close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY17480

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 17480
(13) C1
(19)
(46) 2013.08.30
(12)
(51) МПК
C 07D 209/82 (2006.01)
A 61K 31/403 (2006.01)
(2006.01)
A 61P 5/04
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА
КАК ЛИГАНДЫ РЕЦЕПТОРОВ, СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКОМ
(21) Номер заявки: a 20091689
(72) Авторы: ШУСТЕР, Тильманн; ПАУЛИ(22) 2008.04.25
НИ, Клаус; ШМИДТ, Петер; БААСНЕР,
(31) 07107094.0 (32) 2007.04.27 (33) EP
Сильке; ПОЛИМЕРОПОУЛОС, Эмма(31) 60/914,424 (32) 2007.04.27 (33) US
нуэль; ГЮНТЕР, Экхард; ТАЙФЕЛЬ,
(85) 2009.11.27
Михаэль (DE)
(86) PCT/EP2008/055039, 2008.04.25
(73) Патентообладатель: ЭТЕРНА ЗЕНТА(87) WO 2008/132153, 2008.11.06
РИС ГМБХ (DE)
(43) 2010.06.30
(56) WO 2006/005484 A1.
(71) Заявитель: ЭТЕРНА ЗЕНТАРИС ГМБХ
WO 03/051837 A2.
(DE)
(57)
1. Производное тетрагидрокарбазола, выбранное из группы, включающей
соединение 1
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
Cl
N
O
BY 17480 C1 2013.08.30
NH2
H
N
H
N
O
N
,
O
N
H
O
O
соединение 2
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
Cl
N
O
H
N
H
N
O
N
H
O
O
N
NH2
O
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 3
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
H
N
HN
N
,
N
N
H
O
соединение 4
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
H
N
HN
N
,
N
N
H
O
соединение 5
этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
H
N
HN
N
H
N
O
N
O
,
O
соединение 6
этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
H
N
HN
N
H
O
2
N
O
N
O
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 7
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
Cl
O
O
O
O
O
NH
H
N
HN
,
N
N
H
O
соединение 8
бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}карбаминовой
кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
N
H
N
HN
,
N
N
H
O
соединение 9
бензиловый эфир ((S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}карбаминовой
кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
N
H
N
HN
,
N
N
H
O
соединение 10
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)2-метилбутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
N
O
N
NH2
,
H
N
HN
N
H
O
3
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 11
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)2-метилбутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
N
O
N
NH2
O
,
H
N
HN
N
H
O
соединение 12
этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2метилбутил}[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
F
N
O
N
O
O
,
H
N
H
N
N
H
O
O
F
соединение 13
этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
O
O
N
H
N
HN
,
N
N
H
O
соединение 14
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
H
N
O
O
O
O
N
H
N
HN
N
N
H
O
4
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 15
этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
O
O
O
O
HN
,
N
H
N
N
N
H
O
соединение 16
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
H
N
O
O
O
O
,
N
H
N
HN
N
N
H
O
соединение 17
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
Cl
O
O
O
O
O
NH
H
N
HN
,
N
N
H
O
соединение 18
пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
O
O
H
N
HN
N
N
H
O
O
5
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 19
пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
O
O
,
H
N
HN
N
N
H
O
O
соединение 20
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
N
O
,
H
N
HN
N
N
H
O
O
соединение 21
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано[1,2,4]оксадиазол-5ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
O
H
N
HN
N
N
H
N
,
O
соединение 22
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано[1,2,4]оксадиазол-5ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
O
H
N
HN
N
N
H
O
6
N
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 23
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
N
H
N
HN
,
O
N
H
O
соединение 24
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2ил)бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
N
,
H
N
HN
O
N
H
O
соединение 25
метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
O
O
H
N
HN
,
N
N
H
O
O
соединение 26
метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]амино}-2-метилбутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cl
HN
O
Cl
O
N
O
O
O
,
H
N
HN
N
N
H
O
O
7
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 27
бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этилуреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил]карбаминовой кислоты
Cl
HN
Cl
HN
O
O
O
N
O
N
HN
,
NH
H
N
O
N
H
O
соединение 28
этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
N
O
N
O
,
H
N
H
N
N
H
O
O
соединение 29
этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
N
O
N
O
,
H
N
H
N
N
H
O
O
соединение 30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этилуреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
HN
F
O
N
O
N
NH
H
N
H
N
O
N
H
O
O
8
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этилуреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
HN
O
F
O
N
,
N
NH
H
N
H
N
O
N
H
O
O
соединение 32
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-амино[1,3,4]оксадиазол-2ил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
N
NH2
H
N
H
N
,
O
N
H
O
O
соединение 33
F
F
F
HN
O
O
F
N
NH
N
NH
H
N
H
N
O
,
O
N
H
O
O
соединение 34
F
F
F
HN
O
O
F
N
N
H
N
H
N
O
,
O
N
H
O
NH
N
O
O
O
N
H
соединение 35
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1илметил)карбамоил]бутил}амид
9
BY 17480 C1 2013.08.30
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
N
H
O
O
соединение 36
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
N
H
O
O
O
соединение 37
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)тиокарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
N
H
O
O
O
соединение 38
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
O
10
O
N
H
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 39
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
O
O
O
соединение 41
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
O
N
H
N
H
O
O
соединение 42
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
,
N
N
H
N
H
O
O
соединение 43
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
OH
N
H
O
11
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 44
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
N
O
O
O
соединение 45
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(1-метилпиперидин-4илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
соединение 46
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран4-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
,
N
H
O
O
O
соединение 47
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
N
H
O
O
H
N
H
N
N
N
H
O
12
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 48
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-формилпиперидин-4илметил)карбамоил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
O
соединение 49
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-ацетилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
O
соединение 50
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
соединение 51
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-диэтиламиноэтилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
,
O
H
N
H
N
N
N
H
O
13
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 52
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран4-илметил)тиокарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 53
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидроксибутилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
OH
N
H
N
H
O
O
соединение 54
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
S
H
N
H
N
,
N
N
H
N
H
O
O
соединение 55
(R)-3-{(S)-2-[3-метил-2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)бутил]амид
Cl
HN
F
O
F
O
H
N
H
N
N
H
NH
O
O
,
N
O
14
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 56
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
NH
соединение 57
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
OH
N
H
N
H
O
O
соединение 58
(R)-3-{(S)-2-[3-метил-2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]бутил}амид
Cl
HN
F
O
F
O
H
N
H
N
,
N
H
NH
O
O
N
соединение 59
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-гидроксипентилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
,
O
H
N
H
N
N
H
O
15
OH
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 60
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)тиокарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
соединение 61
(R)-3-{(S)-2-[3-метил-2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
Cl
HN
F
O
F
S
O
H
N
H
N
,
N
N
H
N
H
O
O
соединение 62
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран4-илметил)амино]метил}бутил)амид
F
F
F
HN
O
F
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 63
диэтиловый эфир (4-{(S)-2-[((R)-3-метил-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3метилпентаноиламино}бутил)фосфоновой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
P
N
H
O
16
,
O
H
N
H
N
O
O
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 64
(4-{(S)-2-[((R)-3-метил-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}бутил)фосфоновая кислота
F
F
F
HN
O
F
,
OH
O
H
N
H
N
P
N
H
N
H
O
OH
O
O
соединение 67
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидроксифенилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
H
OH
,
O
O
соединение 68
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метоксифенилкарбамоил)2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 69
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксифенилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
,
O
H
N
H
N
N
H
O
O
OH
соединение 70
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2,4-дигидроксифенилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
17
BY 17480 C1 2013.08.30
F
F
F
HN
O
F
HO
O
H
N
H
N
N
H
N
H
OH
,
O
O
соединение 71
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-4-метоксифенилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
HO
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
O
O
O
соединение 72
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2,4,6-триметоксифенилкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
O
O
O
O
соединение 73
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидроксициклогексилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
N
H
OH
,
O
соединение 74
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-илпропилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
18
BY 17480 C1 2013.08.30
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
,
N
N
H
N
O
O
соединение 75
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-1-(3-имидазол-1-илпропилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
,
N
N
H
N
O
O
соединение 76
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тиофен-2-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
,
S
N
H
O
O
соединение 77
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-3-илметил)тиокарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
O
N
H
N
,
O
соединение 80
этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
19
BY 17480 C1 2013.08.30
F
F
F
HN
O
F
O
N
O
N
O
H
N
H
N
N
H
,
O
O
соединение 81
этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
N
O
N
O
H
N
H
N
N
H
,
O
O
соединение 82
(R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этилуреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
HN
O
F
N
NH
H
N
H
N
O
N
O
N
H
,
O
O
соединение 83
(S)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фторфенилацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этилуреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
HN
O
F
N
NH
H
N
H
N
O
N
H
O
O
20
O
N
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 85
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-диэтиламиноэтилкарбамоил)метил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
N
H
,
N
H
O
O
соединение 86
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
N
N
H
N
H
,
O
O
соединение 87
(S)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]бутил}амид
Cl
HN
F
O
F
O
H
N
H
N
N
H
NH
,
O
O
N
соединение 88
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)тиоацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4илметил)карбамоил]бутил}амид
Cl
HN
F
O
F
O
H
N
H
N
N
H
S
N
H
O
21
,
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 89
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-4-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
N
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 90
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидроксициклогексилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
H
OH
O
O
соединение 91
2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}5-метоксибензойная кислота
F
F
F
HN
O
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
OH
соединение 92
диэтиловый эфир 5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}-2-метоксифениловый эфир фосфорной кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
N
H
O
O
O
O
O
P
O
22
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 93
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
O
N
H
N
H
N
O
O
O
соединение 94
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидроксибензилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
OH
соединение 95
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксибензилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
OH
соединение 96
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-метоксибензилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
,
H
N
H
N
N
H
O
OH
O
23
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 97
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метоксифенилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 102
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
OH
N
H
,
O
O
соединение 103
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 107
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(6-хлорпиридин-3-илметил)тиокарбамоил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
O
,
N
H
O
N
24
Cl
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 108
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-3-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
N
O
F
,
S
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 109
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-4-илметил)тиокарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
N
H
N
H
O
O
N
соединение 110
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-l-(2-имидазол-1-илэтилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
,
S
H
N
H
N
N
N
N
H
N
H
O
O
соединение 111
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиразол-1-илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
,
S
H
N
H
N
N
N
H
O
25
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 112
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-[1,2,4]триазол-1илэтилтиокарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
N
H
N
H
N
N
N
N
H
N
H
O
O
соединение 121
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}2-гидроксибензойная кислота
F
F
F
HN
OH
O
F
O
,
H
N
H
N
O
N
H
N
H
O
O
OH
соединение 122
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-фторфенилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
OH
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
F
O
O
соединение 123
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксибензилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
,
S
H
N
H
N
N
H
O
O
OH
26
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 124
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-гидразинокарбонил-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
N
H
NH2
O
O
соединение 125
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксифенилтиокарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
OH
O
O
F
S
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 127
3-имидазол-1-илпропиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
O
N
N
O
O
соединение 128
3-имидазол-1-илпропиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
,
O
H
N
H
N
N
O
O
27
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 129
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидроксибензилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
O
,
O
H
N
H
N
O
N
H
N
H
O
O
O
H
соединение 130
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-1-(4-гидроксибензилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
O
,
O
H
N
H
N
O
N
H
N
H
O
O
O
H
соединение 131
пиридин-4-илметиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
,
O
H
N
H
N
N
H
O
O
O
N
соединение 132
пиридин-4-илметиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
,
H
N
H
N
O
O
28
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 133
2-диметиламиноэтиловый эфир 2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
N
H
,
O
O
O
соединение 134
3-гидрокси-4-метоксибензиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
O
O
O
O
OH
соединение 135
3-гидрокси-4-метоксибензиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентановой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
O
O
O
O
OH
соединение 136
бензиловый эфир [(S)-1-((S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)карбамоил]бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метилбутилкарбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
O
O
,
H
N
H
N
O
N
H
N
H
O
O
29
O
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 137
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
N
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 138
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
N
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 139
бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)тиокарбамоил]бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метилбутилкарбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
O
S
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 140
бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метоксифенилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
OH
O
O
H
N
O
,
H
N
N
H
N
H
O
O
30
O
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 141
бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-1-(4-гидрокси-3-метоксифенилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)карбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
OH
O
O
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 143
бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)карбамоил]бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метилбутил]карбаминовой кислоты
Cl
Cl
HN
O
O
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 144
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-фенилгидразинокарбонил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 145
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-3-метилсульфанил-1-тиокарбамоилпропил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
S
31
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 146
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-5-илкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
N
H
N
N
H
O
O
соединение 147
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(изохинолин-5-илкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
соединение 148
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-тетрагидропиран-4илацетамино)метил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
N
H
,
N
H
O
O
соединение 149
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран4-илкарбонил)амино]метил}бутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
,
H
N
H
N
N
H
O
32
O
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 152
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)уреидометил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
N
H
O
O
O
соединение 153
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тетрагидропиран4-илацетамино)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
H
N
H
N
,
H
N
N
H
O
O
O
O
соединение 157
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(R)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)уреидо]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
H
N
H
N
N
H
O
O
O
соединение 158
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((R)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран4-илметил)карбамоил]метил}бутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
H
N
N
H
O
O
33
O
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 160
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-метоксифенил)гидразинокарбонил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 163
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(N'-ацетилгидразинокарбонил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 164
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
,
N
H
O
O
O
соединение 165
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-гидроксибензоил)гидразинокарбонил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
H
N
N
H
O
O
H
O
H
N
,
H
N
N
H
O
34
O
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 166
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(ацетиламинометил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 167
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(3-этилуреидо)метил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
N
H
O
O
соединение 168
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-имидазол-1-илэтилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
N
H
N
,
N
H
O
O
соединение 169
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиразин-2-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
,
H
N
H
N
N
N
H
O
N
35
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 170
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((1S,1S)-1-ацетиламино-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
H
N
H
N
,
N
H
HN
O
O
O
соединение 171
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(изохинолин-8-илкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
N
соединение 172
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[3-(3-гидроксипропил)уреидометил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
OH
N
H
O
O
соединение 173
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(3-этилтиоуреидо)метил]-2метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
S
N
H
O
,
H
N
H
N
N
H
O
36
N
H
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 174
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(3-пиридин-4-илуреидо)метил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
N
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
N
H
O
O
соединение 175
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(1H-тетразол-5ил)пропионилкарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
O
O
,
H
N
N
H
N
N
соединение 176
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(1H-тетразол-5-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
O
O
,
соединение 177
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(2-трет-бутил-2H-тетразол5-илметил)карбамоил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
N
N
N
H
O
37
N
N
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 178
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-трет-бутил-2H-тетразол-5илкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
N
H
N
H
N
N
N
H
N
H
N
N
O
O
соединение 179
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(1-трет-бутил-1H-тетразол-5илкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
O
N
H
N
,
N
H
N
N
H
N
N
H
O
O
соединение 180
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-пиридин-4-илацетиламино)метил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 181
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[2-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)этилкарбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
,
N
S
N
N
H
O
38
N
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 182
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(2-пиридин-4илацетиламино)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
H
N
H
N
,
H
N
N
H
O
O
N
O
соединение 183
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты (S)-2-метил-1-[(пиримидин-5-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
H
N
H
N
,
H
N
N
H
O
O
N
O
N
соединение 184
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
P
O
O
,
N
O
N
H
O
N
соединение 185
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тетразол-1-ил-этилкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
N
H
N
H
N
N
N
H
O
39
N
N
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 186
тетрагидропиран-4-иловый эфир {(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]3-метилпентил}карбаминовой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 187
метиловый эфир {(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентил}карбаминовой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
O
соединение 188
1-трет-бутил-4-(3-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}пропил)-4H-тетразол-1-ий трифторацетат
F
F
F
F
F
O
HN
F
O-
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
N
H
N+
O
O
N
N
соединение 189
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-тетразол-1-илпропилкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
,
N
H
O
40
N
N
N
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 190
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-пиридин-4-илметилуреидометил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
N
H
O
O
N
соединение 191
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
P
N
H
O
O
,
O
N
H
O
O
O
P
N
N
соединение 192
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(1H-тетразол-5-илкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
N
O
N
N
H
N
H
N
N
H
,
N
H
N
H
O
O
соединение 193
(R)-3-{(S)-2-[(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)амино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
41
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 194
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-хлорфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
Cl
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 195
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(4-тетразол-1-илбутилкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
N
O
F
N
O
N
H
N
H
N
N
N
H
,
N
H
O
O
соединение 196
(R)-3-((S)-3-метил-2-фенилацетиламинопентаноиламино)-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 197
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(морфолин-4-карбонил)амино]метил}бутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
,
N
H
O
42
N
O
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 198
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[3-(тетрагидропиран-4-ил)уреидо]метил}бутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
N
H
,
N
H
N
H
O
O
соединение 199
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-трифторметилфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
F
F
O
F
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 200
(R)-3-[((S)-3-метил-2-(2-метил-2-фенилпропиониламино)пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 201
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(2-пиридин-4-илэтил)уреидометил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
N
H
N
H
N
N
H
O
43
N
H
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 202
(R)-3-[(S)-3-метил-2-((S)-2-фенилпропиониламино)пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 203
(R)-3-[(S)-3-метил-2-((R)-2-фенилпропиониламино)пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 204
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты (метансульфониламинометил)-2метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
S
N
H
N
H
O
,
O
O
соединение 205
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-пиридин-4-илметилтиоуреидометил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
N
H
O
,
H
N
H
N
N
H
O
44
N
H
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 206
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-тетрагидропиран-4илметил)тиоуреидометил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
H
N
H
N
N
H
N
H
N
H
O
O
O
соединение 207
(R)-3-[(S)-3-метил-2-((R)-2-фенилбутириламино)пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 208
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-{3-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]уреидометил}бутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
N
H
O
O
соединение 209
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидометил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
O
O
H
N
H
N
N
N
H
O
45
N
H
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 210
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
H
N
H
N
N
H
N
H
O
O
соединение 211
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
OH
N
H
O
O
соединение 212
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксоазепан-3-ил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
NH
O
O
соединение 213
(R)-3-{(S)-4-метилсульфанил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]бутириламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
S
46
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 214
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((R)-карбамоил-2-метилсульфанилэтил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
NH2
,
O
O
S
соединение 215
(R)-3-{(R)-3-метилсульфанил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пропиониламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
S
соединение 216
(R))-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(2-метоксипиридин-4-илметил)тиокарбамоил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
O
N
H
,
N
H
O
O
N
соединение 217
(R)-3-{(R)-3-(тиофен-2-ил)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пропиониламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
S
O
S
H
N
,
N
H
F
O
NH
O
47
NH2
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 218
(R)-3-((S)-3-метил-2-{[2-(2-фторфенил)ацетил]метиламино}пентаноиламино)-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
H
N
N
N
H
NH2
O
O
соединение 219
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-илкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
,
N
H
N
H
N
O
O
O
соединение 220
(R)-3-((S)-3-метил-2-{[2-(2-фторфенил)ацетил]метиламино}пентаноиламино)-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
N
N
H
NH2
,
O
O
соединение 221
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(пиперидин-4-илкарбамоил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
,
N
H
O
O
48
N
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 222
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(2-фторфенил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
,
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 223
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(2-фторбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
F
O
S
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
,
O
O
соединение 224
карбоновой кислоты 4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3метилпентаноиламино}бутиловый эфир 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этиловый эфир
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
O
N
H
O
O
O
O
,
O
N
H
O
O
соединение 225
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-метил-N'-фенилгидразинокарбонил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
N
N
H
O
49
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 226
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-фторбензоил)гидразинокарбонил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
O
H
N
H
N
,
F
N
H
N
H
NH
O
O
соединение 227
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[1-(2-фторфенил)циклопентанкарбонил]амино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
H
NH2
,
O
O
соединение 228
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(2,4-дифторфенил)гидразинокарбонил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
F
O
F
O
H
N
H
N
H
N
N
H
F
N
H
,
O
O
соединение 229
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-феноксикарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
O
O
N
H
O
50
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 230
(R)-3-[(S)-3-метил-2-(2-пиридин-3-илацетиламино)пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
N
соединение 231
(R)-3-[(S)-3-метил-2-(2-пиридин-2-илацетиламино)пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
N
H
N
NH2
O
O
соединение 232
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[N'-(пиридин-4-карбонил)гидразинокарбонил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
NH
N
O
O
O
соединение 233
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
O
O
H
N
H
N
N
H
O
51
N
H
N
H
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 234
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(4-фторбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
F
O
S
H
N
H
N
H
N
N
H
,
NH2
O
O
соединение 235
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(3-фторбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
F
O
S
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
,
O
O
соединение 236
(R)-3-[(S)-3-метил-2-(2-пиридин-4-илацетиламино)пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
H
N
H
N
N
H
N
NH2
,
O
O
соединение 237
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(3-метилбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
52
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 238
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(4-метилбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
,
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 239
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(4-метоксибензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
O
S
,
H
N
H
N
H
N
N
H
NH2
O
O
соединение 240
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(3-метоксибензоил)гидразинокарбонил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
H
N
H
N
N
H
N
H
,
NH
O
O
O
O
соединение 241
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(фуран-2-карбонил)гидразинокарбонил]-2-метилбутил}амид
F
F
F
HN
O
F
N
H
O
O
O
H
N
H
N
O
N
H
O
53
N
H
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 242
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(N'-бензоилгидразинокарбонил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
,
H
N
H
N
N
H
N
H
NH
O
O
O
соединение 243
(R)-3-{(S)-2-[2-гидрокси-2-(2-фторфенил)ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
OH
F
S
H
N
H
N
N
H
NH2
,
O
O
соединение 244
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(2-фторбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-фенилгидразинокарбонил)бутил]амид
F
F
F
HN
F
O
O
H
N
H
N
H
N
H
N
N
H
,
N
H
O
O
соединение 245
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-пиридин-2-илгидразинокарбонил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
N
H
N
H
N
H
N
N
H
O
54
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 246
(R)-3-[(S)-3-метил-2-(2-оксо-2-фенилацетиламино)пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
O
S
H
N
H
N
N
H
NH2
,
O
O
соединение 247
бензиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(R)-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбамоил]бутил}карбаминовой кислоты
F
F
F
HN
O
S
H
N
H
N
O
,
N
H
NH2
O
O
соединение 248
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(3-метоксибензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
O
S
H
N
H
N
H
N
,
N
H
NH2
O
O
соединение 249
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4-фенилтиазол-2-ил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
N
H
O
O
55
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 250
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
O
,
N
N
H
O
O
соединение 251
этиловый эфир 2-{(1R,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]2-метилбутил}тиазол-4-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
F
O
S
H
N
H
N
N
N
H
O
,
O
O
соединение 252
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4-трифторметилтиазол-2-ил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
F
S
H
N
H
N
N
N
H
F
F
,
O
O
соединение 253
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4-этилтиазол-2-ил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
N
N
H
O
O
56
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 254
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4-третбутилтиазол-2-ил)бутил]амид
F
F
F
HN
O
F
S
H
N
H
N
,
N
N
H
O
O
соединение 255
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-1-(4-гидрокси-4трифторметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
OH
O
F
F
S
H
N
H
N
N
N
H
,
F
F
O
O
соединение 256
2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}тиазол-4-карбоновая кислота
F
F
F
HN
O
F
OH
S
,
H
N
H
N
N
N
H
O
O
O
соединение 257
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(3-метоксифенил)пропиониламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
O
S
H
N
H
N
N
H
O
O
57
,
NH2
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 258
этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фторбензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}тиазол-4-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
O
S
N
N
H
F
,
H
N
H
N
H
N
O
O
O
соединение 259
этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(4-метоксибензил)уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2метилбутил}тиазол-4-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
O
H
N
H
N
O
S
H
N
N
N
H
,
O
O
O
соединение 260
2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(4-метоксибензил)уреидо]пентаноиламино}8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метилбутил}тиазол4-карбоновая кислота
F
F
F
HN
O
O
OH
S
H
N
H
N
H
N
N
N
H
O
,
O
O
соединение 261
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-1-(4-карбамоилтиазол-2-ил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
F
NH2
S
H
N
H
N
N
N
H
O
O
58
O
,
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 262
этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фторбензил)тиоуреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-2метилбутил}тиазол-4-карбоновой кислоты
F
F
F
HN
O
H
N
H
N
O
S
N
N
H
F
,
H
N
O
O
S
соединение 263
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фторбензил)тиоуреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-1-(4-карбамоилтиазол2-ил)-2-метилбутил]амид
F
F
F
HN
O
,
N
N
H
F
NH2
S
H
N
H
N
H
N
O
O
S
соединение 264
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фторбензил)тиоуреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((1S,2S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
H
N
H
N
H
N
NH2
N
H
F
,
O
S
соединение 265
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(3-метоксифенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид
F
F
F
HN
O
S
и
H
N
H
N
O
N
H
NH2
O
O
59
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 266
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран4-илметил)карбамоил]бутил}амид
F
F
F
HN
O
F
O
N
H
O
.
H
N
H
N
N
H
O
S
2. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики физиологических
или патологических состояний, опосредованных LHRH рецепторами, или физиологических или патологических состояний, на которые можно воздействовать модуляцией этих
рецепторов, включающая фармацевтически активное количество по меньшей мере одного
соединения по п. 1.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она дополнительно
включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или вспомогательное вещество.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что дополнительно включает по меньшей мере одно другое фармакологически активное вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что дополнительное
фармакологически активное вещество выбрано из группы, включающей андрогены, эстрогены, прогестины, прогестогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM),
селективные модуляторы андрогенового рецептора (SARM), ингибитор тирозинкиназы
рецепторного типа, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы альфа-рецептора (альфаблокаторы), антагонисты альфа1-адренергического рецептора, ингибиторы ароматазы, ингибиторы лиазы, агонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты GnRH/LHRH рецептора,
антагонисты NK1 рецепторов, антагонисты NK2 рецепторов, агонисты NK1 рецепторов и
агонисты NK2 рецепторов.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что дополнительное
фармакологически активное вещество выбрано из группы, включающей тестостерон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон, ралоксифен, арзоксифен, лазофоксифен, оспемифен,
TSE-424, HMR-3339, SERM-3339, SPC-8490, HM-101, базедоксифен (WAY 140424), флутамид, касодекс, нилутамид, тамоксифен, фулвестрант, финастерид, дутастерид, изонстерид, эпристерид, тамсулозин, празозин, теразозин, доксазозин, силодозин, альфузозин,
анастрозол, летрозол, финрозол, эксеместан, гефитиниб, иматиниб, семаксаниб, SU-6668,
SU-101, CI-1033, E-6006, R-116301, апрепитант, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833,
GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530,
CJ-17493, R-1124, эзлопитант, CP-122721, PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600,
MK-0869, SR 140333, CP-99,994, NKP-608, TAK-637, MEN-11467, GR 73632, феноксибензамин, силденафил, бикалутамид, ципротерона ацетат, кетоконазол, аминоглютатиамид и
даназол.
7. Применение производного тетрагидрокарбазола по п. 1 для производства фармацевтической композиции для лечения или профилактики физиологических или патологических
состояний, опосредованных LHRH рецепторами, или физиологических или патологических состояний, на которые можно воздействовать модуляцией этих рецепторов.
8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что используют производное тетрагидрокарбазола по п. 1 в качестве антагониста LHRH рецептора.
60
BY 17480 C1 2013.08.30
9. Применение по п. 7, отличающееся тем, что физиологические и/или патологические состояния выбраны из группы, включающей доброкачественные и злокачественные
опухолевые заболевания.
10. Применение по п. 7, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
11. Применение по п. 7, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию
применяют перед, и/или во время, и/или после лечения по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
12. Применение по п. 10, отличающееся тем, что дополнительное фармакологически
активное вещество выбрано из группы, включающей андрогены, эстрогены, прогестины,
прогестогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM), селективные
модуляторы андрогенового рецептора (SARM), ингибитор тирозинкиназы рецепторного
типа, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы альфа-рецептора (альфа-блокаторы),
антагонисты альфа1-адренергического рецептора, ингибиторы ароматазы, ингибиторы лиазы, агонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты
NK1 рецепторов, антагонисты NK2 рецепторов, агонисты NK1 рецепторов и агонисты NK2
рецепторов.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что дополнительное фармакологически
активное вещество выбрано из группы, включающей тестостерон, эстрадиол, эстриол, эстрон,
прогестерон, ралоксифен, арзоксифен, лазофоксифен, оспемифен, TSE-424, HMR-3339,
SERM-3339, SPC-8490, HM-101, базедоксифен (WAY 140424), флутамид, касодекс, нилутамид, тамоксифен, фулвестрант, финастерид, дутастерид, изонстерид, эпристерид, тамсулозин, празозин, теразозин, доксазозин, силодозин, альфузозин, анастрозол, летрозол, финрозол,
эксеместан, гефитиниб, иматиниб, семаксаниб, SU-6668, SU-101, CI-1033, E-6006, R-116301,
апрепитант, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103,
TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1124, эзлопитант, CP-122721,
PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR 140333, CP-99,994, NKP-608,
TAK-637, MEN-11467, GR 73632, феноксибензамин, силденафил, бикалутамид, ципротерона ацетат, кетоконазол, аминоглютатиамид и даназол.
14. Набор для лечения или профилактики физиологических или патологических состояний, опосредованных LHRH рецепторами, или физиологических или патологических
состояний, на которые можно воздействовать модуляцией этих рецепторов, включающий
производное тетрагидрокарбазола по п. 1 и по меньшей мере одно другое фармакологически активное вещество.
15. Набор по п. 14, отличающийся тем, что дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, включающей андрогены, эстрогены, прогестины,
прогестогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM), селективные
модуляторы андрогенового рецептора (SARM), ингибитор тирозинкиназы рецепторного
типа, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы альфа-рецептора (альфа-блокаторы),
антагонисты альфа1-адренергического рецептора, ингибиторы ароматазы, ингибиторы лиазы, агонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты
NK1 рецепторов, антагонисты NK2 рецепторов, агонисты NK1 рецепторов и агонисты NK2
рецепторов.
16. Набор по п. 14, отличающийся тем, что дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, включающей тестостерон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон, ралоксифен, арзоксифен, лазофоксифен, оспемифен, TSE-424, HMR3339, SERM-3339, SPC-8490, HM-101, базедоксифен (WAY 140424), флутамид, касодекс,
нилутамид, тамоксифен, фулвестрант, финастерид, дутастерид, изонстерид, эпристерид,
тамсулозин, празозин, теразозин, доксазозин, силодозин, альфузозин, анастрозол, летрозол, финрозол, эксеместан, гефитиниб, иматиниб, семаксаниб, SU-6668, SU-101, CI61
BY 17480 C1 2013.08.30
1033, E-6006, R-116301, апрепитант, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493,
R-1124, эзлопитант, CP-122721, PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR
140333, CP-99,994, NKP-608, TAK-637, MEN-11467, GR 73632, феноксибензамин, силденафил, бикалутамид, ципротерона ацетат, кетоконазол, аминоглютатиамид и даназол.
Настоящее изобретение раскрывает новые производные тетрагидрокарбазола как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), в частности, как лиганды рецептора
фактора, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), их применение для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических заболеваний у
млекопитающих, в частности, у человека.
Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой суперсемейство рецепторов, ассоциированных с клеточной мембраной, которые играют важную роль в многочисленных биохимических и патобиохимических процессах у млекопитающих и особенно у
человека. Все GPCRs состоят из семи гидрофобных трансмембранных альфа-спиральных
доменов, которые связаны вместе тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными петлями и содержат внеклеточный амино-конец и внутриклеточный карбокси-конец. Один
или более гетеротримерных G белка участвуют в их клеточной передаче сигнала. Разнообразные физиологические стимулы, такие как фоточувствительность, вкус и запах, но
также фундаментальные процессы, такие как метаболизм, репродукция и развитие, опосредуются и контролируются ими. Существуют GPCRs для экзогенных и эндогенных лигандов. Пептидные гормоны, биогенные амины, аминокислоты, нуклеотиды, липиды,
Ca2+, а также фотоны, в числе других были идентифицированы в качестве лигандов; более
того, один лиганд может активировать различные рецепторы.
В соответствии в последними исследованиями, в человеческом геноме были идентифицированы 367 последовательностей для рецепторов, связанных с G-белками, (GPCRs) с
эндогенными лигандами (Vassilatis DK et al., PNAS 2003, 100(8): 4903-4908). Из них 284
принадлежит к классу А, 50 - к классу B, 17 - к классу C и 11 - к классу F/S. Примеры,
принадлежащие к классу А, представляют собой бомбезиновый, дофаминовый и LHRH
рецепторы, и к классу В представляют собой VIP и кальцитониновый рецепторы. Природные лиганды для многих GPCRs пока еще неизвестны.
Благодаря своим функциям, GPCRs пригодны в качестве мишеней для медикаментов
при лечении и профилактике большого числа патологических заболеваний. Предполагается,
что около 50% известных в настоящее время мишеней для активных ингредиентов представляют собой GPCRs (Fang Y et al., DDT 2003, 8(16): 755-761 ). Таким образом, GPCRs
играют важную роль в патологических процессах, таких, например, как, боль (опиоидный
рецептор), астма (бета2-адренорецептор), мигрень (серотониновый 5-HT1 B/1 D рецептор), рак (LHRH рецептор), кардиоваскулярные заболевания (ангиотензиновый рецептор),
метаболические заболевания (GHS рецептор) или депрессия (серотониновый 5-HT1a рецептор) (Pierce KL et al., Nat. Rev. MoI. Cell Biol. 2002, 3: 639- 650). Общая информация о
GPCRs может быть найдена на сайте http://www.gpcr.org.
Природный лиганд этого рецептора, пептидный гормон LHRH, синтезируется в клетках гипоталамуса и высвобождается в пульсирующем режиме нейронами гипоталамуса в
капиллярную сетку ementia mediana. В передней доле гипофиза LHRH связывается в рецепторами LHRH гонадотропных клеток и стимулирует определенные трехмерные Gбелки, которые инициируют разветвленный каскад сигнальной трансдукции. Первичное
событие представляет собой активацию фосфолипазы C, A2 и/или D. Это приводит к увеличению выработки вторичных мессенджеров диацилглицерола и IP3, с последующей
мобилизацией Ca2+ из внутриклеточных пулов и активацией различных зависимых протеинкиназ. Наконец, происходит стимулирование выработки и краткосрочного пульсирую62
BY 17480 C1 2013.08.30
щего высвобождения гонадотропинов FSH и LH. Эти два гормона транспортируются кровотоком к целевым органам, яичкам и яичникам, соответственно. Там они стимулируют
выработку и высвобождение соответствующих половых гормонов. В обратном направлении существует сложный ответный механизм, по которому концентрация образованных
половых гормонов в свою очередь регулирует высвобождение LH и FSH.
В мужском организме, LH связывается с мембранными рецепторами клеток Лейдига и
стимулирует биосинтез тестостерона. FSH действует через специфические рецепторы на
клетках Сертоли и помогает выработке сперматозоидов. В женском организме, LH связывается с LH рецепторами на текаклетках и активирует образование андроген-синтезирующих
ферментов. FSH стимулирует пролиферацию зернистых клеток на определенных стадиях
образования фолликула через их FSH рецепторы. Андрогены, которые образовались, превращаются в прилегающих зернистых клетках в эстрогены эстрон и эстрадиол.
Ряд заболеваний, определяемых доброкачественной или злокачественной пролиферацией тканей, зависит от стимулирования половыми гормонами, такими как тестостерон или
эстрадиол. Типичные заболевания этого типа представляют собой рак простаты и доброкачественную гиперплазию простаты (BPH) у мужчин и эндометриоз, фиброз матки или миому
матки, преждевременное половое созревание, гирсутизм и синдром поликистоза яичников, и рак груди, рак матки, рак эндометрия, рак шейки матки и рак яичников у женщин.
Начиная с его открытия в 1971 Schally и соавт. (Schally A et al., Science 1971, 173:
1036-1038), были синтезированы и протестированы более 3000 синтетических аналогов
природного LHRH. Пептидные агонисты, такие как трипторелин и леупролид в течение
многих лет успешно применяются в лечении гинекологических заболеваний и рака. Однако, недостатком агонистов является то, они стимулируют рецепторы LHRH на начальной
фазе и, таким образом, ведут к побочным эффектам посредством начального увеличения
уровня половых гормонов. Только после снижения количества рецепторов LHRH в результате этого чрезмерного стимулирования суперагонисты могут продемонстрировать
свой эффект. Это приводит к полному уменьшению уровня половых гормонов и, таким
образом, к фармакологической кастрации со всеми ее признаками и симптомами. Этот недостаток связан с невозможностью целевого регулирования уровня половых гормонов с
помощью дозировки. Таким образом, лечение агонистами заболеваний, которые не требуют уменьшения общего уровня половых гормонов до уровня кастрации, такие, например, как доброкачественная пролиферация ткани, не является оптимальным для пациента.
Это привело к развитию пептидных антагонистов рецептора LHRH, из которых,
например, цетрореликс (Cetrotide®) успешно применяется для контролируемой овариальной стимуляции в контексте лечения женского бесплодия. Антагонисты ингибируют
LHRH рецептор непосредственно и дозо-зависимо и, таким образом, приводят к немедленному снижению уровней тестостерона или эстрадиола и прогестерона в плазме. Пептидные антагонисты, однако, являются менее активными, чем агонисты, и, следовательно,
должна соблюдаться более высокая их дозировка. Обзор клинических приложений и активные агонисты и антагонисты LHRH приводятся Millar RP и соавт. (Millar RP et al., British Med. Bull. 2000, 56: 761 -772), Felberbaum RE и соавт. (Felberbaum RE et al., MoI. Cell.
Endocrinology 2000, 166: 9-14) и Haviv F и соавт. (Haviv F et al., Integration of Pharmaceutical
Discovery - A - and Development: Case Studies, Chapter 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press,
New York 1998).
Помимо лечения злокачественных и доброкачественных новообразований, дополнительные возможные приложения представляют собой контролируемую овариальную стимуляцию в контексте оплодотворения in vitro, регулирование рождаемости (контрацепцию) и
защиту от нежелательных побочных эффектов лучевой и химиотерапии, лечение ВИЧ инфекций (СПИД) и неврологических и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Специфические рецепторы LHRH не только были найдены на клетках
гипофиза, но также на различных опухолевых клетках, например,опухолевых клетках
63
BY 17480 C1 2013.08.30
груди и яичников. Эти рецепторы могут опосредовать прямой антипролиферативный эффект антагонистовLHRH рецептора на опухоль.
Пептидные агонисты и антагонисты LHRH рецептора в основном представляют собой
декапептиды, биодоступность которых неприемлема для перорального применения. Они
обычно применяются в виде растворов для инъекций или в виде прописи с замедленным
высвобождением подкожно или внутримышечно. Такое применение связано с неудобством для пациента и требует соблюдение режима. Кроме того, синтез декапептидов является трудным и дорогим.
По сравнению с пептидными агонистами и антагонистами LHRH рецептора, все еще
не одобрено и не применяется в клинике ни для одного из возможных показаний ни одного непептидного соединения. Состояние развития в области агонистов и антагонистов
LHRH рецептора в настоящее время описано в обзорах Zhu YF et al., Expert Opin. Therap.
Patents 2004, 14(2): 187-199, Zhu YF et al., Ann. Rep. Med. Chem. 2004, 39: 99-1 10, Tucci FC
et al., Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7(6): 832-847, Armer RE, Curr. Med.
Chem. 2004, 1 1 : 3017-3028, Chengalvala MV et al., Curr. Med. Chem- Anti-Cancer Agents
2003, 3: 399-410. Предыдущая публикация содержит исчерпывающий перечень опубликованных описаний изобретения патентов, которые описывают синтез и применение низкомолекулярных антагонистов LHRH рецептора.
Среди первых примеров непептидных антагонистов LHRH рецептора содержится
структура 4-оксотиено[2,3-b]пиридина, который был описан Cho N и соавт. ( Cho N et al.,
J. Med. Chem. 1998, 41 : 4190-4195). Хотя эти соединения, такие как, например, T-98475,
обладают высоким сродством к рецептору, их растворимость в воде очень мала, и их биодоступность низка. На основании этой основной структуры были сделаны многочисленные
дополнительные производные, в качестве примеров которых могут быть упомянуты публикации международных заявок WO 95/28405, WO 96/24597, WO 97/14697 и WO 97/41 126.
Синтез тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-дионов в качестве перорально доступных антагонистов
LHRH рецептора описан Sasaki S и соавт., (Sasaki S et al., J. Med. Chem. 2003, 46: 1 13-124).
Новые 1-арилметил-5-арил-6-метилурацилы описаны Guo Z и соавт. (Guo Z et al., J.
Med. Chem. 2004, 47: 1259-1271). Получение N-[(гетеро)арилметил]бензолсульфонамидов
как активных непептидных антагонистов LHRH рецептора раскрывается в WO 03/078398.
Заявка на патент WO 02/1 1732 описывает трициклические пирролидины как антагонисты
LHRH рецептора. Замещенные пиридин-4-оны как антагонисты LHRH рецептора раскрываются в WO 03/13528 и замещенные 1,3,5-триазин-2,4,6-трионы - в WO 03/11839.
Синтез и биологическая активность производных эритромицина А, обладающих антагонистической активностью по отношению к LHRH рецептору, описываются Randolph JT
и соавт. (Randolph JT et al., J. Med. Chem. 2004, 47(5): 1085-1097). Некоторые производные
показывают пероральную активность на уровне LH в моделях на кастрированных крысах.
Производные хинолина, как непептидные антагонисты LHRH, раскрываются, например,
в WO 97/14682. Замещенные 2-арилиндолы описываются среди прочих в WO 97/21435,
WO 97/21703, WO 98/551 16, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 00/04013 в
качестве антагонистов LHRH рецептора. Соответственно замещенные аза-2-арилиндолы
заявлены, среди других, в WO 99/51231 , WO 99/51596, WO 00/53178 и WO 00/53602 в качестве антагонистов LHRH рецептора. Благоприятные биологические или биофизические
данные для этих соединений не приводятся.
Патент EP 0 679 642 B1 описывает конденсированные гетероциклические соединения
в качестве антагонистов LHRH рецепторов. Однако, основная структура тетрагидрокарбазола не является предметом изобретения изобретения, описываемого в нем.
1,2,3,4-Тетрагидрокарбазолкарбоновые кислоты описываются в патенте EP 0 239 306
B1 как антагонисты простагландина. Антагонистический эффект по отношению к LHRH
рецептору не является ни описанным, ни очевидным.
64
BY 17480 C1 2013.08.30
Патент США US 3,970,757 раскрывает производные тетрагидрокарбазола как желудочные анти-секреторные вещества. Однако, антагонистический эффект по отношению к
LHRH рецептору для этого типа структуры не является описанным или очевидным.
EP 0 603 432 B1 и US 5,708,187 описывают производные тетрагидрокарбазола в качестве агонистов 5-HT1, среди прочих, для лечения мигрени. Однако, антагонистический
эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
WO 2005/033099 A2 раскрывает производные тетрагидрокарбазола как ингибиторы
дипептидилпептидазы IV. Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным. Не даются ссылки на антагонистический
эффект по отношению к LHRH рецептору, и заявленные структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
Davies DJ и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола, обладающие агонистическим или антогонистическим мелатониновым действием (Davies DJ et al., J. Med.
Chem. 1998, 41: 451 -467). Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Производные тетрагидрокарбазола описываются Shuttleworth SJ и соавт. как частичные агонисты нейромединового В рецептора (Shuttleworth SJ et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2004, 14: 3037-3042). Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Millet R и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола как NK1/NK2 лиганды.
Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения (Millet R et
al., Letters in Peptide Science 1999, 6: 221 -233). Более того, антагонистический эффект по
отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Твердофазные синтез 3-амино-3'-карбокситетрагидрокарбазолов описан Koppitz и соавт. (Koppitz et al., THL 2005, 46(6): 91 1 -914). Антагонистический эффект по отношению
к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Производные тетрагидрокарбазола, которые представляют собой пептидомиметики
антагонистов LHRH рецептора, обладающие хорошим сродством к рецептору, описаны,
например, в WO 03/051837. Однако, физико-химические и метаболические свойства этих
соединений, не делают их пригодными в оптимальном виде для пероральной лекарственной формы.
Ряд публикаций предлагает обзор состояния развития антагонистов нейрокинина:
Giardina G и соавт. предлагает обзор текущей патентной литературы (Giardina G et al.,
IDrugs 2003, 6(8): 758-772), Leroy V и соавт. (Leroy V et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 2000, 9(4), 735-746) и Swain C и соавт. (Swain C et al., Annual Reports in Medicinal
Chemistry 1999, 34: 51 -60) описывают состояние развития в отношении антагонистов
нейрокининового рецептора, в то время как, например, Navari RM и соавт. (Navari RM et
al., Cancer Investigation 2004, 22(4): 569-576) описывают результаты клинических исследований, в которых антагонисты NK1 рецептора применялись в качестве средства для контроля рвоты, вызываемой химиотерапией.
Hill RG и соавт. описывают антагонисты нейрокининовых рецепторов в качестве потенциальных анальгетиков (Hill RG et al., Pain 2003, 523-530), в то время как von Sprecher
A и соавт. описывают антагонисты нейрокининовых рецепторов в качестве потенциально
активных ингредиентов для лечения воспалений и ревматоидных артритов (Sprecher A et
al., IDrugs 1998, 1 (1 ): 73-91). Millet R и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола как лиганды NK1/NK2 (Millet R et al., Letters in Peptide Science 1999, 6: 221 -233). Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
WO 2006/005484 раскрывает производные тетрагидрокарбазола, которые, как указывается, показывают улучшенное биологическое действие и улучшенную растворимость.
Эти производные тетрагидрокарбазола действуют как лиганды LHRH рецепторов, и NK
рецепторов. Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
65
BY 17480 C1 2013.08.30
Настоящее изобретение имеет целью предложить новые производные тетрагидрокарбазола, которые действуют как лиганды LHRH рецепторов.
Задача настоящего изобретения неожиданно была решена путем предложения производных тетрагидрокарбазола, выбранных из группы, включающей:
соединение 1
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
соединение 2
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
соединение 3
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 4
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 5
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
66
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 6
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 7
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 8
Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
,
соединение 9
Бензиловый эфир ((S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой
кислоты
,
соединение 10
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
67
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 11
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
соединение 12
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 13
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
,
соединение 14
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
68
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 15
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3- карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
,
соединение 16
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 17
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 18
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3- карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 19
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
69
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 20
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 21
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
соединение 22
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 23
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
соединение 24
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
70
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 25
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 26
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 27
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил]-карбаминовой кислоты
,
соединение 28
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метилбутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 29
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метилбутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
71
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 32
(R)-3-{3- метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 33
,
соединение 34
,
72
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 35
Соединение 35 (R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 36
(R)-3-{3- метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 37
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 38
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метилбутил)-амид
,
соединение 39
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4карбонил)-бутил]-амид
73
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 41
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метилбутил)-амид
,
соединение 42
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 43
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутилl]-амид
,
соединение 44
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 45
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(1-метил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
74
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 46
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 47
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 48
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(1-формил-пиперидин4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 49
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(1-ацетил-пиперидин-4илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 50
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-ами
75
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 51
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 52
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 53
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-бутилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 54
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 55
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-бутил]-амид
76
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 56
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4илметилl)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 57
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 58
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 59
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(5-гидрокси-пентилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
77
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 60
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин-4илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 61
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 62
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
,
соединение 63
Диэтиловый эфир (4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновой кислоты
,
соединение 64
(4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновая кислота
,
78
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 67
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-енилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 68
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 69
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксифенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 70
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2,4-дигидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 71
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
79
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 72
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2,4,6-триметоксифенилкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 73
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 74
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 75
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(R)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 76
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-тиофен-2-илэтилтиокарбамоилl)-бутил]-амид
80
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 77
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 80
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 81
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метилбутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
,
соединение 82
(R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
,
81
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 83
(S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 85
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-метил]-амид
,
соединение 86
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-амид
,
соединение 87
(S)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 88
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-тиоацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
82
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 89
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-пиридин-4ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 90
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 91
2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-5-метокси-бензойная кислота
,
соединение 92
Диэтиловый эфир 5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3метил-пентаноиламино}-2-метоксифениловый эфир фосфорной кислоты
,
соединение 93
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты
83
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 94
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 95
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксибензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 96
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-3-метоксибензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 97
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 102
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
84
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 103
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-бензилтиокарбамоил2-метил-бутил)-амид
,
соединение 107
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(6-хлор-пиридин-3илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 108
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-пиридин-3ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 109
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиримидин-4илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 110
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-имидазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
85
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 111
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-пиразол-1-илэтилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 112
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-[1,2,4]триазол1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 121
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-мино]-3-метил-пентаноиламино}-2-гидрокси-бензойная кислота
,
соединение 122
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-3-фтор-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 123
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксибензилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
86
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 124
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1 -гидразинокарбонил-2метил-бутил)-амид
,
соединение 125
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3- карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метоксифенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 127
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метил-пентановой кислоты
,
соединение 128
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир(R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метил-пентановой кислоты
,
соединение 129
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
87
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 130
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 131
Пиридин-4-илметиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метил-пентановой кислоты
,
соединение 132
Пиридин-4-илметиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метил-пентановой кислоты
,
соединение 133
2-Диметиламино-этиловый эфир 2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]3-метил-пентановой кислоты
,
соединение 134
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
88
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 135
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
,
соединение 136
Бензиловый эфир [(S)-1-((S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
,
соединение 137
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 138
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(R)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 139
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2метил-бутил]-карбаминовой кислоты
89
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 140
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
,
соединение 141
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
,
соединение 143
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
,
соединение 144
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(N'-фенилгидразинокарбонил)-бутил]-амид
,
соединение 145
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-3-метилсульфанил-1тиокарбамоил-пропил)-амид
90
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 146
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(хинолин-5илкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 147
(R)-3-{(S)- 3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H- карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(изохинолин-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 148
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(2-тетрагидропиран-4-ил-ацетамино)-метил]-бутил}-амид
,
соединение 149
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран-4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
,
91
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 152
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)-уреидометил]-бутил}-амид
,
соединение 153
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-тетрагидропиран-4-ил-ацетамино)-бутил]-амид
,
соединение 157
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(R)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)-уреидо]-бутил}-амид
,
соединение 158
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((R)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-метил}-бутил)-амид
,
соединение 160
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(4-метокси-фенил)гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
,
92
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 163
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(N'-ацетил-гидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 164
,
соединение 165
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(4-гидрокси-бензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 166
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(ацетиламино-метил)2-метил-бутил]-амид
,
соединение 167
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(3-этил-уреидо)-метил]2-метил-бутил}-амид
93
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 168
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-имидазол-1-ил-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 169
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиразин-2илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 170
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты((1S,1S)-1-ацетиламино-2-метилбутил)-амид
,
соединение 171
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(изохинолин-8-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 172
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[3-(3-гидрокси-пропил)уреидометил]-2-метил-бутил}-амид
94
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 173
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(3-этил-тиоуреидо)-метил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 174
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(3-пиридин-4ил-уреидо)-метил]-бутил}-амид
,
соединение 175
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропионилкарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 176
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(1Н-тетразол-5илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 177
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
95
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 178
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-трет-бутил-2Нтетразол-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 179
(R) -3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(1-трет-бутил-1Н-тетразол-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 180
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(2-пиридин4-ил-ацетиламино)-метил]-бутил}-амид
,
соединение 181
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[2-(1-метил1Н-тетразол-5-илсульфанил)-этилкарбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 182
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S, 2S)-2-метил-1-(2-пиридин-4-ил-ацетиламино)-бутил]-амид
96
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 183
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты(S)-2-метил-1-[(пиримидин5-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
,
соединение 184
,
соединение 185
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-тетразол-1ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 186
Тетрагидро-пиран-4-иловый эфир {(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)амино]-3-метил-пентил}-карбаминовой кислоты
,
соединение 187
Метиловый эфир {(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метилпентил}-карбаминовой кислоты
97
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 188
1-трет-бутил-4-(3-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метилпентаноиламино}-пропил)-4Н-тетразол-1-ий трифторацетат
,
соединение 189
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-тетразол-1ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 190
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(3-пиридин-4илметил-уреидометил)-бутил]-амид
,
соединение 191
,
соединение 192
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(1Н-тетразол5-илкарбамоил)-бутил]-амид
98
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 193
(R)-3-{(S)-2-[(Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 194
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 195
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(4-тетразол-1ил-бутилкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 196
(R)-3-((S)-3-метил-2-фенилацетиламино-пентаноиламино)-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 197
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-{[(морфолин4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
99
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 198
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-{[3-(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-метил}-бутил)-амид
,
соединение 199
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 200
(R)-3-[((S)-3-метил-2-(2-метил-2-фенил-пропиониламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
,
соединение 201
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(2-пиридин-4-ил-этил)-уреидометил]-бутил}-амид
,
соединение 202
(R)-3-[((S)-3-метил-2-((S)-2-фенил-пропиониламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
100
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 203
(R)-3-[((S)-3-метил-2-((R)-2-фенил-пропиониламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
,
соединение 204
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(метансульфониламинометил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 205
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(3-пиридин-4илметил-тиоуреидометил)-бутил]-амид
,
соединение 206
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-тетрагидропиран-4-илметил)-тиоуреидометил]-бутил}-амид
,
соединение 207
(R)-3-[((S)-3-метил-2-((R)-2-фенил-бутириламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
101
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 208
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-уреидометил}-бутил)-амид
,
соединение 209
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(2-морфолин4-ил-этил)-уреидометил]-бутил}-амид
,
соединение 210
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-бензилтиокарбамоил-2метил-бутил)-амид
,
соединение 211
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 212
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-оксо-азепан-3-ил)-амид
102
BY 17480 C1 2013.08.30
,
соединение 213
(R)-3-{((S)-4-метилсульфанил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-бутириламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 214
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((R)-1-карбамоил-2-метилсульфанил-этил)-амид
,
соединение 215
(R)-3-{((R)-3-метилсульфанил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пропиониламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 216
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(2-метокси-пиридин4-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
,
103
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 217
(R)-3-{((R)-3-(тиофен-2-ил)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пропиониламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 218
(R)-3-((S)-3-метил-2-{[2-(2-фтор-фенил)-ацетил]-метиламино}-пентаноиламино)-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 219
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(морфолин-4илкарбамоил)-бутил]-амид
,
соединение 220
(R)-3-((S)-3-метил-2-{[2-(2-фтор-фенил)-ацетил]-метиламино}-пентаноиламино)-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2метил-бутил)-амид
,
соединение 221
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(пиперидин-4илкарбамоил)-бутил]-амид
,
104
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 222
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-фенил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 223
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 224
Карбоновой кислоты 4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир
,
соединение 225
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(N'-метилN'-фенил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
,
соединение 226
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(4-фтор-бензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
,
105
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 227
(R)-3-{((S)-3-метил-2-{[1-(2-фтор-фенил)-циклопентанкарбонил]-амино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
,
соединение 228
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(2,4-дифтор-фенил)гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 229
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2- метил-1-феноксикарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 230
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-пиридин-3-ил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 231
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-пиридин-2-ил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
106
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 232
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[N'-(пиридин4-карбонил)-гидразинокарбонил]-бутил}-амид
,
соединение 233
,
соединение 234
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(4-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 235
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(3-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 236
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-пиридин-4-ил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
107
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 237
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(3-метил-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 238
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(4-метил-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 239
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(4-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)амид
,
соединение 240
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(3-метокси-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
,
соединение 241
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(фуран-2-карбонил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
,
108
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 242
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(N'-бензоил-гидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 243
(R)-3-{((S)-2-[2-Гидрокси-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 244
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-фенил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
,
соединение 245
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-пиридин2-ил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
,
соединение 246
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-оксо-2-фенил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
,
109
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 247
Бензиловый эфир {(S)-2-Метил-1-[(R)-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутилкарбамоил)-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбамоил]-бутил}-карбаминовой
кислоты
,
соединение 248
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(3-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
,
соединение 249
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4фенил-тиазол-2-ил)-бутил]-амид
,
соединение 250
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(1S,2S)-2-метил-1-[4(4-метокси-фенил)-тиазол-2-ил]-бутил}-амид
,
соединение 251
Этиловый эфир 2-{(1R,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]2-метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
,
110
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 252
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-бутил]-амид
,
соединение 253
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-2-метил-1-(4-этилтиазол-2-ил)-бутил]-амид
,
соединение 254
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(4-третбутил-тиазол-2-ил)-бутил]-амид
,
соединение 255
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-1-(4-гидрокси-4-трифторметил-4,5-дигидро-тиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 256
2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}тиазол-4-карбоновая кислота
,
111
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 257
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(3-метокси-фенил)-пропиониламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 258
Этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метилбутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
,
соединение 259
Этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(4-метокси-бензил)-уреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
,
соединение 260
2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(4-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-тиазол-4-карбоновая кислота
,
соединение 261
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-1-(4-карбамоил-тиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
,
112
BY 17480 C1 2013.08.30
соединение 262
Этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-тиоуреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
,
соединение 263
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-тиоуреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-1-(4-карбамоил-тиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
,
соединение 264
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-тиоуреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((1S,2S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
,
соединение 265
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(3-метокси-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
и/или
соединение 266
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
.
113
BY 17480 C1 2013.08.30
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для лечения
или профилактики физиологических или патологических состояний, опосредованных
LHRH рецепторами, или физиологических или патологических состояний, на которые
можно воздействовать модуляцией этих рецепторов. Фармцевтическая композиция включает фармацевтически активное количество, по меньшей мере, одного вышеперечисленного соединения.
В одном усовершенствовании фармацевтическая композиция дополнительно включает,
по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или вспомогательное вещество.
В другом усовершенствовании фармацевтическая композиция дополнительно включает, по меньшей мере, одно другое фармакологически активное вещество.
Предпочтительно дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из
группы, включающей андрогены, эстрогены, прогестины, прогестогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM), селективные модуляторы андрогенового рецептора (SARM), ингибитор тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторы 5-альфа-редуктазы,
ингибиторы альфа-рецептора (альфа-блокаторы), антагонисты альфа1-адренергического
рецептора, ингибиторы ароматазы, ингибиторы лиазы, агонисты GnRH/LHRH рецептора,
антагонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты NK1 рецепторов, антагонисты NK2 рецепторов, агонисты NK1 рецепторов и агонисты NK2 рецепторов.
Наиболее предпочтительно дополнительное фармакологически активное вещество
выбрано из группы, включающей тестостерон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон,
ралоксифен, арзоксифен, лазофоксифен, оспемифен, TSE-424, HMR-3339, SERM-3339,
SPC-8490, HM-101, базедоксифен (WAY 140424), флутамид, касодекс, нилутамид, тамоксифен, фулвестрант, финастерид, дутастерид, изонстерид, эпристерид, тамсулозин, празозин, теразозин, доксазозин, силодозин, альфузозин, анастрозол, летрозол, финрозол,
эксеместан, гефитиниб, иматиниб, семаксаниб, SU-6668, SU-101, CI-1033, E-6006, R116301, апрепитант, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769,
KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1124, эзлопитант,
CP-122721, PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR 140333, CP-99,994,
NKP-608, TAK-637, MEN-11467, GR 73632, феноксибензамин, силденафил, бикалутамид,
ципротерона ацетат, кетоконазол, аминоглютатиамид и даназол.
Еще одним объектом изобретения является применение производного тетрагидрокарбазола для производства фармацевтической композиции для лечения или профилактики
физиологических или патологических состояний, опосредованных LHRH рецепторами,
или физиологических или патологических состояний, на которые можно воздействовать
модуляцией этих рецепторов.
В одном усовершенствовании производное тетрагидрокарбазола используют в качестве антагониста LHRH рецептора.
В другом усовершенствовании физиологические и/или патологические состояния выбирают из группы, которая включает доброкачественные и злокачественные опухолевые
заболевания.
В еще одном усовершенствовании фармацевтическая композиция дополнительно
включает, по меньшей мере, одно дополнительное фармакологически активное вещество.
В еще одном усовершенствовании фармацевтическую композицию применяют перед,
и/или во время, и/или после лечения, по меньшей мере, одним дополнительным фармакологически активным веществом.
Предпочтительно дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из
группы, включающей андрогены, эстрогены, прогестины, прогестогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM), селективные модуляторы андрогенового рецептора
(SARM), ингибитор тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторы 5-альфа-редуктазы,
ингибиторы альфа-рецептора (альфа-блокаторы), антагонисты альфа1-адренергического
114
BY 17480 C1 2013.08.30
рецептора, ингибиторы ароматазы, ингибиторы лиазы, агонисты GnRH/LHRH рецептора,
антагонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты NK1 рецепторов, антагонисты NK2 рецепторов, агонисты NK1 рецепторов и агонисты NK2 рецепторов.
Наиболее предпочтительно дополнительное фармакологически активное вещество
выбрано из группы, включающей тестостерон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон,
ралоксифен, арзоксифен, лазофоксифен, оспемифен, TSE-424, HMR-3339, SERM-3339,
SPC-8490, HM-101, базедоксифен (WAY 140424), флутамид, касодекс, нилутамид, тамоксифен, фулвестрант, финастерид, дутастерид, изонстерид, эпристерид, тамсулозин, празозин,
теразозин, доксазозин, силодозин, альфузозин, анастрозол, летрозол, финрозол, эксеместан,
гефитиниб, иматиниб, семаксаниб, SU-6668, SU-101, CI-1033, E-6006, R-116301, апрепитант, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457,
L-758298, L-760735, L-759274, NIP- 530, CJ-17493, R-1124, эзлопитант, CP- 122721,
PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR 140333, CP-99,994, NKP-608,
TAK-637, MEN-11467, GR 73632, феноксибензамин, силденафил, бикалутамид, ципротерона ацетат, кетоконазол, аминоглютатиамид и даназол.
Еще одним объектом изобретения является набор для лечения или профилактики физиологических или патологических состояний, опосредованных LHRH рецепторами, или
физиологических или патологических состояний, на которые можно воздействовать модуляцией этих рецепторов, включающий производное тетрагидрокарбазола и, по меньшей
мере, одно другое фармакологически активное вещество.
Предпочтительно дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из
группы, включающей андрогены, эстрогены, прогестины, прогестогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM), селективные модуляторы андрогенового рецептора
(SARM), ингибитор тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторы 5-альфа-редуктазы,
ингибиторы альфа-рецептора (альфа-блокаторы), антагонисты альфа1-адренергического
рецептора, ингибиторы ароматазы, ингибиторы лиазы, агонисты GnRH/LHRH рецептора,
антагонисты GnRH/LHRH рецептора, антагонисты NK1 рецепторов, антагонисты NK2 рецепторов, агонисты NK1 рецепторов и агонисты NK2 рецепторов.
Наиболее предпочтительно дополнительное фармакологически активное вещество
выбрано из группы, включающей тестостерон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон,
ралоксифен, арзоксифен, лазофоксифен, оспемифен, TSE-424, HMR-3339, SERM-3339,
SPC- 8490, HM-101, базедоксифен (WAY 140424), флутамид, касодекс, нилутамид, тамоксифен, фулвестрант, финастерид, дутастерид, изонстерид, эпристерид, тамсулозин, празозин,
теразозин, доксазозин, силодозин, альфузозин, анастрозол, летрозол, финрозол, эксеместан,
гефитиниб, иматиниб, семаксаниб, SU-6668, SU-101, CI-1033, E-6006, R-116301, апрепитант, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457,
L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1124, эзлопитант, CP-122721, PD154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR 140333, CP-99,994, NKP-608, TAK-637,
MEN-11467, GR 73632, феноксибензамин, силденафил, бикалутамид, ципротерона ацетат,
кетоконазол, аминоглютатиамид и даназол.
Соединения изобретения могут содержать асимметрические центры при любых атомах углерода. Следовательно, они могут существовать в рацемической форме, в форме
чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смеси таких энантиомеров и/или
диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение стереоизомеров.
Таким образом, например, соединения изобретения, которые содержат один или более
центр хиральности и которые содержатся в виде рацематов или в виде диастереомерных
смесей, могут быть разделены известными способами на оптически чистые изомеры, т. е.
энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений изобретения может осуществляться с помощью колоночного разделения на хиральных или нехиральных фазах или с
помощью перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя или с
использованием оптически активной кислоты или основания, или с помощью модифика115
BY 17480 C1 2013.08.30
ции с помощью оптически активного реагента, такого как, например, оптически активный
спирт, и последующего отщепления радикала.
Соединения изобретения могут быть представлены в виде своих изомеров относительно двойной связи в виде "чистых" E или Z изомеров или в виде смесей этих изомеров
по двойной связи.
Где это возможно, соединения изобретения могут находиться в форме таутомеров.
Также возможно, что соединения изобретения находятся в форме любых желаемых
пролекарств, таких как, например, сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, мочевин,
амидов или фосфатов, в случае которых настоящая биологически активная форма высвобождается только при метаболизме. Любое соединение, которое может превращаться in
vivo, давая биоактивное вещество (т. е. соединения изобретения), представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения.
Различные формы пролекарств хорошо известны в области и описаны, например, в:
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31 : 671-696, Практика медицинской химии, Academic
Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Дизайн Пролекарств, Elsevier 1985; and
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, Руководство по дизайну и разработке лекарств,
Harwood Academic Publishers 1991.
Указанные ссылки внесены в данную заявку посредством ссылки.
Дополнительно известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые могут, где это возможно, также производить желаемый биологический
эффект - при некоторых обстоятельствах даже в более явном виде.
Любое биологически активное соединение, которое получилось in vivo в процессе метаболизма из любых соединений изобретения, представляет собой метаболит а границах и
духе изобретения.
Соединения изобретения могут, если они содержат достаточно основную группу, такую, как, например, вторичный или третичный амин, быть превращены в соли с помощью
неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений
изобретения предпочтительно образуются с соляной кислотой, бромоводородной кислотой,
иодноватой кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной
кислотой, сульфоуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой,
малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, виноградной кислотой, яблочной кислотой, памовой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, таурохолиевой кислотой, глутаровой
кислотой, стеариновой кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой.
Соли, которые образуются, представляют собой, среди прочих, гидрохлориды, хлориды,
гидробромиды, бромиды, иодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, формиаты, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты,
малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты,
глутараты, стеараты, аспартаты и глутаматы. Более того, стереохимия солей, образованных из соединений изобретения, может представлять собой ее интегральное или неинтегральное значение.
Соединения изобретения, если они содержат достаточно кислую группу, такую как,
например, группу карбоновой, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты или фенольную
группу, могут быть превращены в свои физиологически приемлемые соли с помощью неорганических или органических оснований. Примеры приемлемых неорганических оснований представляют собой аммиак, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция,
а органических оснований - этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин,
трет-бутиламин, трет-октиламин, дигидроабиетиламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Более того, стереохимия солей, образованных из соединений изобретения, может представлять собой ее интегральное или неинтегральное значение.
116
BY 17480 C1 2013.08.30
Также возможно, что соединения изобретения находятся в форме сольватов и, в частности, гидратов, которые могут быть получены, например, кристаллизацией из растворителя или из водного раствора. Более того, возможно, чтобы одна, две, три или любое
число молекул растворителя или молекул воды объединились с соединениями изобретения, давая сольваты и гидраты.
Известно, что химические соединения образуют твердые вещества, которые существуют в различных состояниях, которые упоминаются как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфных веществ могут сильно различаться по
своим физическим свойствам. Соединения изобретения могут существовать в различных
полиморфных формах, и более того, определенные модификации могут быть метастабильными. Считается, что все эти полиморфные формы соединений принадлежат изобретению.
Производные тетрагидрокарбазола (соединения изобретения), как показано в данной
заявке, представляют собой лиганды LHRH рецепторов.
Таким образом, вышеупомянутые соединения изобретения подходят для лечения и/или
профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных LHRH
рецепторами или физиологических и/или патологических заболеваний, на которые можно
воздействовать модуляцией этих рецепторов, и, таким образом, предотвращать, лечить
и/или облегчать их.
Подразумевается, что термин "модуляция" или "модулируемый" относится для целей
настоящего изобретения к следующему: "активации, частичной активации, ингибированию, частичному ингибированию". В этом случае, измерение и определение такой активации, частичной активации, ингибирования, частичного ингибирования с помощью
обычных способов измерения и определения находится в пределах специальных знаний
среднего специалиста в данной области . Таким образом, частичная активация может быть
измерена и определена по отношению к полной активации, аналогично, частичное ингибирование - по отношению к полному ингибированию.
Подразумевается, что термины "ингибирующий, ингибирование и/или задержка" относится для целей настоящего изобретения к следующему: "частично или полностью ингибирующий, ингибирование и/или задержка". В этом случае, измерение и определение
такого ингибирования и/или задержки с помощью обычных способов измерения и определения находится в пределах специальных знаний среднего специалиста в данной области. Таким образом, частичное ингибирование и/или задержка, например, может быть
измерена и определена по отношению к полному ингибированию и/или задержке.
Удивительно, что соединения изобретения, будучи лигандами LHRH рецепторов, характеризуются сильной связывающей аффинностью к таким рецепторам, предпочтительно, к GnRH/LHRH рецептору, по сравнению с соединениями прототипа.
Благодаря своему неожиданно сильному связыванию с рецептором, соединения изобретения могут выгодно применяться в более низких дозах по сравнению с другими, менее
активными лигандами, все еще давая эквивалентные или даже превосходящие биологические эффекты. Кроме того, такое уменьшение дозировки может выгодно привести к
меньшим медицинским побочным эффектам, или даже к их отсутствию. Кроме того, высокая специфичность связывания соединений изобретения может привести к уменьшению
нежелательных побочных эффектов само по себе, независимо от применяемой дозировки.
Соединения изобретения, будучи лигандами LHRH рецепторов, характеризуются
неожиданно сильным ингибированием секреции лютеинизирующего гормона (LH) которое по крайней мере эквивалентно или даже превосходит ингибирование известных соединений прототипа.
Кроме того, соединения изобретения, будучи лигандами LHRH рецепторов, неожиданно показывают более благоприятное подавление гормона. Так, например, при лечении
эндометриоза или миомы матки у женщин, надежное, терапевтически эффективное и конт117
BY 17480 C1 2013.08.30
ролируемое снижение уровня эстрадиола может быть достигнуто без возникающей химической кастрации и проявления отсутствия гормона, которое является неблагоприятным
для повторных пациентов. В лечении доброкачественной гиперплазии простаты (BPH) у
мужчин, например, может быть достигнуто ярко выраженное, более глубокое и/или более
продолжительное снижение уровня тестостерона, но, аналогично, без достижения уровня
кастрации и/или не вызывая неблагоприятных проявлений отсутствия гормона.
Более того, соединения изобретения, будучи непептидными по природе, устойчивы к
расщеплению ферментами гастро-интестинального тракта. Следовательно, они обладают
преимуществом применения перорально. Неожиданно, они проявляют улучшенную метаболическую стабильность, улучшенную растворимость, особенно в кислой среде, такой
как желудочный сок, и/или улучшенную биодоступность. Следовательно, может быть достигнуто выгодное уменьшение дозировки, которое может вызвать меньшие побочные
медицинские эффекты или даже их отсутствие. Соединения изобретения, характеризующиеся новыми С-терминальными модификациями, выгодно показывают улучшенную аффинность при связывании с рецептором, улучшенную метаболическую стабильность, а
также улучшенную растворимость, каждый из которых предположительно обусловливается новым С-терминальным модификациям.
Cоответствующие фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно
соединение изобретения как описано в данной заявке, для применения в лечении и/или
профилактике физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных
LHRH рецепторами или физиологических и/или патологических заболеваний, которые
можно лечить путем модулирования этих рецепторов, также охвачены настоящим изобретением.
В предпочтительном варианте осуществления, LHRH рецепторы выбраны из группы,
состоящей из "GnRH рецептора, LHRH рецептора, нейрокининового семейства рецепторов, NK1 рецептора, NK2 рецептора". Особенно предпочтительным является GnRH/LHRH
рецептор. Как было проиллюстрировано выше, соединения изобретения могут действовать в качестве модуляторов этих LHRH рецепторов. В предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения действуют как антагонисты GnRH рецептора,
антагонисты LHRH рецептора, антагонисты NK1 рецептора и/или антагонисты NK2 рецептора. Более предпочтительно, соединения изобретения представляют собой антагонисты
GnRH/LHRH рецептора. Соединения изобретения и фармацевтические композиции, как
описывается в документе, могут применяться для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных LHRH рецепторами или
физиологических и/или патологических заболеваний, на которые можно воздействовать
путем модулирования этих рецепторов. Для целей настоящего изобретения, подразумевается, что все физиологические и/или патологические заболевания включают те, про которые известно, что они опосредуются LHRH рецепторами или про которые известно, что на
них можно воздействовать путем модуляции этих рецепторов.
Предпочтительно, такие заболевания представляют собой доброкачественные или
злокачественные опухолевые заболевания, контроль мужской фертильности, гормональное
лечение, гормонозаместительная терапия, контролируемая овариальная стимуляция (COS)
в контексте in-vitro оплодотворения (IVF), женская недостаточность репродуктивной
функции и бесплодие, женская контрацепция, тошнота и рвота, например, как следствие
эметогенной химиотерапии, боль, воспаления, ревматические и артритические заболевания,
а также следующие заболевания: хроническая боль, панические расстройства, нарушения
настроения и сна, депрессия, фибромиалгия, посттравматические стрессовые расстройства, затяжная головная боль, головная боль при мигрени, тревожность, генерализованные
тревожные расстройства, синдром раздраженного кишечника, гипертензия, вызванная
стрессом, астма, рвота, кашель, циститы мочевого пузыря, панкреатиты, атопические дерматиты (ссылка на Rupniak NM, Часть 4.3: Антагонисты вещества P (NK1 рецептор), в
118
BY 17480 C1 2013.08.30
Steckler T, KaNn NH, Reul JMHM (Eds.) Handbook of Stress and Brain, Vol. 15, 2005; Duffy
RA, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004, 9(1 ):9-21 ).
Гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, лечение эндометриоза,
лейомиомы матки, фибромы матки и доброкачественной гиперплазии простаты (BPH). В
контроле мужской фертильности, соединения изобретения являются причиной снижения
сперматогенеза. Комбинированное применение с андрогенами, например, тестостероном
или производными тестостерона, такими как, например, сложные эфиры тестостерона, является предпочтительным. Производные тестостерона могут в этом случае применяться,
например, путем инъекций, например, внутримышечных инъекций с замедленным всасыванием. Женская гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, например,
лечение доброкачественных гормоно-зависимых заболеваний, таких как эндометриоз,
фиброма матки, миома матки (лейомиома матки), гиперплазия эндометрия, дисменорея и
дисфункциональные маточные кровотечения (меноррагия, метроррагия), где подходит в
комбинации с другими гормонами, например, эстрогенами и/или прогестинами. Особенно
предпочтительной является комбинация антагонистов LHRH рецептора изобретения и
ткане-селективных частичных агонистов эстрогена, таких как ралоксифен®.
Соединения изобретения также могут применяться в гормоно-заместительной терапии, например, для лечения "приливов", в контроле женской фертильности, например, путем выключения эндогенного гормонального цикла для контролируемого вызывания
овуляции (контролируемой овариальной стимуляции, COS), и для лечения стерильности в
рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ART), таких как in-vitro оплодотворение (IVF), а также в женской контрацепции.
Таким образом, антагонисты LHRH рецептора данного изобретения могут применяться с 1 по 15 день женского цикла вместе с эстрогеном, предпочтительно, с эстрогеном в
очень низких дозировках. В дни с 16 по 21 цикла, к комбинации эстрогена и антагониста
LHRH рецептора добавляется прогестоген. Антагонист LHRH рецептора изобретения может применяться постоянно на протяжении всего цикла. Этим способом возможно достигнуть уменьшения дозировки гормонов и, таким образом, уменьшения побочных
эффектов нефизиологических уровней гормонов. Возможно также достигнуть благоприятных эффектов у женщин, страдающих синдромом поликистоза яичников и андрогенозависимых заболеваний, таких как угри, себорея и гирсутизм. Должен также ожидаться
улучшенный контроль цикла по сравнению с предыдущими способами применения.
Дополнительные предпочтительные заболевания, которое можно лечить и/или
предотвращать путем применения соединений изобретения или фармацевтических композиций, как описано в заявке, представляют собой злокачественные гормоно-зависимые
опухолевые заболевания, такие как предклимактерический рак груди, рак простаты, рак
яичников, рак матки, рак шейки матки и рак эндометрия, доброкачественную гиперплазию
простаты (BPH), гонадную защиту во время химиотерапии, нарушения развития в раннем
детстве, например, преждевременное половое созревание, ВИЧ-инфекции или СПИД,
неврологические или нейродегенеративые заболевания, ARC (СПИД-ассоциированный
комплекс), саркома Kaposi, опухоли, возникающие в мозге и/или нервной системе и/или
мягких мозговых оболочках (ссылка на WO 99/01764), деменцию и болезнь Альцгеймера.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, физиологические
и/или патологические заболевания выбраны из группы, состоящей из: "доброкачественных опухолевых заболеваний, злокачественных опухолевых заболеваний, контроля за
мужской фертильностью, гормональной терапии, гормоно-заместительной терапии, недостаточности женской репродуктивной функции или бесплодия, контролируемой овариальной стимуляции при in in vitro оплодотворении (COS/ART), женской контрацепции,
побочных эффектов химиотерапии, рака простаты, рака груди, рака матки, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников, доброкачественной гиперплазии простаты (BPH),
эндометриоза, фибромы матки, миомы матки гиперплазии эндометрия, дисменореи, дис119
BY 17480 C1 2013.08.30
функциональных маточных кровотечений (меноррагии, метроррагии), преждевременного
полового созревания, гирсутизма, синдрома поликистоза яичников, гормонозависимых
опухолевых заболеваний, ВИЧ инфекции или СПИД, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, ARC (СПИД-ассоциированного комплекса), саркомы Kaposi, опухолей, возникающих в мозге и/или нервной системе и/или мягких мозговых оболочках,
деменции, болезни Альцгеймера, тошноты, рвоты, боли, воспалений, таких как аппендицит,
артериит, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервитит, холангит, холецистит,
хориоамнионит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит,
энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит,
илеит, ирит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, омфалит,
оофорит, орхит, остеит, отит, панкреотит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит,
плеврит, пневмонит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзилит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, а также астма,
синдром раздраженного кишечника и цистит мочевого пузыря, хронические воспаления,
острые воспаления, ревматические и артритические патологические состояния, такие как
артрит, ревматоидный артрит, красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия (системный склероз), дерматомиозит, полихондрия, полимиозит, ревматическая полимиалгия, остеоартрит (артроз), септический артрит, фибромиалгия, подагра, псевдоподагра,
спондилоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатическая артропатия, энтеропатический спондилит, реактивная артропатия,
васкулит, узелковый полиартериит, пурпура Шенлейна-Геноха, сывороточная болезнь,
грануломатоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, темпоральный артериит, синдром
Такаясу, синдром Бехчета, синдром Кавасаки (слизисто-кожный лимфоузелковый синдром) и
болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит), хроническая боль, паническое расстройство, нарушения настроения и сна депрессия, фибромиалгия, пост-травматические
стрессовые растройства, тензионная головная боль, головная боль при мигрени, тревожность, синдром генерализованной тревожности, синдром раздраженного кишечника, гипертензия, вызванная стрессом, астма, кашель, цистит мочевого пузыря, панкреатит и/или
атопический дерматит.
Подобно этому, соответствующие фармацевтические композиции, включающие по
крайней мере одно соединение изобретения, как описано в данной заявке, для применения
в лечении и/или профилактике описанных в данной заявке физиологических и/или патологических заболеваний, также охватываются настоящим изобретением.
Как было проиллюстрировано выше, соединения изобретения представляют собой лиганды LHRH рецепторов. Они могут применяться различным видам млекопитающих,
включая человека, для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний у таких млекопитающих. Для целей настоящего изобретения, все виды
млекопитающих считаются включенными. Предпочтительно, такие млекопитающие выбраны из группы, состоящей из: "человека, домашних животных, крупного рогатого скота,
домашнего скота, домашних питомцев, коровы, овцы, свиньи, козы, лошади, пони, осла,
лошака, мула, зайца, кролика, кошки, собаки, морской свинки, хомяка, крысы, мыши". Более предпочтительно, такие млекопитающие представляют собой человека.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в данной заявке, применяются в комбинации с по
крайней мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
Такое дополнительное фармакологически активное вещество может представлять собой
другое соединение настоящего изобретения и/или другое подходящее терапевтическое
вещество, применимое в лечении и/или профилактике вышеупомянутых физиологических
и/или патологических заболеваний. Дополнительное фармакологически активное вещество может представлять собой антагонист GnRH/LHRH и/или агонист GnRH/LHRH в за120
BY 17480 C1 2013.08.30
висимости от цели комбинированного применения. Выбор и комбинация дополнительного
фармакологически активного вещества (веществ) могут быть легко осуществлены специалистом на основании его специальных знаний и в зависимости от цели комбинированного
применения и намеченного физиологического и/или патологического заболевания.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "андрогенов, эстрогенов, прогестинов, прогестогенов, селективных модуляторов эстрогенового рецептора
(SERM), селективных модуляторов андрогенового рецептора (SARM), ингибитора тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, ингибиторов 5-альфаредуктазы 1, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 2, ингибиторов альфа-рецептора (альфаблокаторы), антагонистов альфа1-адренергического рецептора, ингибиторов ароматазы,
ингибиторов лиазы, агонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов NK1 рецепторов, антагонистов NK2 рецепторов, агонистов NK1
рецепторов, агонистов NK2 рецепторов". В еще одном дополнительном предпочтительном
варианте осуществления, дополнительное фармакологически активное вещество выбрано
из группы, состоящей из: "тестостерона, эстрадиола, эстриола, эстрона, прогестерона, ралоксифена {[2-(4-гидроксифенил)-6-гидробензо[b]тиен-3-ил][4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил]-метанон; регистрационный номер Chemical Abstract No. 84449-90-1}, арзоксифена [2(4-метоксифенил)-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси)фенокси]-бензо[b]тиофен-6-ол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 182133-25-1], лазофоксифен[5,6,7,8-тетрагидро6-фенил-5-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси]-фенил]-(5R,6S)-2-нафталинол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 180916-16-9], оспемифен {2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]-этанол, регистрационный номер Chemical Abstract No.
128607-22-7},
TSE-424
{1-[[4-[2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)этокси]фенил]метил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1 H-индол-5-ол ацетат (1:1), регистрационный номер Chemical
Abstract No. 198481-33-3}, HMR-3339, SERM-3339, SPC-8490, HM-101 {2-[2-[4-[(1Z)-4хлор-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]этокси]-этанол, регистрационный номер Chemical
Abstract No. 341524-89-8}, базедоксифена (WAY 140424) {1-[[4-[2-(гексагидро-1H-азепин1-ил)этокси]фенил]метил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол, регистрационный
номер Chemical Abstract No. 198481-32-2}, флутамида {2-метил-N-[4-нитро-3(трифторметил)фенил]-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 1331 1
-84-7}, касодекса {N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2гидрокси-2-метил-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 90357-06-5},
нилутамида {5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-имидазолидиндион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 63612-50-0}, тамоксифена {2-[4-[(1 Z)-1,2дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]- N,N-диметил-этанамин, регистрационный номер Chemical
Abstract No. 10540-29-1}, фулвестранта {7-[9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-сульфинил]нонил], (7альфа,17бета)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, регистрационный номер Chemical Abstract
No. 129453-61 -8}, финастерида {N-(1,1-диметилэтил)-2,4a,4b,5, 6, 6a,7,8,9,9a,9b,10,11 ,11aтетрадекагидро-4a,6a-диметил-2-оксо-(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1H-индено[5,4f]хинолин-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 98319-26-7}, дутастерида
{N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11aтетрадекагидро-4a,6a-диметил-2-оксо-(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1
H-индено[5,4f]хинолин-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical No. 164656-23-9}, изонстерида
{8-[(4-этил-2-бензотиазолил)тио]-1,4,4a,5,6,10b-гексагидро-4,10b-диметил-(4aR,10bR)(9Cl)бензо[f]хинолин-3(2H)-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 176975-261},
эпристерида{17-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-(17бета)-андроста-3,5-диен-3карбоновая кислота, регистрационный номер Chemical Abstract No. 119169-78-7}, тамсулозин
{5-[(2R)-2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метокси-бензолсульфонамид,
регистрационный номер Chemical Abstract No. 106133-20-4}, празозина {[4-(4-амино-6,7диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил]-2-фуранил-метанон, регистрационный номер
121
BY 17480 C1 2013.08.30
Chemical Abstract No. 19216-56-9}, теразозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил)-1-пиперазинил]-(тетрагидро-2-фуранил)-метанон, регистрационный номер
Chemical Abstract No. 63590-64-7}, доксазозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)1-пиперазинил](2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 74191-85-8}, силодозина {2,3-дигидро-1-(3-гидроксипропил)-5-[(2R)-2[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенокси]этил]амино]пропил]-1H-индол-7-карбоксамид,
регистрационный номер Chemical Abstract No. 160970-54-7}, альфузозина {N-[3-[(4амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)метиламиино]пропил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 81403-80-7}, анастрозола
{альфа1,альфа1,альфа3,альфа3-тетраметил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-бензолдиацетонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 120511-73-1}, летрозола
{4,4'-(1H-1,2,4-триазол-1-илметилен)бис-бензонитрил, регистрационный номер Chemical
Abstract No. 112809-51-5}, финрозола {4-[(1R,2S)-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-(1H-1,2,4триазол-1-ил)пропил]- бензонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 16014617-8}, эксеместана {6-метилен-андроста-1,4-диен-3,17-дион, регистрационный номер
Chemical Abstract No. 107868-30-4}, гефитиниб {N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3(4-морфолинил)-пропокси]-4-хиназолинамин, регистрационный номер Chemical Abstract
No. 184475-35-2}, иматиниба {4-[(4-метил-1-пиперазинил)метилl]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид, регистрационный номер Chemical
Abstract No. 152459-95-5}, семаксаниба {3-[(3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилен]-1,3дигидро-(3Z)-2H-индол-2-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 194413-58-6},
SU-6668 {5-[(1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3пропионовая кислота, регистрационный номер Chemical Abstract No. 252916-29-3}, SU-101
{5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид, регистрационный номер
Chemical Abstract No. 75706-12-6}, CI-1033 {N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(4морфолинил)пропокси]-6-хиназолинил]-2-пропенамид гидрохлорид (1:2), регистрационный номер Chemical Abstract No. 289499-45-2}, E-6006 {N,N-диметил-2-[(1-метил-1Hпиразол-5-ил)-2-тиенилметокси]-этанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No.
247046-52-2}, R-116301 {4-[(2R,4S)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид с гидрокси-(S)-бутандионовой
кислотой (1 :1), регистрационный номер Chemical Abstract No. 257888-24-7}, апрепитант
{5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 170729-80-3}, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769,
KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1124, эзлопитанта
{2-(дифенилметил)-N-[[2-метокси-5-(1-метилэтил)фенил]метил]-(2S,3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 147116-64-1}, CP122721 {N-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метил]-2-фенил-(2S,3S)-3-пиперидинамин,
регистрационный номер Chemical Abstract No. 145742-28-5}, PD-154075 {[(1R)-1-(1H-индол-3-илметил)-1-метил-2-оксо-2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил]-карбаминовой кислоты
2-бензофуранилметиловый эфир, регистрационный номер Chemical Abstract No. 158991-23-2},
CP-96345 {2-(дифенилметил)-N-[(2-метоксифенил)метил]-(2S,3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3амин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 132746-60-2}, R-673 {N,aльфа,альфатриметил-N-[4-(2-метилфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-3,5-бис(трифторметил)-бензолацетамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 311340-66-6},
SSR 240600 {1-[2-[(2R)-4-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]-2-(3,4-дихлорфенил)-2-морфолинил]этил]-альфа,альфа-диметил-4-пиперидинацетамид,
регистрационный
номер
Chemical No. 537034-22-3}, MK-0869 {5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он,
регистрационный номер Chemical Abstract No. 170729-80-3}, SR 140333 {1-[2-[(3S)-3-(3,4дихлорфенил)-1-[[3-(1-метиленокси)фенил]ацетил]-3-пиперидинил]этил]-4-фенил-1122
BY 17480 C1 2013.08.30
азониабицикло[2.2.2]октан, регистрационный номер Chemical Abstract No. 155418-05-6},
CP-99,994 {(2R,3R)-N-[(2-метоксифенил)метил]-2- фенил-3-пиперидинамид дигидрохлорид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 872726-33-5}, NKP-608 {N-[(2R,4S)-1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-4-хинолинкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 177707-12-9}, TAK-637 {7-[[3,5бис(трифторметил)фенил]метил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтиридин-6,13-дион, регистрационный номер Chemical Abstract
No. 217185-75-6}, MEN-1 1467 {N-[(1S,2R)-2-[[(2R)-2-[метил[(4-метилфенил)ацетил]амино]-3-(2-нафталинил)-1-оксопропил]амино]циклогексил]-1H-индол-3-карбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 214487-46-4, GR 73632 {N-(5-амино-1-оксопентил)-L-фенилаланил-L-фенилаланил-L-пролил-N-метил-L-лейцил-L-метионинамид,
регистрационный номер Chemical Abstract No. 133156-06-6}, феноксибензамина {N-(2хлорэтил)-N-(1-метил-2-феноксиэтил)-бензолметанамин, регистрационный номер Chemical
Abstract No. 59-96-1}, силденафила{5-[2-этокси-5-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил]-1,6-дигидро-1-метил-3-пропил-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, регистрационный
номер Chemical Abstract No. 139755-83-2}, бикалутамида {N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метил-пропанамид, регистрационный
номер Chemical Abstract No. 90357-06-5, ципротерона ацетата {(1бета,2бета)-17-(ацетилокси)-6-хлор-1,2-дигидро-3'H-циклопропа[1,2]прегна-1,4,6-триен-3,20-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 427-51-0}, кетоконазола {1-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]-этанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 65277-42-1}, аминоглютатиамида {3-(4-аминофенил)-3-этил-2,6-пиперидиндион, регистрационный номер Chemical
Abstract No. 125-84-8}, даназола {(17альфа)-прегна-2,4-диен-20-yno[2,3-d]изоксазол-17-ол,
регистрационный номер Chemical Abstract No. 17230-88-5}".
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, цель изобретения была неожиданно достигнута путем предложения набора, включающего фармакологически активное количество по крайней мере одного соединения изобретения и/или по
крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в документе, и фармакологически активное количество по крайней мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, как описано в документе.
Соединения настоящего изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества или фармацевтические композиции, как описано в документе, могут применяться известным способом. Способ применения может, таким
образом, представлять собой любой путь, который эффективно транспортирует активное
соединение к подходящему или желаемому месту воздействия, например, перорально или
не-перорально, в частности, местно, чрескожно, внутрилегочно, ректально, интравагинально, назально или парентерально или с помощью имплантации. Предпочтительно пероральное применение.
Соединения настоящего изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества или фармацевтические композиции, как описано в документе, могут применяться в виде жидкой, полутвердой и твердой медицинской формы.
Это может осуществляться способом, применимым к каждому случаю, в форме аэрозолей,
порошков, присыпок и epipastics, таблеток, включая таблетки с покрытием, эмульсий, пены, растворов, суспензий, гелей, притираний, паст, пилюль, пастилок, капсул или суппозиториев. Они могут применяться в подходящей лекарственной форме на кожу, накожно,
в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, притирания, пасты или пластыря; через ротовую или лингвальную слизистую оболочку, трансбуккально, лингвально или подъязычно,
в виде таблеток, пастилок, таблеток, покрытых оболочкой, микстуры или полоскания; через желудочную и кишечную слизистую оболочку, энтерально, в виде таблеток, таблеток,
покрытых оболочкой, капсул, растворов, суспензий или эмульсий; через ректальную сли123
BY 17480 C1 2013.08.30
зистую оболочку, ректально, в виде суппозиториев, ректальных капсул или мазей; через
назальную слизистую оболочку, назально, в виде капель, притираний или спрея; через
бронхиальный и альвеолярный эпителий, пульмональным путем или путем ингаляции, в
виде аэрозоля или ингаляции; через конъюктиву, конъюктивально, в виде глазных капель,
глазных мазей, глазных таблеток, ламеллы или глазного лосьона; через слизистую оболочку генитальных органов, интравагинально, в виде вагинальных суппозиторией, мазей и
спринцеваний, внутриматочным способом в виде маточных пессариев; через мочевые пути, интрауретрально, в виде промываний, мазей или зондов; в артерию, интраартериально,
в виде инъекций; в вену, внутривенно, в виде инъекций или инфузий; в кожу, интрадермально, в виде инъекций или имплантантов; под кожу, подкожно, в виде инъекций или
имплантантов; в мышцу, внутримышечно, в виде инъекций или имплантантов; в брюшную полость, внутрибрюшинно, в виде инъекций или инфузий.
Как уже было объяснено выше, соединения изобретения также могут объединяться с
другими фармацевтически активными веществами. Возможно для целей комбинированной терапии применять индивидуальные активные ингредиенты одновременно или пораздельности, в частности, либо одним и тем же способом (например, перорально) или отдельными путями (например, перорально и в виде инъекции). Они могут присутствовать и
применяться в идентичных или различных количествах в единой лекарственной форме.
Также возможно применять конкретный режим дозировки, когда это кажется уместным.
Также возможно таким образом объединять множество соединений в соответствии с
изобретением друг с другом.
Соединения изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически
активные вещества переводятся в форму, которая может применяться и смешиваться, когда это уместно, с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или вспомогательными веществами и/или разбавителями. Подходящие наполнители и добавки описаны,
например, в Zanowiak P, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005, Pharmaceutical
Dosage Forms, 1-33; Spiegel AJ et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1963, 52: 917-927;
Czetsch-Lindenwald H, Pharm. Ind. 1961 , 2: 72-74; Fiedler HP, Lexikon der Hilfsstoffe fur
Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete 2002, Editio Cantor Verlag, стр.65- 68.
Пероральное применение может осуществляться, например, в твердой форме в виде
таблеток, капсул, гелевых капсул, таблеток, покрытых оболочкой, гранул или порошка, но
также в форме растворов или эмульсий для питья. Соединения изобретения для перорального применения могут объединяться с известными и обычно применяемыми физиологически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями, такими как,
например, аравийская камедь, тальк, крахмал, сахара, такие как, например, маннитол, метилцеллюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активные вещества, стеарат магния, циклодекстрины, водные и неводные наполнители, разбавители, диспергирующие вещества,
эмульгаторы, лубриканты, консерванты и ароматизаторы (например, эфирные масла). Соединения изобретения также могут быть диспергированы до композиции микрочастиц,
например, наночастиц.
Не-пероральное применение может осуществляться, например, путем внутривенных,
подкожных, внутримышечных инъекций стерильных водных или масляных растворов,
суспензий или эмульсий, с помощью имплантантов или мазей, кремов или суппозиториев.
Также возможно применение в форме с задержанным высвобождением, когда это уместно. Имплантанты могут включать инертные материалы, например, биоразлагаемые полимеры или синтетический силикон, такой как, например, силиконовый каучук.
Интравагинальное применение возможно, например, с помощью вагинальных колец.
Интрауретральное применение возможно, например, с помощью диафрагмы или другого
подходящего интрауретрального устройства. Дополнительно предусматривается трансдермальное применение, в частности, с помощью прописи, пригодной для этой цели и/или
подходящего приспособления, такого как, например, пластыри.
124
BY 17480 C1 2013.08.30
Дозировка может варьироваться в диапазоне, в зависимости от типа и/или степени тяжести болезни, физиологического и/или патологического заболевания, способа приема,
возраста, пола, веса тела и чувствительности субъекта к лечению. Определение "фармакологически эффективного количества" соединение изобретения и/или дополнительного
фармакологически активного вещества способен выполнить специалист. Применение может осуществляться однократной дозировкой или множественными раздельными дозировками.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,
включающей фармакологически активное количество по крайней мере одного соединения
изобретения, предпочтительно, соединения изобретения, выбранного из группы, состоящей из; соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50,
51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 80,
81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 102, 103, 107, 108, 109, 110, 111,
112, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139,
140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 152, 153, 157, 158, 160, 163, 164, 165, 166, 167,
168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186,
187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205,
206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224,
225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243,
244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262,
263, 264, 265 и/или соединения 266.
Что касается фармацевтических композиций изобретения, по крайней мере одно из
соединений изобретения представлено в фармацевтической композиции в фармакологически эффективном количестве, предпочтительно, в разовой дозировке, специфически и
предпочтительно, в такой форме применения, которая делает возможным пероральное
применение. Более того, можно сделать ссылку на то, что уже говорилось относительно
возможного использования и путей применения соединений изобретения.
Очистка сырых продуктов реакции (т.е. смесей диастереомеров) с помощью полупрепаративной ВЭЖХ
Аналитическая и полупрепаративная ВЭЖХ системы Shimadzu; колонка 250-50,
LiChrospher® 100, RP18 (12 мкм) Merck; скорость потока 60 мл/мин.
Элюенты: A = 970 мл воды + 30 мл ACN + 1 мл TFA
B = 300 мл воды + 700 мл ACN + 1 мл TFA
УФ детектор на 220 нм.
Все продукты выделялись градиентным элюированием.
Сырые продукты растворяют в элюенте В (для продуктов с низкой растворимостью
добавляют ДМФА) и порциями очищают на колонке (например, растворяют 500 мг сырого продукта в 15 мл В и разделяют в одну порцию). Условия разделения в этом случае зависят от пептидной последовательности и природы и количества примесей и
устанавливаются экспериментально перед разделением на аналитической колонке.
Типичный градиент представляет собой: 60% B-100% B за 30 минут.
Если сырые продукты представляют собой смеси диастереомеров, их можно разделить
этим способом.
Выделенные фракции проверяются на аналитической ВЭЖХ. ACN и TFA отгоняют на
роторном испарителе и оставшийся водный концентрат лиофилизируют.
Соединения настоящего изобретения были получены, как описано ниже. Аналитическая характеристика соединений изобретения осуществлялась с помощью 1H-ЯМР спектроскопии и/или масс-спектрометрии.
Используемые реактивы и растворители получались коммерческим путем от обычных
производителей (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma,
TCI и т.д..) или синтезировались способами, известными работающим специалистам.
125
BY 17480 C1 2013.08.30
Для модельных вариантов осуществления, приведенных ниже, обычно использовались
хиральные билдинг-блоки в энантиомерно чистой форме. В случае предшественника тетрагидрокарбазола, применялся рацемический билдинг-блок. Конечные продукты очищали
полупрепаративной ВЭЖХ и охарактеризовывали в форме чистых диастереомеров.
Перечень применяемых сокращений:
HATU - N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат
DIPEA - диизопропилэтиламин
TFA - трифторуксусная кислота
ACN - ацетонитрил
MeOH - метанол
Lawesson's - реактив 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид
мл - милилитр
мин - минута
ч - час
ELISA - метод обнаружения специфических антител
LHRH - релизинг-фактор лютеинизирующего гормона
LH - лютеинизирующий гормон
NK1 - нейрокинин 1
NK2 - нейрокинин 2
PG - защитная группа
Краткое описание фигур
На фиг. 1 изображены результаты [площадь под кривой (AUC)] фармакокинетического исследования в соответствии с IV) примера секции для соединения 52 изобретения и
прототипа - соединения WO 2006/005484 - вещества 76. Результаты показательны для относительной биодоступности.
На фиг. 2 изображена средняя концентрация тестостерона в плазме (нг/мл) за время
применения соединения 54 (TFA соль) изобретения.
Соединения изобретения были названы с использованием программы AutoNom 2000
(ISIS (tm)/ Draw 2.5; MDL).
Содержание всех ссылок и патентов, цитируемых в заявке, включены посредством
ссылки во всей своей полноте. Изобретение объясняется более детально с помощью следующих примеров, однако, не ограничиваясь ими.
Примеры
I) Синтез и физико-химические характеристики отдельных соединений изобретения
Примеры 1 и 2:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты (1) и Бензиловый эфир((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты (2)0,200 г (0,37 ммоль) (R/S)-3-((S)-2бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты, 0,104 г (0,37 ммоль) (S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксазол-2-ил)2-метил-бутил-амминий-трифторацетата, 0,139 г (0,37 ммоль) HATU и 0,4 мл (2,35 ммоль)
DIPEA нагревали в 5 мл ДМФА в микроволновом реакторе при 110ºC и 100 Ватт в течение 5 мин. Реакционный раствор разделяли на препаративной ВЭЖХ колонке.
Соединение 1 :
Выход: 0,056 г (20% от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ = 11.36 (с, 1 H); 7.76 (с, 1 H); 7.68 (д, 1 H); 7.41 (с, 1 H);
7.22-7.37 (м, 6H); 7.14 (с, 1 H); 7.02 (с, 2H); 5.02 (д, 1 H); 4.87 (дд, 1 H); 4.80 (д, 1 H); 3.81
(дд, 1 H); 2.98 (д, 1 H); 2.86 (д, 1 H); 2.75-2.82 (м, 2H); 2.56-2.61 (м, 1 H); 2.11 -2.18 (м, 1 H);
1.90-1.96 (м, 1 H); 1.56-1.63 (м, 1 H); 1.44-1.51 (м, 1 H); 1.30-1.37 (м, 1 H); 1.11 -1.18 (м, 1
H); 0.99-1.07 (м, 1 H); 0.78-0.85 (м, 6H); 0.75 (д, 3H); 0.72 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 698.5 (M+H+); вычислено: 697 г/моль.
126
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение 2:
Выход: 0,035 г (13% от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ = 11.26 (с, 1 H); 8.04 (с, 1 H); 7.64 (д, 1 H); 7.44 (д, 1 H);
7.30-7.39 (м, 6H); 7.11 (с, 1 H); 6.98 (с, 2H); 5.07 (д, 1 H); 4.98 (д, 1 H); 4.86 (дд, 1 H); 3.77
(дд, 1 H); 3.53 (д, 1 H); 3.07 (д, 1 H); 2.95-3.03 (м, 1 H); 2.74 (дд, 1 H); 2.21 - 2.27 (м, 1 H);
2.04-2.11 (м, 1 H); 1.95-2.00 (м, 1 H); 1.44-1.51 (м, 1 H); 1.35-1.41 (м, 1 H); 1.08-1.20 (м, 2H);
0.84 (д, 3H); 0.81 (т, 3H); 0.72-0.80 (м, 1 H); 0.48 (д, 3H); 0.33 (т 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 698.5 (M+H+); вычислено: 697 г/моль.
По вышеописанной процедуре также были получены следующие соединения:
Примеры 3 и 4:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты и Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты.
Соединение 3:
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.36 (с, 1 H); 7.92 (д, 1 H), 7.80 (с, 1 H); 7.40 (с, 1 H);
7.23-7.36 (м, 6H); 7.14 (с, 1 H); 5.00-5.08 (м, 2 H), 4.79 (д, 1 H), 3.84 (дд, 1 H) 2.99 (д, 1 H),
2.88 (д, 1 H), 2.73-2.82 (м, 2H), 2.55-2.64 (м, 1 H), 2.35 (с, 3H), 2.12- 2.18 (м, 1 H), 1.992.05 (м, 1 H), 1.57-1.63 (м, 1 H), 1.41-1.49 (м, 1 H), 1.30-1 .37 (м, 1 H), 1.14-1.22 (м, 1 H),
0.99-1.07 (м, 1 H), 0.81 (т, 3H), 0.78 (д, 3H), 0.76 (д, 3H), 0.72 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 697.3 (M+H+); вычислено: 696 г/моль.
Соединение 4:
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ = 11.26 (с, 1 H); 8.08 (с, 1 H); 7.86 (д, 1 H); 7.45 (д, 1 H);
7.30-7.39 (м, 6H); 7.12 (с, 1 H); 5.02-5.09 (м, 2H); 4.96 (д, 1 H); 3.80 (дд, 1 H); 3.54 (д, 1 H);
3.05 (д, 1 H); 2.96-3.03 (м, 1 H); 2.79 (дд, 1 H); 2.34 (с, 3H); 2.22-2.26 (м, 1 H); 2.03-2.11 (м, 2H);
1.42-1.49 (м, 1 H); 1.36-1.42 (м, 1 H); 1.08-1.23 (м, 2H); 0.79- 0.84 (м, 6H); 0.71-0.79 (м, 1 H);
0.48 (д, 3H); 0.35 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 697.4 (M+H+); вычислено: 696 г/моль.
Данные для дополнительных модельных вариантов осуществления приведены в табл. 1
ниже.
Таблица 1
Дополнительные модельные варианты осуществления
с данными масс-спектрометрии
Масса
Масса
Соеди(вычис- (найденНазвание (автоназвание)
нение
ленная)
ная)
5
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетра754,0
755,6
гидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
6
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тет754,0
755,3
рагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
7
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамо698,0
699,5
ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
8
Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагид682,0
683,3
ро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
127
BY 17480 C1 2013.08.30
Продолжение таблицы 1
Масса
Масса
СоедиНазвание (автоназвание)
(вычис- (найденнение
ленная)
ная)
9
Бензиловый эфир {(S)-1 -[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро682,0
683,4
1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой
кислоты
10
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]725,0
726,2
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)-карбаминовой кислоты
11
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9725,0
726,3
тетрагидро-1 H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
12
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифтор774,0
775,2
метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
13
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетра754,0
755,3
гидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
14
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор739,0
740,2
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)-карбаминовой кислоты
15
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетра754,0
755,3
гидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
16
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор739,0
740,3
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил)-карбаминовой кислоты
17
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарба698,0
699,3
моил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2метил-бутил)-карбаминовой кислоты
18
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9768,0
769,5
тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
19
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9768,0
769,5
тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
20
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамо781,0
782,7
ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
128
BY 17480 C1 2013.08.30
Продолжение таблицы 1
Масса
Масса
СоедиНазвание (автоназвание)
(вычис- (найденнение
ленная)
ная)
21
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9707,0
708,5
тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
22
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)2-метил--1(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9707,0
708,5
тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
23
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9696,0
697,4
тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
24
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9696,0
697,4
тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
25
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9740,0
741,4
тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
26
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9740,0
741,4
тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
27
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}768,0
769,2
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метилбутил]-карбаминовой кислоты
28
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил756,0
758
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
29
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил756,0
757,5
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-кар770,0
771,6
базол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-кар770,0
771,5
базол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
32
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-кар699,0
700,4
базол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
129
BY 17480 C1 2013.08.30
Продолжение таблицы 1
Масса
Масса
СоедиНазвание (автоназвание)
(вычис- (найденнение
ленная)
ная)
33
Название не было генерировано с помощью AutoNom
772,0
771,5
34
Название не было генерировано с помощью AutoNom
845,0
846,4
80
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9756,0
757,4
тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
81
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил756,0
757,4
2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
82
(R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H770,0
771,6
карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
83
(S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H770,0
771,6
карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Варианты осуществления, представленные в табл. 1, были синтезированы в соответствии со следующей общей схемой реакции:
Определение радикалов R, показанных в вышеприведенной схеме реакции и дальнейших описанных в заявке общих схемах реакций, соответствует заместителям (например,
радикалам R), определенным выше в связи с общими схемами реакции (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R,
показанные в вышеприведенной схеме реакции и дальнейших описанных в заявке общих
схемах реакций, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общими схемами реакции (I)
и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть легко выполнены специалистом в данной области на основании его или ее
средних специальных знаний.
Билдинг-блоки (интермедиаты) были получены из коммерчески доступных исходных
материалов в соответствии с WO 06/005484 и литературой, цитируемой в заявке. Оксидиазольные билдинг-блоки были синтезированы в соответствии со следующей литературой:
1) Houben-Weyl Vol. E8c: 409.
2) Houben-Weyl Vol. E8d: 189.
3) J. Org. Chem. 1995, 60: 31 12.
130
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение 35:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
0,500 г (0,76 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метил-бутил)-амида (описанного в WO 2006/005484) и 0,06 мл (6,68) и
формальдегида (37% в воде) суспендировали в 20 мл метанола. Через 30 минут добавили
65 мг (0,91 ммоль) пирролидина, и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 5 ч.
Растворитель отогнали под вакуумом, и остаток очищали с помощью хроматографии.
Выход: 0,220 г (39% от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ = 11.13 (с, 1 H); 8.16 (с, 1 H); 8.11 (д, 1 H); 7.86 (с, 1 H);
7.60 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.19-7.27 (м, 3H); 7.06-7.12 (м, 3 H); 4.11-4.20 (м, 3 H); 3.95 (дд, 1 H);
3.52 (д, 1 H); 3.30 (д, 1 H); 3.04 (д, 1 H); 2.96 (д, 1 H); 2.82 (дд, 1 H); 2.60-2.67 (м, 2H); 2.522.53 (м, 4H); 2.12-2.17 (м, 1 H); 1.62-1.69 (м, 6H); 1.34-1.38 (м, 2H); 0.98-1.05 (м, 2H); 0.80 (д, 3H);
0.76-0.78 (м, 6H); 0.72 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 743.4 (M+H+); вычислено: 742 г/моль.
Описанная процедура может основываться на карбоксамидах или тиоамидах в качестве исходных материалов. С помощью вышеописанной процедуры, но используя морфолин вместо пирролидина, также были получены следующие соединения:
Соединение 36:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.13 (с, 1 H); 8.10-8.14 (м, 2H); 7.86 (с, 1 H); 7.62 (д,
1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.19-7.27 (м, 3H); 7.07-7.12 (м, 3 H); 4.17-4.20 (м, 2 H); 4.01 (дд, 1 H);
3.83 (дд, 1 H); 3.51-3.55 (м, 5H); 3.31 (д, 1 H); 3.05 (д, 1 H); 2.97 (д, 1 H); 2.82 (дд, 1 H);
2.60-2.68 (м, 2H); 2.39-2.45 (м, 4H); 2.12-2.17 (м, 1 H); 1.69-1.70 (м, 1 H); 1.62-1.63 (м, 1 H);
1.32-1.39 (м, 2H); 1.00-1.06 (м, 2H); 0.75-0.81 (м, 9H); 0.72 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 759.4 (M+H+); вычислено: 758 г/моль.
Соединение 37:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ= 11.14 (с, 1 H); 10.20 (с, 1 H); 8.01 (д, 1 H); 7.86 (с, 1 H);
7.59 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.31 (д, 1 H); 7.24-7.27 (м, 1 H); 7.19 (т, 1 H); 7.06-7.12 (м, 3 H);
4.60 (дд, 1 H); 4.52 (дд, 1 H); 4.32 (дд, 1 H); 4.21 (дд, 1 H), 3.55-3.57 (м, 4H); 3.49 (д, 1 H);
3.27 (д, 1 H); 3.04 (д, 1 H); 2.91 (д, 1 H); 2.81 (дд, 1 H); 2.68 (дд, 1 H); 2.53- 2.62 (м, 5H);
2.11-2.15 (м, 1 H); 1.75-1.78 (м, 1 H); 1.63-1.64 (м, 1 H); 1.45-1.48 (м, 1 H); 1.34-1.38 (м, 1 H);
1.00-1.07 (м, 2H); 0.81 (д, 3H); 0.76-0.78 (м, 6H); 0.73 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 775.4 (M+H+); вычислено: 774 г/моль.
Соединение 38:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метилбутил)-амид0,500 г (0,91 ммоль) (R/S)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1 H-карбазол-3-карбоновой кислоты
(синтезированной в соответствии с WO 2006/005484), 0,521 г (1,37 ммоль) HATU и 2,0 мл
(1 1,76 ммоль) DIPEA растворили в ДМФА и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавили 0,220 г (1,37 ммоль) (S)-2-амино-3-метил-пентановой кислоты
метокси-амида, и реакционную смесь нагревали до 110 °С в течение 3 ч. Растворитель
131
BY 17480 C1 2013.08.30
отогнали в вакууме, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Выход: 0,177 г (28 % от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ = 11.15 (с, 1 H); 11.12 (с, 1 H), 8.07 (д, 1 H), 7.86 (с, 1 H);
7.64 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.19-7.23 (м, 3H); 7.07-7.12 (м, 3 H); 4.17 (дд, 1 H), 4.01 (дд, 1 H);
3.57 (с, 3H); 3.51 (д, 1 H), 3.28 (д, 1 H); 3.02 (д, 1 H); 2.94 (д, 1 H); 2.81 (д, 1 H); 2.672.74 (м, 1 H); 2.57-2.63 (м, 1 H); 2.11-2.17 (м, 1 H); 1.61-1.68 (м, 2H); 1.32-1.40 (м, 2H);
0.98-1.07 (м, 2H); 0.77-0.81 (м, 9H); 0.72 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 690.4 (M+H+); вычислено: 689 г/моль.
В соответствии в процедурой, описанной для синтеза соединения 38, также были получены следующие соединения:
Соединение 39:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)бутил]-амид
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.12 (с, 1 H); 7.98 (д, 1 H); 7.82 (с, 1 H); 7.64 (д, 1 H);
7.32-7.35 (м, 2H); 7.18-7.26 (м, 2H); 7.05-7.12 (м, 3 H); 4.64 (дд, 1 H); 4.22 (м, 1 H); 3.443.57 (м, 9H); 3.23 (д, 1 H); 3.00 (д, 1 H); 2.94 (д, 1 H); 2.81 (дд, 1 H); 2.72 (дд, 1 H), 2.60 (д, 1 H);
2.13-2.18 (м, 1 H); 1.75-1.76 (м, 1 H); 1.60-1.61 (м, 1 H); 1.33-1.39 (м, 2H); 0.97-1.05 (м, 2H);
0.83 (д, 3H), 0.76-0.79 (м, 6H); 0.73 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 730.5 (M+H+); вычислено: 729 г/моль.
Соединение 41 :
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1 H-карбазол-3- карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метилбутил)-амид
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.12 (с, 1 H); 11.03 (с, 1 H), 8.06 (д, 1 H), 7.86 (с, 1 H);
7.63 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.20-7.26 (м, 3H); 7.06-7.12 (м, 3 H); 4.18 (дд, 1 H), 4.03 (дд, 1 H);
3.78 (кв, 2H); 3.51 (д, 1 H), 3.29 (д, 1 H); 3.02 (д, 1 H); 2.94 (д, 1 H); 2.81 (д, 1 H); 2.69 (д, 1 H);
2.54-2.62 (м, 1 H); 2.12-2.17 (м, 1 H); 1.61-1.67 (м, 2H); 1.33-1.39 (м, 2H); 1.14 (т, 3H); 0.991.07 (м, 2H); 0.77-0.89 (м, 9H); 0.73 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 704.3 (M+H+); вычислено: 703 г/моль.
Соединение 42:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1 H-карбазол-3- карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-бутил]-амид
1
H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ = 11.12 (с, 1 H); 8.10 (д, 1 H); 7.85 (с, 1 H); 7.78 (с, 1 H);
7.62 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.23-7.27 (м, 1 H); 7.18-7.20 (м, 2H); 7.06-7.11 (м, 3 H); 4.134.17 (м, 2 H); 3.46-3.56 (м, 5H), 3.24-3.30 (м, 2H); 3.10-3.17 (м, 1 H); 2.97- 3.04 (м, 2H);
2.81 (дд, 1 H); 2.57-2.67 (м, 2H); 2.28-2.47 (м, 5H); 2.1-2.15 (м, 1 H); 1.61-1.67 (м, 2H); 1.301.38 (м, 2H); 0.98-1.06 (м, 2H); 0.85-0.87 (м, 1 H); 0.75-0.80 (м, 9H); 0.71 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 773.3 (M+H+); вычислено: 772 г/моль.
Соединение 43:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.12 (с, 1 H); 8.12 (д, 1 H); 7.93 (с, 1 H); 7.71 (т, 1 H);
7.64 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.23-7.27 (м, 1 H); 7.16-7.20 (м, 2H); 7.06-7.12 (м, 3 H); 4.39-4.40
(м, 1 H); 4.12-4.20 (м, 2 H); 3.50 (д, 1 H); 3.37-3.40 (м, 2H); 3.29 (д, 1 H); 2.96-3.12 (м, 4H);
2.82 (дд, 1 H); 2.60-2.67 (м, 2H); 2.11-2.16 (м, 1 H); 1.62-1.67 (м, 2H); 1.30-1.44 (м, 6H);
0.97-1.06 (м, 2H); 0.75-0.78 (м, 9H); 0.71 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 732.6 (M+H+); вычислено: 731 г/моль.
132
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение 44:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3- карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-бутил]-амид
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.12 (с, 1 H); 8.12 (д, 1 H); 7.81 (с, 1 H); 7.79 (с, 1 H);
7.62 (д, 1H); 7.34 (д, 1H); 7.23-7.26 (м, 1H); 7.16-7.21 (м, 2H); 7.06-7.12 (м, 3H); 4.114.16 (м, 2 H); 3.53-3.59 (м, 4H); 3.50 (д, 1 H); 3.29 (д, 1 H); 3.09-3.14 (м, 1 H); 2.98-3.06 (м, 3H);
2.82 (дд, 1H); 2.61-2.65 (м, 2H); 2.25-2.45 (м, 5H); 2.12-2.15 (м, 1H); 1.54-1.68 (м, 4H); 1.321.35 (м, 2H); 0.98-1.04 (м, 2H); 0.81 -0.88 (м, 1 H); 0.74- 0.78 (м, 9H); 0.71 (м, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 787.7 (M+H+); вычислено: 786 г/моль.
Данные для дополнительных модельных вариантов осуществления, синтезированных
в соответствии или по аналогии с соединением 38, приведены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Дополнительные модельные варианты осуществления
с данными масс-спектроскопии
Соединение
45
46
47
48
49
50
51
52
Название (автоназвание)
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(1-метил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(1-формил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(1-ацетил-пиперидин4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
133
Масса
(вычиcленная)
Масса
(найденная)
770,0
771,8
57,0
758,7
788,0
789,7
784,0
785,5
798,0
799,7
750,0
751,6
758,0
759,4
773,0
774,7
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
53
54
55
56
57
58
59
60
61
63
64
67
Название (автоназвание)
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3- карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметилl)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(5-гидрокси-пентилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Диэтиловый эфир(4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-2-[2-(2фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновой кислоты
(4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновая кислота
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
134
747,0
748,7
788,0
789,6
756,0
757,6
756,0
757,6
703,0
704,5
734,0
735,5
745,0
746,6
766,0
767,3
772,0
773,6
851,0
852,6
795,0
796,6
751,0
752,4
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
85
86
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H765,0
766,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H781,0
782,5
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H767,0
768,4
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2,4-дигидроксифенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H781,0
782,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H825,0
826,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2,4,6-триметокси-фенилкарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H757,0
758,6
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H783,0
784,4
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-илпропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H783,0
784,4
карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-1-(3-имидазол-1-илпропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H785,0
786,3
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-тиофен2-ил-этилтиокарбамоилl)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H766,0
767,3
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин3-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H702,0
703,4
карбазол-3-карбоновой кислоты[(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-метил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H716,0
717,4
карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-амид
135
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(S)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H734,0
735,5
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин4-илметил)-карбамоил]- бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-тиоацетиламино]пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H750,0
751,5
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиридин4-илметил)-карбамоил]- бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H780,0
781,4
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-пиридин4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H773,0
775,0
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9809,0
810,5
тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метилпентаноиламино}-5-метокси-бензойная кислота
Диэтиловый эфир 5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3917,0
918,5
метил-пентаноиламино}-2-метоксифениловый эфир фосфорной кислоты
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пента816,0
816,9
ноиламино}-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H765,0
766,5
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H795,0
796,7
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро795,0
796,7
1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H781,0
782,4
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
136
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
102
103
107
108
109
110
111
112
121
122
123
124
Название (автоназвание)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метил-бутил)-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(6-хлор-пиридин3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-3-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-имидазол-1-илэтилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-пиразол1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метилпентаноиламино}-2- гидрокси-бензойная кислота
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-фторфенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-гидразинокарбонил2-метил-бутил)-амид
137
Масса
(вычиcленная)
Масса
(найденная)
717,0
718,3
765,0
766,3
800,0
801,3
780,0
781,5
767,0
768,4
769,0
769,0
770,0
771,6
795,0
796,7
769,0
770,5
811,0
812,4
674,0
675,4
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
125
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
Название (автоназвание)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Бензиловый эфир((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
Пиридин-4-илметиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Пиридин-4-илметиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
2-Диметиламино-этиловый эфир 2-[((R)-3-{(S)-3-метил2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир(S)-2-[((R)-3-{(S)3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир(R)-2-[((R)-3-{(S)3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Бензиловый эфир [(S)-1-((S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(хинолин6-илкарбамоил)-бутил]-амид
138
Масса
(вычиcленная)
Масса
(найденная)
797,0
798,6
768,0
769,3
768,0
769,5
763,0
764,6
763,0
764,6
751,0
752,5
751,0
752,5
732,0
732,7
796,0
797,6
796,0
797,5
755,0
756,6
786,0
787,5
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
138
139
140
141
143
144
145
146
147
148
149
152
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H786,0
787,7
карбазол-3-карбоновой кислоты[(R)-2-метил-1-(хинолин6-илкарбамоил)-бутил]-ами
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил771,0
772,6
карбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-ди779,0
780,7
хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9779,0
780,6
тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкар755,0
756,7
бамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H750,0
751,6
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(N'-фенилгидразинокарбонил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H693,0
694,4
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-3-метилсульфанил1-тиокарбамоил-пропил)-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H786,0
787,6
карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин5-илкарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H786,0
787,6
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(изохинолин-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H771,0
772,8
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-метил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H757,0
758,7
карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H786,0
787,4
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)-уреидометил]-бутил}-амид
139
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
153
157
158
160
163
164
165
166
167
168
169
170
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H757,0
758,3
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H772,0
карбазол-3-карбоновой кислоты{(R)-2-метил-1-[3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-уреидо]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-кар771,0
772,6
базол-3-карбоновой кислоты ((R)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-метил}-бутил)-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H780,0
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(4-метокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1
716,0
H-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(N'-ацетил-гидразинокарбонил)- 2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H717,0
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(N''-аминокарбонилгидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H794,0
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(4-гидрокси-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H687,0
688,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(ацетиламино-метил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H716,0
717,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(3-этил-уреидо)метил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H753,0
754,6
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-имидазол-1-илэтилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H751,0
752,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(пиразин2-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H673,0
674,4
карбазол-3-карбоновой кислоты((1S,1S)-1-ацетиламино2-метил-бутил)-амид
140
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H786,0
787,6
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(изохинолин-8-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H746,0
747,9
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[3-(3-гидрокси-пропил)-уреидометил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H732,0
733,7
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(3-этил-тиоуреидо)метил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H765,0
766,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(3-пиридин-4-ил-уреидо)-метил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H769,0
770,3
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропионилкарбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H741,0
742,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(1Н-тетразол-5-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H797,0
798,5
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(2-трет-бутил-2Нтетразол-5-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H783,0
784,4
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(2-трет-бутил-2Нтетразол-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H783,0
784,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(1-трет-бутил-1Нтетразол-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H764,0
765,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(2-пиридин-4-ил-ацетиламино)-метил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H801,0
802,3
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[2-(1-метил1Н-тетразол-5-илсульфанил)-этилкарбамоил]-бутил}-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H750,0
752,6
карбазол-3-карбоновой кислоты [(1S,2S)-2-метил-1-(2пиридин-4-ил-ацетиламино)-бутил]-амид
141
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
Название (автоназвание)
Масса
(вычиcленная)
Масса
(найденная)
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты(S)-2-метил-1-[(пиримидин5-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
751,0
752,4
865,0
866,5
755,0
756,6
773,0
774,4
703,0
704,4
826,0
826,4
769,0
770,2
779,0
780,6
972,0
973,5
727,0
728,3
669,0
670,4
699,0
670,4
783,0
784,4
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(2-тетразол-1-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Тетрагидро-пиран-4-иловый эфир {(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентил}-карбаминовой кислоты
Метиловый эфир{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентил}-карбаминовой кислоты
1-трет-бутил-4-(3-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3метил-пентаноиламино}-пропил)-4Н-тетразол-1-ий
трифторацетат
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(3-тетразол-1-ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(3-пиридин4-илметил-уреидометил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Hкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{(S)-2-[(Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты
((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(4-тетразол1-ил-бутилкарбамоил)-бутил]-амид
142
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-((S)-3-метил-2-фенилацетиламино-пентаноиламино)8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбо657,0
658,3
новой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н758,0
759,4
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-{[(морфолин-4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро772,0
773,4
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[3(тетрагидропиран-4-ил)-уреидо]-метил}-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетра725,0
726,5
гидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-[((S)-3-метил-2-(2-метил-2-фенил-пропиониламино)пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н685,0
686,5
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро793,0
794,4
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(2пиридин-4-ил-этил)-уреидометил]-бутил}-амид
(R)-3-[((S)-3-метил-2-((S)-2-фенил-пропиониламино)пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н671,0
672,3
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-[((S)-3-метил-2-((R)-2-фенил-пропиониламино)пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро671,0
672,4
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро723,0
724,3
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(метансульфониламинометил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н795,0
796,6
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(3-пиридин4-илметил-тиоуреидометил)-бутил]-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н802,0
803,3
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиоуреидометил]-бутил}-ами
(R)-3-[((S)-3-метил-2-((R)-2-фенил-бутириламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карба685,0
686,4
зол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
143
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
Название (автоназвание)
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-уреидометил}-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)-уреидометил]-бутил}-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-оксо-азепан-3-ил)амид
(R)-3-{((S)-4-метилсульфанил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-бутириламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1тиокарбамоил-бутил)амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((R)-1-карбамоил-2-метилсульфанил-этил)-амид
(R)-3-{((R)-3-метилсульфанил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пропиониламино}-8-трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{((R)-3-(тиофен-2-ил)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пропиониламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-((S)-3-метил-2-{[2-(2-фтор-фенил)-ацетил]-метиламино}-пентаноиламино)-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(морфолин-4-илкарбамоил)-бутил]-амид
144
800,0
801,3
801,0
802,3
765,0
766,3
717,0
718,3
657,0
658,3
693,0
694,5
663,0
664,4
679,0
680,4
796,0
797,6
715,0
716,5
689,0
690,6
744,0
745,8
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-((S)-3-метил-2-{[2-(2-фтор-фенил)-ацетил]-метиламино}-пентаноиламино)-8-трифторметил-2,3,4,9-тетра673,0
674,7
гидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н742,0
743,3
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(пиперидин4-илкарбамоил)-бутил]-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-фенил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар676,0
677,5
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карба690,0
691,8
зол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
Карбоновой кислоты 4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)921,0
922,6
амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир 2-[2(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н764,0
765,6
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(N'-метилN'-фенил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н796,0
797,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(4-фтор-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-{[1-(2-фтор-фенил)-циклопентанкарбонил]-амино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н729,0
730,6
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н786,0
787,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(2,4-дифторфенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н751,0
752,6
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-феноксикарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-пиридин-3-ил-ацетиламино)пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н658,0
659,5
карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
145
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-пиридин-2-ил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар658,0
659,5
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро779,0
780,5
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[N'(пиридин-4-карбонил)-гидразинокарбонил]-бутил}-амид
793,0
794,7
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(4-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар690,0
691,5
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(3-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар690,0
691,6
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-пиридин-4-ил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар658,0
659,6
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(3-метил-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар686,0
687,6
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(4-метил-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар686,0
687,5
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(4-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар702,0
703,5
базол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н808,0
809,6
карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(3-метокси-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро768,0
769,4
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты{(S)-1-[N'-(фуран-2карбонил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н778,0
779,7
карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(N'-бензоил-гидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
146
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{((S)-2-[2-Гидрокси-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетра691,0
692,5
гидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар765,0
766,4
базол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-фенилгидразинокарбонил)-бутил]-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар751,0
752,2
базол-3-карбоновой кислоты[(S)-2-метил-1-(N'-пиридин2-ил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
(R)-3-[(S)-3-Метил-2-(2-оксо-2-фенил-ацетиламино)-пентаноиламино]-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар671
672,4
базол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
Бензиловый эфир{(S)-2-Метил-1-[(R)-3-((S)-2-метил-1тиокарбамоил-бутилкарбамоил)-8-трифторметил-2,3,4,9673
674,4
тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбамоил]-бутил}-карбаминовой кислоты
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[3-(3-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар702,0
703,6
базол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н775,0
776,2
карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-2-метил-1-(4-фенил-тиазол-2-ил)-бутил]-амид
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н805,0
806,3
карбазол-3-карбоновой кислоты{(1S,2S)-2-метил-1-[4-(4метокси-фенил)-тиазол-2-ил]-бутил}-амид
Этиловый эфир 2-{(1R,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-Метил-2[2-(2-фтор-фенил-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-три771,0
772,2
фторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н767,0
768,3
карбазол-3-карбоновой
кислоты[(1S,2S)-2-метил-1-(4трифторметил-тиазол-2-ил)-бутил]-амид
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н727,0
728,0
карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-2-метил-1-(4-этилтиазол-2-ил)-бутил]-амид
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н755,0
756,2
карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-2-метил-1-(4трет-бутил-тиазол-2-ил)-бутил]-амид
147
BY 17480 C1 2013.08.30
Соединение
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
Продолжение таблицы 2
Масса
Масса
Название (автоназвание)
(вычиc- (найденленная)
ная)
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н785,0
786,3
карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-1-(4-гидрокси-4трифторметил-4,5-дигидро-тиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9743,0
744,2
тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метилбутил}-тиазол-4-карбоновая кислота
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[3-(3-метокси-фенил)-пропиониламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро701,0
702,5
1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
Этиловый эфир2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3(2-фтор-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторме786,0
787,6
тил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]2-метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2[3-(4-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-три798,0
799,3
фторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(4-метокси-бензил)-уреидо]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9770,0
771,3
тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метилбутил}-тиазол-4-карбоновая кислота
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н742,0
743,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-1-(4-карбамоилтиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
Этиловый эфир 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2[3-(2-фтор-бензил)-тиоуреидо]-пентаноиламино}-8-три802,0
803,3
фторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)амино]-2-метил-бутил}-тиазол-4-карбоновой кислоты
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-тиоуреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н773,0
774,5
карбазол-3-карбоновой кислоты[(1S,2S)-1-(4-карбамоилтиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-ами
(R)-3-{(2S,3S)-3-метил-2-[3-(2-фтор-бензил)-тиоуреидо]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н706,0
707,3
карбазол-3-карбоновой кислоты((1S,2S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{((S)-3-метил-2-[2-(3-метокси-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н687,0
688,5
карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоил-бутил)-амид
(R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-кар773,0
774,5
базол-3-карбоновой кислоты{(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
148
BY 17480 C1 2013.08.30
Представленные варианты осуществления были синтезированы в соответствии со следующей, хорошо известной, общей схемой реакции:
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными
подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных , описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям
(например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут
быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее
средних специальных знаний.
Билдинг-блоки (интермедиаты) синтезировались из коммерчески доступных исходных
материалов по аналогии с хорошо известными литературными процедурами.
Аминокислоты с тиазольным С-концом были синтезированы в соответствии с D.F.W.
Cross и соавт. (J. Chem. Soc. 1963, 2143-2150) или R. Houssin и соавт. (J. Org. Chem. 1985,
50, 2787- 2788) из соответствующих тиоамидов аминокислот и альфа-галогеновых производных кетонов.
Гидразидные или замещенные тиоамидные билдинг блоки были синтезированы из
коммерчески доступных исходных материалов по аналогии с хорошо известными литературными процедурами, описываемыми в следующих схемах реакции:
149
BY 17480 C1 2013.08.30
1) US 2 908 688 (Hoffmann-La Roche 1958).
Ekegren et al J. Med. Chem. 2006; 1828 - 1832.
2) Brain et al: J. Org. Chem. 1997, 62: 3808.
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными
подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные
на указанной выше схеме реакции и дополнительных , описанных в заявке схемах реакции,
могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены
простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных
знаний.
Синтез билдинг-блоков - сложноэфирных производных - из защищенных аминокислот
и спиртов по аналогии с хорошо известными стандартными процедурами:
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными
подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных , описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям
(например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут
быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее
средних специальных знаний.
Синтез диамино-билдинг-блоков из защищеннфх аминокислот по аналогии с хорошо
известными стандартными процедурами:
150
BY 17480 C1 2013.08.30
1 ) a. Louden и соавт. J. Org. Chem. 1984, 42: 4272.
b. Guerlavais и соавт. J. Med. Chem. 2003, 46: 1 191.
2) Boeijen и соавт. Eur. J. Org. Chem. 1999: 2127.
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными
подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах
реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям
(например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут
быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее
средних специальных знаний.
Эти диамино-билдинг-блоки были дополнительно модифицированы в соответствии с
хорошо известными стандартными процедурами:
n = 0,1
PG = защитная группа
151
BY 17480 C1 2013.08.30
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными
подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных , описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям
(например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут
быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее
средних специальных знаний.
Соединение 62:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидропиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
0,050 г (0,06 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амида растворили в 7 мл
смеси ТГФ/метанол (1 : 1). При комнатной температуре добавили 0,123 г (0,52 ммоль) гексагидрата хлорида никеля (II). Смесь перемешивали 10 мин при той же температуре. При
0 ºC добавили 0,059 г (1,55 ммоль) боргидрата натрия. Перемешивание продолжали 18 ч
при комнатной температуре. Смесь отфильтровали через силикагель и слой силикагеля
промыли MeOH. Фильтрат и промывные растворы объединили, концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ.
Выход: 0,030 г (62 % от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.08 (с, 1 H); 8.26 (уш.с, 1 H); 7.72 (уш.с, 1 H);
7.58 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.21-7.31 (м, 2H); 7.05-7.14 (м, 4H); 3.94 (т, 1 H); 3.75-3.86 (м, 3H);
3.56 (д, 1 H); 3.37-3.46 (м, 2H); 3.01-3.13 (м, 2H); 2.82 (д, 2H); 2.70 (м, 1 H); 2.14 (м, 1 H);
1.57-1.70 (м, 3H); 1.27-1.42 (м, 3H); 1.13-1.20 (м, 2H); 1.01 (септ, 2H); 0.79 (т, 3H); 0.74 (д, 3H);
0.72 (д, 3H); 0.69 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 744.6 (M+H+); вычислено: 743 г/моль.
В соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 62, также были получены следующие соединения:
Соединение 66:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-морфолин4-ил-этиламино)-метил]-бутил}-амид
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.11 (с, 1 H); 8.37 (д, 2H); 7.99 (с, 1 H); 7.58 (д, 2H);
7.35 (д, 2H); 7.28-7.32 (м, 2H); 7.24 (д, 2H); 7.13-7.17 (м, 2H); 7.1 1 (т, 1 H); 3.91 - 4.00 (м, 3H);
3.63 (д, 1 H); 3.54 (д, 1 H); 3.15-3.23 (м , 2H); 3.03 (т, 1 H); 2.92 (т, 2H); 2.81 (уш.с, 1 H);
2.12 (уш.с, 1 H); 1.64 (м, 1 H); 1.23-1.43 (м, 4H); 1.03 (м, 1 H); 0.79 (т, 3H); 0.76 (д, 3H);
0.70-0.73 (м, 6H) м.д.
ESI-MS: найдено: 759.5 (M+H+); вычислено: 758 г/моль.
Соединение 78:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-Дихлор-3-[(S)-3-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой
кислоты 0,122 г (0,19 ммоль) Бензилового эфира {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-3-метил-1циано-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}карбаминовой кислоты, синтезированного в соответствии с 84 (см. ниже), 0,028 г (0,44
ммоль) азида натрия и 0,026 (0,48 ммоль) хлорида аммония нагревали в 2 мл ДМФА в
152
BY 17480 C1 2013.08.30
микроволновом реакторе при 110 ºC и 100 Вт в течение 6 ч. Реакционный раствор разделяли на препаративной ВЭЖХ колонке.
Выход: 0,035 г (26 % от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 15.98 (уш.с, 1 H); 11.35 (с, 1 H); 7.88 (уш.с, 1 H);
7.85 (с, 1 H); 7.38 (с, 1 H); 7.26 (д, 2H); 7.29-7.35 (м, 4H); 7.15 (с, 1 H); 5.29 (кв, 1 H);
5.03 (д, 1 H); 4.83 (д, 1 H); 3.81 (т, 1 H); 2.98 (д, 1 H); 2.86 (д, 1 H); 2.79 (дд, 1 H); 2.73 (дд, 1 H);
2.57 (м, 1 H); 2.15 (м, 1 H); 1.75-1.84 (м, 2H); 1.57-1.65 (м, 2H); 1.35 (м, 1 H); 1.04 (м, 1 H);
0.86 (т, 6H); 0.76 (д, 3H); 0.73 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 683.6 (M+H+); вычислено: 682 г/моль.
Соединение 84:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-циано-метилбутил)амид
1,649 г (2,50 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1карбамоил-2-метил-бутил)амид растворили в 10 мл пиридина. При 0 ºC добавили 0,70 мл
(5,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида, и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью
ВЭЖХ.
Выход: 0,530 г (54% от теоретического).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ = 11.12 (с, 1 H); 8.24 (д, 1 H); 8.20 (д, 1 H); 7.95 (с, 1 H);
7.68 (д, 1 H); 7.34 (д, 1 H); 7.26-7.29 (м, 2H); 7.09-7.15 (м, 3H); 4.56 (т, 1 H); 4.08 (т, 1 H);
3.58 (д, 1 H); 3.41 (д, 1 H); 3.03 (д, 1 H); 3.96 (д; 1 H); 2.82 (дд, 1 H); 2.70 (дд, 1 H); 2.60 (м, 1 H);
2.16 (м, 1 H); 1.74 (м, 1 H); 1.63 (м, 1 H); 1.35-1.41 (м, 2H); 0.98- 1.12 (м, 3H); 0.91 (д, 3H);
0.77-0.80 (м, 6H); 0.74 (т, 3H) м.д.
ESI-MS: найдено: 642.4 (M+H+); вычислено: 641 г/моль.
II) Исследование связывания с LHRH-рецептором
Для исследований связывания с LHRH рецептором, применялась система для исследования с использованием альфа Т3-1 клеточной линии с экспрессией эндогенного GnRH
рецептора (Windle et al., MoI. Endocrinol. 1990, 4(4): 597-603). Иодированный цетрореликс
использовался в качестве метки с примерно 80 % пептида, способного к специфическому
связыванию с рецептором.
Для исследования конкурентного связывания, клетки инкубировали с примерно 200 пМ
[125I] цетрореликса и различными концентрациями немеченного исследуемого соединения в качестве конкурентного вещества. Суспензию клеток в связующей среде помещали
сверху силиконового/парафинового масла, инкубировали в течение 60 мин при 37 ºC и
разделяли центрифугированием. Кончики пробирок, содержащих осадок, обрезали, затем
клеточный осадок и супернатант анализировали с помощью гамма-радиационного анализа.
Количество неспецифического связывания определяли путем инкубирования немеченного цетрореликса при конечной концентрации 1 мкМ и обычно составлял < 10 % от
общего связывания. Значения IC50 вычислялись с использованием программы анализа
GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.).
Табл. 3 показывает данные связывания с рецептором (абсолютное/нормализованное)
отдельных соединений изобретения в сравнении с соответствующими примерами прототипа.
Из экспериментальных данных, представленных в таблице, очевидно, что отдельные
соединения изобретения показывают до 529 % более высокую аффинность связывания с
рецептором по сравнению с соответствующими примерами прототипа.
153
BY 17480 C1 2013.08.30
Таблица 3
Исследование связывания с LHRH рецептором значения EC50 для отдельных соединений
Соединения
Соединение 52
Соединение 54 (ТФУК соль)
Соединение 60
Соединение 69
Соединение 71
Соединение 74
Соединение 178
WO 2006/005484 - вещество 75
WO 2006/005484 - вещество 76
WO 2006/005484 - вещество 67
WO 2006/005484 - вещество 7
ЕС50 [нМ]
17
15
15
7
9
15
10
37
38
151
179
Нормализованная аффинность
218 %
247 %
247 %
529 %
411 %
247 %
370 %
100 %
97 %
25 %
21 %
III) Исследование метаболической стабильности в микросомах печени
Субклеточные фракции различных тканей может быть легко получена с помощью
центрифугирования. Наиболее обычно они получаются из печени животных и человеческих доноров для сбора информации о потенциальном гепатическом клиренсе соединений
(пре-системное элиминирование лекарств). Субклеточная фракция, подобная микросомам
печени, человека или животного (например, собаки, мыши, крысы), или, возможно, фракция, называемая S9, таким образом, стала очень обычной и широко применимой в качестве in vitro модели в основном для изучения цитохром P450 - зависимой фазы I (но также
фазы II) метаболизма, который происходит в печени. Ферментативная активность остается
стабильной на протяжении длительного хранения микросом (при -80 ºC), микросомы не
обязаны быть свежеприготовленными и являются коммерчески доступными.
Для того, чтобы отразить стандартное соотношение ферментов в печени человека и
животных, микросомы печени ряда видов одного пола (или обоих полов) обычно объединяют. Дополняя микросомы печени соответствующими кофакторами и другими компонентами, возможно исследовать и делать различия между CYP, флавин-содержащей
монооксигеназной (FMO) и UDP-глюкоронозилтрансферазной (UGT) активностями.
Отдельные соединения изобретения были протестированы на их стабильность в микросомах печени человека обоих полов и сравнивались с соответствующими соединениями
прототипа.
В применяемых условиях эксперимента (1 мг микросомального белка/мл, начальная
концентрация 10 мкМ и инкубирование в течение 60 минут при 37 ºC) были получены
следующие нормализованные результаты.
Табл. 4 показывает нормализованную микросомальную стабильность отдельных соединений изобретения по сравнению с соответствующими примерами прототипа.
Из экспериментальных данных, представленных в таблице, очевидно, что отдельные
соединения изобретения показывают до 1948 % более высокую микросомальную стабильность по сравнению с соответствующими примерами прототипа
154
BY 17480 C1 2013.08.30
Таблица 4
Нормализованная микросомальная стабильность для отдельных соединений
Соединения
Соединение 52
Соединение 167
Соединение 31
Соединение 173
Соединение 239
Соединение 219
Соединение 54
Соединение 73
Соединение 190
Соединение 36
Соединение 205
Соединение 251
Соединение 69
Соединение 244
Соединение 256
Соединение 258
Соединение 164
Соединение 188
Соединение 137
Соединение 242
Соединение 236
Соединение 183
Соединение 144
Соединение 250
Соединение 249
Соединение 74
Соединение 230
WO 2006/005484 - соединение 7
WO 2006/005484 - соединение 68
WO 2006/005484 - соединение 76
Нормализованная микросомальная стабильность
178 %
274 %
276 %
285 %
307 %
452 %
611 %
624 %
665 %
774 %
800 %
1033 %
1041 %
1096 %
1194 %
1215 %
1230 %
1259 %
1296 %
1322 %
1328 %
1350 %
1352 %
1491 %
1580 %
1889 %
1948 %
100 %
93 %
61 %
IV) Фармакокинетическое исследование
Взрослые крысы-самцы Wistar с весом 278-290 г (Janvier, France) были использованы в
этом исследовании. Животные содержались в комнате с контролируемой температурой
(20-24 °С) и поддерживаемым циклом 12 ч света/12 ч темноты. Пища и вода были доступны по требованию.
Для хирургического вмешательства крыс анестезировали кетамином (90 мг/кг)/ ксилазином (10 мг/кг) и катетеризировали силиконовыми трубками через правую яремную вену.
Перед первым забором образца крови, животных соединяли с уравновешенной системы
для выполнения забора крови у свободно движущейся крысы. Отдельные основные растворы (5 мг/мл) соединения 52 изобретения и соединения прототипа WO 2006/005484 вещества 76 были приготовлены в Solutol HS 15/PEG300 (3:1 ). Весь процесс выполнялся
при постоянном перемешивании. Первым добавляли половину объема среды. После обработки ультразвуком (5 минут) добавляли вторую половину среды и сосуды вновь обрабатывали ультразвуком. Все растворы были прозрачными и не содержали частичек или
агломератов.
155
BY 17480 C1 2013.08.30
Непосредственно перед применением получали смесь для дозирования, добавляя равные объемы основного раствора до достижения конечной концентрации 1 мн/мл для каждого соединения. Смесь применяли крысам перорально в объеме 5 мг/кг.
Образцы крови (200 мкл) отбирали за 1 ч до применения и через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч.
после. Их центрифугировали при 650 g в течение 10 минут при 4 ºC, а затем собирали
плазму и хранили ее при -20 ºC до LC/MS анализа.
Были получены следующие результаты, отраженные в табл. 5. Фиг. 1 показывает
площадь под кривой (AUC), которая отражает биодоступность соединений. Как видно из
табл. 5 и фиг. 1, по сравнению с соответствующим веществом прототипа соединение 52
изобретения показывает более чем на 300 % большую AUC, что отражает более высокую
биодоступность.
Таблица 5
Результаты фармакокинетического исследования
Дозировка (мг/кг)
Смакс наблюдаемая (нг/мл)
Тмакс наблюдаемое (ч)
AUC0-tz (нг·ч/мл)
Соединение 52
5
38,2
4
305,9
WO 2006/005484 - вещество 76
5
12,5
4
96,2
V) Эксперимент по супрессии тестостерона
В настоящем исследовании использовались крысы-самцы Wistar с весом 248-296 г
(Janvier, France). Животные содержались в комнате с контролируемой температурой
(20-22 °С) и поддерживаемым циклом 12 ч света/12 ч темноты. Пища и вода были доступны по требованию.
Крыс анестезировали кетамином (135 мг/кг)/ ксилазином (10 мг/кг) и катетеризировали силиконовыми трубками через правую яремную вену. Перед первым забором образца
крови, животных соединяли с уравновешенной системой для выполнения забора крови у
свободно движущейся крысы.
Растворы для дозирования приготавливали непосредственно перед применением. Растворы po получали растворением соединения 54 (ТФУК соль) изобретения в Solutol
HS15/PEG300 (3:1).
Применяли группу контрольных крыс с po средой (5 мл/кг) и соединением 54 изобретения. Базовый уровень тестостерона устанавливали с помощью двух образцов крови, взятых
при -1 и 0 ч. В момент времени 0 (0 ч) применяли соединение, и образцы крови (200 мкл)
отбирали через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования po.
Образцы крови собирали в гепаринизированные пробирки и хранили во льду. Их центрифугировали при 3000 g (10 мин, 4 °С). Собирали плазму, которую хранили при -20 ºC
до исследования. Концентрацию тестостерона в образцах плазмы крыс определяли с использованием Testosterone ELISA (EIA-1559) от DRG Instruments в соответствии с инструкциями производителя. Это исследование основано на конкурировании между немеченным тестостероном из образца и фиксированным количеством тестостерона,
конъюгированного с пероксидазой хрена, за связывающий сайт моноклонального тестостеронового антитела, связанного с планшетом. Детально, 25 мкл на лунку холостого раствора, стандартов (в двух экземплярах) и образцов (в одном экземпляре) без специальной
предварительной обработки добавляли к титрационному микропланшету. После инкубирования в течение 1 ч вместе с 200 мкл/лунку ферментного конъюгата, планшет 3 раза промывали буфером для промывания, предлагаемом в наборе. Для цветной реакции к каждой
лунке
добавляли
200 мкл раствора субстрата. Реакцию останавливали через 15 минут добавлением к каждой
лунке 100 мкл стоп-раствора (0,5 M H2SO4). Планшет считывали в течение следующих
156
BY 17480 C1 2013.08.30
30 мин на Spectramax Plus (Molecular Devices) при 450 нм. Концентрацию тестостерона в
образцах вычисляли из стандартной кривой, она были обратно пропорциональна измеряемой оптической плотности.
Из-за пульсирующего выброса тестостерона в интактных крысах, были собраны два
образца до лечения для установления значений базового уровня перед применением соединения. Для анализа данных точки для времени перед лечением (-1 и 0 ч) усреднялись.
Был выполнен парный t-тест (SigmaStat software; SPSS; Erkrath, Germany) для определения
того, дало или нет эффект лечение. Такие повторяющиеся процедуры измерения применяются для изучения различий уровней тестостерона у одной и той же особи до и после
лечения. Среднее значение до лечения сравнивали с уровнями тестостерона, измеряемыми
после применения.
Фиг. 2 показывает достигнутую супрессию тестостерона для применения соединения
54 (ТФУК соль) изобретения.
Фиг. 1
Фиг. 2
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
157
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 649 Кб
Теги
by17480, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа