close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY17083

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2013.04.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 17083
(13) C1
(19)
A 61K 31/4415
A 61K 31/355
A 61K 31/095
A 61K 31/495
A 61P 9/00
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ
У ПАЦИЕНТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ
(21) Номер заявки: a 20101060
(22) 2010.07.12
(43) 2012.02.28
(71) Заявитель: Учреждение образования
"Гродненский государственный медицинский университет" (BY)
(72) Авторы: Пырочкин Александр Владимирович; Пырочкин Владимир
Михайлович; Мойсеенок Андрей
Георгиевич (BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение образования "Гродненский государственный медицинский университет" (BY)
(56) NESTEL PJ. et al. Atherosclerosis. - 2003. V. 171. - No 1. - P. 83-86. Abstract.
МИРОНЧИК Е.В. и др. XI съезд терапевтов Республики Беларусь. Тезисы. Минск, 2006. - С. 102.
RU 2226099 C2, 2004.
RU 2312674 C2, 2007.
BY 17083 C1 2013.04.30
(57)
Способ коррекции артериальной жесткости у пациента с ишемической болезнью
сердца в постинфарктном периоде, при котором пациенту на фоне проведения базовой терапии вводят ежедневно в течение 30 дней перорально в виде витаминного комплекса по
0,3 мг фолиевой кислоты, 5 мг пиридоксина, 100 мг аскорбиновой кислоты и 40 мг
α-токоферола, а также 0,2 мг селенометионина.
Изобретение относится к области медицины, а именно к болезням системы кровообращения, и может применяться в клинической практике для лечения больных ишемической болезнью сердца, осложненной инфарктом миокарда (ИМ).
Ранние стадии атеросклероза нередко сопровождаются появлением бессимптомных
структурно-функциональных изменений артериальной стенки, проявляющихся нарушением эластических свойств магистральных артерий, что рассматривается одним из количественных критериев, определяющих смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [1].
Известно, что гипотензивная терапия способна уменьшать артериальную жесткость.
Так, положительным влиянием на упруго-эластические свойства сосудов обладают иАПФ,
особенно тканеспецифичные: квинаприл, периндоприл, рамиприл, спираприл и фозиноприл [2], а также блокаторы рецепторов к ангиотензину-II 1-го типа (эпросартан, валсартан) [3], используемые в клинике недостаточно из-за высокой стоимости курсового
лечения.
Известно применение блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда
(нитрендипин, исрадипин, лацидипин и амлодипин), которые положительно влияют на
BY 17083 C1 2013.04.30
артериальную жесткость [4]. Однако их применение после перенесенного ИМ ограничено
или противопоказано.
Известно, что применение статинов (аторвастатин) за счет нормализации липидного
профиля и замедление утолщения КИМ улучшают функциональное состояние сосудов [5],
однако требует значимых экономических затрат со стороны пациентов, т.к. статины
назначаются неопределенно длительно, из-за чего у пациентов снижена приверженность в
приеме данной группы препаратов.
Известен способ лечения ИБС с использованием β-адреноблокаторов небиволола [6],
применение которого приводит к увеличению выработки NO из L-аргинина, и карведилола [7], который способен уменьшить артериальную жесткость за счет своих антиоксидантных свойств при длительном приеме.
Недостатком всех вышеуказанных способов лечения является отсутствие влияния перечисленных групп препаратов на уровень гомоцистеина (ГЦ), селена (Se) в плазме крови
и степень риска развития окислительного стресса, что является важнейшими звеньями
патогенеза повышения артериальной жесткости.
Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток,
что приводит к внутриполостному сужению сосудов и резкому повышению артериальной
жесткости [8]. Недостаточное потребление селена (Se), способствующее развитию его дефицита в организме человека, относят к факторам риска болезней системы кровообращения: ИБС, ИМ, первичной АГ, инсульта, кардиомиопатии и др. [9]. ГГЦ снижает
активность Se-зависимых глутатионпероксидаз (ГПО) и может индуцировать "эффекторный селенодефицит", вызывая супрессию транскрипции ГПО в эндотелиальных клетках,
что также подтверждено в исследования in vitro. Кроме того, при гипоселенемии наблюдается снижение продукции эндотелиоцитами простагландинов PGI, PGF-2α, PGE вследствие торможения циклооксигеназы и активация липооксигеназного пути в виде
наработки 15-гидроксиэйкозатетраэноевой кислоты, может повышаться агрегация тромбоцитов и вазоконстрикция из-за переключения синтеза простациклина на тромбоксан.
Все вышеперечисленное приводит к повышению артериальной жесткости. Между тем,
специальные исследования содержания Se в продуктах питания населения различных регионов Беларуси показали низкое поступление микроэлемента (в 4-5 раз ниже рекомендуемого ВОЗ суточного потребления Se в 50 мкг в сутки) [9]. Согласно рекомендациям
гигиенических служб суточная норма потребления фолатов (ФТ) у взрослых в Беларуси
составляет не менее 200 мкг. Фактическое потребление ФТ у большей части населения
СНГ значительно ниже 200 мкг в сутки. Это объясняется относительно низким и нерегулярным (сезонным) потреблением продуктов, богатых ФТ (печень, салат, шпинат и т.д.), и
отсутствием государственной системы витаминизации продуктов питания.
Задача изобретения - расширить арсенал способов снижения артериальной жесткости
у пациентов с ИБС в постинфарктном периоде путем коррекции дефицита микронутриентов и степени развития оксидативного стресса в составе комплексной патогенетической
терапии.
Поставленная задача решается путем назначения пациенту на фоне базовой терапии
витаминного комплекса по 0,3 мг фолиевой кислоты, 5 мг пиридоксина, 100 мг аскорбиновой кислоты и 40 мг α-токоферола, а также 0,2 мг селенометионина перорально ежедневно в течение 30 дней.
Способ осуществляют следующим образом. Больному, перенесшему ИМ, в течение
30 дней ежедневно в дополнение к базисной терапии, включающей эналаприл, атенолол,
ацетилсалициловую кислоту и нитраты "по требованию", перорально назначают комплекс
функционально связанных витаминов, состоящий из фолиевой кислоты - 0,3 мг, пиридоксина - 5 мг, аскорбиновой кислоты - 100 мг, α-токоферола - 40 мг и селенометионина 0,2 мг.
2
BY 17083 C1 2013.04.30
Применение фолиевой кислоты и пиридоксина прежде всего связано со способностью
эффективно снижать концентрации ГЦ в крови, усиливая активность метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и выступая в качестве субстрата, α-токоферол является синергистом Se, аскорбиновая кислота - водорастворимым антиоксидантом и способствует
нормальному метаболизму Se. Оптимизация метионин-синтазной реакции может способствовать включению Se из селенометионина в специфические селенопротеины, а не в
структурные белки организма.
Все дозировки являются минимально достаточными суточными дозами для эффективного улучшения упруго-эластических свойств сосудистой стенки сонной артерии.
Приводим доказательства возможности осуществления способа. Для клинической
апробации предложенного метода проведено обследование 161 человека, в том числе 116
больных ИБС, перенесших ИМ (105 мужчин и 11 женщин) и 45 практически здоровых
лиц. Средний возраст больных ИБС составил 50 (6,84) года. 97 человек перенесли Q - ИМ,
19 - не Q - ИМ, у 77 (66 %) пациентов диагностирован ИМ передней стенки, у 38 (33 %) задней стенки левого желудочка. 85 больных (73 %) были обследованы через 1 месяц от
начала ИМ. Остальные обследованные (31 человек (27 %)) наблюдались с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКЗ) с давностью ИМ от 0,6 до 3-х лет. У 84 пациентов (72 %)
сопутствовала АГ I-II степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999).
Критериями исключения из исследования были: возникновение постинфарктной стенокардии, наличие АГ III ст., хронической сердечной недостаточности выше H1 по Василенко-Стражеско и ФК II по NYHA, фибрилляции предсердий, сахарного диабета,
хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной недостаточности и
анемического синдрома, обострения язвенной болезни желудка и/или 12-перстной кишки,
а также прием мультивитаминных и антиоксидантных препаратов в течение 2-х предшествующих месяцев, предполагаемая низкая приверженность пациентов к лечению или отказ от участия в исследовании.
Контрольную группу составили 45 практически здоровых лиц, средний возраст 49 (7) лет. Среди них было 37 мужчин (82 %) и 8 женщин (18 %) с отсутствием указаний
на заболевания респираторной, сердечно-сосудистой системы, хронические заболевания
желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы. Лица этой группы жалоб на состояние здоровья в момент обследования не предъявляли. Методом случайной выборки часть
пациентов были рандомизированы на 2 группы. На амбулаторном этапе пациенты 1-й
группы (n = 61) в течение 1 месяца получали в дополнение к базисной терапии эналаприлом, атенололом, ацетилсалициловой кислотой и нитратами "по требованию" 500 мгк фолиевой кислоты (n = 29) или 300 мкг фолиевой кислоты в сочетании с 5 мг пиридоксина в
сутки (n = 32). 2 группа (n = 27) в течение 1 месяца в дополнение к базисной терапии получала комплекс функционально связанных витаминов и селенометионина. Сформированные группы больных оказались полностью сопоставимы, так как статистически
значимо не различались по возрасту, полу, локализации ИМ, частоте включения больных
с ИМ и ПИКЗ, АГ, отягощенной наследственностью, курением, индексом массы тела,
уровням высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), фибриногена, АСТ, АЛТ,
показателям липидограммы и наличию гиперхолестеринемии, уровням ФТ, Se, ГЦ плазмы
крови, частоте развития ГГЦ (p > 0,05 для всех показателей).
Проводилось изучение параметров жесткости общих сонных артерий по общепринятой методике с определением толщины КИМ ОСА, коэффициентов растяжимости (КР),
эластичности (КЭ) и упругости (КУ) [10]. Затем определяли содержание ФТ в плазме крови с помощью наборов радиоиммунного исследования SimulTRAC-SNB (MP Biomedicals,
Orangeburg, США). Общий ГЦ плазмы определяли SBD-F-реагентом (ammonium-7fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazole-4-sulfonate) и сепарацией на изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с небольшими модификациями. Se плазмы
определяли методом электротермической атомной абсорбционной спектрофотометрии на
3
BY 17083 C1 2013.04.30
приборе AA analyst 600 (Perkin-Elmer, США). Статистический анализ полученных данных
проводился с помощью программного обеспечения STATISTICA 5.5, StatSoft Corp., США
с применением непараметрических критериев проверки статистических гипотез. Значения
изучаемых показателей представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения M (SD), а особо асимметричные вариационные ряды - дополнительно в виде медианы и интерквартильного интервала Me [25-й; 75-й процентиль]. При
сравнении независимых групп использовался U критерий Манна-Уитни, зависимых - Т
критерий Вилкоксона. Для сравнения групп по бинарному признаку - точный критерий
Фишера. Достоверность различий в группах была принята при уровне статистической
значимости p < 0,05 [10].
Полученные результаты (табл. 1) свидетельствуют, что исходный статус Se и ФТ был
в обеих группах практически одинаков и характеризовался наличием выраженной гипоселенемии и умеренной ГГЦ.
Таблица 1
Динамика показателей фолатного и селенового статуса
в 4-й группе больных ИБС и практически здоровых лиц
Гомоцистеин,
Показатель, ед. изм.
Se, мкг/л
Фолат, нмоль/л
ГГЦ, n (%)
мкмоль/л
M
SD
M
SD
M
SD
Референтная величина 100-110
10-14
8-10
14,58
6,24
9,32
2,41
Практически здоровые
78
14
15(33)
лица, n = 45
13 [10; 19]
9,55 [7,16; 10,54]
10,28*
5,16
12,76*
3,60
1 группа больных
58*
12
43(70)
ИБС, исходно, n = 61
9 [7:13]
12,5 [9,79; 14,65]
11,52*
5,58
11,71*
3,08
2 группа больных
57*
13
20(74)
ИБС, исходно, n = 27
10 [7;17]
11,52 [9,7; 12,91]
10,36
2,43
ч-з 1 м., n = 27
91*¤ 14
10(37)
10,03 [9,10; 11,80]
Примечания:
* - статистически значимые различия показателей с вероятностью ошибки p < 0,05 при
сравнении со здоровым контролем;
¤ - статистически значимые различия показателей с вероятностью ошибки p < 0,05 при
сравнении исходных и конечных значений;
наиболее асимметричные вариационные ряды представлены дополнительно в виде Me
[25-й;75-й процентили].
Референтные данные определяют нормальный уровень Se в плазме величиной 100110 мкг/л. Очевидное и значительное нарушение у обследованных больных Se статуса является отражением недостаточного потребления микроэлемента в регионе, однако есть
основания полагать, что ИБС и в частности инфаркт миокарда вносят свой вклад в развитие дефицита Se. Это следует из достоверных различий между здоровыми лицами и пациентами с ИБС. Результаты эффективности комплексной терапии, проведенной в течение
1 месяца, показывают, что на фоне стабильного состояния обследованных больных
наблюдалось значительное увеличение селенемии до субнормального уровня (91 (14)
мкг/л). Следствием осуществляемой витаминотерапии явилось дополнительное снижение
уровня гомоцистеина до значений в группе практически здоровых лиц.
Улучшение биохимического статуса больных в постинфарктном периоде (табл. 2) сопровождалось отчетливой положительной динамикой упруго-эластических свойств
ОСА.
4
BY 17083 C1 2013.04.30
Таблица 2
Динамика параметров жесткости общей сонной артерии, Медиана
[25-й;75-й процентили]
Группы
Здоровый контроль, n = 45
Параметры
Исх. 0,65 [0,60; 0,75]
КИМ
ОСА, мм 1 м.
-
1 группа
p
2 группа
p
p1
0,16
0,95 [0,80; 1,10]* - 0,90 [0,70; 1,15]*
0,95 [0,80; 1,075]* 0,99 0,90 [0,70; 1,15]* 0,07 0,56
0,077
0,090
КЭ, мм2 Исх. 0,161 [0,131; 0,216]
0,13
[0,057; 0,103]*
[0,051; 0,0153]*
0,074
0,177
мм рт.ст. 1 м.
0,41
<0,001<0,001
[0,053; 0,109]*
[0,088; 0,236]
0,0054
0,0024
0,0029
Исх.
0,10
[0,0045; 0,0062] [0,0017; 0,0031]*
[0,0015; 0,0047]*
КР, мм
рт.ст.-1
0,0023
0,0053
1 м.
0,47
0,002 <0,001
[0,0019; 0,0033]*
[0,0032; 0,0062]*
6,237
6,241
Исх. 3,877 [3,089; 4,648]
0,33
[4,769; 8,898]*
[3,373; 9,951]*
КУ,
*105Н/м2
6,758
1 м.
0,42 5,345 [3,075; 9,0]* 0,011 0,15
[4,802; 8,826]*
Примечания:
* - статистически значимые различия показателей с вероятностью ошибки, p < 0,05, по
сравнению со здоровым контролем для критерия Манна-Уитни;
p - вероятность ошибки для критерия Вилкоксона при сравнении исходных и конечных результатов в группах;
p1 - вероятность ошибки для критерия Манна-Уитни при сравнении 1-й и 2-й групп.
В отличие от 1-й группы, во 2-й группе больных ИБС, получавших витаминоселеновый комплекс через 1 месяц улучшение растяжимости ОСА проявлялось увеличением КР
на 56 % (p = 0,002), КЭ - на 62 % (p < 0,001), снижением КУ на 11 % (p = 0,011). Нами не
выявлено положительной динамики показателей жесткости ОСА в 1-й группе больных
ИБС с перенесенным ИМ, получавших базисную патогенетическую терапию с дополнительным назначением фолиевой кислоты в дозе 500 мкг в сутки, или 300 мкг в сочетании с
5 мг пиридоксина на протяжении 1 месяца. Это связано с низкой тканевой специфичностью эналаприла и недостаточной селективностью атенолола, используемых в протоколе
лечения, и согласуется с мнением других авторов, по данным которых применение
эналаприла не позволяет эффективно улучшить функциональное состояние сосудов у
больных ИБС, АГ, ХСН и СД [10].
Следовательно, включение препаратов витаминов и нутрицевтика селенометионина,
приводящее к нормализации селенемии, способствует улучшению эластических свойств
ОСА. Сопоставление данных биохимических и функциональных исследований свидетельствует, что избранная схема комплексной терапии способствует оптимизации фолатного и
селенового статуса, что, судя по данным функциональных исследований, безусловно повышает эффективность патогенетической терапии в периоде реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда.
Приводим примеры, подтверждающие возможность использования данного способа
улучшения упруго-эластических свойств общей сонной артерии (снижения артериальной
жесткости) у больных в постинфарктном периоде.
Пример 1.
Больной И., 49 лет, поступил в отделение реабилитации областного кардиологического диспансера после перенесенного острого ИМ. Болеет ИБС около 3 лет. Объективный
статус: приглушение I тона сердца, умеренное расширение относительной сердечной ту5
BY 17083 C1 2013.04.30
пости влево. ЭКГ: ритм синусовый, рубцовые изменения в заднедиафрагмальной области
левого желудочка. Параметры жесткости ОСА: диаметр - 6,5 мм, толщина КИМ ОСА 0,97 мм, КЭ ОСА - 0,084 мм2/мм рт.ст., КРОСА - 0,0026 мм рт.ст.-1, КУ ОСА 7,720 * 105 Н/м2. Биохимические показатели крови: ГЦ - 13,7 мкмоль/л, ФТ - 7,0 нмоль/л,
Se - 48,5 мкг/л. В течение 1-го месяца после проведенной базовой терапии, включающей
эналаприл, атенолол, ацетилсалициловую кислоту, у пациента не отмечено положительной динамики упруго-эластических свойств общей сонной артерии: диаметр - 6,5 мм,
толщина КИМ ОСА - 0,97 мм, КЭ ОСА - 0,088 мм2/мм рт.ст., КР ОСА - 0,0027 мм рт.ст.-1,
КУ ОСА - 7,680 * 105 Н/м2. Биохимические показатели крови: Гц - 14,12 мкмоль/л, ФТ 7,8 нмоль/л, Se - 50,4 мкг/л.
Пример 2.
Больной П., 47 лет, поступил в отделение реабилитации областного кардиологического диспансера после перенесенного ИМ. Болеет ишемической болезнью сердца около 6
лет. Объективный статус: приглушение I тона сердца, умеренное расширение сердца влево. ЭКГ: синусовый ритм, рубцовые изменения в заднедиафрагмальной области левого
желудочка. Параметры жесткости ОСА: диаметр - 6,4 мм, толщина КИМ ОСА - 0,98 мм,
КЭ ОСА - 0,076 мм2 /мм рт.ст., КР ОСА - 0,0025 мм рт.ст.-1, КУ ОСА - 7,790 * 105 Н/м2.
Биохимические показатели крови: ГЦ - 12,74 мкмоль/л, ФТ - 8 нмоль/л, Se - 60 мкг/л.
Комбинированная терапия, включающая базовую, и витаминный комплекс, содержащий
фолиевую кислоту, пиридоксин, аскорбиновую кислоту, селенометионин и α-токоферол в
течение 1 месяца оказали выраженное влияние на параметры жесткости ОСА: диаметр 6,5 мм, толщина КИМ ОСА - 0,98 мм, КЭ ОСА - 0,112 мм2/мм рт.ст., КР ОСА 0,0032 мм рт.ст.-1, КУ ОСА - 5,870 * 105 Н/м2 и биохимические показатели крови: ГЦ 7,8 мкмоль/л, ФТ - 17,0 нмоль/л, Se - 100 мкг/л.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что при использовании базовой терапии в сочетании с комплексом функционально связанных витаминов,
содержащим фолиевую кислоту - 0,3 мг, пиридоксин - 5 мг, аскорбиновую кислоту 100 мг, α-токоферол - 40 мг и селенометионина - 0,2 мг, в сутки в течение 30 дней происходит улучшение параметров артериальной жесткости общей сонной артерии, сопровождающееся нормализацией уровня гомоцистеина и селена в плазме крови.
Способ несложен в исполнении и может использоваться в кардиологических и инфарктных отделениях стационаров и поликлиниках.
Источники информации:
1. Lorenz M.W. et al. Prediction of clinical cardiovascular events with Carotid Intima-Media
Thickness - a systematic review and meta-analysis // Circulation. - 2007. - Vol. 115.- P. 459-467.
2. Ceconi C. et al. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on
the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies // Cardiovasc. Drugs. Ther. 2007. - Vol. 21. - No. 6. - P. 423-429.
3. Кремкова М.М., Грачев А.В., Аляви Б.А. Сравнительная оценка влияния валсартана
и лизиноприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q // Рос. кардиол. журн. - 2005. - № 1. - С. 55-59.
4. Higashi, Y., Sasaki S., Nakagawa K. A comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors? Calcium antagonists>beta-blockers and diuretic agents on reactive hyperemia in patients with essential hypertension: multicentre study // JAMA. - 2000. - Vol. 35. - P. 284-291.
5. Tousoulis D. et al. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process
in patients with congestive heart failure // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 178. - No. 2. - P. 359363.
6
BY 17083 C1 2013.04.30
6. Соболева Г.Н и др. Влияние β1-селективного блокатора небиволола на эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии и суточный профиль АД у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 2001. - Т. 41. - № 11. - С. 27-30.
7. Matsuda Y. et al. Carvedilol improves endothelium-dependent dilatation in patients with
coronary artery disease // Am. Heart J. - 2000. - Vol. 140. - No. 5. - P. 753-759.
8. Nestel P.J., Chronopoulos A., Cehun M. Arterial stiffness is rapidly induced by raising the
plasma homocysteine concentration with methionine // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 171. No. 1. - P. 83-86.
9. Зайцев В.А. и др. Гигиенические основы оценки селенового статуса населения Республики Беларусь // Вести Нац. академ. наук Бел. - 2006. - № 2. - С. 73-75.
10. Пырочкин А.В., Мойсеенок А.Г. Эффективность комбинированного применения
функционально связанных витаминов и селена для коррекции дисфункции эндотелия и
артериальной жесткости у больных ИБС с перенесенным инфарктом миокарда // Медицинские новости. - 2009. - № 14. - С. 77-81.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
122 Кб
Теги
by17083, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа