close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY17264

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2013.06.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 17264
(13) C1
(19)
A 61K 31/4045 (2006.01)
СРЕДСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ СРОДСТВО ГЕМОГЛОБИНА К
КИСЛОРОДУ В КРОВИ
(21) Номер заявки: a 20100831
(22) 2010.05.27
(43) 2011.12.30
(71) Заявитель: Учреждение образования
"Гродненский государственный медицинский университет" (BY)
(72) Авторы: Шульга Екатерина Владимировна; Зинчук Виктор Владимирович (BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение образования "Гродненский государственный
медицинский
университет" (BY)
(56) RU 2061479 С1, 1996.
WO 9220335 A1.
US 5661182 A, 1997.
ГЛУТКИН С.В. и др. Журнал ГрГМУ. 2009. - № 2. - С. 24-27.
БАРАБОЙ В.А. Украïнський бiохiмiчний журнал. - 2000. - Т. 72. - № 3. С. 5-11.
АРУШАНЯН Э.Б. и др. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т. 69. - № 3. - С. 74-79.
SHEID P. et al. J Appl Physiol. - 1978. V. 45. - No. 5. - P. 818-823.
FJAERLI O. et al. J Pineal Res. - 1999. V. 26. - No. 1. - P. 50-55. Abstract.
WU C.C. et al. J Pineal Res. - 2001. V. 30. - No. 3. - P. 147-156. Abstract.
BY 17264 C1 2013.06.30
(57)
Применение мелатонина в качестве средства, повышающего сродство гемоглобина к
кислороду в крови.
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам,
и может быть использовано для повышения сродства гемоглобина к кислороду (СГК), крови.
Известно, что гемоглобин, изменяя свое сродство к кислороду, влияет на кислородсвязывающие свойства крови, регулируя процессы оксигенации и деоксигенации в микроциркуляции малого и большого кругов кровообращения [1].
Установлено, что использование RSR-13 (2-(4/3,5-диметиланилино/карбонил)-метилфенокси-2-метилпропионовая кислота) - аллостерического модификатора СГК, который
обусловливает зависимый от дозы сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо до
10 мм рт.ст., а также увеличивает доставку кислорода к тканям [2].
Недостаток данного средства - недоступность и отсутствие возможности приобретения данного средства.
Известно, что использование O-йодбензоата натрия снижает СГК параллельно с увеличением напряжения кислорода крови, улучшает показатели кислотно-основного состояния, а также уменьшает содержание 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах при развитии
геморрагического шока [3]. Внутриперитонеальное введение O-йодбензоата мышам (300 и
600 мг/кг) увеличивает P50 в сравнении с контролем с 41,2 по 42,7 мм рт.ст. и 45,7 мм
BY 17264 C1 2013.06.30
рт.ст. соответственно, что уменьшает СГК и улучшает оксигенацию тканей при тяжелых
гипоксических состояниях (гипобарическая гипоксия и воздействие угарного газа) [4].
Недостатком является необходимость длительно вводить этот препарат, сложность
методики введения, а также токсический эффект данного средства.
Применение аллостерического модификатора инозитолгексафосфата уменьшает СГК,
способствует улучшению оксигенации тканей при развитии анемии [5].
Недостаток данного средства - отсутствие стойкого эффекта, не столь значительно
выраженный характер изменения СГК.
Известно использование 2,6-диметил-3,5-бис-(2-этоксиэтоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина для уменьшения СГК, которое может быть применено для лечения нарушений кислородного снабжения [6].
Недостатком данного средства является повышенная доставка кислорода к тканям, которая может быть направлена и на активацию свободнорадикальных процессов.
Задача изобретения - расширение арсенала средств, повышающих СГК крови при гипоксических состояниях.
Поставленная задача решается путем применения мелатонина в качестве средства для
повышения СГК при гипоксических состояниях.
Мелатонин является производным серотонина, который синтезируется из аминокислоты триптофана в темновой период суток [7]. Данный гормон является универсальным
эндогенным адаптогеном, который поддерживает гомеостаз организма на определенном
уровне и обеспечивает приспособление к непрерывно изменяющимся условиям внешней
среды [8]. Введение данного средства в условиях действия гипотермии и последующего
отогревания улучшает показатели кислородтранспортной функции крови, приводя к смещению кривой диссоциации оксигемоглобина вправо и улучшению оксигенации тканей
[9]. Получены данные о том, что мелатонин оказывает регуляторное влияние на процесс
образования и функцию основных элементов крови, обеспечивая адаптивный характер их
изменений при неблагоприятных воздействиях [10], однако с очевидностью нельзя утверждать, что данное средство можно использовать для повышения СГК крови при гипоксических состояниях.
Исследования проводились на кроликах-самцах (n = 15) массой 2,5-3,5 кг, которые содержались по одному в клетке при свободном доступе к воде и пище, 20-22 °С и режиме
искусственной освещенности с 12-часовой периодичностью свет/темнота. Эксперименты
проводились в светлое время суток (8.00-12.00). Развитие гипоксического состояния инициировали инъекцией липополисахарида (ЛПС) E. coli (Serotype O111:B4, "Sigma" L-2630)
в дозе 500 мкг/кг. Выявлено, что ЛПС вызывает уменьшение напряжения кислорода (pO2)
и насыщения гемоглобина кислородом, развитие гипоксии, а также снижение pH крови в
капиллярной сети слизистой оболочки тощей кишки [11]. Внутрибрюшинные инъекции
мелатонина ("Sigma" M5250-1G) осуществлялись предварительно в течение трех суток в
дозе 4 мг/кг/сут. Через 12 ч после введения ЛПС в условиях адекватной анальгезии через
гепаринизированный катетер проводился забор образцов крови. Эксперименты выполнялись с соблюдением правил работы с использованием экспериментальных животных.
На микрогазоанализаторе Syntesis-15 "Instrumentation Laboratory" при температуре
37 °С оценивали pH крови, напряжение углекислого газа (pCO2), концентрации бикарбоната (HCO3) и общей углекислоты плазмы (NCO2), реальный/стандартный недостаток (избыток) буферных оснований (ABE/SBE), стандартный бикарбонат (SBC), а также pO2,
степень оксигенации (SO2), содержание кислорода (CVO2), количество гемоглобина (Hb).
По показателю p50 (pO2 крови при 50 % насыщении ее кислородом) определяли СГК методом "смешивания" при стандартных значениях температуры 37 °С, pH 7,4, pCO2
40 мм рт.ст. (p50станд) [12], а затем рассчитывали p50 при реальных условиях этих показателей по формулам J.W. Severinghaus (p50реал) [13].
2
BY 17264 C1 2013.06.30
Основные показатели кислородтранспортной функции крови у кроликов после введения мелатонина и ЛПС представлены в таблице. По результатам проведенного исследования отмечается, что введение мелатонина уменьшает нарушения кислотно-основного сосостояния, повышая pH на 0,77 % (p<0,05), а также увеличивая значения HCO3 на 22,0 %
(p<0,05), ТСО2 на 21,6 % (p<0,05), ABE на 23,5 % (p<0,05), SBE на 28,0 % (p<0,05), SBC на
16,7 % (p<0,05) по отношению к группе животных, получавших только ЛПС.
Изменение показателей кислородтранспортной функции крови у кроликов после
введения мелатонина и липополисахарида (х ± S)
МелатоПоказатель
Липополисахарид
Критерий Маннанин + липополисахарид
Уитни
n
8
7
pH, ед.
7,288±0,019
7,343±0,017#
p = 0,049
pCO2, мм рт.ст.
28,2±1,30
31,2±1,66
p = 0,132
HCO3, ммоль/л
13,64±0,59
16,64±1,05#
p = 0,032
#
TCO2, ммоль/л
14,49±0,62
17,61±1,08
p = 0,028
#
ABE, ммоль/л
-11,0±0,70
-8,40±0,80
p = 0,049
SBE, ммоль/л
-13,18±0,79
-9,49±1,30#
p = 0,037
#
SBC, ммоль/л
15,70±0,59
18,31±0,92
p = 0,049
#
Нb, г/л
85,4±2,65
94,4±2,62
p = 0,032
CvO2, мл O2/л
6,64±0,65
9,37±0,66#
p = 0,021
#
SO2, %
59,76±2,38
68,44±1,86
p = 0,049
#
pO2, мм рт.ст.
38,5±1,45
42,1±0,59
p = 0,049
p50реал, мм рт.ст.
39,2±0,93
34,1±0,86#
p = 0,003
p50станд, мм рт.ст
29,5±0,45
28,5±0,32
p = 0,105
Температура, °С
39,3±0,12
38,6±0,12#
p = 0,008
Примечание - изменения статистически значимы по отношению к группе животных,
получавших только липополисахарид (p<0,05) - # (критерий Манна-Уитни).
Использование мелатонина приводит к увеличению CvO2, SO2, pO2 и Hb на 41,2 %
(p<0,05), 14,5 % (p<0,05), 9,5 % (p<0,05) и 10,6 % (p<0,05) соответственно, а также к снижению значения p50реал на 13,1 % (p<0,05) в сравнении с группой животных, получавших
только ЛПС, повышению СГК, что соответствует отклонению кривой диссоциации оксигемоглобина при реальных значениях pH, pCO2 и температуры влево.
Таким образом, проведенное исследование показывает, что мелатонин уменьшает значение p50реал, улучшает показатели кислородтранспортной функции крови, оптимизируя
процессы газообмена и оксигенации тканей.
Препарат мелатонин может быть использован в качестве средства, повышающего
сродство гемоглобина к кислороду крови при гипоксических состояниях.
Источники информации:
1. Зинчук В.В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств
гемоглобина // Успехи физиол. наук. - 2003. - Т. 34. - № 2. - С. 33-45.
2. Wahr J.A. et al. Allosteric modification of oxygen delivery by hemoglobin // Anesth. Analg. - 2001. - Vol. 92. - No. 3. - P. 615-620.
3. Bercovich C.F. et al. Effects of sodium o-iodobenzoate on acid-base parameters and survival in dogs with hemorrhagic shock // Circ. Shock. - 1991. - Vol. 33. - No.2. - P. 63-67.
4. Kugimiya T. et al. Effects of drug-induced reduction in oxyhemoglobin affinity on survival time of mice in severe hypoxic conditions // Tohoku. J. Exp. Med. - 1984. - Vol. 144. - No. 3.
- P. 315-320.
3
BY 17264 C1 2013.06.30
5. Cabrales P., Tsai A.G., Intaglietta M. Modulation of perfusion and oxygenation by red
blood cell oxygen affinity during acute anemia // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2008. - Vol.
38. - No. 3. - P. 354-361.
6. Патент RU 2061479 Cl, МПК6 А61К31/44, 1996.
7. Барабой В.А. Антиокислительная и биологическая активность мелатонина // Украинский биохимический журнал. - 2000. - № 3. - С. 5-11.
8. Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма // Успехи физиологических
наук. - 2008. - Т. 39. - № 4. - С. 40-65.
9. Глуткин С.В., Зинчук В.В. Кислородсвязующие свойства крови и прооксидантноантиоксидантное равновесие при холодовом воздействии в последующем отогревании в
условиях коррекции // Журнал ГрГМУ. - 2009. - № 2. - С. 24-27.
10. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Мелатонин и система крови // Экспер. и клинич. фармакология. - 2006. - Т. 69. - № 3. - С. 74-79.
11. Knotzer H. et al. Arginine vasopressin does not alter mucosal tissue oxygen tension and
oxygen supply in an acute endotdxemic pig model // Intensive Care Med. - 2006. - Vol. 32. No. 1. - P. 170-174.
12. Scheid P., Meyer M. Mixing technigue for study of oxygen-hemoglobin eguilibrium: a
critical evaluation // J. Appl. Physiol. - 1978. - Vol. 45. - No. 5. - P. 616-622.
13. Severinghaus J.W. Blood gas calculator // J. appl. Physiol. - 1966. - Vol. 21. - No. 5. P. 1108-1116.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
92 Кб
Теги
by17264, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа