
академии наук (RU)
BY 16991 C1 2013.04.30
BY (11) 16991
(13) C1
(19)
(72) Авторы: БАЧУРИН, Сергей Олегович;
ГРИГОРЬЕВ, Владимир Викторович;
ЗЕФИРОВ, Николай Серафимович;
ЛАВРОВ, Мстислав Игоревич; ЛАПТЕВА, Вера Леонидовна; ПАЛЮЛИН,
Владимир Александрович (RU)
(73) Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение
науки "Институт физиологически активных веществ" Российской академии
наук (RU)
(56) RU 2214405 C2, 2003.
WO 02/096911 A1.
WO 01/44243 A2.
RU 95108884 A1, 1997.
WO 03/044024 A1.
(57)
1. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны в форме солей с фармакологически приемлемыми кислотами общей формулы 1:
R1
R4'
R4'
R4
R2
N
X
R2
R4
N
E
X
(HY)
R3'
,
(1)
R3'
R3
R3
1
R
где HY представляет собой фармакологически приемлемую кислоту;
E представляет собой карбонильную группу или -CH2-;
R1 представляет собой H, C1-C10-алкил или C1-C10-алкокси;
R2 представляет собой группу общей формулы 1.1a, 1.2a, 1.3a или 1.4a:
BY 16991 C1 2013.04.30
R19'
L
O
R19
O
20
L
,
R15
R19
O
(1.1a)
,
O
R
R
R15
R20'
(1.2a)
19
R24
L
N
N
L
R24
N
,
(1.3a)
,
15
R
(1.4a)
25
N
R15
R
R25
,
где L представляет собой CHR11 или карбонильную группу;
R11 представляет собой H или амино;
R15 представляет собой H, C1-C10-алкил или C1-C10-алкокси;
R19, R19', R20 и R20' могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо
представляет собой H, C1-C10-алкил или C1-C10-алкокси;
R24 и R25 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой H, C1-C10-алкил или C1-C10-алкокси;
R3 и R3' могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет
собой H, C1-C10-алкил или C1-C10-алкокси;
R4 и R4' могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет
собой H, C1-C10-алкил или C1-C10-алкокси;
X представляет собой группу общей формулы (CH2)m-Z, где m равно 0, а Z означает
ацетил, или X представляет собой валентную связь;
или их основания.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные
N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы 1.1:
R1
4'
R
R4
R19'
19
O
R
R4'
R4
L
N
X
E
N
X
R19'
L
O
R19
O
20
R3'
,
3'
R20
O
R20'
R
R15
R
3
R3
R1
(HY)
R15
R
(1.1)
R20'
где HY представляет собой фармакологически приемлемую кислоту;
E, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, R15, R19, R19', R20 и R20' имеют значения, указанные в п. 1;
или их основания.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что представляет собой
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан
или их соль с фармакологически приемлемой кислотой.
4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные
N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы 1.2:
2
BY 16991 C1 2013.04.30
R1
R
R4'
4'
R4
R
19'
R4
L
O
N
X
X
N
E
L
R19'
O
R3'
R19
R
O
R
,
3'
3
15
R
R3
R19
O
R15
R1
(HY)
(1.2)
где HY представляет собой фармакологически приемлемую кислоту;
E, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, R15, R19, R19' имеют значения, указанные в п. 1;
или их основания.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что представляет собой
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан
или их соль с фармакологически приемлемой кислотой.
6. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные
N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы 1.3:
R1
R4'
4'
R
R4
R24
R4
L
N
N
X
N
E
X
L
N
R24
N
25
R3'
R25
R3'
N
R15
,
R3
R3
R1
R15
R
(1.3)
(HY)
где HY представляет собой фармакологически приемлемую кислоту;
E, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, R15, R24 и R25 имеют значения, указанные в п. 1;
или их основания.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что представляет собой
3,7-бис(хиноксалин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан;
3,7-бис[(хиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан
или их соль с фармакологически приемлемой кислотой.
8. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные
N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы 1.4:
R1
R
R4'
25
R4'
R4
L
R
24
N
X
N
R25
R4
N
E
X
L
N
R3'
N
N
R3'
R15
R3
R3
R1
(HY)
3
R15
R24
, (1.4)
BY 16991 C1 2013.04.30
где HY представляет собой фармакологически приемлемую кислоту;
E, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, R15, R24 и R25 имеют значения, указанные в п. 1;
или их основания.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что представляет собой
N,N'-бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксамид;
3,7-бис{N-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]глицил}-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он
или их соль с фармакологически приемлемой кислотой.
10. Соединение, выбранное из группы, включающей
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан;
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан;
3,7-бис(хиноксалин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан;
3,7-бис[(хиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан;
N,N'-бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксамид,
3,7-бис{N-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]глицил}-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он
и их соли с фармакологически приемлемой кислотой.
11. Соединения общей формулы 1 по любому из пп. 1-10, обладающие свойством вызывать положительное аллостерическое модулирование АМРА-рецептора.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством вызывать положительное
аллостерическое модулирование АМРА-рецептора, включающая соединение общей формулы 1 по любому из пп. 1-10 в эффективном количестве и фармакологически приемлемые вспомогательные вещества.
13. Способ воздействия на АМРА-рецептор, заключающийся в том, что вводят эффективное количество соединения общей формулы 1 по п. 1.
Данное изобретение относится в целом к новым производным N,N'-замещенных диазабициклононанов, способных к аллостерической модуляции AMPА (2-амино-3-(3-гидрокси-5метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов,
обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения
БА (болезнь Альцгеймера), БП (болезнь Паркинсона) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к их фармацевтическим композициям,
содержащим указанные соединения. Также настоящее изобретение относится и к способу
лечения вышеуказанных заболеваний.
Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА-рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих, в том числе
и человека, и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психоневрологических заболеваний, таких как БП, БА
4
BY 16991 C1 2013.04.30
и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих
процессов Doble A. Pharmacology and Therapeutics. - 1999. - V. 81. - No. 3. - Р. 163-221).
АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и
в гиппокампе [Monaghan, Brain Res. - 1984. - V. 324. - P. 160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом,
за счет АМРА-рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.
По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРАрецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов,
отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai,
Brain Res. - 1992. - V. 598. - P. 173-184], что усиление АМРА-опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). LTP - это
увеличение прочности синаптических контактов, которое сопровождает постоянную физиологическую активность в мозге, типичную во время процессов обучения. Вещества,
которые усиливают функционирование АМРА-рецепторов, содействуют индукции LTP
[Granger, Synapse. - 1993. - V. 15. - P. 326-329; Arai, Brain Res. - 1994. - V. 638. - P. 343-346].
Существует много доказательств того, что LTP является физиологической основой
памяти. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience. - 1992. - V.49. - P. 1-6].
На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы.
Например, анирацетам [Ito, J. Physiol. - 1990. - V. 424. - P. 533-543]. Этими авторами было
показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA-опосредованные сигналы [Staubli, 1990. - Psychobiology. V. 18. - P. 377-381; Xiao, Hippocampus. - 1991. - V. I. - P. 373-380]. Анирацетам имеет свойства "быстрой атаки", но он непригоден для длительного применения из-за отсутствия
продолжительного эффекта, что является характерной особенностью для "поведенческизначимых (релевантных)" лекарств. Это лекарство работает только в больших концентрациях (0,1 мМ) и, как было показано [Guenzi, J.Chromatogr. - 1990. - V. 530. - P. 397-406],
при периферийном применении, он превращается в анизоил-GABA (около 80 % лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов. К сожалению, в большинстве случаев соединения, обладающие нейропротекторной активностью, либо действуют в
больших дозах, либо обладают повышенной токсичностью.
Сравнительно недавно был открыт довольно широкий класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как
было показано в экспериментах [Staubli, PNAS. - 1994. - V. 91. - P. 11158-11162].
В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт,
что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF
(nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной
ткани [ Legutko В., Neuropharmacology. - 2001. - V. 40. - P. 1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International. - 1997. - V. 30. - P. 347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за
синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваний. Так было показано [Siuciak, Brain
Research, 1994, V. 633, pp. 326-330], что BDNF имеет антидепрессантный эффект в поведенческих моделях отчаяния и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun. - 1997. - Vol. 238,
P.. 633-637].
5
BY 16991 C1 2013.04.30
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных
аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в
том числе запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных
N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов в форме свободных оснований и солей
с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.
Другой аспект изобретения представляет физиологическая активность этих соединений,
проявляющаяся в способности при различных концентрациях вызывать положительное
аллостерическое модулирование АМРА-рецептора или антагонистическое действие. Это
дает основание рассматривать настоящие соединения, с одной стороны, как положительные аллостерические модуляторы, могущие иметь когнитивно-усиливающие свойства, с другой - как потенциальные блокаторы АМРА-рецепторов при более высоких концентрациях.
Дополнительный аспект изобретения заключается в представлении фармацевтических
композиций, включающих эффективное количество производных N,N′-замещенных
3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов в форме свободных оснований и солей с фармакологически
приемлемыми кислотами общей формулы 1 и терапевтически приемлемые инертные вспомогательные агенты такие как носители, наполнители и т.п., а также способ их применения.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, в том числе оснований и их
солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено
общей формулой 1:
R1
R'4
R'4
R4
R4
R2
R2
N
X
E
X
N
(HY)
R'3
,
(1)
R'3
R3
R1
R3
в которой
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
E представляет карбонильную группу;
R1 представляет H, низший алкил, C1-C10алкокси
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a):
R'19
L
O
R19
L
,
R15
O
R19
O
(1.1a)
,
R20
O
R15
R'20
(1.2a)
R'19
R24
L
L
N
N
R24
,
(1.3a)
,
N
R15
R15
N
R25
R25
6
(1.4a)
BY 16991 C1 2013.04.30
в которых L представляет собой CHR11, карбонильную группу;
R11 представляет H, амино;
R15 представляет H, низший алкил, C1-C10-алкокси;
R19, R'19, R20 и R'20 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо
представляет H, низший алкил, C1-C10-алкокси;
R24 и R25 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, C1-C10-алкокси;
R3 и R'3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет H, низший алкил, C1-C10-алкокси;
R4 и R'4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, C1-C10-алкокси;
X представляет группу общей формулы (CH2)m-Z, в которой m = 0, а Z означает ацетил, либо X представляет валентную связь.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин
"низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил,
трет-бутил, изопентил и аналогичные.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси-групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически
приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и
т.д.), так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, n-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.).
Предпочтительные варианты воплощения изобретения.
Среди соединений формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие четыре группы соединений, которые могут
быть представлены формулами 1.1, 1.2, 1.3 и 1.4, приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются:
1.1. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы 1.1:
R1
R'4
R'19
R19
R'4
R4
R4
O
L
X
R'20
N
E
X
N
R'19
L
R20
O
R'3
R15
R19
O
R'3
R3
(HY)
R1
;
(1.1)
R'20
R3
O
R15
R20
1.2. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.2):
R1
R'4
R'4
R4
R4
R'19
L
O
X
N
E
X
N
L
R19
O
R'3
R15
O
R'19
O
R19
R'3
R3
R1
R3
R15
(HY)
7
;
(1.2)
BY 16991 C1 2013.04.30
1.3. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.3)
R1
R'4
R'4
R4
R4
R24
N
L
X
N
R25
N
E
R'3
R15
X
N
R2
N
L
4
;
(1.3)
R'3
R3
(HY)
R3
R1
R15
N
R2
5
1.4. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.4):
R25
R1
R'4
R'4
R4
R25
L
N
R24
R4
X
N
N
E
N
R'3
R15
L
R3
R1
N
N
R'3
R3
(HY)
X
R24
;
(1.4)
R15
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
E, R1, R3, R'3, R4, R'4, X, L, R15, R19, R'19, R20, R'20, R24 и R25 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически
приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически
приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он;
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически
приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
3,7-бис(хиноксалин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан;
3,7-бис[(хиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически
приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксамид;
3,7-бис{N-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]глицил}-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.
Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе
способами или являются промышленно доступными.
8
BY 16991 C1 2013.04.30
Схемы синтеза конечных соединений представлены ниже.
Схема 1:
R1
R'4
R'4
R4
R1
R'4
R4
R'4
R4
2HCl HN
E
+ R 2R''
NH
R'3
R2
R'3
R3
N
N
R'3
R3
R1
E
R4
R2
R'3
R3
R3
R1
Схема 2:
R1
R'4
R'4
R4
Hal X
N
E
R'3
R 2 R''
X
X Hal
R1
N
N
R'3
X
R'3
R3
R3
R4
R2
E
R2
R'3
R3
R'4
R4
+
N
R1
R'4
R4
R1
.
R3
R" в случае схемы 1 представляет собой галоген или гидрокси-группу, а в случае схемы 2
R" представляет собой амино-группу.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1.
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (соединение 1, соответствующее общей формуле 1.1).
К раствору 39,8 г (0,2 моль) хлорангидрида бензодиоксановой кислоты в абсолютном
бензоле прибавляют при перемешивании 55,2 г (0,4 моль) мелкоизмельченного, сухого
карбоната калия и 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она. Кипятят в течение 6 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве
элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,43 на силуфоле в системе
CHCl3-EtOH (50:1). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое около
30 мин кипятят в этиловом эфире. После чего оно кристаллизуется.
Выход: 72 %.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1,00 с. (6H); 3,00 д. (2H, J 12 Гц); 3,34 д. (2H, J 12 Гц);
4,2 д. (2H, J 12 Гц); 4,84 д. (2H, J 12 Гц); 4,3 с. (8H); ароматические протоны [7,06 д.д.
(2H, J2,1 8,4 Гц, J2,3 2,4 Гц); 7,09 д. (2H, J3,2 2,4 Гц)].
Пример 2.
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9он (соединение 2, соответствующие общей формуле 1.2).
К раствору 37 г (0,2 моль) хлорангидрида пиперониловой кислоты в абсолютном бензоле прибавляют при перемешивании 55,2 г (0,4 моль) мелкоизмельченного, сухого карбоната калия и 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан9-она. Кипятят в течение 7 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают
досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,4 на силуфоле в системе CHCl3EtOH (50:1). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое около 30 мин
кипятят в этиловом эфире. После чего оно кристаллизуется.
9
BY 16991 C1 2013.04.30
Выход: 69 %.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1,00 с.(6H); 3,00 д. (2H, J 12 Гц); 3,34 д.(2H, J 12 Гц);
4,22 д. (2H, J 12 Гц); 4,84 д. (2H, J 12 Гц); 4,3 с. (8H); ароматические протоны [7,06 д.д.
(2H, J2,1 8,4 Гц, J2,3 2,4 Гц); 7,09 д. (2H, J3,2 2,4 Гц)].
Пример 3.
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (соединение 3, соответствующее общей формуле 1.3).
К раствору 40,4 г (0,2 моль) 2,3-диметилхиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной
бане 35,64 г (0,22 моль) CDI (N,N'-карбонилдиимидазол). Перемешивание осуществляют
8 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида
1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]унден-7).
Нагревают до 50 °С и греют в течение 9 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем.
В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,57 на силуфоле в
системе CHCl3-EtOH (20:1). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое со временем кристаллизуется.
Выход: 58 %.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 0,97 с. (6H); 3,00 д. (2H, J 12 Гц); 3,34 д.(2H, J 12 Гц);
4,22 д. (2H, J 12 Гц); 4,84 д.(2H, J 12 Гц); ароматические протоны [7,80 д. (1H, J = 5,8 Гц);
8,18 с. (1H), 8,20 д. (1H, J = 5,8 Гц); 8,94 с. (2H)].
Пример 4.
N,N'-бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксамид (соединение 4, соответствующее общей формуле 1.4).
К раствору 52 г (0,2 моль) 4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензойной кислоты в
абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 35,64 г (0,22 моль) CDI. Перемешивание осуществляют 6 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в DBU. Нагревают до 50 °С и греют в течение 7 ч. После этого
отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,68 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH (50:1). Отгоняют растворитель и
получают игольчатые белые кристаллы.
Выход: 79 %.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 0,97 с. (6H); 2,93 д. (2H, J 12 Гц); 3,22 д. (2H, J 12 Гц);
3,9 с. (6Н), 4,05 д. (2H, J 12 Гц); 4,82 д. (2H, J 12 Гц); 5,36 кв. (4H); ароматические протоны
[6,23 с. (2H), 6,97 д. (2H, J 5,7 Гц); 7,05 с. (2H), 7,5 с. (4H), 7,62 д. (2H, J 5,9 Гц)].
Пример 5.
3,7-бис[(хиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он
(соединение 5, соответствущее общей формуле 1.3). К раствору 34,8 г (0,2 моль) хиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 35,64 г (0, 22 моль) CDI. Перемешивание осуществляют
5 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида
1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в DBU. Нагревают до 50 °С и греют в течение 8 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток
наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют
хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,52 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH (20:1). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое со временем кристаллизуется.
Выход: 64 %.
ПМР-спектр (CDCl3): 0.97 с.(6H); 3.00 д. (2H, J 12 Гц); 3.34 д.(2H, J 12 Гц); 4.22 д. (2H,
J 12 Гц); 4.84 д. (2H, J 12 Гц); ароматические протоны [7.80 д. (1H, J = 5,8 Гц); 8.18 с. (1H),
8.20 д. (1H, J = 5,8 Гц)].
10
BY 16991 C1 2013.04.30
Пример 6.
Основание 3,7-бис{N-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]глицил}-1,5-диметил3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (соединение 6, соответствует общей формуле 1.4).
К раствору 48 г (0,15 моль) 3,7-бис(хлорацетил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании раствор
64 г (0,3 моль) [4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]амина в DBU. Перемешивание
осуществляют в течение 30 мин. Затем упаривают растворитель примерно на 2/3 от общего объема. Остаток разбавляют пятикратным избытком воды по отношению к растворителю и экстрагируют 4 раза хлористым метиленом. Экстракты объединяют, упаривают
досуха и наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,73 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH
(50:1). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира.
Выход: 85 %.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 0,97 с. (6H); 2,93 д. (2H, J 12 Гц); 3,22 д. (2H, J 12 Гц);
3,5 с. (4H), 3,9 с. (6H); 4.05 д. (2H, J 12 Гц); 4,5 уш.с. (2H), 4,82 д. (2H, J 12 Гц); 4,9 с. (4H),
5,3 д. (4H); ароматические протоны [6,23 с. (2H), 6,97 д. (2H, J 5,7 Гц); 7,05 с. (2H), 7,3 д.
(4H, J 5,8 Гц); 7,62 д. (2H, J 5,9 Гц)].
Пример 7.
3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (соединение 7, соответствует общей формуле 1.1).
К раствору 0,02 моль хлорангидрида бензодиоксановой кислоты в абсолютном ацетонитриле прибавляют при перемешивании 0.04 моль сухого карбоната цезия и 0,01 моль
гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Кипятят в течение 3 ч. После
этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,48 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH (20:1). Отгоняют растворитель
и получают белые кристаллы пластинчатой формы. Это же соединение можно получить
исходя из хлорангидрида бензодиоксановой кислоты и 5,7-диметил-1,3-диазатрицикло
[3.3.1.13,7]декана.
Выход: 63 %.
ПМР-спектр (CDCl3 5, м.д.): 1,00 с. (6H); 3,00 д. (2H, J 12 Гц); 3,34 д. (2H, J 12 Гц); 4,1
(с, 2 H), 4.22 д. (2H, J 12 Гц); 4,84 д. (2H, J 12 Гц); 4,3 с. (8H), 7,06 д.д. (2H, J 8,4 Гц, J
2,4 Гц); 7.09 д. (2H, J 2,4 Гц).
Пример 8.
3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан
(соединение 8, соответствует общей формуле 1.2).
К раствору 0,02 моль хлорангидрида пиперониловой кислоты в абсолютном ацетонитриле прибавляют при перемешивании 0,04 моль сухого карбоната цезия и 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Кипятят в течение 2 ч. После этого
отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают
фракцию с Rf = 0,36 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH (50:1). Отгоняют растворитель и
получают белые аморфные кристаллы. Это же соединение можно получить исходя из
хлорангидрида пиперониловой кислоты и 5,7-диметил-1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]декана.
Выход: 62 %.
ПМР-спектр (CDC13 5, м.д.): 1.00 с.(6H); 3.00 д. (2H, J 12 Гц); 3.34 д.(2H, J 12 Гц); 4.1
(с, 2 H), 4.22 д.(2H, J 12 Гц); 4.84 д.(2H, J 12 Гц); 4.3 с. (8H), 7.06 д.д. (2H, J 8.4 Гц, J 2.4
Гц); 7.09 д. (2H, J 2.4 Гц).
Пример 9.
3,7-бис[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (соединение 9, соответствует общей формуле 1.3).
11
BY 16991 C1 2013.04.30
К раствору 0,02 моль 2,3-диметилхиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном
диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0,03 моль
CDI (N,N'-карбонилдиимидазол). Перемешивание осуществляют 8 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]унден-7). Нагревают до 50 °С и греют в течение 3 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток
наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют
хлороформ. Отбирают фракцию с Rf = 0,68 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH (20:1). Отгоняют растворитель и получают желтое масло, которое со временем кристаллизуется с
получением бледно желтых кристаллов игольчатой формы.
Выход: 67 %.
ПМР-спектр (CDCl3 5, м.д.): 0,97 с.(6H); 3,00 д. (2H, J 12 Гц); 3,34 д.(2H, J 12 Гц);
4,1 (с, 2 H), 4,22 д.(2H, J 12 Гц); 4,84 д. (2H, J 12 Гц); 7.80 д. (1H, J 5,8 Гц); 8,18 с. (1H), 8,20
д. (1H, J 5,8 Гц); 8.94 с. (2H).
Пример 10.
3,7-бис[(хиноксалин-6-ил)карбонил]-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (соединение 10, соответствует общей формуле 1.3).
К раствору 0,02 моль хиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0,03 моль CDI
(N,N'-карбонилдиимидазол). Перемешивание осуществляют 8 ч. После чего к реакционной
смеси добавляют раствор 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]унден-7). Нагревают до 50 °С и греют в течение 3 ч.
После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на
хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ.
Отбирают фракцию с Rf = 0,65 на силуфоле в системе CHCl3-EtOH (20:1). Отгоняют растворитель и получают желтое масло, которое со временем кристаллизуется с получением
рыжевато-желтых аморфных кристаллов.
Выход: 58 %.
ПМР-спектр (CDCl3): 0,97 с.(6H); 3,00 д. (2H, J 12 Гц); 3,34 д.(2H, J 12 Гц); 4,1 (с, 2H),
4,22 д. (2H, J 12 Гц); 4,84 д. (2H, J 12 Гц); 7,80 д. (1H, J 5,8 Гц); 8,18 с. (1H), 8,20 д. (1H, J 5,8 Гц).
Следующий аспект изобретения составляют соединения общей формулы 1, обладающие свойством модулирования активности АМРА-рецепторов.
Авторы использовали определение потенцирующего эффекта новых соединений на
каинат-вызванные трансмембранные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс для
направленного поиска соединений, способных потенцировать ответы АМРА-рецепторов
(и тем самым вызывать улучшение памяти и когнитивных функций).
Метод оценки потенцирующих АМРА-рецепторы свойств соединений, позволяющих
им влиять на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС.
Эксперименты по оценке действия веществ на АМРА-рецепторы были проведены методом patch-clamp на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечков
крыс (12-15-дневных). Для выделения использовали модифицированный метод. Срезы
мозжечка толщиной 400-600 мкм помещались в термостатируемую камеру объемом 10 мл.
Раствор для выделения имел следующий состав (в мМ): NaCl 150,0; KCl 5,0; CaCl2 2,0;
MgSO4×7H2O 2,0; HEPES 10,0; глюкоза 15,0; pH 7,42. Срезы инкубировались в этом растворе в течение 60 мин, после чего этот раствор заменяли аналогичным раствором, содержащим
проназу (2 мг/мл) и коллагеназу (1 мг/мл), и инкубировали в течение 70 мин. После отмывки первоначальным раствором в течение 20 мин срезы помещались в чашку Петри и
разъединялись механическим способом при помощи пастеровской пипетки. Растворы
непрерывно продувались 100 % O2 при t=34 °С. Нейроны Пуркинье помещались в рабочую камеру объемом 0,6 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150,0; KCl 5,0;
CaCl2 2,6; MgSO4x7H2O 2,0; HEPES 10,0; глюкоза 15.0, pH 7,36.
Трансмембранные токи вызывались активацией АМРА - рецепторов аппликацией растворов агониста этих рецепторов - каиновой кислоты (КК)-методом быстрой суперфузии.
12
BY 16991 C1 2013.04.30
Каиновая кислота является агонистом АМРА-рецепторов и используется для изучения
свойств АМРА-рецепторов, поскольку сама АМРА вызывает слишком сильную десенситизацию рецепторов и в таких экспериментах не используется. Регистрация токов была
осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 1,5-2,5 мОм)
заполненных следующим составом (в мМ): KCl 100,0; EGTA 11,0; CaCl2 1,0; MgCl2 1,0;
HEPES 10,0; ATP 5.0, pH 7,2.
Для регистрации использовали прибор ЕРС-9 (НЕKА, Germany). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК Pentium-4 при помощи программы Pulse, также закупленной в фирме НЕKА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы
Pulsefit (НЕKА).
Аппликация КК вызывает в нейронах Пуркинье трансмембранные входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений формулы I вызывает увеличение амплитуды токов. Это увеличение зависит от соединения, от его концентрации, от времени,
прошедшего после начала аппликации вещества.
Пример 1.
Соединение 1 в дозе 0,001 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 40-50 %,
в дозе 0,01 мкМ - на 80 %, в дозе 0,1 мкМ - на 0 %, а в дозе 1 мкМ - блок на -20-40 %. Отмывка в течение 3-5 мин возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 2.
Соединение 2 в дозе 0,00001 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на
10 %, в дозе 0,0001 мкМ - на 50-90 %, в дозе 0,001 мкМ - на 60-140 %, в дозе 0,01 мкМ - на
0-20 %, а в дозе 0,1 мкМ - блок на -20-40 %. Отмывка в течение 4-6 мин возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Полученные результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Активность соединений в потенцировании АМРА/каинат
вызванных токов в нейронах Пуркинье мозжечка крыс
№ соединений
Потенциация каинат-вызванных токов (%)
0,0001 мкМ - нет потенциации,
0,001 мкМ - потенциация на 40-50 %,
1
0,01 мкМ - потенциация на 80 %,
0,1 мкМ - 0 %,
1 мкМ - блокада на -20-40 %
0,00001 мкМ - потенциация на 20-40 %,
0,0001 мкМ - потенциация на 50-90 %,
2
0,001 мкМ - потенциация на 60-140 %,
0,01 мкМ - потенциация на 0-20 %,
0,1 мкМ -блокада на -20-40 %
0,0001 мкМ - нет потенциации,
0,001 мкМ - потенциация на 10-15 %,
0,01 мкМ - потенциация на на 20-30 %,
3
0,1 мкМ - потенциация на 20-50 %,
1 мкМ - нет потенциации,
10 мкМ - блокада на 20-50 %
0,001 мкМ - нет потенциации,
0,001 мкМ - потенциация на 10-15 %,
0,01 мкМ - потенциация на 20-30 %,
4
0,1 мкМ - потенциация на 20-50 %,
1 мкМ - нет потенциации,
10 мкМ - блокада на 20-50 %
Мемантин
0-15 % потенциации при 30 мкМ
13
BY 16991 C1 2013.04.30
Как видно из представленной табл. 1, соединения общей формулы 1 обладают свойствами потенцировать токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов
Соединения превосходят по активности стандартное вещество Мемантин в 300003000000 раз по тесту потенцирования АМРА-ответов. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия (LD50 составляет от 90 до 900 мг/кг в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, особенно при
лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Проведение эксперимента по определению острой токсичности.
Острую токсичность веществ определяли на белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Вещества вводили внутрибрюшинно в виде раствора или суспензии в 1 % растворе крахмала. Срок наблюдения составлял 14 суток. Токсичность в виде LD50
рассчитывали по методу Литчфилда и Вилкоксона. [Litchfild J.T., Wilcoxon F.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, v. 96, pp. 99-114].
Примеры токсичности заявляемых соединений приведены в табл. 2.
Таблица 2
Острая токсичность некоторых соединений формулы 1
Номера соединений
LD50, мг/кг
1
350
2
140
3
90
4
900
Мемантин
1000
В результате проведенных испытаний установлено, что LD50 исследованных соединений составляет от 90 до 900 мг/кг. В соответствии с классификацией токсичности химических веществ эти соединения относятся к умеренно и малотоксичным веществам. Хотя
острая токсичность данных соединений несколько превосходит значение острой токсичности Мемантина, сравнение параметров терапевтического индекса, определяемого как
отношение LD50/ED50 [Плутицкий Д.Н. и др. Хим. Фарм. Ж. - 1986. - № 10. - С. 1209-1231],
показывает, что большинство из исследованных соединений имеет существенное преимущество перед Мемантином.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы 1, согласно настоящему
изобретению рекомендуется применять в виде композиций, составляющих соответственно
следующий аспект изобретения.
Фармацевтическая композиция, согласно изобретению, приготавливается с помощью
общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы 1 или его
фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 5 до 30 вес. %, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие
агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными
жидкими или твердыми формами.
Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.
Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения
включают растворы, эмульсии, суспензии и др.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Композиции, согласно изобретению, в форме таблеток содержат от 5 до 30 % активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток приме14
BY 16991 C1 2013.04.30
няются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: магниевый силикат
алюминия,
крахмальная
паста,
желатин,
трагакант,
метилцеллюлоза,
карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.
Пример 1.
100 мг таблетки, содержащие по 0,1 мг соединения 2:
соединение 2
0,1 мг
лактоза
54,90 мг
альгиновая кислота
20,0 мг
лимонная кислота
5,0 мг
трагакант
20,0 мг.
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного
ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.
Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой как порошок или гранулы, в количестве 10 г
(количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со
связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (590 г),
в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г).
Для желатиновых капсул используются дополнительно красители и стабилизаторы. В
качестве красителей используются: тетразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут
быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые
капсулы содержат от 1 до 20 % активного ингредиента.
Пример 2.
500 мг капсулы, содержащие по 0,5 мг соединения 2:
соединение 2
0,5 мг
глицерин
100,0 мг
сахарный сироп
339,5 мг
мятное масло
40,0 мг
натрия бензоат
10,0 мг
аскорбиновая кислота
5,0 мг
тетразин
5,0 мг.
5 г активного вещества (соединения 2) (количество, необходимое для приготовления
10000 капсул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (3490 мг). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г),
бензоат натрия (100 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тетразин (50 г). Желатиновые капсулы
приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное
капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы
(900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные
шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 50 мг активного вещества.
Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать
добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие
осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать
другие терапевтически полезные вещества.
Пример 3.
2 мл ампулы, содержащие по 1 мг соединения 1:
15
BY 16991 C1 2013.04.30
соединение 1
1,0 мг
натрия хлорид 0,9 % раствор
1,6 мл
бензойная кислота
10,0 мг
метилцеллюлоза
10,0 мг
мятное масло
0,4 мл.
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 1 (1 г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с
мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9 %
раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный
раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.
Следующий аспект изобретения составляет способ воздействия на АМРА-рецепторы
введением эффективного количества соединения общей формулы 1.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы 1 или его
фармацевтически приемлемых солей) варьируется в зависимости от многих факторов, таких
как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно общая назначаемая доза составляет от 0,1 до 20 мг в день. Общая доза может
быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 0,1 до 20 мг в день,
предпочтительно от 0,1 до 10 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз
составляет от 0,5 до 20 мг в день, предпочтительно от 0,5 до 10 мг, а при внутривенных
инъекциях - от 0,05 до 5,0 мг в день, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
16
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
196 Кб
Теги
патент, by16991
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа