close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY17068

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2013.04.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 17068
(13) C1
(19)
C 07D 235/28
A 61P 25/26
(2006.01)
(2006.01)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЭТИЛТИОБЕНЗИМИДАЗОЛА
ГИДРОБРОМИДА
(21) Номер заявки: a 20101206
(22) 2010.08.10
(43) 2012.04.30
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Куваева Зоя Ивановна; Лопатик Дина Владимировна; Книжников Валерий Алексеевич; Найдёнов Владимир Эдгарович (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физико-органической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(56) EP 0788795 A1, 1997.
UA 62552 C2, 2006.
SU 1259652 A1, 1996.
RU 2061686 C1, 1996.
SU 1251374 A1, 1987.
BY 17068 C1 2013.04.30
(57)
Способ получения 2-этилтиобензимидазола гидробромида, при котором 2меркаптобензимидазол алкилируют бромистым этилом в среде этанола в присутствии
водного раствора аммиака, реакционную смесь обрабатывают бромистоводородной кислотой при температуре 50-60 °С и мольном соотношении исходных реагентов 2меркаптобензимидазол:NH3:C2H5Br:HBr, равном 1,0:(1,05-1,5):(1,05-1,5):(1,05-1,2), выделяют целевой продукт путем кристаллизации из реакционной среды и последующего упаривания спиртового маточника, затем перекристаллизовывают из водного раствора
бромистоводородной кислоты со значением pH от 2,0 до 2,3.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производного 2-меркаптобензимидазола, а именно 2-этилтиобензимидазола гидробромида (ЭТБИ⋅HBr), применяемого для медицинских целей.
ЭТБИ⋅HBr представляет собой гетероциклическое соединение структуpHой формулы
N
SC2H5 HBr
N
C9H11BrN2S Мол. масса 259,18.
H
ЭТБИ⋅HBr используется для получения лекарственных средств, известных как "бемитил" или "метапрот" [1, 2]. Эти препараты относятся к группе актопротектоpных лекарственных средств, оказывающих психостимулирующее действие, обладающих
антигипоксической активностью, повышающих устойчивость организма к гипоксии и
увеличивающих работоспособность при физических нагрузках и при неблагоприятных
BY 17068 C1 2013.04.30
внешних условиях. Эти лекарственные средства используются в общемедицинской практике, а также в спортивной и военной медицине.
Несмотря на то, что на основе ЭТБИ⋅HBr производятся лекарственные средства, заявителю не известно ни об одном опубликованном в открытой печати способе получения
указанного соединения, в силу чего не может быть указан наиболее близкий аналог заявляемого способа.
Однако, из патентной литературы известен ряд способов получения производных 2меркаптобензимидазола, содержащих в бензимидазольном цикле заместители различной
природы [3-7]. Общим для этих способов является проведение реакции в две стадии. На 1-й
стадии осуществляют реакцию алкилирования сульфогидрильной группы 2-меркаптобензимидазола действием галоидного алкила, при этом реакцию обычно проводят в среде
абсолютированного спирта или в водно-спиртовой смеси в присутствии гидроокисей щелочных металлов с последующим выделением образующихся алкилтиобензимидазолов.
На 2-й стадии полученные соединения превращают в галоид водородные соли при действии на них кипящей соляной кислоты [3] или в среде абсолютного спирта при использовании спиртового или эфиpного раствора галоидводорода [5, 6].
Применяемые способы являются длительными и трудоемкими, т.к. включают стадию
синтеза и выделения продукта алкилирования и стадию получения на его основе соли при
действии галоидводорода в специфических условиях. Все это делает проблематичным
применение указанных способов для налаживания даже маломасштабного производства
ЭТБИ⋅HBr.
Задачей заявляемого изобретения является разработка эффективного и упрощенного
способа получения ЭТБИ⋅HBr.
Поставленная задача достигается тем, что получение 2-этилтиобензимидазола гидробромида осуществляют одностадийным способом, включающим алкилирование 2меркатобензимидазола бромистым этилом в среде этанола в присутствии водного раствора аммиака и взаимодействие образующегося 2-этилтиобензимидазола с бромистоводородной кислотой при температуре 50-60 °С и мольном соотношении исходных реагентов
2-меркаптобензимидазол:NH3:C2H5Br:HBr, равном 1,0:(1,05-1,5):(1,05-1,5);(1,05-1,2), выделение целевого продукта путем его кристаллизации из реакционной среды и упариванием спиртового маточника с последующей перекристаллизацией из водного раствора,
содержащего HBr со значением pH от 2,0 до 2,3.
Для лучшего понимания процесса синтеза ЭТБИ·HBr приводим схему протекающих
химических реакций:
1. Синтез 2-этилтиобензимидазола реакцией алкилирования (этилирования) 2меркаптобензимидазола бромистым этилом в присутствии аммиака:
N
N
NH3+C2H5Br
+NH4Br
.
S
SH
N
H
N
H
C2H5
2. Получение ЭТБИ·HBr при взаимодействии бромистоводородной кислоты с образовавшимся 2-этилтиобензимидазолом:
N
N
+HBr
S
N
H
SH2H5
N
H
C2H5
2
HBr .
BY 17068 C1 2013.04.30
Преимущества предлагаемого способа получения ЭТБИ·HBr состоят в следующем:
упрощение процесса за счет проведения его в одну стадию в одном реакторе без выделения 2-этилтиобензимидазола;
использование в реакции алкилирования более дешевого основного реагента - водного
раствора аммиака (производство РБ), вместо гидроокиси щелочного металла;
применение для обработки 2-этилтилбензимидазола водного раствора бромистоводородной кислоты для получения целевого гидробромида;
экономия энергоресурсов за счет отсутствия стадии сушки промежуточного 2этилтиобензимидазола.
Предложенный способ иллюстрируется примерами.
Пример 1.
В стеклянный реактор, снабженный термометром, мешалкой, обратным холодильником и
капельной воронкой, обогреваемый с помощью водяной бани, загружают 1,8 л 96 %-ного
этанола и 225 мл 25 %-ного водного раствора аммиака (3 моль), перемешивают, вводят в
течение 10 мин 306,5 г (2,0 моль) 98 %-ного 2-меркаптобензимидазола и нагревают при
перемешивании до 50-55 °С. В полученную суспензию вводят 228,5 мл (3,0 моль) 98 %ного бромистого этила в течение 45 мин. Реакционная смесь разогревается до 65 °С и постепенно образуется гомогенный раствор. Смесь дополнительно нагревают при температуре 60 °С в течение 4,0-6,0 ч при перемешивании, затем отключают обогрев и
прибавляют в течение 10-15 мин 300 мл 45 %-ной бромистоводородной кислоты
(2,4 моль), охлаждают до комнатной температуры и оставляют для кристаллизации в холодильнике на 15 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 250 мл 96 %-ного
этанола и 300 мл холодной воды для удаления аммония бромида. Полученный продукт
перекристаллизовывают из водного раствора, содержащего HBr и имеющего значение pH
2,25. Выделенные кристаллы сушат при 50 °С в вакуумном сушильном шкафу при остаточном давлении 1,33 кПа до постоянной массы. Получают 232 г 2-этилтиобензимидазола
гидробромида в виде кристаллического порошка белого цвета с температурой плавления
170-172 °С. Спиртовой маточник и промывочный спирт упаривают досуха, выделенный
продукт перекристаллизовывают из 0,1 M водного раствора HBr, кристаллы экстрагируют
ацетоном и дополнительно подвергают перекристаллизации из маточника, полученного
после перекристаллизации первой порции выделенных кристаллов. Сушат в вакууме при
50 °С и получают 188 г целевого ЭТБИ⋅HBr. Общий выход составляет 81 %.
Данные элементного анализа полученного ЭТБИ⋅HBr:
C9H11BrN2S - мол.масса259,18;
Вычислено, %: C 41,71; H 4,28; Br 30,83; N 10,81; S 12,37.
Найдено, %: C 41,92; H 4,93; Br 30,67; N 10,59; S 12,31.
Результаты ИК-, УФ- и ЯМР-спектроскопии подтверждают структуру полученного
соединения.
Степень чистоты продукта контролировали методом ТСХ при использовании пластинок со слоем силикагеля (Merck) и элюэнта - смесь растворителей бензол:ацетон (4:1),
проявление в парах иода.
Количественное определение содержания основного продукта в пересчете на сухое
вещество составляет от 99,6 до 100,3 %. Определение проводили методом потенциометрического титрования с использованием 0,1 M раствора хлоpной кислоты в среде уксусной кислоты.
Примеры 2-11.
Получение ЭТБИ⋅HBr проводят, как описано в примере 1, соотношение исходных реагентов, продолжительность процесса и выход целевого продукта приведены в таблице.
Для сравнения приведены также примеры № 10 и 11 способа получения ЭТБИ⋅HBr в
предлагаемых условиях с использованием в реакции алкилирования калия гидроокиси.
3
BY 17068 C1 2013.04.30
Из таблицы видно, что варьирование мольного соотношения использованных исходных реагентов существенно не сказывается на выходе ЭТБИ⋅HBr. Наиболее оптимальным
является увеличение количества применяемого асммиака и бромистого этила в 1,5 раза по
отношению к стехиометрическому соотношению, что, вероятно, связано с возможной потерей указанных реагентов по причине летучести аммиака и низкой температуры кипения
(38,4 °С) бромистого этила. Превышение указанного соотношения нецелесообразно, т.к.
не приводит к повышению выхода. Изменение продолжительности проведения реакции
алкилирования от 1 до 6 ч, показало, что наиболее целесообразным является осуществление процесса в течение 6 ч, как видно из примеров 3 и 4, а также 8 и 9. Из таблицы также
видно, что использование аммиака в реакции алкилирования позволяет повысить выход
целевого продукта по сравнению с использованием в этом процессе калия гидроокиси
(примеры № 10 и 11).
Таким образом, разработан простой и технологичный способ получения ЭТБИ⋅HBr.
Способ может быть использован при производстве активного вещества, применяемого для
получения лекарственных средств актопротектоpного действия.
Таблица
Условия осуществления способа получения и выход 2-этилтиобензимидазола гидробромида
Соотношение реагентов, моль
Продожи№ прительность Общий
2-меркаптоОснование,
мера
алкилиров- выход, %
C2H5Br
HBr
бензимидазол
NH3
ния, ч
1
2,0
3,0
3,0
2,4
6,0
81,0
2
0,2
0,21
0,21
0,21
1,25
63,5
3
0,2
0,21
0,24
0,21
1,25
68,5
4
0,2
0,21
0,24
0,21
6,0
74,0
5
0,2
0,21
0,3
0,21
6,0
79,9
6
0,2
0,3
0,21
0,25
1,25
65,0
7
0,2
0,3
0,24
0,24
4,0
75,0
8
0,4
0,6
0,6
0,48
6,0
81,9
9
0,4
0,6
0,6
0,48
2,0
73,0
10
0,2
0,21 (КОН)
0,21
0,21
1,0
51,5
11
0,2
0,21 (КОН)
0,3
0,21
6,0
60,5
Источники информации:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. - Харьков: Торгсин, 1998. - Т. 1. С. 122.
2. SU 1251374 A1, МПК4 A 61K 31/00, 1983.
3. SU 1259652 A1, МПК6 C 07D 235/28, A 61K 31/415, 1996.
4. SU 1502571 A1, МПК4 C 07D 235/28, 1989.
5. RU 2061686 C, МПК6 C 07D 235/28, A 61K 31/415, 1996.
6. US 6376666, МПК C 07D 235/00, 2002.
7. RU 2373202 C2, МПК C 07D 413, 2009.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
93 Кб
Теги
by17068, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа