close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY17047

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2013.04.30
(12)
(51) МПК
C 07D 401/04
C 07D 401/14
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
(2006.01)
(2006.01)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТАНСУЛЬФОНАТА 4-[(4-МЕТИЛ-1ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-N-[4-МЕТИЛ-3-{[4-(3-ПИРИДИНИЛ)-2ПИРИМИДИНИЛ]АМИНО}ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДА
(21) Номер заявки: a 20110119
(22) 2011.01.28
(43) 2012.08.30
(71) Заявители: Государственное научное учреждение "Институт химии
новых материалов Национальной
академии наук Беларуси"; Государственное научное учреждение "Институт биоорганической химии
Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Королева Елена Вадимовна; Гапанович Владимир Николаевич; Агабеков Владимир Енокович;
Игнатович Жанна Владимировна;
Гусак Клавдия Николаевна; Ермолинская Анастасия Леонидовна;
Бей Максим Петрович; Кадуцкий
Алексей Петрович; Калиниченко
Елена Николаевна; Фарина Александр Васильевич (BY)
BY 17047 C1 2013.04.30
BY (11) 17047
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатели: Государственное
научное учреждение "Институт химии
новых материалов Национальной академии наук Беларуси"; Государственное научное учреждение "Институт
биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) EP 0564409 A1, 1993.
RU 2005129100 A, 2006.
WO 2006/071130 A2.
WO 2004/099186 A1.
WO 2009/060463 A1.
WO 2010/014022 A1.
WO 2008/117298 A1.
WO 2008/051597 A1.
(57)
Способ получения метансульфоната 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3{[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино}фенил]бензамида 1
N
Me
N
N
N
Me
NH
N
HN
O
при котором:
⋅ CH3SO3H
,
(1)
BY 17047 C1 2013.04.30
1) 2-метил-5-нитроанилин подвергают взаимодействию с цианамидом при кипячении
в 2-пропаноле в присутствии соляной кислоты, полученный гидрохлорид 2-метил-5нитрофенилгуанидина путем добавления азотной кислоты переводят в 2-метил-5нитрофенилгуанидин нитрат;
2) в толуол, содержащий металлический натрий, при перемешивании добавляют смесь
3-ацетилпиридина и этилформиата в среде толуола, промежуточно образующуюся натриевую соль 3-(3-пиридинил)-3-онпропен-2-ола отфильтровывают и обрабатывают в толуоле гидрохлоридом диметиламина и триэтиламином при температуре ниже 5 °С с
образованием 3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она;
3) осуществляют конденсацию 3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она и 2метил-5-нитрофенилгуанидин нитрата путем кипячения с водным гидроксидом натрия в
диметилформамиде, полученный N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин2-амин осаждают 2-пропанолом;
4) проводят восстановление путем прибавления к 1 экв N-(2-метил-5-нитрофенил)-4(3-пиридинил)пиримидин-2-амина в смеси метанола и тетрагидрофурана, взятых в соотношении 3:1, 1 экв скелетного Ni-Ренея и 10 экв 80 %-ного гидразин гидрата и перемешивания реакционной смеси при 45-50 °С в течение 4-8 ч с образованием N-(2-метил-5аминофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амина;
5) смесь 1 экв 1-метилпиперазина и 1,01 экв метилового эфира 4-формилбензойной
кислоты при 5-20 °С восстанавливают триацетоксиборогидридом натрия, полученным
предварительно путем обработки тетрагидробората натрия уксусной кислотой при 0-5 °С,
полученный метиловый эфир 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты подвергают кислотному гидролизу, выделяют дигидрохлорид 4-((4-метилпиперазин-1ил)метил)бензойной кислоты и обрабатывают его тионил хлоридом в толуоле при 30 °С в
течение 5 ч с получением дигидрохлорида 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоилхлорида;
6) N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амин обрабатывают триэтиламином и дигидрохлоридом 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоилхлорида в тетрагидрофуране при 45-50 °С до полной конверсии в 4[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]аминофенил}бензамид;
7) в раствор 4[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)-2пиримидинил]аминофенил}бензамида в сухом этаноле постепенно добавляют метансульфокислоту, смесь кипятят в течение 1 ч, фильтруют при 60 °С, фильтрат упаривают, остаток растворяют в смеси этанола и воды при их соотношении 10:1, выдерживают при
комнатной температуре 12 ч, затем высушивают в вакууме при 60 °С до постоянного веса.
Предлагаемое изобретение относится к усовершенствованному способу получения
действующего вещества противолейкозного лекарственного препарата иматиниб. Иматиниб является специфическим ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl, блокирующим патогенетические механизмы неконтролируемого опухолевого роста, и представляет новое
направление специфической лекарственной терапии в лечении хронического миелолейкоза. Иматиниб превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства для
лекарственной терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ), являясь в настоящее время
противоопухолевым терапевтическим средством первой линии в лечении ХМЛ [1]. Первоначально открытый как ингибитор Abl тирозинкиназы, иматиниб оказался эффективным блокатором Abl тирозинкиназы по крайней мере еще двух видов рецепторов (c-kit
and PDGF-R), что обусловило эффективность его применения при стромальных опухолях
желудочно-кишечного тракта, при раке предстательной железы и высокодифференцированной глиоме.
2
BY 17047 C1 2013.04.30
Метансульфонат 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-{[4-(3-пиридинил)2-пиримидинил]амино}фенил]бензамида 1 - действующее вещество препарата иматиниб.
Способы его получения и применение описаны в научной и патентной литературе [2-10].
Известны способы получения иматиниба, использующие в качестве исходного соединения 2-метил-5-нитроанилин [2-4, 6-8] или замещенный галогенанилин [9, 10].
Общепринятым подходом к получению метансульфоната иматиниба является семистадийный синтез (включая стадии получения 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она
и 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты) по схеме 1, описанный в патентах
[2-4, 6-8]
N
Me
NO2
N
HN
I
O
II
NH2
N
O
NH
Me
Me
N
5
H2N
Me
2
NH
NMe2
III
N
IV
NO2
4
NO2
6
Me
N
N
Me
Me
N
N
N
COOH
13
V
HOOC
NH + OHC
N
NH
8
VI
NH2
7
VII
N
N
N
Me
N
N
VIII
Me
Me
Me
N
N
Me
N
N
N
⋅CH2SO3H
HN
HN
O
12
N
IX
CH2Cl
HN
N
NH
NH
NH
N
O
O
Иматиниба
метансульфонат 1
Иматиниб 14
3
BY 17047 C1 2013.04.30
I) H2NCN(3), [H]+, ∆; II) RNMe2; III) [OH], ∆; IV) [H]; V) [H]; VI) 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензоил хлорид (10); VII) 4-хлорметилбензоилхлорид (11), VIII) 1-метилпиперазин (13); IX) метансульфоновая кислота (15).
Синтез включает получение 1-(2-метил-5-нитрофенил)гуанидина нитрата 4 реакцией
2-метил-5-нитроанилина 2 с цианамидом 3 (стадия 1). 1-(2-Метил-5-нитрофенил)гуанидин
нитрат 4 вводят в конденсацию с 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-оном 5 с получением N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амина 6 (стадия 3); нитро-пиримидин 6 восстанавливают в 6-метил-N-(4-(3-пиридинил)пиримидинил-2]фенилен1,3-диамин 7 (стадия 4). Далее аминопиримидин 7 ацилируют хлорангидридом 10 4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)-бензойной кислоты 8 в присутствии основания, получая
иматиниб основание 14 (стадия 6) [2, 6]. Вариантом схемы является двухстадийный путь
от аминопиримидина 7 к иматинибу основанию 14 путем ацилирования амина 7 4хлорметилбензоилхлоридом 11 (стадия 7); полученный 4-хлорметил-N-{[4-метил-3-(4пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино] фенил }бензамид 12 реагирует с 1-метилпиперазином 13 (стадия 8) [3-5]. Этот путь позволяет отказаться от использования 4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты, известные способы получения которой
многостадийны и/или не обеспечивают хорошего выхода целевого продукта. Обработка
иматиниба основания 14 метансульфоновой кислотой 15 (стадия 9) дает метансульфонат
иматиниба 1 - действующее вещество лекарственного препарата. Дополнительно к указанным промежуточным соединениям 4, 6, 7, 12, 14 данный подход (схема) включает получение диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она 5 (стадия 2) и 4-((4-метилпиперазин-1ил)метил)бензойной кислоты (стадия 5).
Известен способ получения действующего вещества иматиниба по указанной схеме,
включающий получение 1-(2-метил-5-нитрофенил)-гуанидина нитрата 4 (стадия 1) реакцией 2-метил-5-нитроанилина 2 с цианамидом 3 в присутствии соляной кислоты и конверсией образующейся хлористоводородной соли в азотнокислую соль обработкой азотной
кислотой; независимо получают 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-он 5 (стадия 2)
при взаимодействии 3-ацетилпиридина с избытком диметилацеталя диметилформамида
при нагревании с отгонкой образующегося в реакции метанола и сырой продукт без
очистки вводят в конденсацию с 2-метил-5-нитрофенилгуанидина нитратом 4 с получением N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина 6 с выходом 73 % в
расчете на 3-ацетилпиридин (стадия 3); нитропиримидин 6 восстанавливают в N-(2-метил5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин 7 с 3-4 мольным избытком 40-80 %
водного раствора гидразин гидрата в присутствии скелетного никеля Ренея (стадия 4), выход продукта 80 %; аминопиримидин 7 конденсируют с 4-хлор-метилбензоилхлоридом
(стадия 7) в нейтральном органическом растворителе (ТГФ, диоксан, диметилсульфоксид)
в присутствии основания; полученный 4-хлорметил-N-{[4-метил-3-(4-пиридин-3ил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид 12 вводят в реакцию с избытком 1-метилпиперазина 13 (стадия 8), получая после обработки реакционной смеси водой осадок иматиниба основания 14, который известными методами переводят в соль с метансульфоновой
кислотой (стадия 9) [4].
Суммарный выход иматиниба основания 14 составляет 45 % в сравнении с 15 % в других патентах. Недостатком данного способа получения является энергозатратная и нетехнологичная с использованием дорогостоящего диметилацеталя диметилформамида
методика синтеза 3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она, который получается с
невысоким выходом и требует очистки от исходного 3-ацетилпиридина.
Этот же процесс описан в патенте [3], но в отличие от предыдущего способа по патенту [4] в стадии получения гуанидина используют только азотную кислоту и восстановление нитропиримидина 6 проводят хлоридом олова.
Известен способ получения действующего вещества иматиниба по указанной схеме
[8], включающий получение 1-(2-метил-5-нитрофенил)-гуанидина нитрата 4 (стадия 1) ре4
BY 17047 C1 2013.04.30
акцией 2-метил-5-нитроанилина 2 с цианамидом 3 в присутствии азотной кислоты в нбутаноле; 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-он 5 (стадия 2) получают при взаимодействии 3-ацетилпиридина с избытком диметилацеталя диметилформамида; его конденсацию с 1-(2-метил-5-нитрофенил)гуанидина нитратом 4 проводят в н-бутаноле с
получением N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина 6 (стадия 3);
нитропиримидин 6 восстанавливают в 6-метил-N-(4-(пиридин-3)пиримидинил-2]фенилен1,3-диамин 7 хлоридом олова (стадия 4); далее аминопиримидин 7 конденсируют с 4хлорметил-бензоилхлоридом (стадия 7); полученный 4-хлорметил-N-{[4-метил-3-(4пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид 12 вводят в реакцию с 1метилпиперазином 13 (стадия 8), получая иматиниб 14, который известными методами
переводят в соль с метансульфоновой кислотой (стадия 9).
Известен способ получения иматиниба по указанной схеме [6], в котором 3диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-он (стадия 2) получают из 3-ацетилпиридина
нагреванием с диметилацеталем диметилформамида, для восстановления нитропиримидина 6 (стадия 4) проводят его обработку хлоридом олова в соляной кислоте при 50-60 °С,
выход 65-70 %; получение бензамида 14 (стадия 6) проводят в нейтральном растворителе диметилформамиде при 70 °С реакцией ацилирования хлорангидридом 10 4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты 8 без акцептора хлористого водорода, получая трихлоргидрат иматиниба, который превращают в иматиниб основание 14 обработкой водным аммиаком с выходом целевого продукта 65-70 %; метансульфонат получают
обработкой метансульфоновой кислотой при кипячении в 2-пропаноле.
Описываемый способ обладает рядом недостатков, которые затрудняют его использование в промышленном производстве. Так, восстановление нитропиримидина 6 с использованием хлорида олова не обеспечивает достаточной чистоты целевого продукта, в силу
чего проводят дополнительную операцию по очистке, 4-((4-метилпиперазин-1ил)метил)бензойную кислоту перед амидированием превращают в хлорангидрид. Стадию
амидирования (стадия 6) проводят без акцептора хлористого водорода, получая трихлоргидрат, для превращения которого в целевой в иматиниб 14 требуется дополнительная
технологическая операция выделения иматиниба основания из хлористоводородной соли
обработкой водным аммиаком с выходом целевого продукта 65-70 %.
Известен способ получения иматиниба основания по указанной схеме [7], где ключевая стадия амидирования выполняется с использованием дициклогексилкарбодиимида,
обеспечивающего экологически безопасный процесс, хороший выход и необходимую чистоту иматиниба 14. Остальные стадии схемы в патенте [7] не раскрыты.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является
способ, описанный в патенте [2]. В первой стадии синтеза из 2-метил-5-нитроанилина в
реакции с цианамидом и 65 % азотной кислотой получают 1-(2-метил-5нитрофенил)гуанидин нитрат 4 (стадия 1), который нагревают в 2-пропаноле (стадия 2) в
присутствии гидроксида натрия с 3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-оном 5,
полученным из 3-ацетилпиридина и этилформиата в присутствии метилата натрия (стадия
3). Полученный N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин 6 восстанавливают в аминопиримидин 7 путем каталитического гидрирования на Pd/C (стадия 4).
Из N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина 7 и хлоран-гидрида
10 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты 8 в пиридине получают 4-[(4метил-1-пиперазинилметил]-N-[4-метил-3-{[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино}фенилбензамид 14 (стадия 6), который затем обрабатывают метансульфоновой кислотой
(стадия 9), получая мезилат иматиниба 1, действующее вещество иматиниба.
Однако в этом способе отдельные стадии синтеза трудны для осуществления в промышленном масштабе. Так, проведение восстановления соединения 6 в соединение 7 проводится путем каталитического гидрирования на Pd/C, требует специальной аппаратуры,
использования водорода и больших объемов растворителя; выход соединения 7 при этом
5
BY 17047 C1 2013.04.30
составляет 40-45 %. Получение кислоты 8 в патенте не раскрыто. Из описания изобретения можно сделать вывод, что кислоту 8 получают с выходом 35 % с использованием патента этой же фирмы [9] путем каталитического восстановления водородом под
давлением при высокой температуре, что также трудноосуществимо в промышленном
масштабе. Получение 3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она из 3-ацетилпиридина и этилформиата в присутствии этилата натрия проводится через дополнительную
стадию получения мелкодисперсной суспензии натрия в толуоле, к тому же 3диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-он загрязнен ацетилпиридином, вследствие
чего нуждается в многократной очистке, выход 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1она не превышает 50 %. Реакция амидирования проводится при длительном перемешивании в пиридине, использование которого в качестве акцептора хлористого водорода является одной из причин загрязненности конечного продукта, в том числе и следами
пиридина. Целевой продукт 14 очищается от побочных веществ хроматографией на силикагеле, трудоемкой и затратной, нетехнологичной для масштабных синтезов операцией,
снижающей выход целевого продукта. Кроме того, чистота получаемых продуктов, в том
числе и целевого, также недостаточно высокое, о чем свидетельствует разность температур плавления образцов в 4-5 °С. Общий выход конечного продукта по данному способу
не указан, но при воспроизведении не превышал 15 % [4].
Задача предлагаемого изобретения - усовершенствовать способ получения мезилата
иматиниба, повысить технологичность всей схемы, сделать его наиболее пригодным для
промышленного применения, использовать более безопасные, нетоксичные и доступные
растворители и реагенты, минимизировать неутилизируемые побочные продукты реакций
и получать целевой продукт с более высоким выходом и чистотой, без применения энергоемких стадий синтеза.
При осуществлении изобретения указанный технический результат достигается путем
семистадийного синтеза, включающего: 1) взаимодействие 2-метил-5-нитроанилина с цианамидом в присутствии соляной кислоты с образованием производного гуанидина 4; 2)
синтез 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она 5 путем конденсации этилформиата и
3-ацетилпиридина в толуоле в присутствии натрия с образованием натриевой соли 3-(3пиридинил-)-3-он-пропен-2-ола, фильтрование ее от исходного 3-ацетилпиридина и обработку суспензии натриевой соли 3-(3-пиридинил)-3-он-пропен-2-ола и гидрохлорида диметиламина в толуоле триэтиламином с образованием 3-диметиламино-1-пиридил-2пропен-1-она 5; 3) конденсацию производного гуанидина 4 в присутствии основания в
диметилформамиде с полученным в стадии 2) 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1оном 5; 4) восстановление полученного N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3ил)пиримидин-2-амина 6 в N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2амин 7 гидразин гидратом в присутствии скелетного никеля Ренея; 5) синтез дигидрохлорида 4-((4-метилпиперазин)метил)бензойной кислоты 8 путем восстановления смеси метилового эфира 4-формилбензойной кислоты и 1-метилпиперазина триацетоксиборгидридом натрия, получаемым смешением при 0-5 °С уксусной кислоты и тетрагидробората натрия непосредственно перед добавлением амина и эфира, с последующим
гидролизом
соляной
кислотой
полученного
метилового
эфира
4-((4метилпиперазин)метил)-бензойной кислоты до кислоты 8 и обработки последней тионил
хлоридом с получением дигидрохлорида 4-((4-метилпиперазин)метил)бензоилхлорида 10;
6) ацилирование полученным в стадии 5) дигидрохлоридом 4-((4-метилпиперазин)метил)бензоил хлоридом 10 полученного в стадии 4) N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амина 7 в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина с образованием 4-[(4-метил-1-пиперазинилметил]-N-[4-метил-3-{[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино}фенилбензамида 14; 7) обработку полученного бензамида метансульфоновой кислотой в среде C1-C4-алканола, схема 2
6
BY 17047 C1 2013.04.30
N
II
NH2
NO2
N
HN
I
Me
+HCOOEt
O
N
O
NH
Me
Me
N
5
H2N
Me
2
4
NH
NMe2
III
N
IV
NO2
NO2
6
Me
N
N
Me
Me
N
N
NH
NH + OHC
N
COOMe
N
13
V
ClOC
10
NH2
7
VI
N
N
Me
Me
Me
N
N
N
Me
N
N
N
NH
NH
N
⋅CH3SO3H
HN
HN
N
IX
O
O
Иматиниба
метансульфонат 1
Иматиниб 14
I) H2NCN(3), [H]+, ∆; II) Na, HNMe2xHCl; III) ∆, [OH]; IV) [H]; V) [H], H+-H2O, SOCl2;
VI) 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метип]бензоил хлорид (10), Et3N; IX) метансульфоновая
кислота (15)
Существенные отличия заявляемого способа от прототипа состоят в следующем:
стадию 1) проводят при кипячении в 2-пропаноле 1 экв 2-метил-5-нитроанилина и 2
экв 50 % водного раствора цианамида в присутствии 5 экв соляной кислоты, осаждая целевое соединение 4 в виде азотнокислой соли, выход производного 4 составляет 80 %; используется в стадии 3) без очистки;
стадию 2) проводят путем добавления в толуол металлический натрий, содержащий
смеси ацетилпиридина, этилформиата в соотношении 1:2 в среде толуола при перемешивании с выделением образующейся натриевой соли 3-(3-пиридинил)-3-оксо-пропен-2-ола
фильтрованием от исходного 3-ацетилпиридина и последующей обработкой гидрохлоридом диметиламина и триэтиламином в толуоле при температуре ниже +5 °С; полученный
7
BY 17047 C1 2013.04.30
3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-он является хроматографически чистым с
выходом 84 % и без очистки используется в стадии 3;
стадию 3) проводят путем конденсации полученного в стадии 1) гуанидина с 3диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-оном в присутствии водного гидроксида
натрия в среде диметилформамида и осаждением продукта 2-пропанолом с выходом 95 %;
стадию 4) проводят путем восстановления при 45-50 °С в течение 4-8 ч 1 экв N-(2-метил5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амина, полученного в стадии 3), в смеси метанол: ТГФ (3:1) скелетным Ni-Ренея и 10 экв 80 % гидразин гидрата, выход продукта 70 %;
стадию 5) проводят путем восстановления при 0 + 5 °С смеси 1 экв 1-метилпиперазина
и 1,01 экв метилового эфира 4-формилбензойной кислоты триацетоксиборогидридом
натрия, приготовленным из тетрагидробората натрия и уксусной кислоты, и последующим
гидролизом полученного метилового эфира 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной
кислоты путем кипячения с разбавленной соляной кислотой в течение 2 ч, выделением
дигидрохлорида 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-бензойной кислоты хроматографически чистого с выходом 92 % и последующей обработкой его тионил хлоридом в толуоле
при 30 °С в течение 5 ч.
стадию 6) проводят путем обработки N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амина 7, полученного в стадии 4, при 45-50 °С в растворе тетрагидрофурана 2 экв
триэтиламина и 1,3 экв дигидрохлорида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоилхлорида,
полученного в стадии 5) до полной конверсии в бензамид, и выделением продукта из водного
раствора экстракцией хлороформом, выход чистого продукта 55 %;
стадию 7) проводят постепенным добавлением 1 экв метансульфокислоты к суспензии
бензамида в сухом этаноле, кипячением смеси в течение 1 ч, фильтрованием, упариванием
фильтрата, растворением в смеси этанол:вода (10:1), выдерживанием при комнатной температуре 12 ч и высушиванием в вакууме при 60 °С до постоянного веса.
Отличительными признаками предлагаемого способа являются:
получение гуанидина в виде солянокислой соли, что позволяет существенно сократить
энергозатраты и время протекания реакции;
новый препаративный вариант реакции конденсации (стадия 2) ацетилпиридина и
этилформиата с использованием натрия металлического в качестве конденсирующего
агента, что уменьшает энергозатраты, время синтеза, позволяет получать хроматографически чистый продукт;
использование нового метода синтеза 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты, в котором последовательность реакций восстановительного аминирования и гидролиза
полученного эфира обеспечивает препаративный выход продукта (92 %) в две синтетические
стадии без выделения и очистки промежуточного эфира целевой кислоты (8);
все стадии синтеза проводят при обычном давлении; ни в одной из стадий не требуется обеспечение инертной атмосферы; промежуточные продукты используются в последующих стадиях синтеза без дополнительной очистки, при необходимости проводится
очистка путем перекристаллизации с применением обычных органических растворителей.
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
2-Метил-5-нитрофенилгуанидин нитрат (4). К перемешиваемому раствору 15 г
(0,1 моль) 2-метил-5-нитроанилина 2 в 75 мл 2-пропанола добавили 0,2 моль 50 % водного
раствора цианамида, смесь нагрели до кипения и прибавили по каплям 0,25 моль (2,5 экв)
концентрированной соляной кислоты, нагревали в течение 2 ч, после чего добавили еще
0,25 моль (2,5 экв) концентрированной соляной кислоты и кипятили реакционную смесь в
течение 4 ч, охладили до 60 °С и медленно прикапали 0,11 моль (1,1 экв) 65 % HNO3. Выпавший после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры осадок 2-метил5-нитрофенилгуанидин нитрата отфильтровали, промыли 2-пропанолом 3x50 мл. Выход
80 %, кристаллы белого цвета, т. пл. 203-206 °С. ИК-спектр (ν, см-1, KBr): 3490, 3370, 3150,
1690, 1515, 1340. Спектр ЯМР 1H, DMSO-d6 (δ, м.д.): 1,30 с (3H, CH3), 3,34 с (1H, NH) 6,57
8
BY 17047 C1 2013.04.30
ш.с. (3H, NH2, NH), 6,78 д (1H, J = 8,5 Гц), 7,24 д (1H, J = 2,5 Гц), 7,30 дд (1H, J = 8.5; 2,5 Гц).
Спектр ЯМР 13C, DMSO-d6 (δ, м.д.): 155,87, 146,16, 143,50, 134,30, 132,00, 122,57, 122,30,
17,40. Масс-спектр, m/z (Iотн): [M]+ 194 (100 %), [M-Me]+ 179 (78 %), [M-NO2]+ 147 (43 %),
[M+1]+ 195 (10 %), 106, 94, 77. Найдено, %: N 27,54 C8H10N4O2. Вычислено, %: N 28,95.
3-Диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-он (5). К 7,0 г (0,3 моль) нарезанного
тонкими пластинками натрия в 110 мл толуола при перемешивании и охлаждении до
+5 °С прибавили по каплям смесь 30,0 мл (0.27 моль) 3-ацетилпиридина и 32 мл (0,4 моль)
этилформиата в 70 мл толуола, после чего реакционную смесь перемешивали в течение
2 ч и оставляли на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли толуолом,
вновь поместили в реакционную колбу, прилили 200 мл сухого толуола, при охлаждении
до +5 °С добавили 32,4 г (0,4 моль) гидрохлорида диметиламина и 20,0 г (0,3 моль) триэтиламина. Смесь перемешивали в течение 5-6 ч, фильтровали, фильтрат упаривали до
половины объема, в остаток добавили охлажденный петролейный эфир и оставили продукт кристаллизоваться при 0-5 °С. Кристаллы отфильтровывали, промыли холодным
петролейным эфиром, высушили, получили 39,4 г (83 %) 3-диметиламино-1-(3пиридинил)-2-пропен-1-она с чистотой 97 % по данным ТСХ. Т. пл. 80-82 °С. ИК-спектр
(ν, см-1, пленка): 760, 1180, 1650. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м. д. (J, Гц): 2,96 (3H, с), 3,19
(3H, с), 5,68 (д 1H, J = 12 Гц) и 7,85 (д 1H, J = 12 Гц); 7,36 дд (1H, J = 7.9; 4,8 Гц), 8,20 дд
(1H, J = 7,9; 1,9 Гц), 8,66 дд (1H, J = 4,8; 1,6 Гц), 9,08 д (1H, J = 1,6 Гц). Масс-спектр, m/z
(Iотн %): 176 [M]+ (55) 98 [M-NC5H4]+ (100), 78[NC5H5]+ (45), 44[Me2N]+ (60).
N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амин (6). К раствору 17,6 г
(0,1 моля) 3-диметиламино-1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она (5) в минимальном количестве диметилформамида прибавляют 0,1 моля 2-метил-5-нитрофенилгуанидина нитрата
19,4 г (4) и 1,2 моль гидроксида натрия, растворенного в минимальном количестве воды,
кипятят реакционую смесь в течение 4-5 ч, охлаждают, добавляют 2-пропанол и оставляют продукт кристаллизоваться. Осадок отфильтровывают, промывают 3x80 мл 2пропанолом. Выход 95 %, т. пл. 198-200 °С. (т. пл. 195-198 °С [2]); т. пл. 198-202 °С [5]).
Спектр ЯМР 1H, DMSO-d6 (δ, м.д.): 2,44 с (3H, CH3), 7,53 д (1H, J = 8,4 Гц), 7,57 ддд (1H,
J = 8,0; 4,8; 0,8 Гц), 7,.60 д (1H, J = 5,2 Гц), 7,91 дд (1H, J = 2,4; 8,4 Гц), 8,49 ддд (1H,
J = 8,0; 2,4; 1,6 Гц), 8,63 д (1H, J = 5,2 Гц), 8,72 дд (1H, J = 4,8; 1,6 Гц), 8,81 д (1H, J = 2,3
Гц), 9,26 уш. с. (1H, NH), 9,33 дд (1H, J = 2,3; 0,8 Гц). Спектр ЯМР 13C, DMSO-d6 (δ, м.д.):
161,52, 160,22, 159,62, 151,55, 148,07, 145,74, 138,80, 138,70, 134,22, 131,79, 131,16, 123,80,
117,87, 117,42, 108,81, 18,28. ИК-спектр (ν, см-1, KBr): 3432, 3256, 1602, 1585, 1557, 1534,
1347. Масс-спектр, m/z (Iотн): [M]+ 307 (100 %), [M-CH3]+ 292 (85 %), [M-NO2]+ 260 (75 %).
Найдено, %: N 20,58. C16H13N5O2. Вычислено, %: N 22,79.
N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амин (7). К раствору 9,2 г
(0,03 моль) N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин-2-амина (6) в 20 мл
смеси метанол - ТГФ 3:1 прибавляют 0,02 моль скелетного никеля Ренея. Затем при охлаждении до 0 °С, осторожно добавляют 0,15 моль 80 % гидразин гидрата в 5 мл метанола.
Реакционную смесь перемешивают при 45-50 °С 2 ч, прибавляют еще 0,15 моль 80 % гидразин гидрата в 5 мл метанола и перемешивают при 45-50 °С еще 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, упаривают. Остаток растворяют
в этилацетате при 55-60 °С, добавляют 3 г активированного угля, кипятят 0,5 ч, фильтруют через целит, целит промывают этилацетатом. Этилацетатные смывы промывают водой,
сушат безв. сульфатом натрия, упаривают на 2/3 объема и осаждают продукт (7) петролейным эфиром. Выход 70 %, кристаллы желтого цвета, т. пл. 122-124 °С (т. пл. 134 °С
[5]). Спектр ЯМР 1H, CDCl3 (δ, м. д.): 2,25 с (3H, CH3), 3,68 с (2H, NH2), 6,42 дд (1H,
J = 7,9; 1,8 Гц), 7,00 д (1H, J = 8,0 Гц), 7,03 уш. с (1H, NH), 7,14 д (1H, J = 5,1 Гц), 7,42 дд
(1H, J = 7,7; 4,9 Гц), 7,60 д (1H, J = 1,4 Гц), 8,34 д (1H, J = 7,9 Гц), 8,49 д (1H, J = 5,1 Гц),
8,64 д (1H, J = 4,9 Гц), 9,27 с (1H). Спектр ЯМР 13C, CDCl3 (δ, м. д.): 162,73, 160,90, 159,20,
151,62, 148,75, 145,34, 138,11, 134,63, 132,94, 131,24, 123,81, 118,36, 110,85, 108,66, 108,22,
9
BY 17047 C1 2013.04.30
17,42. ИК-спектр (ν, см-1, KBr): 3340, 3235, 3044, 1580, 1551. Масс-спектр, m/z (Iотн): [M]+
277 (100 %), [M-CH3]+ 262 (90 %), 121 (20 %).
Дигидрохлорид 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты (8). К 10 г
(0,27 моля) тетрагидробората натрия в 160 мл тетрагидрофурана при охлаждении прибавляют 48 мл (0,84 моль) уксусной кислоты, поддерживая температуру не выше +5 °С. Перемешивают смесь 30 мин, добавляют 9 г (0,09 моль) 1-метилпиперазина в 20 мл
тетрагидрофурана и 15,5г (0,095 моль) метилового эфира 4-формилбензойной кислоты в
80 мл тетрагидрофурана, перемешивают смесь при охлаждении в бане со льдом 1,5 и 22 ч
при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют 100 мл воды и нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия. Экстрагируют метиловый эфир 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты
хлороформом, экстракт промывают водой, сушат и упаривают. К полученному бесцветному маслу добавляют 20 мл воды, 40 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают
до кипения, разбавляют 40 мл горячей воды и кипятят 2 ч. Затем горячий раствор в течение 30 мин обрабатывают 0,75 г активированного угля и фильтруют, фильтрат упаривают.
В остаток добавляют 250 мл сухого бензола и суспензию кипятят с ловушкой ДинаСтарка до полного отделения воды. Смесь фильтруют не охлаждая, кристаллический осадок промывают бензолом и высушивают при 75-80 °С, получая 25,09 г (92 %) дигидрохлорида 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты (8), кристаллы белого
цвета, т. пл. 240 °С (с разлож.). Спектр ЯМР 1H, D2O, δ, м. д. (J, Гц)): 3,07 (3H, с), 3,72 (8H,
шс), 4,58 (2H, с), 7,65 (2H, д, J = 8,0 Гц); 8.06 (2H, д, J = 8,0 Гц). Спектр ЯМР 13C, D2O, δ,
м. д.: 169,81, 132,87, 131,90, 131,69, 130,66, 59,99, 50,40, 48,56, 43,08. ИК-спектр (ν, см-1,
таблетка KBr): 3430, 2890, 2400-2650, 1720, 1460, 1248. Масс-спектр, m/z: [M-2HCl]+ 235.
4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензоил хлорид (10). К раствору 0,03 моль дигидрохлорида 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-бензойной кислоты 8 в толуоле прибавляют
0,035 моль тионил хлорида, перемешивают при 30 °С в течение 5 ч, упаривают растворитель в вакууме и промывают полученный осадок этилацетатом 3x20 мл. Выход 92 %, кристаллы белого цвета, т. пл. 300 °С (разл.). ИК-спектр (ν, см-1, пленка): 3480, 2970, 2454
(R3NH+), 1784, 1680.
4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-[4-метил-3-{[4-(3-пириди-нил-)-2-пиримидинил]амино}фенил]бензамид (14). К раствору 0,01 моль N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3пиридинил)пиримидин-2-амина 7 в 20 мл ТГФ прибавляют 2.8 мл (0.02 моль) триэтиламина, выдерживают при 45-50 °С в течение 1 ч, затем добавляют 0.013 моль хлорангидрида 10.
Перемешивают при 45-50 °С в течение 8-16 ч, упаривают растворитель, добавляют 30 мл
воды, подкисляют 10 % HCl до pH равного 2, экстрагируют этилацетатом 3x40 мл, экстракт
отбрасывают. Водный остаток обрабатывают 20 % NaOH до pH равного 9, экстрагируют
хлороформом 3x20 мл, экстракт сушат Na2SO4, упаривают в вакууме. Полученный осадок
бензамида перекристаллизовывают из смеси хлороформ - гексан. Выход 55 %, кристаллы
бежевого цвета, т. пл. 205-208 °С (лит.: т. пл. 211-213 °С [2]). Спектр ЯМР 1H, CDCl3 (δ,
м. д.): 9,2 (1H, д, J = 1.2 Гц); 8,65 (1H, дд, J = 4.0; 1,2 Гц); 8,54(1H, д, J = 1,7 Гц,); 8,54 (1H, д,
J = 1,7 Гц,); 8,47 (1H, м); 8,19 (1H, с); 7,81(2H, д, J-8,1 Гц); 7,39 (2H, д, J = 8,1 Гц); 7,38 (1H,
м); 7,29 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц); 7,16 1H, д, J = 8,2 Гц); 7,13 (1H, д, J = 5,3 Гц); 7,12 (1H, с);
3,53 (2H, с); 2,92 (4H, шс); 2,46 (4H, шс); 2,28 (3H, с); 2,30 (3H, с); Спектр ЯМР 13C, CDCl3
(6, м. д.): 165,58, 162,22. 161,64, 159,54, 151,43, 148,65, 138,21, 137,74, 135,76, 134,94, 131,51,
130,28, 128,51, 127,58, 128,17, 124,07, 117,60, 117,28, 107,84, 18,25. ИК-спектр (ν, см-1, пленка): 3500-3430, 1660, 1580, 1530, 1460. Масс-спектр, m/z (Iотн): 56,01 (99 %), 117,98 (94 %),
146,01 (65 %), [M-N(CH2)4N-CH3]+ 394,9 (53 %), 450,0 (39 %), 301,9 (11 %), 275,9 (32 %),
188,0 (26 %), [M]+ 493,0 (20 %), 367,0 (5 %).
Метансульфонат 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-мет-ил-3-{[4-(3-пиридинил)2-пиримидинил]амино}фенил]бензамида (1). К суспензии 0.04 моль бензамида 14 в 200 мл
сухого этанола прикапывают 0.04 моль метансульфоновой кислоты в 70 мл этанола, реак10
BY 17047 C1 2013.04.30
ционную смесь нагревают до кипения 1 ч и, не охлаждая, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха, растворяют при нагревании в 500 мл этанола, прибавляют 50 мл воды, выдерживают при комнатной температуре 12 ч и затем сушат в вакууме при 60 °С до
постоянного веса (~ в течение 4 ч). Выход 98 %, негигроскопичный порошок желтого цвета, т.пл. 122-138 °С (лит.: т. пл. 122-138 °С [11]). Спектр ЯМР 1H, DMSO-d6 (δ, м. д.): 2,48 с
(3H), 2,77 с (3H), 7,18 д (1H, J = 8,3 Гц), 7,42-7,41 м (4H), 7,46 д (2H, J = 4,1 Гц), 7,54 дд (1H,
J = 7,8, 4,8 Гц), 7,94 д (2H, J = 4,8 Гц), 8,06 с (1H), 8,50 д (1H, J = 4,8 Гц), 8,51 с (1H), 8,68 д
(1H, 1 = 4,1Гц), 9,00 с (1H), 9,27 с (1H), 10,19 с (1H). Спектр ЯМР 13C, D2O (δ, м.д.): 165,24,
162,35, 160,24, 158,66, 151,06, 148,13, 142,01, 137,40, 136,33, 134,64, 133,60, 132,34, 130,42,
128,96, 126,77, 124,05, 123,43, 115,21, 113,08, 107,96, 62,14, 54,63, 52,60, 45,53, 17,36. ИКспектр (ν, см-1, KBr): 3500-3410, 3030, 1680, 1580, 1525, 1450, 1335, 1290, 1210, 1150.
Использование предлагаемого способа получения метансульфоната 4-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-{[4-(3-пиридинил)-2-пири-мидинил]амино}фенил]бензамида обеспечивает по сравнению с существующим способом следующие преимущества:
1. Предлагаемый способ синтеза является более технологичным и обеспечивает повышение выхода целевого продукта.
2. В предлагаемом способе исключается энергоемкая стадия синтеза 3-диметиламино1-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она с применением операции получения высокодисперсной
суспензии натрия.
3. Предлагаемый новый метод синтеза 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной
кислоты путем восстановительного аминирования в присутствии триацетоксиборгидрида
натрия обеспечивает высокий выход продукта.
4. Все стадии синтеза проводят при обычном давлении, используют доступные растворители; ни в одной из стадий синтеза не требуется обеспечение инертной атмосферы;
на всех стадиях обеспечиваются препаративные выходы цевых продуктов синтеза.
5. Очистка всех промежуточных продуктов проводится, как правило, путем отмывания примесей от исходного соединения или путем кристаллизации с применением обычных органических растворителей.
6. Получаемые промежуточные продукты используются в последующей стадии без
специальной или дополнительной очистки.
Источники информации:
1. O'Hare T., Walters D.K., Deininger M.W.N., Druker B.J.// Cancer Cell. - 2005. - Vol. 7. P. 117-123.
2. EP 0564409 B1, МПК C 07D 239/92. 1994.
3. WO 2004/099186, МПК C 07D 401/14, 2004.
4. WO/2006/071130, МПК C 07D 401/04, C 07D 401/00, 2009.
5. Szakacs Z., Beni S., Vagra Z., Orfi L., Keri G., Noszal B. // J. Med. Chem. - 2005. Vol. 48. - P. 249-255.
6. WO 2004/074502, МПК C 07D 239/92, 2005.
7. WO 2009/060463, МПК C 07D 401/04; C 07D 401/00, 2010.
8. WO 2004/108699, МПК C07D 401/04, 2005.
9. WO 2003/066613, МПК C 07D 295/00, C 07D 241/04, 2006
10. WO 2010/014022, МПК C 07C 233/65, A 61K 31/506, 2009.
11. WO 2006/054314, МПК C 07D 401/04; A 61K 31/505, 2009.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
11
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
149 Кб
Теги
by17047, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа