close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY17742

код для вставкиСкачать
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
BY (11) 17742
(13) C1
(19)
(46) 2013.12.30
(12)
(51) МПК
C 07D 417/14 (2006.01)
A 61K 31/427 (2006.01)
(2006.01)
A 61P 3/10
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
ПРОИЗВОДНОЕ ИНДОЛА
(54)
(21) Номер заявки: a 20090722
(22) 2007.10.18
(31) 2006-285551 (32) 2006.10.19 (33) JP
(85) 2009.05.19
(86) PCT/JP2007/070772, 2007.10.18
(87) WO 2008/050821, 2008.05.02
(43) 2009.12.30
(71) Заявитель: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД
(JP)
(72) Авторы: ЯСУМА, Цунео; УДЗИКАВА,
Осаму; ИТОХ, Масахиро; АОКИ, Казуко (JP)
(73) Патентообладатель: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
(56) WO 2005/049019 A1.
EP 0673937 A1, 1995.
(57)
1. Соединение общей формулы I
R11
R
R1
10
R2
,
(I)
N
H
9
R
W
R3
SO2
BY 17742 C1 2013.12.30
где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R2 представляет собой группу формулы
R6
R4
N
S
R5
A
N
S
R7
или
R21
,
N
R22
где A представляет собой CH или N;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой
(1) C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-C6-алкоксигруппы,
(b) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(c) C1-C6-алкоксикарбонильной группы и
(d) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один атом азота; или
(2) C3-C10-циклоалкильную группу
или
R4 и R5 вместе образуют
BY 17742 C1 2013.12.30
(I) 5- или 6-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл,
содержащий по меньшей мере один атом азота и один или два гетероатома, выбранных из
атома серы и атома азота, и необязательно содержащий оксогруппу,
(II) конденсированный азотсодержащий неароматический гетероцикл, образованный
путем конденсации указанного выше 5- или 6-членного моноциклического азотсодержащего неароматического гетероцикла и 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла,
содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода и атома азота, который необязательно содержит оксогруппу, или
(III) азотсодержащий спирогетероцикл, образованный указанным выше 5- или 6-членным моноциклическим азотсодержащим неароматическим гетероциклом и 5-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом, содержащим один или два гетероатома,
выбранных из атома кислорода и атома азота, который необязательно содержит оксогруппу,
каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из
(1) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-C6-алкоксигруппы,
(e) C1-C6-алкоксикарбонильной группы,
(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6-алкильной
группой, и
(g) 5-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода,
(2) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два атома азота и необязательно замещенной 1-3 C1-C6-алкильными группами,
(3) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6-алкилкарбонильной
группой,
(4) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(5) C1-C6-алкоксикарбонильной группы,
(6) 5-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы,
содержащей один атом азота,
(7) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(8) карбамоильной группы,
(9) гидроксигруппы и
(10) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклилоксигруппы, содержащей два атома азота;
R6 представляет собой
(1) C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(а) 4-6-членной моноциклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота, и необязательно замещенной
1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(iii) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(iv) атома галогена,
(v) оксогруппы,
(vi) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
2
BY 17742 C1 2013.12.30
(vii) C1-C3-алкилендиоксигруппы,
(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем, выбранным из
(i) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(ii) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(iii) C1-C6-алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 C6-C14-арильными группами,
(iv) C3-C10-циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями,
выбранными из гидроксигруппы и C1-C6-алкильной группы,
(v) 5-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей три атома азота, и
(vi) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один необязательно окисленный атом серы,
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-C6-алкоксигруппы,
(e) C1-C6-алкилсульфонилоксигруппы,
(f) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(g) C2-C6-алкенилкарбонильной группы,
(h) C1-C6-алкоксикарбонильной группы,
(i) карбоксигруппы,
(j) 4-6-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно
окисленного атома серы и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями,
выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
(iii) атома галогена и
(iv) карбоксигруппы,
(k) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы,
содержащей один атом кислорода и один атом азота и необязательно замещенной
1-3 C1-C6-алкильными группами,
(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем, выбранным из
(i) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-C6-алкоксигруппы и C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(ii) C1-C6-алкоксигруппы,
(iii) C3-C10-циклоалкильной группы,
(iv) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(v) 5-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей от трех до четырех атомов азота, и
(vi) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода,
(m) C1-C6-алкилтиогруппы, необязательно замещенной 1-3 карбоксигруппами, и
(n) формильной группы,
(2) цианогруппу,
(3) карбоксигруппу,
(4) C1-C6-алкоксикарбонильную группу,
(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6-алкильной
группой, или
(6) 5- или 6-членную моноциклическую неароматическую гетероциклилкарбонильную
группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, необязательно замещенную 1-3 C1-C6-алкильными группами,
3
BY 17742 C1 2013.12.30
и
R7 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-C6-алкильную группу
или
R6 и R7 вместе образуют
(1) 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий
один гетероатом, выбранный из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы
и атома азота, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(а) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 C1-C6-алкильными группами,
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) C1-C6-алкоксигруппы,
(vi) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(vii) C1-C6-алкоксикарбонильной группы и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6-алкильной группой,
(b) C7-C13-аралкильной группы,
(c) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(d) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6-алкильной
группой, и
(f) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, или
(2) C3-C10-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
оксогруппы и C1-C3-алкилендиоксигруппы;
R21 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом азота и один атом кислорода;
R22 представляет собой атом водорода;
W представляет собой NR8;
R8 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C3-C10-циклоалкильной группы,
(b) C1-C6-алкоксигруппы,
(c) атома галогена,
(d) цианогруппы,
(e) гидроксигруппы,
(f) карбоксигруппы,
(g) карбамоильной группы и
(h) C1-C6-алкоксикарбонильной группы;
R3 представляет собой
4
BY 17742 C1 2013.12.30
(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу,
содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно
окисленного атома серы и атома азота, необязательно замещенную 1-3 заместителями,
выбранными из
(a) атома галогена и
(b) C1-C6-алкильной группы, или
(2) C6-C14-арильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и
(b) C1-C6-алкоксигруппы;
R9 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R10 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) C1-C6-алкильную группу или
(4) C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) C1-C6-алкоксигруппы,
(f) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(g) C1-C6-алкоксикарбонильной группы и
(h) C1-C6-алкилсульфонильной группы; и
R11 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6-алкильную группу;
при условии, что соединения, где R21 представляет собой атом водорода, R22 представляет собой атом водорода и R6 и R7 оба представляют собой метильные группы, исключены,
или его соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено общей формулой I
R11
R1
R10
R2
N
H
R9
,
(I)
W
R3
SO2
где R2 представляет собой группу формулы
R6
R4
N
S
S
или
R7
R21
R5
N
A
R22
N
4
5
6
7
21
22
1
3
,
9
10
11
а A, R , R , R , R , R , R R , R , R , R и R имеют значения, указанные в п. 1,
или его соль.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 представляет собой группу формулы
R6
S
R7 ,
N
где R6 и R7 имеют значения, указанные в п. 1,
или его соль.
5
BY 17742 C1 2013.12.30
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R6 представляет собой C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(а) 4-6-членной моноциклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота, и необязательно замещенной
1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(iii) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(iv) атома галогена,
(v) оксогруппы,
(vi) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-C3-алкилендиоксигруппы,
или его соль.
5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R7 представляет собой атом водорода,
или его соль.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R6 и R7 вместе образуют
(1) 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий
один гетероатом, выбранный из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы
и атома азота, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-C6-алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 C1-C6-алкильными группами,
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) C1-C6-алкоксигруппы,
(vi) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(vii) C1-C6-алкоксикарбонильной группы и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкильной группой,
(b) C7-C13-аралкильной группы,
(c) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(d) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6-алкильной
группой, и
(f) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, или
(2) C3-C10-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
оксогруппы и C1-C3-алкилендиоксигруппы,
или его соль.
7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что W представляет собой NR8, где R8
имеет значения, указанные в п. 1, или его соль.
8. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R3 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или
два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, или его соль.
9. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R9 представляет собой атом водорода
или атом галогена, или его соль.
6
BY 17742 C1 2013.12.30
из
10. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R10 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) C1-C6-алкильную группу или
(4) C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными
(а) атома галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) C1-C6-алкоксигруппы,
(f) C1-C6-алкилкарбонильной группы,
(g) C1-C6-алкоксикарбонильной группы и
(h) C1-C6-алкилсульфонильной группы,
или его соль.
11. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R11 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6-алкильную группу, или его соль.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N,N-диметил-2{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид или его соль.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-N-[2-(8окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид или его соль.
14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид или его соль.
15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-N-{2-[5(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид
или его соль.
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
или его соль.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N-(дифторметил)N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид или его соль.
18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 2-{2-[7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид или его соль.
19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид или его соль.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 2-(2-{7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)ацетамид
или его соль.
21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой N-[2-{5-[(1,1диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид или его соль.
22. Соединение, выбранное из группы, включающей
N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид;
N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид;
7
BY 17742 C1 2013.12.30
N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил)ацетамид;
N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид;
N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец2-ен-8-ил)ацетамид и
N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
или его соль.
23. Соединение по п. 1 или его соль, обладающее способностью активировать глюкокиназу.
24. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая соединение по
п. 1 или его соль.
25. Применение соединения по п. 1 или его соли для изготовления фармацевтической
композиции для лечения диабета.
Настоящее изобретение относится к производному индола, обладающему активирующим глюкокиназу действием и полезному в качестве терапевтического средства для лечения диабета и тому подобного.
Глюкокиназа (иногда называемая в данном описании как GK (EC2.7.1.1) является одним из четырех видов гексокиназ, найденных у млекопитающих, и ее называют также гексокиназой IV. GK является ферментом, который катализирует превращение глюкозы в
глюкоза-6-фосфат, которое является первым этапом гликолиза. GK присутствует в основном в β-клетках поджелудочной железы и в печени и действует в β-клетках поджелудочной
железы как сенсор внеклеточной концентрации глюкозы, которая определяет стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. В печени ферментативная реакция GK становится
определяющим скорость фактором и регулирует синтез гликогена и гликолиз. Три гексокиназы (I, II, III), отличные от GK, достигают максимальной ферментной активности при
концентрации глюкозы 1 мМ или ниже. GK, наоборот, демонстрирует низкую аффинность
к глюкозе и имеет значение Km 8-15 мМ, близкое к физиологическому уровню глюкозы в
крови. Таким образом, происходит GK-опосредованное активирование внутриклеточного
метаболизма глюкозы, которое соответствует изменениям глюкозы в крови от нормального уровня глюкозы в крови (5 мМ) до гипергликемии после приема пищи (10-15 мМ).
Гипотеза, предложенная Matschinsky et al. в 1984 г., о том, что GK действует как сенсор
глюкозы в β-клетках поджелудочной железы и гепатоцитах, была продемонстрирована в
последние годы анализом глюкокиназной трансгенной мыши [The Journal of Biological
Chemistry (J. Biol. Chem.), 1995, vol. 270, page 30253-30256; The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1997, vol. 272, page 22564-22569; The Journal of Biological Chemistry
(J. Biol. Chem.), 1997, vol. 272, page 22570-22575; NIHONRINSHO, 2002, vol. 60, page 523534; and Cell, 1995, vol. 83, page 69-78]. Гетерозиготная мышь с дефицитом GK демонст8
BY 17742 C1 2013.12.30
рировала гипергликемическое состояние и, кроме того, нарушенную реакцию на глюкозостимулированную секрецию инсулина. Гомозиготная мышь с дефицитом GK погибает
вскоре после рождения с проявлениями заметной гипергликемии и сахара в моче. С другой стороны, мышь (гетеротипа) с чрезмерной экспрессией GK демонстрировала пониженный уровень глюкозы в крови, повышенный показатель клиренса глюкозы в крови,
повышенное содержание гликогена в печени и тому подобное. Из этих данных было ясно,
что GK играет важную роль в системном гомеостазе глюкозы. Другими словами, пониженная активность GK вызывает недостаточность секреции инсулина и пониженный метаболизм глюкозы в печени, в результате чего развиваются нарушенная толерантность к
глюкозе и диабет. Наоборот, активация GK или повышенная активность GK вследствие
чрезмерной экспрессии вызывает стимулированную секрецию инсулина и стимулированный метаболизм глюкозы в печени, что, в свою очередь, увеличивает системное использование глюкозы, улучшая толерантность к глюкозе.
Кроме того, стало ясно из анализа сообщения об аномалии гена GK в основном в семействе MODY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young), что GK также действует как сенсор глюкозы у человека и играет ключевую роль в глюкозном гомеостазе [Nature, 1992,
vol. 356, page 721-722]. При аномалии гена GK, вследствие пониженной аффинности GK к
глюкозе (увеличенное значение Km) и пониженной Vmax, пороговое значение глюкозы в
крови для секреции инсулина увеличивается, и секреторная способность по инсулину
уменьшается. В печени вследствие пониженной активности GK наблюдаются пониженный захват глюкозы, стимулированный глюконеогенез, пониженный синтез гликогена и
печеночная инсулинорезистентность. С другой стороны, было найдено также семейство с
мутацией, повышающей активность GK. В таком семействе наблюдается гипогликемия
натощак, связанная с увеличенной концентрацией инсулина в плазме [New England Journal
Medicine, 1998, vol. 338, page 226-230].
Как указано выше, GK действует как сенсор глюкозы у млекопитающих, включая человека, и играет важную роль в регуляции глюкозы в крови. С другой стороны, считается,
что контроль глюкозы в крови с использованием GK-сенсорной системы открывает новый
путь лечения диабета у многих больных диабетом типа 2. В частности, поскольку ожидается, что вещество, активирующее GK, проявляет усиливающее секрецию действие в βклетках поджелудочной железы и стимулирование захвата глюкозы и подавление выделения глюкозы в печени, то оно будет полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства для диабета типа 2.
В последние годы стало ясно, что тип глюкокиназы, присутствующий в β-клетках поджелудочной железы, экспрессируется локально в пищевом центре (вентромедиальный гипоталамус: VMH) головного мозга крысы. Подкласс нервных клеток, находящихся в
VMH, называют чувствительными к глюкозе нейронами, и он играет важную роль в контроле массы тела. В соответствии с электрофизиологическими экспериментами нейроны
активируются в ответ на физиологические изменения концентрации глюкозы (5-20 мМ).
Однако, поскольку предполагается, что VMH сенсорная система для определения концентрации глюкозы обладает механизмом, опосредованным глюкокиназой, как в случае секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы, отличным от β-клеток поджелудочной
железы и печени, то фармацевтическое средство, способное активировать глюкокиназу
VMH, может давать не только эффект коррекции глюкозы в крови, но и эффект уменьшения ожирения.
Как указано выше, фармацевтическое средство, способное активировать GK, полезно
в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства для диабета, диабетических осложнений и ожирения.
В качестве производного индола уже было описано следующее соединение.
(1) Уже сообщалось, что соединение, представленное формулой:
9
BY 17742 C1 2013.12.30
,
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный моноциклический или бициклический ароматический цикл;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный 6-членный ненасыщенный
углеводородный цикл или необязательно замещенный 6-членный ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота;
кольцо C представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота;
W представляет собой одинарную связь или -CH=CH-;
X представляет собой -N(R1)- или атом кислорода;
Y представляет собой атом углерода или атом азота;
Z представляет собой -N(R2)- или атом азота; и
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низший алкил,
полезно в качестве противоопухолевого средства или ингибитора ангиогенеза
[WO 95/07276 и JP-A-2000-309534].
(2) Уже сообщалось, что соединение, представленное формулой:
,
где R1, R2, R3, R4, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, -CN, -OH, -COOH, -CF3, -NR10R11 (где R10 и R11 каждый независимо
представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, -SO2CH3 и т.д.), C1-6 алкильную
группу, C3-8 циклоалкильную группу, гетероарильную группу и тому подобное;
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу и тому подобное; и
A представляет собой необязательно замещенный тиазолил; и тому подобное,
полезно в качестве активатора глюкокиназы [WO2005/049019].
Однако ни один из указанных выше источников не раскрывает следующую далее формулу (I).
Целью настоящего изобретения является создание активатора глюкокиназы, полезного
в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и тому подобного, и тому подобное.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили,
что соединение, представленное формулой (I):
,
(I)
где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R2 представляет собой группу, представленную формулой
10
BY 17742 C1 2013.12.30
,
где A представляет собой CH или N;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу, или R4 и
R5 вместе образуют необязательно замещенный цикл, причем цикл не должен быть морфолином; и
R6, R7, R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно
замещенную углеводородную группу, цианогруппу или ацильную группу, или R6 и R7
вместе образуют необязательно замещенный цикл;
W представляет собой O или NR8, где R8 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу;
R3 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную C6-14 арильную группу; и
R9, R10 и R11 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена,
необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную
C1-6 алкоксигруппу,
при условии, что
соединение, где R21 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную
группу, R22 представляет собой атом водорода, и R6 и R7 оба представляют собой атомы
водорода, и
соединение, где R21 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную
группу, R22 представляет собой атом водорода, и R6 и R7 оба представляют собой метильные группы,
исключены,
или его соль [далее сокращенно называемое(ая) как соединение (I)],
как неожиданно оказалось, обладает превосходным активирующим глюкокиназу действием, а также превосходными свойствами как фармацевтический продукт, такими как
стойкость и тому подобное, и может быть безопасным и полезным в качестве фармацевтического средства, что и привело к созданию настоящего изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются:
[1] соединение (I);
[2] соединение по пункту [1], которое представляет собой соединение, представленное
формулой (I):
,
(I)
где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R2 представляет собой группу, представленную формулой
,
где A представляет собой CH или N;
11
BY 17742 C1 2013.12.30
R4 и R5 каждый независимо представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу, или R4 и
R5 вместе образуют необязательно замещенный цикл, причем цикл не должен быть морфолином; и
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, цианогруппу или ацильную группу, или R6 и R7 вместе
образуют необязательно замещенный цикл;
W представляет собой O или NR8, где R8 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу;
R3 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу; и
R9, R10 и R11 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена,
необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную
C1-6 алкоксигруппу,
при условии, что
соединение, где R6 и R7 оба представляют собой атомы водорода, и
соединение, где R6 и R7 оба представляют собой метильные группы,
исключены,
или его соль;
[3] соединение по пункту [1], где R2 представляет собой группу, представленную формулой
,
где R6 и R7 - такие, как в пункте [1];
[4] соединение по пункту [3], где R6 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную необязательно замещенной гетероциклической группой;
[5] соединение по пункту [3], где R7 представляет собой атом водорода;
[6] соединение по пункту [3], где R6 и R7 вместе образуют необязательно замещенный
цикл;
[7] соединение по пункту [3], где W представляет собой NR8, где R8 - такой, как определено в пункте [1];
[8] соединение по пункту [3], где R3 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу;
[9] соединение по пункту [3], где R9 представляет собой атом водорода или атом галогена;
[10] соединение по пункту [3], где R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6 алкоксигруппу;
[11] соединение по пункту [3], где R11 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;
[12] N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид;
N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид;
N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид;
12
BY 17742 C1 2013.12.30
N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид;
N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец2-ен-8-ил)ацетамид; или
N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид
или его соль;
[13] пролекарство соединения (I);
[14] активатор глюкокиназы, содержащий соединение (I) или его пролекарство;
[15] фармацевтическое средство, содержащее соединение (I) или его пролекарство;
[16] фармацевтическое средство по пункту [15], которое является средством для профилактики или лечения диабета или ожирения;
[17] способ активирования глюкокиназы у млекопитающего, содержащий введение
млекопитающему соединения (I) или его пролекарства;
[18] способ профилактики или лечения диабета или ожирения у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему соединения (I) или его пролекарства;
[19] применение соединения (I) или его пролекарства для изготовления активатора
глюкокиназы;
[20] применение соединения (I) или его пролекарства для изготовления средства для
профилактики или лечения диабета или ожирения;
и тому подобное.
Поскольку соединение (I) обладает превосходным активирующим глюкокиназу действием, соединение (I) полезно в качестве фармацевтического средства, такого как средство
для профилактики или лечения диабета, ожирения и тому подобного, и тому подобного.
Если не указано иное, в качестве "атома галогена" в данном описании можно указать
атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Если не указано иное, в качестве "C1-3 алкилендиоксигруппы" в данном описании
можно указать метилендиокси, этилендиокси или тому подобное.
Если не указано иное, в качестве "C1-6 алкильной группы" в данном описании можно
указать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,
изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил или тому подобное.
Если не указано иное, в качестве "C1-6 алкоксигруппы" в данном описании можно указать
метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси
или тому подобное.
Если не указано иное, в качестве "C1-6 алкоксикарбонильной группы" в данном описании
можно указать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или тому подобное.
Если не указано иное, в качестве "C1-6 алкилкарбонильной группы" в данном описании
можно указать ацетил, пропаноил, бутаноил, изобутаноил, пентаноил, изопентаноил, гексаноил или тому подобное.
Далее каждый символ в формулах описан подробно.
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена.
R1 представляет собой предпочтительно атом водорода или атом фтора, более предпочтительно атом водорода.
R2 представляет собой группу, представленную формулами
13
BY 17742 C1 2013.12.30
,
где каждый символ - такой, как определено выше.
R2 представляет собой предпочтительно группу, представленную формулой
,
где каждый символ - такой, как определено выше,
более предпочтительно группу, представленную формулой
,
где каждый символ - такой, как определено выше.
В каждом варианте, где R2 представляет собой группу, представленную формулой
,
где R6, R7, R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно
замещенную углеводородную группу, цианогруппу или ацильную группу, или R6 и R7
вместе образуют необязательно замещенный цикл.
В качестве "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22 можно указать, например, C1-10 алкильную группу,
C2-10 алкенильную группу, C2-10 алкинильную группу, C3-10 циклоалкилильную группу,
C3-10 циклоалкенильную группу, C4-10 циклоалкадиенильную группу, C6-14 арильную группу,
C7-13 аралкильную группу, C8-13 арилалкенильную группу, C3-10 циклоалкил-C1-6 алкильную группу и тому подобное.
При использовании в данном описании, в качестве C1-10 алкильной группы можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,
пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил, децил и тому подобное.
В качестве C2-10 алкенильной группы можно указать, например, этенил, 1-пропенил,
2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил,
1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил и тому подобное.
В качестве C2-10 алкинильной группы можно указать, например, этинил, 1-пропинил,
2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил
и тому подобное.
В качестве C3-10 циклоалкильной группы можно указать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
В качестве C3-10 циклоалкенильной группы можно указать, например, 2-циклопентен1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил и тому подобное.
14
BY 17742 C1 2013.12.30
В качестве C4-10 циклоалкадиенильной группы можно указать, например, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и тому подобное.
Указанные выше C3-10 циклоалкильная группа, C3-10 циклоалкенильная группа и C4-10
циклоалкадиенил необязательно конденсированы каждая с бензольным циклом с образованием конденсированной циклической группы, и в качестве конденсированной циклической группы можно указать, например, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил,
флуоренил и тому подобное. Кроме того, в качестве указанной выше углеводородной
группы можно также указать углеводородную группу с мостиковой связью, такую как бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[4.3.1]децил, адамантил, норборнанил и
тому подобное, и тому подобное.
В качестве C6-14 арильной группы можно указать, например, фенил, нафтил, антрил,
фенантрил, аценафтиленил, бифенилил и тому подобное. Из них фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и тому подобное являются предпочтительными.
В качестве C7-13 аралкильной группы можно указать, например, бензил, фенетил, нафтилметил, бифенилилметил и тому подобное.
В качестве C8-13 арилалкенильной группы можно указать, например, стирил и тому
подобное.
В качестве C3-10 циклоалкил-C1-6 алкильной группы можно указать, например, циклогексилметил и тому подобное.
C1-10 алкильная группа, C2-10 алкенильная группа и C2-10 алкинильная группа, приведенные в качестве примера указанной выше "углеводородной группы", необязательно содержат 1-3 заместителя в замещаемых положениях.
В качестве таких заместителей можно указать, например:
(1) C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил);
(2) C6-14 арильную группу (например, фенил, нафтил), необязательно замещенную
1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) атома галогена;
(3) необязательно замещенную гетероциклическую группу (можно указать группы, подобные указанной ниже "необязательно замещенной гетероциклической группе" для R3);
(4) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила),
(b) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(c) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (например, фенилом),
(d) C6-14 арилкарбонильной группы (например, бензоила),
(e) C7-13 аралкилкарбонильной группы (например, бензилкарбонила, фенетилкарбонила),
(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из C1-6 алкильной группы, C6-14 арильной группы (например, фенила) и C7-13 аралкильной группы (например, бензила),
(g) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила),
(h) C6-14 арилсульфонильной группы (например, бензолсульфонила, 1-нафталинсульфонила, 2-нафталинсульфонила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами,
15
BY 17742 C1 2013.12.30
(i) C7-13 аралкилсульфонильной группы (например, бензилсульфонила),
(j) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6 алкильной
группы,
(k) ароматической гетероциклической группы (например, триазолила), и
(l) неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидротиопиранила, 1-оксидотетрагидротиопиранила, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранила);
(5) амидиногруппу;
(6) C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(7) C1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(8) ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, тиенилкарбонил,
индолилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 аминогруппами [каждая из аминогрупп является необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и)
из C1-6 алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (например, тиенилсульфонила)];
(9) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, 1-оксидотиоморфолинилкарбонил, 1,1-диоксидотиоморфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил,
азетидинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) гидроксигруппы,
(b) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
(c) атома галогена, и
(d) карбоксигруппы;
(10) C1-6 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил),
необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(11) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы
(например, метилсульфонила) и ароматической гетероциклической группы (например, фурила),
(b) C6-14 арильной группы (например, фенила),
(c) C7-13 аралкильной группы (например, бензила),
(d) C1-6 алкоксигруппы,
(e) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила),
(f) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила),
(g) ароматической гетероциклической группы (например, триазолила, тетразолила), и
(h) неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила);
(12) тиокарбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(13) сульфамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;
(14) карбоксигруппу;
(15) гидроксигруппу;
(16) C1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) C1-6 алкоксикарбонильной группы;
(17) C2-6 алкенилоксигруппу (например, этенилокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
16
BY 17742 C1 2013.12.30
(18) C3-10 циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси);
(19) C7-13 аралкилоксигруппу (например, бензилокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(20) C6-14 арилоксигруппу (например, фенилокси, нафтилокси);
(21) C1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);
(22) меркаптогруппу;
(23) C1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенную
1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) C6-14 арильной группы, и
(c) карбоксигруппы;
(24) C6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио);
(25) ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, тетразолилтио), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами;
(26) сульфогруппу;
(27) цианогруппу;
(28) азидогруппу;
(29) нитрогруппу;
(30) нитрозогруппу;
(31) атом галогена;
(32) C1-6 алкилсульфинилгруппу (например, метилсульфинил);
(33) оксогруппу;
(34) C3-10 циклоалкил-C1-6 алкилоксигруппу (например, циклопропилметилокси);
(35) C1-3 алкилендиоксигруппу;
(36) ароматическую гетероциклилкарбонилтиогруппу (например, индолилкарбонилтио), необязательно замещенную 1-3 аминогруппами [каждая из аминогрупп является
необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из C1-6 алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (например, тиенилсульфонила)];
(37) формильную группу;
(38) ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиримидилокси, пиразинилокси);
(39) C1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси);
(40) C2-6 алкенилкарбонильную группу (например, винилкарбонил);
(41) неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами,
и тому подобное.
C3-10 циклоалкильная группа, C3-10 циклоалкенильная группа, C4-10 циклоалкадиенильная группа, C6-14 арильная группа, C7-13 аралкильная группа, C8-13 арилалкенильная группа
и C3-10 циклоалкил-C1-6 алкильная группа, приведенные в качестве примера указанной
выше "углеводородной группы", необязательно содержат 1-3 заместителя в замещаемых
положениях.
В качестве таких заместителей можно указать, например:
(1) C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил);
(2) C6-14 арильную группу (например, фенил, нафтил), необязательно замещенную
1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) атома галогена;
17
BY 17742 C1 2013.12.30
(3) ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, фурил, пиридил,
пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиразинил,
хинолил, индолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) атома галогена;
(4) неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, диоксолил, диоксоланил, 1,3-дигидро-2-бензофуранил, тиазолидинил, тиазолинил), необязательно замещенную
1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы,
(d) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(e) C1-6 алкилсульфонильной группы,
(f) оксогруппу, и
(g) атома галогена;
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила),
(b) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(c) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (например, фенилом),
(d) C6-14 арилкарбонильной группы (например, бензоила),
(e) C7-13 аралкилкарбонильной группы (например, бензилкарбонила, фенетилкарбонила),
(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из C1-6 алкильной группы, C6-14 арильной группы (например, фенила) и C7-13 аралкильной группы (например, бензила),
(g) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила),
(h) C6-14 арилсульфонильной группы (например, бензолсульфонила, 1-нафталинсульфонила, 2-нафталинсульфонила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами,
(i) C7-13 аралкилсульфонильной группы (например, бензилсульфонила),
(j) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклогексила) необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6 алкильной
группы,
(k) ароматической гетероциклической группы (например, триазолила), и
(l) неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидротиопиранила, 1-оксидотетрагидротиопиранила, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранила);
(6) амидиногруппу;
(7) C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(8) C1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(9) ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, тиенилкарбонил,
индолилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 аминогруппами [каждая из аминогрупп является необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и)
из C1-6 алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (например, тиенилсульфонила)];
18
BY 17742 C1 2013.12.30
(10) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, 1-оксидотиоморфолинилкарбонил, 1,1-диоксидотиоморфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил,
азетидинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) гидроксигруппы,
(b) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
(c) атома галогена, и
(d) карбоксигруппы;
(11) C1-6 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил),
необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(12) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы
(например, метилсульфонила) и ароматической гетероциклической группы (например, фурила),
(b) C6-14 арильной группы (например, фенила),
(c) C7-13 аралкильной группы (например, бензила),
(d) C1-6 алкоксигруппы,
(e) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила),
(f) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила),
(g) ароматической гетероциклической группы (например, триазолила, тетразолила), и
(h) неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила);
(13) тиокарбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 атомами галогена;
(14) сульфамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-3 атомами галогена;
(15) карбоксигруппу;
(16) гидроксигруппу;
(17) C1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) C1-6 алкоксикарбонильной группы;
(18) C2-6 алкенилоксигруппу (например, этенилокси), необязательно замещенную
1-3 атомами галогена;
(19) C3-10 циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси);
(20) C7-13 аралкилоксигруппу (например, бензилокси), необязательно замещенную
1-3 атомами галогена;
(21) C6-14 арилоксигруппу (например, фенилокси, нафтилокси);
(22) C1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);
(23) меркаптогруппу;
(24) C1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенную
1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) C6-14 арильной группы, и
(c) карбоксигруппы;
(25) C6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио);
(26) ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, тетразолилтио), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами;
(27) сульфогруппу;
(28) цианогруппу;
19
BY 17742 C1 2013.12.30
(29) азидогруппу;
(30) нитрогруппу;
(31) нитрозогруппу;
(32) атом галогена;
(33) C1-6 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил);
(34) оксогруппу;
(35) C3-10 циклоалкил-C1-6 алкилоксигруппу (например, циклопропилметилокси);
(36) C1-3 алкилендиоксигруппу;
(37) ароматическую гетероциклилкарбонилтиогруппу (например, индолилкарбонилтио),
необязательно замещенную 1-3 аминогруппами [каждая из аминогрупп является необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из C1-6 алкильной
группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (например, тиенилсульфонила)];
(38) формильную группу;
(39) ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиримидилокси, пиразинилокси);
(40) C1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси);
(41) C2-6 алкенилкарбонильную группу (например, винилкарбонил);
(42) неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами;
(43) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из карбоксигруппы и C1-6 алкоксикарбонильной группы,
(e) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(f) C1-6 алкоксикарбонильной группы,
(g) C1-6 алкилкарбонилоксигруппы (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси),
(h) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из C1-6 алкила, C1-6 алкилсульфонильной группы и аминогруппы,
(i) ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, тетразолила,
имидазолила, фурила, пиридила) необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными
группами,
(j) неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила,
пиперидино, пиперазинила, морфолинила, дигидрооксадиазолила, гексагидропиразинооксазинила (например, гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазинила)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкилкарбонильной
группы и оксогруппы,
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из неароматической гетероциклической группы (например,
морфолинила), C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилсульфонильной группы),
(l) C1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной 1-3 карбоксигруппами,
(m) C1-6 алкилтиогруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из карбоксигруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, гидроксигруппы и
карбамоильной группы,
20
BY 17742 C1 2013.12.30
(n) фосфоногруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильными
группами,
(o) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (например, морфолинилкарбонила),
(p) цианогруппы, и
(q) C6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из карбоксигруппы и C1-6 алкоксикарбонильной группы;
(44) C2-6 алкенильную группу (например, этенил, 1-пропенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкоксикарбонильной группы, и
(d) карбамоильной группы;
(45) C7-13 аралкильную группу (например, бензил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) атома галогена;
и тому подобное.
В качестве "ацильной группы" для R6, R7, R21 или R22 можно указать, например, группы, представленные формулами -CORa, -CO-ORa, -SO2Ra, -SORa, -CO-NRa’Rb’, -CSNRa’Rb’ и -SO2-NRa’Rb’, где Ra представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую
группу, и Ra’ и Rb’ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно
замещенную гетероциклическую группу, или Ra’ и Rb’ образуют, вместе со смежным атомом азота, необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, и тому подобное.
В качестве "необязательно замещенной углеводородной группы" для Ra, Ra’ или Rb’
можно указать группы, подобные "необязательно замещенной углеводородной группе"
для R6, R7, R21 или R22. В качестве "необязательно замещенной гетероциклической группы" для Ra, Ra’ или Rb’ можно указать группы, подобные указанной выше "необязательно
замещенной углеводородной группе" для R3.
В качестве "азотсодержащего гетероцикла" в составе "необязательно замещенного
азотсодержащего гетероцикла", образованного Ra’ и Rb’ вместе со смежным атомом азота,
можно указать, например, 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, содержащий в качестве составляющего цикл атома, кроме атомов углерода, по меньшей мере один атом азота
и необязательно содержащий также один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. В качестве предпочтительных примеров азотсодержащего гетероцикла можно указать пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин,
пиперазин, морфолин, тиоморфолин, оксопиперазин и тому подобное.
Азотсодержащий гетероцикл необязательно содержит 1-3 (предпочтительно 1 или 2)
заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые необязательно содержат C3-10 циклоалкильная группа и тому подобное, представленные как примеры
"углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы"
для R6, R7, R21 или R22.
В качестве предпочтительных примеров "ацильной группы" можно указать:
(1) формильную группу;
(2) карбоксигруппу;
(3) карбамоильную группу;
21
BY 17742 C1 2013.12.30
(4) C1-6 алкилкарбонильную группу;
(5) C1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями,
выбранными из:
(a) карбоксигруппы,
(b) карбамоильной группы,
(c) тиокарбамоильной группы,
(d) C1-6 алкоксикарбонильной группы, и
(e) C1-6 алкилкарбонилоксигруппы
(например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил; карбоксиметоксикарбонил, карбоксиэтоксикарбонил, карбоксибутоксикарбонил; карбамоилметоксикарбонил; тиокарбамоилметоксикарбонил; этоксикарбонилметоксикарбонил, этоксикарбонилэтоксикарбонил, метоксикарбонилбутоксикарбонил, этоксикарбонилбутоксикарбонил; трет-бутилкарбонилоксиметоксикарбонил);
(6) C3-10 циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил);
(7) C6-14 арилкарбонильную группу (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена,
(b) цианогруппы,
(c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(d) C1-6 алкоксигруппы,
(e) карбоксигруппы,
(f) C1-6 алкоксикарбонильной группы, и
(g) карбамоильной группы;
(8) C6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) карбоксигруппы,
(b) C1-6 алкоксикарбонильной группы, и
(c) карбамоильной группы;
(9) C7-13 аралкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) карбоксигруппы,
(b) карбамоильной группы,
(c) тиокарбамоильной группы,
(d) C1-6 алкоксикарбонильной группы,
(e) атома галогена,
(f) цианогруппы,
(g) нитрогруппы,
(h) C1-6 алкоксигруппы,
(i) C1-6 алкилсульфонильной группы, и
(j) C1-6 алкильной группы
(например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил; карбоксибензилоксикарбонил; метоксикарбонилбензилоксикарбонил; бифенилилметоксикарбонил);
(10) карбамоильную группу, моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-6 алкоксигруппы
(например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил,
этилметилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, N-метоксиэтил-N-метилкарбамоил);
22
BY 17742 C1 2013.12.30
(11) C1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями,
выбранными из:
(а) карбоксигруппы,
(b) карбамоильной группы, и
(c) C1-6 алкоксикарбонильной группы
(например, метилсульфонил, карбоксиметилсульфонил);
(12) C1-6 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил);
(13) тиокарбамоильную группу;
(14) C7-13 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил, фенетилкарбонил);
(15) ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, фурилкарбонил,
тиенилкарбонил, тиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиразинилкарбонил, бензофурилкарбонил, бензотиенилкарбонил, хиноксалинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы,
(b) C6-14 арильной группы,
(c) C7-13 аралкильной группы,
(d) C1-6 алкоксигруппы,
(e) карбоксигруппы,
(f) C1-6 алкоксикарбонильной группы, и
(g) карбамоильной группы;
(16) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, тетрагидрофурилкарбонил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил,
пирролидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, диоксолилкарбонил, диоксоланилкарбонил, 1,3-дигидро-2-бензофуранилкарбонил, тиазолидинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) C1-6 алкоксигруппы, и
(d) атома галогена;
(17) сульфамоильную группу;
(18) сульфамоильную группу, моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-6 алкоксигруппы (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил);
и тому подобное.
Когда R6 и R7 являются независимыми, R6 представляет собой предпочтительно необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, цианогруппу или ацильную группу, более предпочтительно C1-6 алкильную группу, замещенную необязательно замещенной
гетероциклической группой.
В качестве предпочтительных конкретных примеров для R6 можно указать:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), необязательно
замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила,
пирролидинила, морфолинила, пиперазинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), и
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) аминогруппы,
(c) гидроксигруппы, и
23
BY 17742 C1 2013.12.30
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси);
(2) цианогруппу;
(3) карбоксигруппу;
(4) C1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонил);
(5) карбамоильную группу, и
(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (предпочтительно пирролидинилкарбонил);
[предпочтительно C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил),
замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила,
пирролидинила, морфолинила, пиперазинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), и
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора)].
В качестве других предпочтительных конкретных примеров для R6 можно указать:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси),
(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и
C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила),
необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (предпочтительно
фенилом),
(iv) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6
алкильной группы (предпочтительно метила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила),
и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидротиопиранила, 1-оксидотетрагидротиопиранила, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранила),
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(e) C1-6 алкилсульфонилоксигруппы (предпочтительно метилсульфонилокси),
24
BY 17742 C1 2013.12.30
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C2-6 алкенилкарбонильной группы (предпочтительно винилкарбонила),
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила),
(i) карбоксигруппы,
(j) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (предпочтительно пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинилкарбонила, тиоморфолинилкарбонила, 1-оксидотиоморфолинилкарбонила, 1,1-диоксидотиоморфолинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, азетидинилкарбонила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
(iii) атома галогена (предпочтительно атома фтора), и
(iv) карбоксигруппы,
(k) неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы (предпочтительно морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и C1-6 алкилсульфонильной группы
(предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(iii) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(iv) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила,
тетразолила), и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила),
(m) C1-6 алкилтиогруппы (предпочтительно метилтио), необязательно замещенной
1-3 карбоксигруппами, и
(n) формильной группы;
(2) цианогруппу;
(3) карбоксигруппу;
(4) C1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонил);
(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно этилом); и
(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (предпочтительно пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом);
[предпочтительно C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил,
изобутил), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
25
BY 17742 C1 2013.12.30
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси)].
Когда R6 и R7 являются независимыми, R7 представляет собой предпочтительно атом
водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, более предпочтительно
атом водорода.
В качестве предпочтительных конкретных примеров для R7 можно указать:
(1) атом водорода, и
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
Когда R6 и R7 вместе образуют необязательно замещенный цикл, в качестве "цикла" в
составе "необязательно замещенного цикла" можно указать, например, C3-10 циклоалкан,
C3-10 циклоалкен, C3-10 циклоалкадиен, моноциклический неароматический гетероцикл и
тому подобное.
В качестве C3-10 циклоалкана, C3-10 циклоалкена и C4-10 циклоалкадиена можно указать
циклы, соответствующие C3-10 циклоалкильной группе, C3-10 циклоалкенильной группе и
C4-10 циклоалкадиенильной группе, приведенным в качестве примеров "углеводородной
группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21
или R22. В качестве моноциклического неароматического гетероцикла можно указать
цикл, соответствующий моноциклической неароматической гетероциклической группе,
приведенной в качестве примера указанной ниже "необязательно замещенной гетероциклической группы" для R3.
"Цикл" в составе "необязательно замещенного цикла" необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые необязательно
содержат C3-10 циклоалкильную группу и тому подобное, представленные как примеры
"углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы"
для R6, R7, R21 или R22.
Когда R6 и R7 вместе образуют необязательно замещенный цикл, "необязательно замещенный цикл" представляет собой предпочтительно необязательно замещенный моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран,
1-оксидотетрагидротиопиран) или необязательно замещенный C3-10 циклоалкан (предпочтительно циклогексан), более предпочтительно необязательно замещенный моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран, 1-оксидотетрагидротиопиран).
В качестве предпочтительных конкретных примеров можно указать моноциклический
неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метилы, этила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой(ами) (предпочтительно имидазолилом), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом),
(b) C7-13 аралкильной группы (предпочтительно бензила),
(c) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(d) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), и
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно метилом).
В качестве других предпочтительных конкретных примеров можно указать:
(1) моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран, 1-оксидотетрагидротиопиран), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
26
BY 17742 C1 2013.12.30
(a) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно имидазолила,
фурила, пиридила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(vi) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(vii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила), и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно этилом),
(b) C7-13 аралкильной группы (предпочтительно бензила),
(c) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(d) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно метилом), и
(f) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила); и
(2) C3-10 циклоалкан (предпочтительно циклогексан), необязательно замещенный 1-3
заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси).
R21 представляет собой предпочтительно атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу.
В качестве предпочтительных конкретных примеров для R21 можно указать:
(1) атом водорода, и
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную 1-3
заместителями, выбранными из гидроксигруппы и неароматической гетероциклической
группы (предпочтительно морфолинила).
R22 представляет собой предпочтительно атом водорода.
В варианте, где R2 представляет собой группу, представленную формулой
,
A представляет собой CH или N;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу, или R4 и
R5 вместе образуют необязательно замещенный цикл (цикл не должен быть морфолином).
В данном варианте A представляет собой предпочтительно CH.
"C1-6 алкильная группа" в составе "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы"
для R4 или R5 необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров
заместителей, которые необязательно содержат C1-10 алкильная группа и тому подобное,
приведенные в качестве примеров "углеводородной группы2 в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
В качестве "C3-10 циклоалкильной группы" в составе "необязательно замещенной C3-10
циклоалкильной группы" для R4 или R5 можно указать группы, подобные "C3-10 циклоалкильной группе", приведенной в качестве примера "углеводородной группы" в составе
"необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
27
BY 17742 C1 2013.12.30
"C3-10 циклоалкильная группа" необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых
положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в
качестве примеров заместителей, которые необязательно содержат C3-10 циклоалкильная
группа и тому подобное, представленные как примеры "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
Когда R4 и R5 являются независимыми, каждый из R4 и R5 независимо представляет
собой предпочтительно:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил,
изобутил, неопентил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(b) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила, этилсульфонила),
(c) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила, этоксикарбонила), и
(d) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиридила); или
(2) C3-10 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил).
Когда R4 и R5 вместе образуют необязательно замещенный цикл, в качестве "цикла" в
составе "необязательно замещенного цикла" можно указать необязательно замещенный
азотсодержащий неароматический гетероцикл. В качестве "азотсодержащего неароматического гетероцикла" в составе "необязательно замещенного азотсодержащего неароматического гетероцикла" можно указать, например, моноциклический азотсодержащий неароматической гетероцикл (цикл не должен быть морфолином), конденсированный
азотсодержащий неароматической гетероцикл, азотсодержащий спироцикл и тому подобное.
В качестве "моноциклического азотсодержащего неароматического гетероцикла" можно указать, например, 5-7-членный моноциклический азотсодержащий неароматический
гетероцикл (цикл не должен быть морфолином), содержащий в качестве составляющего
цикл атома, кроме атомов углерода, по меньшей мере один атом азота и необязательно
содержащий также 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома
азота. В качестве предпочтительных конкретных примеров 5-7-членного моноциклического
азотсодержащего неароматического гетероцикла можно указать пирролидин, оксопирролидин, диоксопирролидин, пиперидин, тиоморфолин, 1,1-диоксидотиоморфолин, пиперазин, оксопиперазин и тому подобное.
В качестве "конденсированного азотсодержащего неароматического гетероцикла"
можно указать, например, цикл, где указанный выше 5-7-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл и 1 или 2 цикла, выбранных из 5 или 6-членного ароматического гетероцикла, 5 или 6-членного неароматического гетероцикла и
бензольного цикл, конденсированы, и цикл, где указанный выше цикл является частично
насыщенным. В качестве 5 или 6-членного ароматического гетероцикла и 5 или 6-членного неароматического гетероцикла можно указать, например, цикл, соответствующий
5- или 6-членной циклической группе из ароматической гетероциклической группы и неароматической гетероциклической группы, приведенных в качестве примеров "гетероциклической группы" указанной ниже "необязательно замещенной гетероциклической
группы" для R3.
В качестве предпочтительных конкретных примеров конденсированного азотсодержащего неароматического гетероцикла можно указать тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол1,3(2H,3aH)-дион, гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-4(3H)-он, гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-3-он, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин и тому подобное.
В качестве "азотсодержащего спирогетероцикла" можно указать, например, цикл, образованный указанным выше 5-7-членным моноциклическим азотсодержащим неароматическим гетероциклом и 1 или 2 циклами, выбранными из C3-10 циклоалкана, C3-10
циклоалкена, C4-10 циклоалкадиена и 5 или 6-членного неароматического гетероцикла.
28
BY 17742 C1 2013.12.30
В качестве C3-10 циклоалкана, C3-10 циклоалкена и C4-10 циклоалкадиена можно указать
цикл, соответствующий C3-10 циклоалкильной группе, C3-10 циклоалкенильной группе и C410 циклоалкадиенильной группе, приведенных в качестве примеров "углеводородной
группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21
или R22. В качестве 5 или 6-членного неароматического гетероцикла можно указать цикл,
соответствующий 5- или 6-членной циклической группе из моноциклической неароматической гетероциклической группы, приведенной в качестве примера "гетероциклической
группы" указанной ниже "необязательно замещенной гетероциклической группы" для R3.
В качестве предпочтительных конкретных примеров азотсодержащего спирогетероцикла можно указать 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он и тому подобное.
"Цикл" в составе "необязательно замещенного цикла" необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые необязательно
содержат C3-10 циклоалкильная группа и тому подобное, представленные как примеры
"углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы"
для R6, R7, R21 или R22.
Когда R4 и R5 вместе образуют необязательно замещенный цикл, "необязательно замещенный цикл" представляет собой предпочтительно "необязательно замещенный азотсодержащий неароматический гетероцикл (цикл не должен быть морфолином)", более
предпочтительно азотсодержащий неароматической гетероцикл (цикл не должен быть морфолином)
[предпочтительно моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл
(цикл не должен быть морфолином) (предпочтительно пирролидин, оксопирролидин, пиперидин, тиоморфолин, 1,1-диоксидотиоморфолин, пиперазин, оксопиперазин);
конденсированный азотсодержащий неароматический гетероцикл (предпочтительно
тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3(2H,3aH)-дион, гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин4(3H)-он, гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-3-он, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин); или
азотсодержащий спирогетероцикл (предпочтительно 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан2-он)], необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, бутила,
изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(e) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила, этоксикарбонила),
(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно метилом), и
(g) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофуранила);
(2) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиридила, пиримидинила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами;
(3) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкилкарбонильной
группой(ами) (предпочтительно ацетиламино);
(4) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила);
(5) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила, этоксикарбонила);
(6) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (предпочтительно пирролидинилкарбонила);
29
BY 17742 C1 2013.12.30
(7) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила, этилсульфонила);
(8) карбамоильной группы;
(9) гидроксигруппы, и
(10) ароматической гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиримидилокси, пиразинилокси).
Предпочтительно, R4 и R5 вместе образуют необязательно замещенный цикл (цикл не
должен быть морфолином).
W представляет собой O или NR8, где R8 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу.
W представляет собой предпочтительно NR8, где R8 - такой, как определено выше.
"C1-6 алкильная группа" в составе "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы"
для R8 необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве
таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые необязательно содержат C1-10 алкильная группа и тому подобное, приведенные в качестве примеров "углеводородной группы" в составе "необязательно
замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
В качестве "необязательно замещенного C3-10 циклоалкила" для R8 можно указать
группы, подобные "необязательно замещенному C3-10 циклоалкилу" для R4 или R5.
В качестве предпочтительных конкретных примеров для R8 можно указать:
(1) атом водорода; и
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила), и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси).
В качестве других предпочтительных конкретных примеров для R8 можно указать:
(1) атом водорода; и
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(c) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(d) цианогруппы,
(e) гидроксигруппы,
(f) карбоксигруппы,
(g) карбамоильной группы, и
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила).
R3 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную C6-14 арильную группу.
В качестве "гетероциклической группы" в составе "необязательно замещенной гетероциклической группы" для R3 можно указать ароматическую гетероциклическую группу и
неароматическую гетероциклическую группу.
При использовании в данном описании, в качестве ароматической гетероциклической
группы можно указать, например, 4-7-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего цикл атома, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома
кислорода, атома серы и атома азота, и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. В качестве конденсированной ароматической гетероциклической группы
можно указать, например, группу, производную от конденсированного цикла, где конденсированы цикл, соответствующий 4-7-членной моноциклической ароматической гетеро30
BY 17742 C1 2013.12.30
циклической группе, и 1 или 2 цикла, выбранных из 5- или 6-членного ароматического
гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота (например, пиррола, имидазола, пиразола,
пиразина, пиридина, пиримидина), 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего
один атом серы (например, тиофена), и бензольного цикла, и тому подобное.
В качестве предпочтительных примеров ароматической гетероциклической группы
можно указать:
моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил,
5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил
(например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил),
имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 4-изотиазолил), оксазолил (например,
2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например,
1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил), триазолил (например,
1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например,
1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и тому подобное;
конденсированную гетероциклическую группу, такую как хинолил (например, 2хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 6-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил, 6хиноксалил), бензофурил (например, 2-бензофурил, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензизоксазолил (например, 7-бензизоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил),
бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил),
бензотриазолил (например, 1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил,
индол-2-ил, индол-3-ил, индол-5-ил), индазолил (например, 1H-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил),
имидазопиридинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил, 2H-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил), имидазопиразинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил), имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазол-5-ил)пиразолопиридинил (например, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил), пиразолотиенил (например, 2Hпиразоло[3,4-b]тиофен-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1-c][1,2,4]триазин-3-ил) и тому подобное;
и тому подобное.
В качестве неароматической гетероциклической группы можно указать, например,
4-7-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую неароматическую
гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего цикл атома, кроме
атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома
азота, и конденсированную неароматическую гетероциклическую группу. В качестве конденсированной неароматической гетероциклической группы можно указать, например,
группу, производную от конденсированного цикла, где конденсированы цикл, соответствующий 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, и 1
или 2 цикла, выбранных из 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота (например, пиррола, имидазола, пиразола, пиразина, пиридина, пиримидина, пирролидина, имидазолидина, пиразолидина, пиперидина,
пиперазина), 5-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего один атом серы (например, тиофена, тетрагидротиофена), и бензольного цикла, группу,
где указанная выше группа является частично насыщенной, и тому подобное.
31
BY 17742 C1 2013.12.30
В качестве предпочтительных примеров неароматической гетероциклической группы
можно указать:
моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как тетрагидрофуранил (например, 2-тетрагидрофуранил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил),
пиперидинил (например, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил),
морфолинил (например, морфолино), тиоморфолинил (например, тиоморфолино), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил), гексаметилениминил
(например, гексаметиленимин-1-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил,
имидазолидин-3-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например,
тиазолин-2-ил), имидазолинил (например, имидазолин-2-ил, имидазолин-3-ил), диоксолил
(например, 1,3-диоксол-4-ил), диоксоланил (например, 1,3-диоксолaн-4-ил), дигидрооксадиазолил (например, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил), тиоксооксазолидинил (например,
2-тиоксо-1,3-оксазолидин-5-ил), пиранил (например, 4-пиранил), тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), тиопиранил (например, 4-тиопиранил), тетрагидротиопиранил (например, 4-тетрагидротиопиранил), 1-оксидотетрагидротиопиранил (например, 1оксидотетрагидротиопиран-4-ил), 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил (например, 1,1-диоксидотетрагидротиопиран-4-ил), пиразолидинил (например, пиразолидин-1-ил), тетрагидропиримидинил, диоксанил (например, 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-диоксан-4-ил, 1,3-диоксан-5ил, 1,4-диоксан-2-ил), диоксенил (например, 4Н-1,3-диоксин-2-ил, 4Н-1,3-диоксин-4-ил,
4Н-1, 3-диоксин-5-ил, 4Н-1,3-диоксин-б-ил, 2,3-дигидро-1, 4-диоксин-2-ил, 2,3-дигидро1,4-диоксин-5-ил) и тому подобное;
конденсированные неароматические гетероциклические группы, такие как дигидроиндолил (например, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил), дигидроизоиндолил (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5ил), дигидробензодиоксинил (например, 2,З-дигидро-1,4- бензодиоксинил), дигидробензодиоксепинил (например, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинил), тетрагидробензофуранил
(например, 4,5,б,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-ил), хроменил (например, 4Н-хромен-2-ил,
2Н-хромен-3-ил), дигидрохинолинил (например, 1,2-дигидрохинолин-4-ил), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил), дигидроизохинолинил (например,
1,2-дигидроизохинолин-4-ил), тетрагидроизохинолинил (например,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил), дигидрофталазинил (например, 1,4-дигидрофталазин-4-ил), гексагидропиразинооксазинил (например, гексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазинил) и тому подобное;
и тому подобное.
"Гетероциклическая группа" указанной выше "необязательно замещенной гетероциклической группы" необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В
качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые необязательно содержат C3-10 циклоалкильная группа и тому
подобное, представленные как примеры "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
В качестве "C6-14 арильной группы" в составе "необязательно замещенной C6-14 арильной группы" для R3 можно указать группы, подобные "C6-14 арильной группе", приведенной в качестве примера "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной
углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
"C6-14 арильная группа" необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые необязательно содержат C3-10 циклоалкильная
группа и тому подобное, представленные как примеры "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
32
BY 17742 C1 2013.12.30
R3 представляет собой предпочтительно необязательно замещенную 5- или 6-членную
моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно тиенил,
пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил) или необязательно замещенную C6-14 арильную
группу (например, фенил), более предпочтительно необязательно замещенную 5- или 6членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно
тиенил, пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил), особенно предпочтительно 5- или 6членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно
тиенил, пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил).
В качестве предпочтительных конкретных примеров для R3 можно указать:
(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу
(предпочтительно тиенил, пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома хлора), и
(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила); и
(2) C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), необязательно замещенной
1-3 атомами галогена (предпочтительно атомами фтора), и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси).
9
R , R10 и R11 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена,
необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6
алкоксигруппу.
"C1-6 алкильная группа" в составе "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы"
для R9, R10 или R11 необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В
качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей, которые содержат C1-10 алкильная группа и тому подобное, приведенные в качестве примеров "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной
углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
"C1-6 алкоксигруппа" в составе "необязательно замещенной C1-6 алкоксигруппы" для
R9, R10 или R11 необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров
заместителей, которые содержат C1-10 алкильная группа и тому подобное, приведенные в
качестве примеров "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22.
R9 представляет собой предпочтительно атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом хлора).
R10 представляет собой предпочтительно атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно
атом водорода, C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6 алкоксигруппу.
В качестве предпочтительных конкретных примеров для R10 можно указать:
(1) атом водорода;
(2) атом галогена (предпочтительно атом брома);
(3) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); и
(4) C1-6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси),
необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
33
BY 17742 C1 2013.12.30
(g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила), и
(h) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила).
R11 представляет собой предпочтительно атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора) или C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
Соединение (I) не содержит соединение, где R21 представляет собой атом водорода
или C1-6 алкоксикарбонильную группу, R22 представляет собой атом водорода, и R6 и R7
оба представляют собой атомы водорода, и соединение, где R21 представляет собой атом
водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, R22 представляет собой атом водорода, и
R6 и R7 оба представляют собой метильные группы.
Предпочтительными примерами соединения (I) являются следующие.
[Соединение (A)]
Соединение (I), где
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой группу, представленную формулой
;
A представляет собой CH или N;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил,
изобутил, неопентил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(b) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила, этилсульфонила),
(c) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила, этоксикарбонила), и
(d) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиридила); или
(2) C3-10 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил); или
R4 и R5 вместе образуют азотсодержащий неароматический гетероцикл (цикл не должен быть морфолином)
[предпочтительно моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл
(цикл не должен быть морфолином) (предпочтительно пирролидин, оксопирролидин, пиперидин, тиоморфолин, 1,1-диоксидотиоморфолин, пиперазин, оксопиперазин);
конденсированный азотсодержащий неароматический гетероцикл (предпочтительно
тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3(2H,3aH)-дион, гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-4(3H)-он, гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-3-он, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин); или
азотсодержащий спирогетероцикл (предпочтительно 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан2-он)], необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, бутила,
изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(e) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила, этоксикарбонила),
(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно метилом), и
(g) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофуранила),
34
BY 17742 C1 2013.12.30
(2) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиридила, пиримидинила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами,
(3) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно ацетиламино),
(4) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(5) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила, этоксикарбонила),
(6) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (предпочтительно пирролидинилкарбонила),
(7) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила, этилсульфонила),
(8) карбамоильной группы,
(9) гидроксигруппы, и
(10) ароматической гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиримидилокси, пиразинилокси),
W представляет собой NR8;
R8 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила) и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси);
3
R представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно тиенил);
R9 представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом хлора);
R10 представляет собой атом водорода; и
R11 представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора)
или C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
[Соединение (A1)]
Соединение (A), где A представляет собой N.
[Соединение (A2)]
Соединение (A), где A представляет собой CH.
[Соединение (B)]
Соединение (I), где
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой группу, представленную формулой
;
R6 представляет собой:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), необязательно
замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила,
пирролидинила, морфолинила, пиперазинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), и
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
35
BY 17742 C1 2013.12.30
(b) аминогруппы,
(c) гидроксигруппы, и
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(2) цианогруппу,
(3) карбоксигруппу,
(4) C1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонил),
(5) карбамоильную группу, или
(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (предпочтительно пирролидинилкарбонил),
[предпочтительно C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил),
замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила,
пирролидинила, морфолинила, пиперазинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), и
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора)], и
R7 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); или
R6 и R7 вместе образуют моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой(ами) (предпочтительно имидазолилом), необязательно замещенной(ыми) 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(b) C7-13 аралкильной группы (предпочтительно бензила),
(c) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(d) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), и
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом);
W представляет собой NR8;
R8 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила), и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси);
R3 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно тиенил);
R9 представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом хлора);
R10 представляет собой атом водорода; и
R11 представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора)
или C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
[Соединение (C)]
Соединение (I), где
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом фтора);
R2 представляет собой группу, представленную формулой
36
BY 17742 C1 2013.12.30
;
R6 представляет собой:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси),
(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и
C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила),
необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (предпочтительно
фенилом),
(iv) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6
алкильной группы (предпочтительно метила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила), и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидротиопиранила, 1-оксидотетрагидротиопиранила, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранила),
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(e) C1-6 алкилсульфонилоксигруппы (предпочтительно метилсульфонилокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C2-6 алкенилкарбонильной группы (предпочтительно винилкарбонила),
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила),
(i) карбоксигруппы,
(j) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (предпочтительно пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинилкарбонила, тиоморфолинилкарбонила, 1-оксидотиоморфолинилкарбонила, 1,1-диоксидотиоморфолинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, азетидинилкарбонила), необязательно замещенной
1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
37
BY 17742 C1 2013.12.30
(iii) атома галогена (предпочтительно атома фтора), и
(iv) карбоксигруппы,
(k) неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы (предпочтительно морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и C1-6 алкилсульфонильной группы
(предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(iii) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(iv) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила,
тетразолила), и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила),
(m) C1-6 алкилтиогруппы (предпочтительно метилтио), необязательно замещенной
1-3 карбоксигруппами, и
(n) формильной группы,
(2) цианогруппу,
(3) карбоксигруппу,
(4) C1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонил),
(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно этилом), или
(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (предпочтительно пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом),
[предпочтительно C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил,
изобутил), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси)], и
R7 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); или
R6 и R7 вместе образуют:
(1) моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран, 1-оксидотетрагидротиопиран), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
38
BY 17742 C1 2013.12.30
(a) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно имидазолила,
фурила, пиридила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(vi) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(vii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила), и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно этилом),
(b) C7-13 аралкильной группы (предпочтительно бензила),
(c) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(d) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно метилом), и
(f) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила), или
(2) C3-10 циклоалкан (предпочтительно циклогексан), необязательно замещенный 1-3
заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси);
R21 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную 1-3
заместителями, выбранными из гидроксигруппы и неароматической гетероциклической
группы (предпочтительно морфолинила);
R22 представляет собой атом водорода;
W представляет собой NR8;
R8 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(c) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(d) цианогруппы,
(e) гидроксигруппы,
(f) карбоксигруппы,
(g) карбамоильной группы, и
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила);
R3 представляет собой:
(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу
(предпочтительно тиенил, пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома хлора), и
(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), или
(2) C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
39
BY 17742 C1 2013.12.30
(а) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), необязательно замещенной
1-3 атомами галогена (предпочтительно атомами фтора), и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси);
9
R представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом хлора);
R10 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (предпочтительно атом брома),
(3) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), или
(4) C1-6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси),
необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила), и
(h) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила); и
R11 представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора)
или C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
[Соединение (D)]
Соединение (I), где
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом фтора);
R2 представляет собой группу, представленную формулой
;
R6 представляет собой:
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси),
(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и
C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
40
BY 17742 C1 2013.12.30
(iii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила),
необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (предпочтительно
фенилом),
(iv) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6
алкильной группы (предпочтительно метила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила),
и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидротиопиранила, 1-оксидотетрагидротиопиранила, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранила),
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(e) C1-6 алкилсульфонилоксигруппы (предпочтительно метилсульфонилокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C2-6 алкенилкарбонильной группы (предпочтительно винилкарбонила),
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила),
(i) карбоксигруппы,
(j) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (предпочтительно пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинилкарбонила, тиоморфолинилкарбонила, 1-оксидотиоморфолинилкарбонила, 1,1-диоксидотиоморфолинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, азетидинилкарбонила), необязательно
замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
(iii) атома галогена (предпочтительно атома фтора), и
(iv) карбоксигруппы,
(k) неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы (предпочтительно морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и C1-6 алкилсульфонильной группы
(предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(iii) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(iv) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила,
тетразолила), и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила),
(m) C1-6 алкилтиогруппы (предпочтительно метилтио), необязательно замещенной
1-3 карбоксигруппами, и
(n) формильной группы,
(2) цианогруппу,
(3) карбоксигруппу,
(4) C1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонил),
41
BY 17742 C1 2013.12.30
(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильными
группами (предпочтительно этилом), или
(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (предпочтительно пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом),
[предпочтительно C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил,
изобутил), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1-диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси)], и
R7 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); или
R6 и R7 вместе образуют:
(1) моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран, 1-оксидотетрагидротиопиран), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно имидазолила,
фурила, пиридила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(vi) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(vii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила), и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно этилом),
(b) C7-13 аралкильной группы (предпочтительно бензила),
(c) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(d) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом), и
(f) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила), или
(2) C3-10 циклоалкан (предпочтительно циклогексан), необязательно замещенный 1-3
заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси);
W представляет собой NR8;
R8 представляет собой:
42
BY 17742 C1 2013.12.30
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(c) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(d) цианогруппы,
(e) гидроксигруппы,
(f) карбоксигруппы,
(g) карбамоильной группы, и
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила);
3
R представляет собой:
(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу
(предпочтительно тиенил, пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома хлора), и
(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), или
(2) C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), необязательно замещенной
1-3 атомами галогена (предпочтительно атом фтора), и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси);
9
R представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом хлора);
R10 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (предпочтительно атома брома),
(3) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), или
(4) C1-6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси),
необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила), и
(h) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила); и
11
R представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора)
или C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
[Соединение (E)]
Соединение (I), где
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом фтора);
R2 представляет собой группу, представленную формулой
;
R6 представляет собой:
43
BY 17742 C1 2013.12.30
(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1-диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси),
(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и
C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила),
необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (предпочтительно
фенилом),
(iv) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6
алкильной группы (предпочтительно метила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила), и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидротиопиранила, 1-оксидотетрагидротиопиранила, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранила),
(c) гидроксигруппы,
(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(e) C1-6 алкилсульфонилоксигруппы (предпочтительно метилсульфонилокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C2-6 алкенилкарбонильной группы (предпочтительно винилкарбонила),
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила),
(i) карбоксигруппы,
(j) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (предпочтительно пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинилкарбонила, тиоморфолинилкарбонила, 1-оксидотиоморфолинилкарбонила, 1,1-диоксидотиоморфолинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, азетидинилкарбонила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
(iii) атома галогена (предпочтительно атома фтора), и
(iv) карбоксигруппы,
(k) неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы (предпочтительно морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
44
BY 17742 C1 2013.12.30
(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(ii) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(iii) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(iv) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(v) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно триазолила,
тетразолила), и
(vi) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила),
(m) C1-6 алкилтиогруппы (предпочтительно метилтио), необязательно замещенной
1-3 карбоксигруппами, и
(n) формильной группы,
(2) цианогруппу,
(3) карбоксигруппу,
(4) C1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонил),
(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно этилом), или
(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (предпочтительно пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом),
[предпочтительно C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил,
изобутил), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) гетероциклической группы (предпочтительно пиперидинила, пирролидинила,
морфолинила, пиперазинила, тиоморфолинила, 1-оксидотиоморфолинила, 1,1-диоксидотиоморфолинила, пиразолинила, пиразолидинила, азетидинила, имидазолила, триазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(iii) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(iv) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(v) оксогруппы,
(vi) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила), необязательно
замещенной 1-3 гидроксигруппами, и
(vii) C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси)], и
R7 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); или
R6 и R7 вместе образуют:
(1) моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран, 1-оксидотетрагидротиопиран), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изобутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) ароматической гетероциклической группы (предпочтительно имидазолила,
фурила, пиридила), необязательно замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами
(предпочтительно метилом),
(ii) цианогруппы,
45
BY 17742 C1 2013.12.30
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(vi) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(vii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонила),
и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильными группами (предпочтительно этилом),
(b) C7-13 аралкильной группы (предпочтительно бензила),
(c) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(d) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила),
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильной(ыми) группой(ами) (предпочтительно метилом), и
(f) неароматической гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидропиранила), или
(2) C3-10 циклоалкан (предпочтительно циклогексан), необязательно замещенный 1-3
заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-3 алкилендиоксигруппы (предпочтительно этилендиокси);
R21 представляет собой C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и неароматической
гетероциклической группы (предпочтительно морфолинила);
R22 представляет собой атом водорода;
W представляет собой NR8;
R8 представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C3-10 циклоалкильной группы (предпочтительно циклопропила),
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),
(c) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(d) цианогруппы,
(e) гидроксигруппы,
(f) карбоксигруппы,
(g) карбамоильной группы, и
(h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила);
R3 представляет собой:
(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу
(предпочтительно тиенил, пиридил, фурил, тиазолил, имидазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома хлора), и
(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), или
(2) C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), необязательно замещенной
1-3 атомами галогена (предпочтительно атомами фтора), и
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси);
R9 представляет собой атом водорода или атом галогена (предпочтительно атом хлора);
R10 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (предпочтительно атом брома),
(3) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), или
46
BY 17742 C1 2013.12.30
(4) C1-6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси),
необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (предпочтительно атома фтора),
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси),
(f) C1-6 алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетила),
(g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (предпочтительно этоксикарбонила), и
(h) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила); и
R11 представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора)
или C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил).
[Соединение (F)]:
N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид;
N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2сульфонамид;
N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил)ацетамид;
N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид;
N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец2-ен-8-ил)ацетамид; или
N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид
или его соль.
Когда соединение (I) находится в форме соли в качестве таких солей можно указать,
например, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с
неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной
аминокислотой и тому подобное.
В качестве предпочтительных примеров соли с неорганическим основанием можно
указать соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и тому
подобное; алюминиевые соли; аммониевые соли и тому подобное.
В качестве предпочтительных примеров соли с органическим основанием можно указать соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и
тому подобным.
В качестве предпочтительных примеров соли с неорганической кислотой можно указать соль с хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, азотной кислотой,
серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобным.
В качестве предпочтительных примеров соли с органической кислотой можно указать
соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой
47
BY 17742 C1 2013.12.30
кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобным.
В качестве предпочтительных примеров соли с оснóвной аминокислотой можно указать соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобным.
В качестве предпочтительных примеров соли с кислотной аминокислотой можно указать соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобным.
Пролекарство соединения (I) – это соединение, которое превращается в соединение (I)
в результате взаимодействия с ферментом, кислотой в желудке и т.д. при физиологических условиях в организме, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) в
результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и тому подобного; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и тому подобного под действием желудочной кислоты и тому подобного. Пролекарство соединения (I)
может быть соединением, полученным подверганием аминогруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединением, полученным
подверганием аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию,
тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию
или трет-бутилированию); соединением, полученным подверганием гидроксигруппы в
соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию
(например, соединением, полученным подверганием гидроксигруппы в соединении (I)
ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию); соединением, полученным подверганием карбоксильной группы в соединении (I)
этерификации или амидированию (например, соединением, полученным подверганием
карбоксильной группы в соединении (I) этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации или
метиламедированию), и тому подобным. Указанные соединения могут быть получены из
соединения (I) известными per se способами.
Пролекарство соединения (I) может быть также соединением, которое превращается в
соединение (I) в физиологических условиях, таких, как описано в IYAKUHIN NO
KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198,
Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3H, 14C, 35S, 125I и т.д.) и тому
подобным.
Кроме того, соединение (I) может быть негидратом или гидратом.
Соединение (I) охватывает также дейтерированное соединение, в котором 1H преобразовано в 2H(D).
Соединение (I) или его пролекарство (далее иногда называемые просто как соединение по настоящему изобретению) проявляют низкую токсичность и могут быть использованы в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний,
указанных ниже, у млекопитающих (например, человека, мыши, крысы, кролика, собаки,
кошки, крупного рогатого скота, лошади, свиньи, обезьяны и т.д.) как таковые или в смеси
с фармакологически приемлемым носителем и тому подобным, образующей фармацевтическую композицию.
В данном случае в качестве фармакологически приемлемого носителя используют различные органические или неорганические носители, традиционно используемые в качестве веществ для изготовления фармацевтических препаратов, которые добавляют в виде
наполнителя, смазывающего вещества, связывающего вещества и разрыхлителя для твер48
BY 17742 C1 2013.12.30
дых препаратов; или растворителя, вещества, способствующего растворению, суспендирующего вещества, вещества, обеспечивающего изотоничность раствора, буфера и смягчающего средства для жидких препаратов и тому подобного. При необходимости можно
использовать добавку к фармацевтическим препаратам, такую как консервант, антиоксидант, красящее вещество, подслащивающее вещество и тому подобное.
Предпочтительные примеры наполнителя включают лактозу, сахарозу, D-маннит,
D-сорбит, крахмал, α-крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную
гидроксипропилцеллюллозу, натрий-карбоксиметилцеллюллозу, аравийскую камедь, пуллулан, светлую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат, метасиликат алюмината магния и тому подобное.
Предпочтительные примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидальный диоксид кремния и тому подобное.
Предпочтительные примеры связывающего вещества включают α-крахмал, сахарозу,
желатин, аравийскую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и тому подобное.
Предпочтительные примеры разрыхлителя включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлолзу, натрий-кроскармеллозу, натрийкарбоксиметиллкрахмал, светлую безводную кремниевую кислоту, низкозамещенную
гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекции, физиологический солевой раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль,
кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и тому подобное.
Предпочтительные примеры веществ, способствующих растворению, включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия,
ацетат натрия и тому подобное.
Предпочтительные примеры суспендирующего вещества включают поверхностноактивные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицерилмоностеарат и
тому подобное; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюллоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное; полисорбаты,
полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло и тому подобное.
Предпочтительные примеры вещества, обеспечивающего изотоничность раствора,
включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит, D-сорбит, глюкозу и тому подобное.
Предпочтительные примеры буфера включают буферы, такие как фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и тому подобное.
Предпочтительные примеры смягчающего вещества включают бензиловый спирт и
тому подобное.
Предпочтительные примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол,
бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и
тому подобное.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбат и тому подобное.
Предпочтительные примеры красящего вещества включают водорастворимые съедобные смоляные пигменты (например, пищевые красители, такие как пищевой краситель
красный № 2 и № 3, пищевой краситель желтый № 4 и № 5, пищевой краситель синий № 1
и № 2 и тому подобное), водонерастворимые красочные лаки (например, алюминиевую
соль указанного выше водорастворимого съедобного смоляного пигмента), природные
49
BY 17742 C1 2013.12.30
пигменты (например, бетакаротин, хлорофил, красный железоокисный пигмент) и тому
подобное.
Предпочтительные примеры подслащивающего вещества включают натрий-сахарин,
глициризинат дикалия, аспартам, стевиа и тому подобное.
Лекарственной формой вышеописанной фармацевтической композиции является, например, пероральное средство, такое как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки и распадающиеся во рту
таблетки), капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, распадающиеся во рту пленки) и
тому подобное; парентеральное средство, такое как лекарственные формы для инъекций
(например, формы для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных
инъекций, внутрибрюшинных инъекций, капельных вливаний), наружные средства (например, трансдермальные препараты, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), пилюли, назальные препараты, легочные препараты
(лекарственные формы для ингаляции), глазные препараты и тому подобное, и тому подобное. Указанные лекарственные формы можно безопасно вводить пероральным или парентеральным (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.), путем.
Указанные средства могут представлять собой препараты с регулируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением и препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением лекарства).
Фармацевтическая композиция может быть изготовлена способом, обычно используемым в области фармацевтики, таким как способ, описанный в фармакопее Японии, и тому
подобное. Конкретные способы изготовления фармацевтических препаратов подробно
описаны ниже.
Хотя содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции изменяется в зависимости от лекарственной формы, дозы соединения по настоящему
изобретению и тому подобного, оно составляет, например, приблизительно 0,1-100 мас.%.
Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным GK активирующим
действием и может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения
различных заболеваний у млекопитающих (например, человека, крупного рогатого скота,
лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы, особенно человека). Кроме того, так как
соединение по настоящему изобретению обладает селективным GK-активирующим действием, оно проявляет низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую
токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность, генетическую токсичность), которая
вызывает незначительные побочные эффекты.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения диабета (например, диабета типа 1, диабета типа 2, диабета беременных, диабета тучных и т.д.); средства для профилактики или лечения
ожирения; средства для профилактики или лечения гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеремии, гипоЛПВПемии, гиперлипидемии после приема
пищи и т.д.); средства для профилактики или лечения артериосклероза; средства для профилактики или лечения нарушенной толерантности к глюкозе [IGT]; и средства для предупреждения развития нарушенной толерантности к глюкозе в диабет.
Что касается диагностических показателей диабета, то в 1999 г. Японское диабетическое общество (Japan Diabetes Society) сообщило новые диагностические показатели.
Согласно указанному сообщению диабет - это состояние в любом из случаев, когда
уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) натощак составляет не ниже чем 126 мг/дл, при определении толерантности к глюкозе при пероральном приеме 75 г глюкозы (75 г OGTT) уровень (концентрация глюкозы во внутривенной
плазме) через 2 часа составляет не ниже чем 200 мг/дл, и уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) не натощак составляет не ниже чем 200
50
BY 17742 C1 2013.12.30
мл/дл. Состояние, не подпадающее под указанные выше критерии диабета и отличающееся от "состояния, когда уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы во внутривенной
плазме) натощак составляет ниже, чем 110 мг/дл, или при определении толерантности к
глюкозе при пероральном приеме 75 г глюкозы (75 г OGTT) уровень (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) через 2 часа составляет ниже, чем 140 мг/дл" (нормальный
тип), называется состоянием "пограничного типа".
Кроме того, о новых диагностических показателях диабета сообщили АДА (Американская диабетическая ассоциация) (ADA) и ВОЗ (WHO).
Согласно этим сообщениям диабет - это состояние, когда уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) натощак составляет не ниже чем 126 мг/дл,
или при определении толерантности к глюкозе при пероральном приеме 75 г глюкозы
уровень (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) через 2 часа составляет не ниже
чем 200 мг/дл.
Согласно указанным выше сообщениям АДА и ВОЗ нарушенная толерантность к глюкозе - это состояние, когда при определении толерантности к глюкозе при пероральном
приеме 75 г глюкозы уровень (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) через
2 часа составляет не ниже чем 140 мг/дл и ниже, чем 200 мг/дл. Согласно сообщению
АДА состояние, когда уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы во внутривенной
плазме) натощак составляет не ниже чем 100 мг/дл и ниже, чем 126 мг/дл, называется IFG
(нарушенная гликемия натощак). Согласно сообщению ВОЗ среди состояний IFG (нарушенная гликемия натощак) состояние, когда при определении толерантности к глюкозе
при пероральном приеме 75 г глюкозы уровень (концентрация глюкозы во внутривенной
плазме) через 2 часа составляет не ниже чем 110 мг/дл и ниже, чем 126 мг/дл, называется
IFG (нарушенная гликемия натощак).
Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в качестве
средства для профилактики или лечения диабета, состояния пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе, IFG (нарушенная глюкоза натощак) и IFG (нарушенная гликемия натощак) при определении по указанным выше новым диагностическим показателям. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может предотвратить
развитие состояния пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе, IFG (нарушенная глюкоза натощак) или IFG (нарушенная гликемия натощак) в диабет.
Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в качестве
средства для профилактики или лечения, например, диабетических осложнений [например, нейропатии, нефропатии, ретинопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекционного заболевания (например, респираторной инфекции, инфекции мочевого тракта, желудочно-кишечной инфекции, инфекций
мягких тканей кожи, инфекции нижней конечности), диабетического поражения стопы
(например, гангрены, язвы), ксеростомии, гипакузии, цереброваскулярного нарушения,
нарушения периферического кровообращения, диабетической диареи], ожирения, остеопороза, кахексии (например, опухолевой кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, кахексии при заболевании крови, кахексии при эндокринном заболевании,
кахексии при инфекционном заболевании или кахексии вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита), жировой инфильтрации печени, гипертензии, синдрома поликистоза яичников, заболевания почек (например, диабетической нефропатии, гломерулярнго
нефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертензивного нефросклероза,
конечной стадия почечной недостаточности, пиелонефрита, гидронефроза), мышечной
дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта (например, церебрального инфаркта, церебральной апоплексии), нарушенного сахарного обмена, нарушенного липидного обмена, синдрома инсулинорезистентности, синдрома Х, метаболического синдрома
(согласно указанному выше сообщению ВОЗ состояния, сопутствующего по крайней мере
одному из состояний: диабета типа 2, нарушенной толератности к глюкозе и инсулиноре51
BY 17742 C1 2013.12.30
зистентности, и по крайней мере двум из группы заболеваний, состоящей из ожирения,
нарушенного липидного обмена, гипертонии и мочи со следами альбумина), синдрома
Кушинга, гиперинсулинемии, вызванного гиперинсулинемией сенсорного нарушения,
опухоли (например, лейкоза, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака
кожи), синдрома раздраженной толстой кишки, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, хронического ревматоидного артрита, деформирующего
спондилита, остеоартрита, люмбаго, подагры, постоперационного или травматического
воспаления, опухания, невралгии, фаринголарингита, цистита, гепатита (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, панкреатита, воспалительного заболевания кишечника,
язвенного колита, повреждения слизистой оболочки желудка (включая повреждение слизистой оболочки желудка, вызываемое аспирином)), синдрома ожирения внутренних органов, болезни Альцгеймера, цереброваскулярной деменции, депрессии и тому подобного.
Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано для повышения инсулинорезистентности, активирования или увеличения секреции инсулина,
уменьшения количества внутреннего жира, сдерживания накопления внутреннего жира,
улучшения сахарного обмена, улучшения липидного обмена (включая угнетение продукции окислительного ЛПНП, улучшение метаболизма липопротеинов, уменьшение кровяного остатка), улучшения метаболизма в коронарных артериях, профилактики или
лечения сердечно-сосудистых осложнений, профилактики или лечения осложнений от
сердечной недостаточности, профилактики или лечения ановуляции, профилактики или
лечения гирсутизма, профилактики или лечения гиперандрогенемии, улучшения функции
поджелудочной железы (β-клеток), регенерации поджелудочной железы (β-клеток), активирования регенерации поджелудочной железы (β-клеток) и тому подобного.
Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано для вторичной профилактики и подавления развития указанных выше различных заболеваний (например, в случае сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и т.д.).
Соединение по настоящему изобретению особенно полезно в качестве средства для
профилактики или лечения диабета типа 2, диабета "тучных" и тому подобное.
Доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от субъекта
введения, пути введения, заболевания-мишени, состояния и тому подобного, но соединение
по настоящему изобретению назначают в разовой дозе обычно примерно 0,01-100 мг/кг
массы тела, предпочтительно 0,05-30 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг
массы тела в случае, например, перорального введения взрослым больным диабетом. Указанную дозу желательно принимать 1-3 раза в сутки.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с
такими лекарственными средствами, как терапевтическое средство от диабета, терапевтическое средство от диабетических осложнений, терапевтическое средство от гиперлипидемии,
антигипертензивное средство, средство против ожирения, диуретик, химиотерапевтическое
средство, иммунотерапевтическое средство, антитромботическое средство, терапевтическое средство от остеопороза, средство от деменции, средство для улучшения эректильной
дисфункции, терапевтическое средство для лечения недержания мочи или поллакиурии,
терапевтическое средство для лечения дизурии и тому подобное (далее такое лекарственное средство называют как комбинационное лекарственное средство). В данном случае
распределение во времени введения соединения по настоящему изобретению и комбинационного лекарственного средства не ограничивают. Их можно вводить субъекту введения одновременно или поочередно. Кроме того, соединение по настоящему изобретению
и комбинационное лекарственное средство можно вводить как два вида препаратов, каждый из которых содержит активный компонент, или как единый препарат, содержащий
оба активных компонента.
Подходящая доза комбинационного лекарственного средства может быть определена
на основе клинически используемой дозы. Подходящее соотношение соединения по на52
BY 17742 C1 2013.12.30
стоящему изобретению и комбинационного лекарственного средства может быть определено в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания-мишени, состояния,
комбинации и тому подобного. Когда, например, субъектом введения является человек,
комбинационное лекарственное средство используют в количестве 0,01-100 частей по
массе на 1 часть по массе соединения по настоящему изобретению.
Примеры терапевтического средства от диабета включают препараты инсулина (например, препараты инсулина животных, экстрагируемые из поджелудочной железы коровы
или свиньи; препараты инсулина человека, генетически синтезируемые с использованием
Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1), пероральный препарат инсулина), инсулиносенсибилизаторы (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид),
розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), Тезаглитазар, Рагаглитазар, Мураглитазар, Эдаглитазон, Метаглидазен, Новеглитазар, AMG-131, THR-0921), ингибиторы
α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или их соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)),
средства, усиливающие секрецию инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид,
глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат их кальциевой соли], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, Вилдаглиптин, Ситаглиптин, Саксаглиптин, T-6666, TS-021, MK-431), β3 агонисты (например, AJ-9677), GPR40
агонисты, агонисты рецептора GLP-1 (например, GLP-1, средство GLP-1MR, NN-2211,
AC-2993 (эксендин-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат
натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы SGLT (совместный
переносчик натрия и глюкозы) (например, T-1095), ингибиторы 11β-гидроксистероидной
дегидрогеназы (например, BVT-3498 и т.д.), адипонектин или его агонисты, ингибиторы
IKK (например, AS-2868), лекарственные средства, повышающие устойчивость к лептину,
агонисты соматостатинового рецептора, активаторы глюкокиназы (например, Ro-281675), GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и тому подобное.
Примеры терапевтического средства от диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, Толрестат, Эпалрестат, Зенарестат, Зополрестат, Миналрестат, Фидарестат, CT-112, ранирестат (AS-3201)), нейротрофические факторы и
увеличивающие их лекарственные средства (например, NGF, NT-3, BDNF, промоторы
продукции и секреции нейротропина, описанные в WO01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имиазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), стимуляторы (например, Y-128), ингибиторы PKC (например, мезилат рубоксистаурина), ингибиторы AGE
(например, ALT-946, пимагедин, N-фенацилтиазолийбромид (ALT-766), ALT-711, EXO226, Пиридорин, Пиридоксамин), акцепторы реакционно-способного кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилаторы (например, тиапурид, мехилетин),
агонисты соматостатинового рецептора (BIM23190), ингибиторы киназы-1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK-1), и тому подобное.
Примеры терапевтических средств от гиперлипидемии включают ингибиторы HMGCoA редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и их соли (например, натриевая соль, калиевая соль)),
ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в WO97/10224, такие как
N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), фибраты (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы ACAT (например,
Авасимиб, Эфлуцимиб), анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол,
лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этиликозапентат, фитостеролы (например, сойстерол, γ-оризанол) и тому подобное.
53
BY 17742 C1 2013.12.30
Примеры антигипертензивных средств включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандезартан цилексетил, лозартан, эпрозартан, валзартан, телмизартан,
ирбезартан, тазозартан, 1-[[2’-(2,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил]-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоновую кислоту), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амплодипин, эфонидипин, никардипин), активаторы калиевых
каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121), клонидин и тому подобное.
Примеры средств против ожирения включают средства против ожирения, действующие
на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин,
сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс;
антагонисты рецептора MCH (например, SB-568849; SNAP-7941; соединения, описанные
в WO01/82925 и WO01/87834); антагонисты нейропептида Y (например, CP-422935); антагонисты каннабиноидного рецептора (например, SR-141716, SR-147778); грелиновые антагонисты), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, ATL-962), агонисты β3
(например, AJ-9677), пептидные средства, снижающие апетит (например, лептин, CNTF
(цилиарный нейротропный фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт,
FPL-15849), средства для уменьшения количества съеденной пищи (например, P-57) и тому подобное.
Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат натрия и
теобромин, салицилат кальция и теобромин), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдостерона (например,
спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид),
препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное.
Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид), метаболические антагонисты (например, метотрексат,
5-фторурацил и его производные), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), противоопухолевые средства растительного происхождения (например,
винкристин, виндезин, Таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и тому подобное. Из
них предпочтительными являются Фуртулон или НеоФуртулон, представляющие собой
производные 5-фторурацила, и тому подобное.
Примеры иммунотерапевтических средств включают компоненты микроорганизмов
или бактерий (например, производные мурамилдипептида, Пицибанил), полисахариды,
обладающие потенциирующей иммунитет активностью (например, лентинан, шизофиллан, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (IL)), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и тому подобное, из которых предпочтительными являются интерлейкины, такие как IL-1, IL-2, IL-12, и тому подобное.
Примеры антитромботических средств включают гепарин (например, гепарин-натрий,
гепарин-кальций, далтепарин-натрий), варфарины (например, варфарин-калий), антитромбиновые лекарственные средства (например, арагатробан), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, алтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу),
ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол,
этиликозапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата), и тому подобное.
Примеры терапевтических средств от остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элькатонин, сальцитонин салмон, эстриол, иприфлавон, ризедронат-динатрий,
памидронат-динатрий, гидрат алендронат-натрия, инкадронат-динатрий и тому подобное.
Примеры средств против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и тому подобное.
Примеры средств для лечения эректильной дисфункции включают апоморфин, силденафилцитрат и тому подобное.
54
BY 17742 C1 2013.12.30
Примеры терапевтических средств от недержания мочи или поллакиурии включают
гидрохлорид флавоксата, гидрохлорид оксибутинина, гидрохлорид пропиверина и тому
подобное.
Примеры терапевтических средств от дизурии включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и тому подобное.
Кроме того, в комбинации с соединением по настоящему изобретению могут быть использованы созданные на животных моделях и в клинических условиях лекарственные
средства, обладающие улучшающим состояние при кахексии действием, такие как ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин), производные прогестерона (например,
мегестролацетат), глюкостероиды (например, дексаметазон), метоклопрамидные средства,
тетрагидроканнабинольные средства, средства, улучшающие метаболизм жиров (например, эйкозапентановую кислоту), гормоны роста, IGF-1 или антитела к кахексией индуцируемому фактору, такому как TNF-α, LIF, IL-6, онкостатин M, и тому подобное.
Предпочтительно комбинационное лекарственное средство представляет собой препарат
инсулина, инсулиносенсибилизатор, ингибитор α-глюкозидазы, бигуанид, средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно сульфонилмочевину) и тому подобное.
Можно использовать в сочетании в подходящем соотношении два или более указанных выше комбинационных лекарственных средств.
Когда соединение по настоящему изобретению используют в комбинации с комбинационными лекарственными средствами, их количество может быть уменьшено в безопасных
пределах с учетом противодействия указанных средств. В частности, доза инсулиносенсибилизатора, средства, усиливающего секрецию инсулина (предпочтительно сульфонилмочевины), и бигуанида может быть уменьшенной по сравнению с нормальной дозой. Таким
образом, вредный эффект, который может быть вызван указанными средствами, можно
снизить до безопасного уровня. Кроме того, можно уменьшить дозу терапевтического
средства от диабетических осложнений, средства против гиперлипидемии и антигипертензивного средства, благодаря чему можно эффективно предотвратить вредный эффект,
который может быть вызван указанными средствами.
Соединение (I) может быть получено, например, способами, показанными на следующих схемах 1 и 2.
Схема 1
где каждый символ - такой, как определено выше.
По данной схеме соединение (I) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его реакционно-способным производным.
В качестве предпочтительного реакционно-способного производного соединения (III)
можно указать, например, обычно используемое реакционно-способное производное, такое как сульфонилгалогенид, сульфоновый ангидрид, N-сульфонилимидазолид и тому подобное, и сульфонилгалогенид является особенно предпочтительным.
Данная реакция может быть осуществлена в присутствии основания. В качестве основания можно указать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное; гидроксиды щелочноземельных
металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и тому подобное; карбонаты
щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное; гидро55
BY 17742 C1 2013.12.30
карбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и
тому подобное; C1-6 алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид
натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, N-метилпирролидин, Nметилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и тому подобное; органические соединения лития, такие как
метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и тому подобное; амиды
лития, такие как диизопропиламид лития и тому подобное, и тому подобное.
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают,
лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые
эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый
эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; сложные эфиры, такие
как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому
подобное; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и тому подобное; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное; сульфоксиды, такие как
диметилсульфоксид и тому подобное; сульфолан; гексаметилфосфорамид; воду и тому
подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество соединения (III) или его реакционно-способного производного составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (II).
Используемое количество основания составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3
моль, на 1 моль соединения (III) или его реакционно-способного производного.
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
Соединение (III) может быть получено известным per se способом.
Схема 2
где L1 представляет собой уходящую группу, R15 и R15’ каждый независимо представляет
собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-14 арильную группу, Ar представляет собой фенильную группу или
4-метоксифенильную группу, а другие символы - такие, как определено выше.
56
BY 17742 C1 2013.12.30
В качестве "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы" для R15 или R15’ можно указать группы, подобные "необязательно замещенной C1-6 алкильной группе" для R4
или R5, и метильная группа и этильная группа являются предпочтительными.
В качестве "C6-14 арильной группы" в составе "необязательно замещенной C6-14 арильной группы" для R15 или R15’ можно указать группы, подобные "C6-14 арильной группе",
приведенной в качестве примера "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22. C6-14 арильная группа необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать заместители, приведенные в качестве примеров заместителей,
которые необязательно содержат C3-10 циклоалкильная группа и тому подобное, представленные как примеры "углеводородной группы" в составе "необязательно замещенной углеводородной группы" для R6, R7, R21 или R22. "Необязательно замещенная C6-14 арильная
группа" является предпочтительно фенильной группой или 4-метоксифенильной группой.
В качестве "уходящей группы" для L1 можно указать, например, атом галогена; необязательно галогенированную C1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси);
C6-10 арилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными
из C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы (например, фенилсульфонилокси, м-нитрофенилсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси); C1-6 алкоксисульфонилоксигруппу; C6-10 арилоксисульфонилоксигруппу; C1-6 алкоксигруппу; ди-C1-6 алкиламиногруппу и тому подобное.
Соединение (I-A) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(IV) с соединением (V) в присутствии основания.
Используемое количество соединения (V) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (IV).
В качестве основания можно указать основания, приведенные как примеры для осуществления взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его реакционноспособным производным, как показано на схеме 1.
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя можно указать растворители, приведенные как примеры для осуществления взаимодействия соединения (II) с соединением
(III) или его реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
Используемое количество основания составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно
1-3 моль, на 1 моль соединения (IV).
Температура реакции составляет обычно от -100°C до 100°C. Время реакции составляет обычно 0,5-20 ч.
Соединение (I-B) может быть получено из соединения (VI) способами, описанными в
Angew. Chem., Int. Ed., 2003, vol. 42, page 83, Tetrahedron, 1999, vol. 55, page 10271, и тому
подобным.
В данной реакции соединение (VI) подвергают взаимодействию с трифенилфосфиноксидом и трифторметансульфоновым ангидридом или пентахлоридом фосфора.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное,
и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
57
BY 17742 C1 2013.12.30
Используемое количество трифенилфосфиноксида и трифторметансульфонового ангидрида или пентахлорида фосфора составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-6
моль, на 1 моль соединения (VI), соответственно.
Температура реакции составляет обычно от -70°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
Соединения (II), (IV) и (VI), используемые в качестве исходных веществ на показанных выше схемах 1 и 2, могут быть получены, например, по следующим схемам 3-7 или
аналогичным им способом.
Схема 3
где R16 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксигруппу, а другие символы - такие, как определено выше.
Соединение (VIII) может быть получено подверганием соединения (VII) реакции восстановления.
Реакцию восстановления осуществляют, например, используя восстановитель. В качестве восстановителя можно указать, например, гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, диизобутилалюминийгидрид, трибутилоловогидрид и тому подобное; водородометаллические комплексные соединения, такие как литийалюминийгидрид, борогидрид
натрия и тому подобное; борановые комплексы, такие как боран-тетрагидрофурановый
комплекс, боран-диметилсульфидный комплекс и тому подобное; алкилбораны, такие как
тексилборан, дисиамилборан и тому подобное; диборан; металлы, такие как цинк, алюминий,
олово, железо и тому подобное; щелочной металл (например, натрий, литий и т.д.)/жидкий
аммиак (восстановление по Берчу) и тому подобное.
Подходящее количество восстановителя, которое нужно использовать, определяют в
соответствии с типом восстановителя. Например, используемое количество гидрида металла или водородо-металлического комплексного соединения составляет обычно от примерно 0,25 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 моль,
на 1 моль соединения (VII), используемое количество боранового комплекса, алкилборана
или диборана составляет обычно от примерно 1 до примерно 10 моль, предпочтительно от
примерно 1 до примерно 5 моль, на 1 моль соединения (VII), и используемое количество
металла (включая щелочной металл, используемый для восстановления по Берчу) составляет обычно от примерно 1 до примерно 20 эквивалентов, предпочтительно от примерно 1
до примерно 5 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения (VII).
Реакцию восстановления предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как
метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; про58
BY 17742 C1 2013.12.30
стые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как
циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное; органические кислоты, такие
как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
восстановителя, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от
примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединение (IV) может быть получено превращением гидроксигруппы соединения
(VIII) в уходящую группу для L1 известным per se способом.
Соединение (VI) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(IX) или реакционно-способного производного карбоксигруппы или его соли с соединением (X).
В качестве реакционно-способного производного карбоксигруппы соединения (IX)
можно указать, например:
1) хлорангидрид кислоты;
2) азид кислоты;
3) смешанный ангидрид кислоты с кислотой (например, замещенными фосфатами, такими как диалкилфосфат, фенилфосфат, дифенилфосфат, дибензилфосфат, галогенированный фосфат и тому подобное; диалкилфосфористой кислотой; сернистой кислотой;
тиосерной кислотой; серной кислотой; сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота и тому подобное; алифатическими карбоновыми кислотами, такими как
муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, трихлоруксусная кислота и тому подобное; ароматическими карбоновыми кислотами, такими как
бензойная кислота и тому подобное);
4) симметричный ангидрид кислоты;
5) активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом;
6) активированный сложный эфир, такой, как цианметиловый сложный эфир, метоксиметиловый сложный эфир, диметилиминометиловый сложный эфир, виниловый сложный
эфир, пропаргиловый сложный эфир, п-нитрофениловый сложный эфир, трихлорфениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, мезилфениловый сложный
эфир, фенилазофениловый сложный эфир, сложный фенилтиоэфир, п-нитрофениловый
сложный эфир, сложный п-крезилтиоэфир, сложный карбоксиметилтиоэфир, пираниловый сложный эфир, пиридиловый сложный эфир, пиперидиловый сложный эфир, сложный 8-хинолилтиоэфир и тому подобное;
7) сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиамином,
1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом);
и тому подобное. Подходящие указанные реакционно-способные производные определяют в соответствии с видом используемого соединения (IX).
В качестве предпочтительной соли соединения (IX) или реакционно-способного производного карбоксигруппы можно указать, например, соли с основанием, такие как соли
щелочных металлов (например, натриевая соль, калиевая соль и тому подобное), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевая соль, магниевая соль и тому подобное),
аммониевые соли, соли органических оснований (например, триметиламиновая соль, три59
BY 17742 C1 2013.12.30
этиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, дициклогексиламиновая соль,
N,N-дибензилэтилендиаминовая соль и тому подобное) и тому подобное.
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя можно указать растворители, приведенные в качестве примеров для осуществления взаимодействия соединения (II) с
соединением (III) или его реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
Когда в данной реакции соединение (IX) используют в форме свободной кислоты или
ее соли, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как карбодиимид (например, N,N’-дициклогексилкарбодиимид,
N-циклогексил-N’-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N’-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, N,N’-диэтилкарбодиимид, N,N’-диизопропилкарбодиимид, N-этилN’-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и тому подобное), N,N’-карбонилбис(2-метилимидазол), триалкилфосфат, полифосфат (например, этилполифосфат, изопропилполифосфат и тому подобное), оксихлорид фосфора, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид,
оксалилхлорид, низший алкилгалогенформиат (например, этилхлороформиат, изопропилхлороформиат и тому подобное), трифенилфосфин, N-гидроксибензотриазол, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол, реактив Вильсмайера (полученный осуществлением взаимодействия N,N’-диметилформамида и тионилхлорида, фосгена, трихлорметила хлормуравьиной кислоты, оксихлорида фосфора и тому подобного), и тому подобное.
Данная реакция может быть осуществлена, когда необходимо, в присутствии основания. В качестве такого основания можно указать основания, приведенные в качестве примера для осуществления взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его
реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
Используемое количество соединения (X) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (IX). Используемое количество основания составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (IX).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно от 0,5-20 ч.
Когда смешанный ангидрид кислоты используют в качестве реакционно-способного
производного соединения (IX), соединение (IX) может быть подвергнуто взаимодействию
с хлороформиатом (например, метилхлороформиатом, этилхлороформиатом, изобутилхлороформиатом) в присутствии основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, N,N-диметиланилина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната калия) и
затем подвергнуто взаимодействию с соединением (X).
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как
1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие
как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому подобное; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и тому подобное; амиды,
такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное;
нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное; сульфоксиды, такие как
диметилсульфоксид и тому подобное; сульфолан; гексаметилфосфорамид и тому подобное.
Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество соединения (X) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (IX).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно от 0,5-20 ч.
60
BY 17742 C1 2013.12.30
Соединение (VII) может быть получено, например, следующим способом.
Схема 4
где R17 представляет собой C1-6 алкильную группу, L2 представляет собой уходящую
группу, P1 представляет собой атом водорода или защитную группу, а другие символы такие, как определено выше.
В качестве "уходящей группы" для L2 можно указать группы, приведенные в качестве
примеров указанной выше L1.
В качестве "защитной группы" для P1 можно указать, например, формильную группу;
C1-6 алкилкарбонильную группу, фенилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную
группу, аллилоксикарбонильную группу, фенилоксикарбонильную группу, флуоренилметилоксикарбонильную группу, C7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), C7-10 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил), C7-20
аралкильную группу (например, бензил, тритил) и метоксиметильную группу, каждая из
которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. В качестве заместителей можно указать, например, фенильную группу, атом галогена, C1-6 алкилкарбонильную
группу, C1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, нитрогруппу и тому подобное. Число заместителей равно 1-3.
Соединение (XI) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(IX-A) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы или его соли с аммиаком или его солью.
61
BY 17742 C1 2013.12.30
В качестве реакционно-способного производного карбоксигруппы соединения (IX-A)
можно указать группы, приведенные в качестве примеров реакционно-способного производного карбоксигруппы соединения (IX) на схеме 3.
В качестве соли соединения (IX-A) или реакционно-способного производного карбоксигруппы можно указать соли, приведенные в качестве примеров предпочтительных солей
соединения (IX) или реакционно-способного производного карбоксигруппы на схеме 3.
В качестве аммиака или его соли можно указать водный аммиак, ацетат аммония, хлорид аммония и тому подобное.
Данную реакцию осуществляют таким же образом, как при осуществлении взаимодействия соединения (IX) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы
или его соли с соединением (X) на схеме 3, используя при этом аммиак или его соль вместо соединения (X).
В соединении (IX-A), когда P1 является защитной группой, защитная группа может
быть удалена традиционным способом снятия защиты, таким как обработка кислотой, обработка щелочью, каталитическое восстановление и тому подобное, когда это необходимо.
Соединение (XII), где P1 представляет собой атом водорода может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XI) с пентасульфидом дифосфора или реактивом Лавессона.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как
бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы
в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество пентасульфида дифосфора или реактива Лавессона составляет обычно 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль, на 1 моль соединения (XI).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 200°C. Время реакции составляет
обычно от 0,5-20 ч.
Соединение (VII-A) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XII) с соединением (XIII).
Данную реакцию осуществляют в присутствии кислотного катализатора или основания, когда это необходимо.
В качестве кислотного катализатора можно указать, например, минеральные кислоты,
такие как хлороводородная кислота, серная кислота и тому подобное; кислоты Льюиса,
такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид
титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и тому подобное; органические кислоты,
такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, и тому подобное.
В качестве основания можно указать, например, органические основания, такие как
триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное;
неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, и тому подобное.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как
бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид,
62
BY 17742 C1 2013.12.30
гексаметилфосфорамид и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
При использовании кислотного катализатора используемое количество соединения
(XIII) и кислотного катализатора составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль,
на 1 моль соединения (XII), соответственно.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемых соединения (XII), соединения (XIII) и кислотного катализатора, оно составляет обычно от
примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч.
Температура реакции составляет обычно от примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Когда используют основание, используемое количество соединения (XIII) и основания
составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XII), соответственно.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества соединения (XII),
соединения (XIII) и основания, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч,
предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет
обычно от примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно
80°C.
Соединение (XIII) может быть получено известным per se способом.
Соединение (XV) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(IX) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы или его соли с соединением (XIV).
В качестве реакционно-способного производного карбоксигруппы соединения (IX)
или его соли можно указать те, которые приведены в качестве примеров на схеме 3.
Данную реакцию осуществляют таким же образом, как при осуществлении взаимодействия соединения (IX) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы
или его соли с соединением (X) на схеме 3, используя при этом соединение (XIV) вместо
соединения (X).
Соединение (XV) может быть также получено из соединения (IX) или реакционноспособного производного его карбоксигруппы или его соли в две стадии.
На первой стадии соединение (XVI) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (IX) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы
или его соли с гидразином.
В качестве растворителя, используемого в данной реакции, можно указать растворители, приведенные в качестве примеров для указанного выше взаимодействия соединения
(IX) с соединением (XIV).
Данную реакцию осуществляют таким же образом, как при осуществлении взаимодействия соединения (IX) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы или его
соли с соединением (X) на схеме 3, используя при этом гидразин вместо соединения (X).
На второй стадии соединение (XV) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XVI) с соединением (XVII).
В качестве растворителя, используемого в данной реакции, можно указать растворители, приведенные в качестве примеров для указанного выше взаимодействия соединения
(IX) с соединением (XIV).
Данная реакция может быть осуществлена в присутствии основания, когда это необходимо. В качестве такого основания можно указать, например, органические основания,
такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и тому
подобное; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, и тому подобное.
Используемое количество соединения (XVII) и основания составляет обычно 1-10 моль,
предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XVI), соответственно.
63
BY 17742 C1 2013.12.30
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 200°C. Время реакции составляет
обычно от 0,5-20 ч.
Соединение (VII-B) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XV) с пентасульфидом дифосфора или реактивом Лавессона.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как
бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы
в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество пентасульфида дифосфора или реактива Лавессона составляет обычно 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль, на 1 моль соединения (XV).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 200°C. Время реакции составляет
обычно от 0,5-20 ч.
Соединения (XIII), (XIV) и (XVII) могут быть получены известным per se способом.
Соединение (IX) может быть получено, например, следующим способом.
Схема 5
где R18 представляет собой C1-6 алкильную группу, а другие символы - такие, как определено выше.
Соединение (XIX) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(XVIII) с соединением (III) или его реакционно-способным производным.
Данную реакцию осуществляют таким же образом, как при осуществлении взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его реакционно-способным производным на
схеме 1.
Соединение (IX-A) может быть получено подверганием соединения (XIX) гидролизу.
Гидролиз осуществляют, используя кислоту или основание, в соответствии с традиционным способом.
В качестве кислоты можно указать, например, минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и тому подобное; кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трибромид бора и тому подобное; органические кислоты, такие как
трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, и тому подобное. Кислота Льюиса может быть использована вместе с тиолом или сульфидом.
В качестве основания можно указать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и тому подобное; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и тому
подобное; C1-6 алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия,
64
BY 17742 C1 2013.12.30
трет-бутоксид калия и тому подобное; органические основания, такие как триэтиламин,
имидазол, формамидин и тому подобное, и тому подобное.
Используемое количество кислоты или основания составляет обычно от примерно 0,510 моль, предпочтительно от примерно 0,5-6 моль, на 1 моль соединения (XIX).
Гидролиз осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как метанол,
этанол, пропанол и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и тому
подобное; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и
тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому
подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и тому подобное;
сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и тому подобное; воду и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Время реакции составляет обычно от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 10 мин до 12 ч.
Температура реакции составляет обычно от -10 до 200°C, предпочтительно 0 до 120°C.
В соединении (XVIII), соединении (XIX) и соединении (IX-A), когда P1 представляет
собой защитную группу, защитная группа может быть удалена традиционным способом
снятия защиты, таким как обработка кислотой, обработка щелочью, каталитическое восстановление и тому подобное, когда это необходимо.
Соединение (XVIII) может быть получено, например, следующим способом.
Схема 6
65
BY 17742 C1 2013.12.30
где E представляет собой нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу или необязательно защищенную гидроксигруппу, H-X представляет собой минеральную кислоту,
такую как хлороводородная кислота, серная кислота и тому подобное; или органическую
кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и
тому подобное, а другие символы - такие, как определено выше.
В "необязательно защищенной аминогруппе" для E в качестве аминозащитной группы
можно указать, например, формильную группу; C1-6 алкилкарбонильную группу, фенилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу,
фенилоксикарбонильную группу, флуоренилметилоксикарбонильную группу, C7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), C7-10 аралкилоксикарбонильную
группу (например, бензилоксикарбонил), C7-20 аралкильную группу (например, бензил,
тритил), фталоильную группу, дитиасукциноильную группу и N,N-диметиламинометиленовую группу, каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. В качестве заместителей можно указать, например, фенильную группу, атом галогена, C1-6 алкилкарбонильную группу, C1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную
атомом(ами) галогена, нитрогруппу и тому подобное. Число заместителей равно 1-3.
В "необязательно защищенной гидроксигруппе" для E в качестве гидроксизащитной
группы можно указать, например, C1-6 алкильную группу, C7-20 аралкильную группу (например, бензил, тритил), формильную группу, C1-6 алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, C7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу и триалкилсилильную группу
(например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диизопропилэтилсилил), каждая из
которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. В качестве заместителей можно указать, например, атом галогена, C1-6 алкильную группу, фенильную группу,
C7-10 аралкильную группу (например, бензил и т.д.), C1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и
тому подобное. Число заместителей равно 1-4.
Соединение (XXII) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XX) с соединением (XXI).
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; спирты, такие как метанол, этанол, 1пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как
циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное, и тому подобное. Указанные
растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
В данной реакции взаимодействие обычно промотируют, используя кислотный катализатор. В качестве кислотного катализатора можно указать, например, минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и тому подобное; кислоты
Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и тому подобное; органические
кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, и тому подобное.
Используемое количество соединения (XXI) и кислотного катализатора составляет
обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XX), соответственно.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемых соединения (XX), соединения (XXI) и кислотного катализатора, оно составляет обычно от
примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч.
66
BY 17742 C1 2013.12.30
Температура реакции составляет обычно от примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединение (XXII) может быть также получено подверганием соединения (XXIII) реакции Яппа-Клингемана [Org. Reactions, 1959, vol. 10, page 143; J. Chem. Soc., 1927, page 1].
В данной реакции соединение (XXIV), которое получают, используя соединение
(XXIII), кислоту (H-X) и нитрит натрия, известным per se способом, подвергают взаимодействию с соединением (XXV) в присутствии основания.
В качестве основания можно указать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и тому
подобное; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и
тому подобное; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия,
гидрокарбонат калия и тому подобное; органические основания, такие как триметиламин,
триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и тому подобное, и тому подобное.
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как метанол,
этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые
эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый
эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и
тому подобное; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и тому подобное; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное;
нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное; воду и тому подобное.
Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество соединения (XXV) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXIV). Используемое количество основания
составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXIV).
Время реакции составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от
примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединение (XVIII-A) может быть получено подверганием соединения (XXII) способу
Фишера [Berichte, 1883, vol. 16, page 2241]. В данной реакции соединение (XXII) подвергают взаимодействию с кислотным катализатором при нагревании.
В качестве кислотного катализатора можно указать, например, хлорид цинка (без растворителя или в растворителе, таком как нафталин, этанол и тому подобное), хлороводород/
этанол, серная кислота/этанол, концентрированную серную кислоту, хлороводород/уксусную кислоту, уксусную кислоту, фторид бора, полифосфорную кислоту, метансульфоновую
кислоту, фосфористый пентоксид и тому подобное. Указанные кислотные катализаторы
могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество кислотного катализатора составляет обычно 1-10 моль,
предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXII).
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
кислотного катализатора, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч,
предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет
обычно от примерно 0 до примерно 200°C, предпочтительно от примерно 80 до примерно
190°C.
Соединение (XVIII-A) может быть также получено подверганием соединения (XXVI)
способу Райссерта [Berichte, 1897, vol. 30, page 1030] в две стадии.
67
BY 17742 C1 2013.12.30
На первой стадии соединение (XXVIII) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XXVI) с соединением (XXVII) в присутствии основания. На второй
стадии соединение (XVIII-A) может быть получено подверганием соединения (XXVIII)
реакции восстановления.
В качестве основания, используемого на первой стадии, можно указать, например, C1-6
алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное, и тому подобное.
Используемое количество соединения (XXVII) и основания составляет обычно
1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXVI), соответственно.
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
Реакцию восстановления на второй стадии осуществляют, например, используя восстановитель. В качестве восстановителя можно указать, например, металлы, такие как железо, цинк, олово и тому подобное; сульфиды, такие как дитионит натрия и тому
подобное; и тому подобное. Подходящее количество восстановителя, которое нужно использовать, определяют в соответствии с типом восстановителя. Например, используемое
количество металла составляет обычно от примерно 1 до примерно 20 эквивалентов,
предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения
(XXVIII), и используемое количество сульфида составляет обычно от примерно 1 до примерно 20 эквивалентов, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 эквивалентов, на
1 эквивалент соединения (XXVIII).
Реакция восстановления может быть осуществлена гидрированием. В данном случае
могут быть использованы, например, катализаторы, такие как палладий на углероде, палладиевая чернь, диоксид платины, никель Ренея, кобальт Ренея, трихлорид железа и тому
подобное. Используемое количество катализатора составляет обычно примерно 5-1000 мас.%,
предпочтительно примерно 10-300 мас.%, относительно соединения (XXVIII). Реакция
гидрирования может быть также осуществлена с использованием различных источников
водорода вместо газообразного водорода. В качестве таких источников водорода можно
указать, например, муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония,
фосфинат натрия, гидразин и тому подобное. Используемое количество источника водорода составляет обычно от примерно 1 до 100 моль, предпочтительно от примерно 1 до
5 моль, на 1 моль соединения (XXVIII).
Реакцию восстановления предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как
метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как
циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное; органические кислоты, такие
как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
восстановителя, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от
примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединение (XVIII-B) может быть получено подверганием соединения (XVIII-A) известной per se реакции введения защитной группы, когда это необходимо.
68
BY 17742 C1 2013.12.30
Соединение (XVIII) может быть получено подверганием соединения (XVIII-B), где E
представляет собой защищенную аминогруппу или защищенную гидроксигруппу, традиционной реакции удаления защитной группы, такой как обработка кислотой, обработка
щелочью, каталитическое восстановление и тому подобное, когда это необходимо.
Соединение (XVIII), где W представляет собой аминогруппу, может быть получено
подверганием соединения (XVIII-B), где E представляет собой нитрогруппу, реакции восстановления.
Реакцию восстановления осуществляют, например, используя восстановитель. В качестве восстановителя можно указать, например, металлы, такие как железо, цинк, олово и
тому подобное; сульфиды, такие как дитионит натрия и тому подобное. Подходящее количество восстановителя, которое нужно использовать, определяют в соответствии с типом восстановителя. Например, используемое количество металла составляет обычно от
примерно 1 до примерно 20 эквивалентов, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5
эквивалентов, на 1 эквивалент соединения (XVIII-B), а используемое количество сульфида
составляет обычно от примерно 1 до примерно 20 эквивалентов, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения (XVIII-B).
Реакция восстановления может быть осуществлена гидрированием. В данном случае
могут быть использованы, например, катализаторы, такие как палладий на углероде, палладиевая чернь, диоксид платины, никель Ренея, кобальт Ренея, трихлорид железа и тому
подобное. Используемое количество катализатора составляет обычно примерно 5-1000 мас.%,
предпочтительно примерно 10-300 мас.%, per 1 моль соединения (XVIII-B). Реакция гидрирования может быть также осуществлена с использованием различных источников водорода вместо газообразного водорода. В качестве таких источников водорода можно
указать, например, муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония,
фосфинат натрия, гидразин и тому подобное. Используемое количество источника водорода составляет обычно от примерно 1 до 10 моль, предпочтительно от примерно 1 до 5
моль, на 1 моль соединения (XVIII-B).
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как метанол,
этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые
эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый
эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; сложные эфиры, такие
как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и тому подобное; углеводороды, такие как нгексан, бензол, толуол и тому подобное; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота,
метансульфоновая кислота и тому подобное; воду и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
восстановителя и активности и количества используемого катализатора, оно составляет
обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от примерно -20 до примерно 120°C,
предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединения (XX), (XXI), (XXIII), (XXV), (XXVI) и (XXVII), используемые в качестве
исходных веществ на схеме 6, могут быть получены известным per se способом.
Соединение (X), используемое в качестве исходного вещества на схеме 3, может быть
получено, например, следующим способом.
69
BY 17742 C1 2013.12.30
Схема 7
где каждый символ - такой, как определено выше.
Соединение (XXXVI) может быть получено из соединения (XXXIV) известным способом [J. Org. Chem. Soc., 1963, vol. 28, page 1240; Tetrahedron, 2003, vol. 59, page 4979].
В данной реакции соединение (XXXIV) подвергают взаимодействию с соединением
(XXXV), нитрометаном и основанием.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как
бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид,
гексаметилфосфорамид и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил
и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ,
1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому подобное, и тому подобное.
Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
В качестве основания можно указать, например, амины, такие как пирролидин, пиперазин, морфолин, этилендиамин и тому подобное, и тому подобное.
Используемое количество основания составляет обычно 0,01-10 моль, предпочтительно 0,05-2 моль, на 1 моль соединения (XXXIV).
Используемое количество соединения (XXXV) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXXIV).
Используемое количество нитрометана составляет обычно 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль, на 1 моль соединения (XXXIV).
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемых соединения (XXXIV), соединения (XXXV), нитрометана и основания, оно составляет обычно
70
BY 17742 C1 2013.12.30
от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч.
Температура реакции составляет обычно от примерно 0 до примерно 200°C, предпочтительно примерно 25 до примерно 100°C.
Соединение (XXXVI) может быть также получено из соединения (XXXIV) в три стадии.
На первой стадии соединение (XXXVII) может быть получено подверганием соединения (XXXIV) и нитрометана реакции Генри [J. Org. Chem. Soc., 1963, vol. 28, page 1240;
Synthesis, 1994, page 190; J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, page 3700] в присутствии основания.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как
метанол, этанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол,
толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому
подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
В качестве основания, используемого на первой стадии, можно указать, например, C1-6
алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное, и тому подобное.
Используемое количество основания составляет обычно 0,01-10 моль, предпочтительно 0,05-2 моль, на 1 моль соединения (XXXIV).
Используемое количество нитрометана составляет обычно 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль, на 1 моль соединения (XXXIV).
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемых соединения (XXXIV), нитрометана и основания, оно составляет обычно от примерно 1 ч до
примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от примерно 0 до примерно 200°C, предпочтительно примерно 25
до примерно 100°C.
На второй стадии соединение (XXXVIII) может быть получено подверганием соединения (XXXVII) реакции дегидратации.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как
бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид,
гексаметилфосфорамид и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил
и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ,
1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому подобное; пиридин и тому
подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с
подходящим соотношением.
Реакцию дегидратации обычно осуществляют, используя дегидратирующий агент. В
качестве дегидратирующего агента можно указать хлорирующие агенты, такие как тионилхлорид, фосфорилхлорид и тому подобное; сульфонилирующие агенты, такие как метансульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид и тому подобное; ацилирующие
71
BY 17742 C1 2013.12.30
агенты, такие как ацетилхлорид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и тому
подобное, и тому подобное.
Используемое количество дегидратирующего агента составляет обычно 1-10 моль,
предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXXVII).
Данная реакция может быть осуществлена в присутствии основания, когда это необходимо. В качестве такого основания можно указать основания, приведенные как примеры для осуществления взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его
реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
Когда используют основание, используемое количество основания составляет обычно
1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXXVII).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 200°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
На третьей стадии соединение (XXXVI) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (XXXVIII) с соединением (XXXV) в присутствии основания.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя можно указать растворители, приведенные в качестве примеров для осуществления взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
В качестве основания, используемого в данной реакции, можно указать основания,
приведенные в качестве примеров для осуществления взаимодействия соединения (II) с
соединением (III) или его реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
Используемое количество соединения (XXXV) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль, на 1 моль соединения (XXXVIII).
Используемое количество основания составляет обычно 0,05-10 моль, предпочтительно 0,1-3 моль, на 1 моль соединения (XXXVIII).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
Соединение (X-1) может быть получено подверганием соединения (XXXVI) реакции
восстановления.
Реакцию восстановления осуществляют, например, используя восстановитель. В качестве восстановителя можно указать, например, гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, диизобутилалюминийгидрид, трибутилоловогидрид и тому подобное; водородометаллические комплексные соединения, такие как литийалюминийгидрид, борогидрид
натрия и тому подобное; борановые комплексы, такие как боран-тетрагидрофурановый
комплекс, боран-диметилсульфидный комплекс и тому подобное; алкилбораны, такие как
тексилборан, дисиамилборан и тому подобное; диборан; металлы, такие как цинк, алюминий, олово, железо и тому подобное, и тому подобное.
Подходящее количество восстановителя, которое нужно использовать, определяют в
соответствии с типом восстановителя. Например, используемое количество гидрида металла или водородо-металлического комплексного соединения составляет обычно от примерно 0,25 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 моль,
на 1 моль соединения (XXXVI), а используемое количество боранового комплекса, алкилборана или диборана составляет обычно от примерно 1 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 моль, на 1 моль соединения (XXXVI).
Реакцию восстановления предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты, такие как
метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические углево72
BY 17742 C1 2013.12.30
дороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как
циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное; органические кислоты, такие
как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
восстановителя, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от
примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединение (X) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(XXXIX) с соединением (XL) в присутствии кислотного катализатора или основания, когда это необходимо.
В качестве кислотного катализатора можно указать, например, минеральные кислоты,
такие как хлороводородная кислота, серная кислота и тому подобное; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому
подобное, и тому подобное.
В качестве основания можно указать, например, органические основания, такие как
триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное;
неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, и тому подобное.
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; сложные эфиры, такие как этилформиат,
этилацетат, н-бутилацетат и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и
тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть
использованы в смеси с подходящим соотношением.
При использовании кислотного катализатора используемое количество соединения
(XL) и кислотного катализатора составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль,
на 1 моль соединения (XXXIX), соответственно.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемых соединения (XXXIX), соединения (XL) и кислотного катализатора, оно составляет обычно
от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч.
Температура реакции составляет обычно от примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Когда используют основание, используемое количество соединения (XL) и основания
составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXXIX),
соответственно.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества соединения
(XXXIX), соединения (XL) и основания, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции
составляет обычно от примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0
до примерно 80°C.
Соединение (I) может быть также получено, например, способами, показанными на
следующих ниже схемах 8 и 9.
73
BY 17742 C1 2013.12.30
Схема 8
где R30 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, R31 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу, а другие символы - такие, как определено выше.
Соединение (I-B1) может быть получено из соединения (XII) способом, описанным в
J. Org. Chem., 2002, vol. 67, page 4595.
В данной реакции соединение (XII) и соединение (XLI) взаимодействуют в присутствии соединения (XLII).
Данную реакцию осуществляют без растворителя или в растворителе, инертном по
отношению к реакции. В качестве такого растворителя можно указать растворители, приведенные в качестве примеров для осуществления взаимодействия соединения (II) с соединением (III) или его реакционно-способным производным, как показано на схеме 1.
Используемое количество соединения (XLI) составляет обычно 1-10 моль, предпочтительно 1-4 моль, на 1 моль соединения (XII).
Используемое количество соединения (XLII) составляет обычно 0,1-10 моль, предпочтительно 0,1-2 моль, на 1 моль соединения (XII).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 200°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
Схема 9
74
BY 17742 C1 2013.12.30
где X представляет собой атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или необязательно монозамещенную аминогруппу, M представляет собой металл (например, калий, натрий, литий, магний, медь, ртуть, цинк, таллий, бор, олово и тому подобное,
каждый из которых необязательно образует комплекс), R32 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно моно- или дизамещенную
аминогруппу, необязательно замещенную ацильную группу, необязательно замещенную
углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, X и
R32 вместе необязательно образуют необязательно замещенный цикл, R33 и R34 каждый
независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно моно- или дизамещенную аминогруппу или
необязательно замещенную ацильную группу, R33 и R34 вместе необязательно образуют
необязательно замещенный цикл, R35 представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, R36, R37
и R38 каждый независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную углеводородную группу, R39 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую
группу, а другие символы - такие, как определено выше.
Соединение (I-B2) может быть получено подверганием соединения (I-B1) реакции восстановления.
В качестве восстановителя, используемого в данной реакции, можно указать, например, гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, диизобутилалюминийгидрид, трибутилоловогидрид и тому подобное; водородо-металлические комплексные соединения,
такие как литийалюминийгидрид, борогидрид натрия, борогидрид лития, борогидрид
кальция и тому подобное; борановые комплексы, такие как боран-тетрагидрофурановый
комплекс, боран-диметилсульфидный комплекс и тому подобное; алкилбораны, такие как
тексилборан, дисиамилборан и тому подобное; диборан и тому подобное.
Подходящее количество восстановителя, которое нужно использовать, определяют в
соответствии с типом восстановителя. Например, используемое количество гидрида металла или водородо-металлического комплексного соединения составляет от примерно
0,25 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 моль, на
1 моль соединения (I-B1), а используемое количество боранового комплекса, алкилборана
или диборана составляет от примерно 1 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 моль, на 1 моль соединения (I-B1).
Реакцию восстановления целесообразно осуществлять, используя растворитель,
инертный по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель
особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты,
такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый
эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; ароматические
углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид,
N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и тому подобное; органические
кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
восстановителя, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от
примерно -20 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
75
BY 17742 C1 2013.12.30
Соединение (I-B3) может быть получено подверганием соединения (I-B2) известной
per se реакции преобразования заместителей.
Например, соединение (I-B3) может быть получено введением уходящей группы для
1
L в соединение (I-B2) способом, показанным на схеме 3, и подверганием полученного соединения реакции нуклеофильного замещения, которая per se известна. В соответствии с
другим вариантом соединение (I-B3) может быть также получено подверганием соединения (I-B2) известной реакции Мицунобу.
Соединение (I-B3), где X представляет собой необязательно монозамещенную аминогруппу, может быть также получено из соединения (I-B4).
Например, соединение (I-B3) может быть получено подверганием соединения (I-B4)
известной per se реакции восстановительного аминирования.
Данная реакция может быть осуществлена каталитическим восстановлением или использованием в качестве восстановителя водородо-металлического комплексного соединения, такого как борогидрид натрия, три(ацетокси)борогидрид натрия, цианборогидрид
натрия и тому подобное.
Подходящее количество восстановителя, которое нужно использовать, определяют в
соответствии с типом восстановителя. Например, используемое количество гидрида металла или водородо-металлического комплексного соединения составляет от примерно
0,25 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 моль, на
1 моль соединения (I-B4).
Реакцию восстановления целесообразно осуществлять, используя растворитель,
инертный по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель
особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты,
такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый
эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол,
толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители
могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
восстановителя и активности и количества используемого катализатора, оно составляет
обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от примерно -20 до примерно 120°C,
предпочтительно от примерно 0 до примерно 80°C.
Соединение (I-B4) может быть получено подверганием соединения (I-B2) реакции
окисления.
Реакцию окисления осуществляют, используя окислитель, в соответствии с традиционным способом. В качестве окислителя можно указать активированный диоксид марганца, хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC), 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он (периодинат Десса-Мартина), диметилсульфоксидангидрид кислоты (уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и тому подобное),
диметилсульфоксид-тионилхлорид, диметилсульфоксид-сульфурилхлорид, диметилсульфоксид-оксалилхлорид, диметилсульфоксид-хлор и диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодиимид (DCC) в присутствии кислоты (фосфорная кислота, трифторуксусная
кислота, дихлоруксусная кислота и тому подобное), и тому подобное.
Используемое количество составляет от примерно 0,25 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 моль, на 1 моль соединения (I-B2).
76
BY 17742 C1 2013.12.30
Реакцию окисления целесообразно осуществлять с использованием растворителя,
инертного по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель
особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, простые
эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый
эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; сложные эфиры, такие
как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому
подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие
как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное; нитрилы,
такие как ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и тому подобное; сульфолан; гексаметилфосфорамид; органические кислоты,
такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная
кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого
растворителя, оно составляет обычно от примерно 1 ч до примерно 100 ч, предпочтительно от примерно 1 ч до примерно 50 ч. Температура реакции составляет обычно от примерно -70 до примерно 120°C, предпочтительно от примерно -70 до примерно 80°C.
Соединение (I-B5) может быть получено подверганием соединения (I-B1) гидролизу.
Данную реакцию осуществляют таким же образом, как при гидролизе соединения
(XIX) на схеме 5.
Соединение (I-B6) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(I-B5) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы или его соли с соединением (XLI).
Данную реакцию осуществляют таким же образом, как при осуществлении взаимодействия соединения (IX) или реакционно-способного производного его карбоксигруппы
или его соли с соединением (X) на схеме 3.
Соединение (I-B7) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(I-B6) с соединением (XLII).
В качестве предпочтительного соединения (XLII) можно указать органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, виниллитий, фениллитий и тому подобное; реактивы Гриньяра, такие как метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид, винилмагнийбромид, фенилмагнийбромид и тому подобное.
Взаимодействие соединения (I-B6) с соединением (XLII) целесообразно осуществлять,
используя растворитель, инертный по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно
указать, например, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый
эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное, и
тому подобное. Указанные растворители могут быть использованы в смеси с подходящим
соотношением.
Используемое количество соединения (XLII) составляет 1-10 моль-эквивалентов,
предпочтительно 1-3 моль-эквивалента, относительно соединения (I-B6).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно от 0,5-20 ч.
Соединение (I-B8) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения
(I-B7), где R35 представляет собой [-CR36=CR37R38], с соединением (XLIII) в присутствии
кислотного катализатора, когда это необходимо.
77
BY 17742 C1 2013.12.30
В качестве кислотного катализатора, используемого в данной реакции, можно указать,
например, минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и
тому подобное; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора,
трифторид бора и тому подобное), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана,
тетрабромид титана и тому подобное), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия,
бромид алюминия и тому подобное) и тому подобное; органические кислоты, такие как
уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное.
Данную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в растворителе,
инертном по отношению к реакции. В качестве такого растворителя, хотя растворитель
особо не ограничивают, лишь бы происходила реакция, можно указать, например, спирты,
такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый
эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, трихлорэтилен и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол,
толуол и тому подобное; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и тому подобное, и тому подобное. Указанные растворители
могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением.
Используемое количество соединения (XLIII) составляет 1-10 моль-эквивалентов,
предпочтительно 1-3 моль-эквивалента, относительно соединения (I-B7).
Температура реакции составляет обычно от -30°C до 100°C. Время реакции составляет
обычно 0,5-20 ч.
В описанном выше способе получения, когда исходное соединение или соединение по
настоящему изобретению содержит в качестве заместителя аминогруппу, карбоксильную
группу, гидроксигруппу или карбонильную группу, в указанные группы может быть введена защитная группа, обычно используемая в химии пептидов. Защитная группа может
быть удалена, в соответствии с традиционным способом на любой стадии в каждой схеме.
Соединение (I) может быть также получено подверганием соединения, полученного в
каждом из описанных выше способов получения, реакции преобразования заместителей.
Полученное описанным выше способом получения соединение по настоящему изобретению может быть выделено и очищено известными методами разделения и очистки,
например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, фазовым переносом, хроматографией и тому подобным. Кроме того, соединения, используемые в каждом из описанных
выше способов получения в качестве исходных веществ, могут быть выделены и очищены
известными методами, такими, как указанные выше и тому подобное. В соответствии с
другим вариантом исходные вещества могут быть использованы на следующей стадии
непосредственно в форме реакционной смеси без выделения.
При получении соединения по настоящему изобретению, когда исходное соединение
может образовывать соль, соединение также может быть использовано в форме соли. В
качестве такой соли можно указать соли, подобные солям указанного выше соединения по
настоящему изобретению.
Когда соединение по настоящему изобретению содержит оптический изомер, стереоизомер, изомер положения или поворотный изомер, их также охватывает соединение по
настоящему изобретению, и они могут быть получены в виде отдельного продукта известными per se методами синтеза и разделения. Например, соединение по настоящему
изобретению охватывает также оптический изомер и отделенный от него оптический изомер.
Соединение по настоящему изобретению может быть в кристаллической форме.
Кристаллическая форма соединения по настоящему изобретению (далее иногда называемая как кристалл по настоящему изобретению) может быть получена кристаллизацией
соединения по настоящему изобретению известным per se методом кристаллизации.
78
BY 17742 C1 2013.12.30
В данном описании температура плавления относится к температуре плавления, измеренной с использованием, например, аппарата для измерения температуры микроплавления (Yanako, MP-500D или Buchi, B-545) или прибора DSC (дифференциальный
сканирующий калориметр) (SEIKO, EXSTAR6000) и тому подобного.
Вообще, температура плавления изменяется в зависимости от измерительных приборов, условий измерения и тому подобного. Кристаллическая форма в данном описании
может показывать разную температуру плавления, приведенную в данном описании, лишь
бы она была в общем интервале ошибок.
Кристаллическая форма по настоящему изобретению превосходна по физико-химическим свойствам (например, температуре плавления, растворимости, стойкости и тому
подобном) и биологическим свойствам (например, фармакокинетике (абсорбция, распределение, метаболизм, выделение), выражении действенности и тому подобном) и очень
полезна в качестве фармацевтического средства.
Примеры
Настоящее изобретение описано далее более подробно со ссылками на следующие
ссылочные примеры, примеры, экспериментальные примеры и примеры лекарственных
форм, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Кроме того, настоящее
изобретение может быть изменено в пределах объема изобретения.
Термин "комнатная температура" в следующих ссылочных примерах и примерах означает температуру в интервале обычно от примерно 10°С до примерно 35°С. Что касается
"%", то выход выражен в мол./мол.%, растворитель, используемый для хроматографии,
выражен в % по объему, а другой % означает процент по массе. OH протон, NH протон и
т.д. в протонном ЯМР-спектре, которые не могли быть подтверждены из-за широкого пика, не включены в данные.
Другие символы, используемые в данном описании, означают следующее:
s (c): синглет,
d (д): дублет,
t (т): триплет,
q (кв): квартет,
m (м): мультиплет,
br (шир.): широкий,
J: константа взаимодействия,
Hz (Гц): герц,
CDCl3: дейтерированный хлороформ,
DMSO-d6 (ДМСО-d6): диметилсульфоксид-d6,
1
H-NMR (1H-ЯМР): протонный ядерный магнитный резонанс,
TFA: трифторуксусная кислота.
В следующих ссылочных примерах и примерах спектр ядерного магнитного резонанса
(ЯМР) измеряли в следующих условиях:
приборы для измерения ЯМР: Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini
300 (300 MHz), Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300.
В следующих примерах данные анализа высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектр (LC-MS) получали в следующих условиях:
измерительные приборы: Micromass Ltd., Quattro Micro и Agilent Technologies, Inc.
HP1100, или Waters Corporation, MUX system (Micromass Ltd., ZQ),
колонка: Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, 1,5 × 35 мм,
растворитель: РАСТВОРИТЕЛЬ A: 5 мМ ацетат аммония/2% ацетонитрил/вода, РАСТВОРИТЕЛЬ B: 5 мМ ацетат аммония/95% ацетонитрил/вода,
градиентный цикл: 0,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A 100%), 2,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ
B 100%), 3,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ B 100%), 3,01 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A 100%), 3,80 мин
(РАСТВОРИТЕЛЬ A 100%),
79
BY 17742 C1 2013.12.30
скорость потока: 0,5 мл/мин, детектирование: УФ 220 нм,
метод ионизации: электрораспылительная ионизация: ESI.
В следующих ссылочных примерах и примерах очистку высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) производили в следующих условиях. Но в случае соединения, содержащего оснóвную функциональную группу, когда в данной операции используют трифторуксусную кислоту, могут быть необходимы нейтрализация и тому подобное,
чтобы получить свободное соединение.
Приборы: Gilson, Inc., высокопроизводительная система очистки,
колонка: Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, S-5 мкМ, 20 × 50 мм
растворитель: РАСТВОРИТЕЛЬ A: вода с 0,1% содержанием трифторуксусной кислоты, РАСТВОРИТЕЛЬ B: ацетонитрил с 0,1% содержанием трифторуксусной кислоты,
градиентный цикл: 0,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 95/5), 1,10 мин
(РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 95/5), 5,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 0/100), 6,40 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 0/100),
6,50 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 95/5),
скорость потока: 20 мл/мин, детектирование: УФ 220 нм
В альтернативном варианте:
приборы: Waters mass preparative system (UV Purification System)
колонка: Develosil ODS-UG-10
растворитель: РАСТВОРИТЕЛЬ A: вода с 0,1% содержанием трифторуксусной кислоты, РАСТВОРИТЕЛЬ B: ацетонитрил с 0,1% содержанием трифторуксусной кислоты,
градиентный цикл: 0,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 95/5), 1,00 мин
(РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 95/5), 2,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 80/20), 5,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 5/95), 5,10 мин
(РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B = 0/100), 7,00 мин (РАСТВОРИТЕЛЬ A/РАСТВОРИТЕЛЬ B 100/0),
скорость потока: 150 мл/мин, детектирование: УФ 220 нм.
В следующих ссылочных примерах и примерах высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) для хирального разделения проводили, используя K-Prep производства YMC Co., Ltd., а препаративную суперкритическую жидкостную хроматографию
(SFC) проводили, используя Multigram II производства METTLER-TOLEDO K.K.
Ссылочный пример 1
Этил 1-(метоксиметил)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60%, в масле, 0,51 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл)
медленно добавляли этил 7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат (2,50 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Хлорметилметиловый эфир (1,00 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 20 мин при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с
получением указанного в заголовке соединения (2,29 г, выход 77%) в виде бледно-желтых
кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3, объемное отношение). Температура плавления 62-63°C.
80
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 2
Этил 7-амино-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 1-(метоксиметил)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (2,35 г), 10% палладия
на углероде (0,24 г), этанола (4 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в течение
ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Палладий на углероде удаляли
фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,92 г, выход 91%)
в виде желтого масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3, объемное
отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,44 (3H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,53 (2H,
шир.с), 6,16 (2H, с), 6,61 (1H, дд, J=7,7, 0,9 Гц), 6,97 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,7,
0,9 Гц), 7,28 (1H, с).
Ссылочный пример 3
Этил 1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (0,70 г) и пиридина
(8 мл) добавляли тиофен-2-сульфонилхлорида (0,57 г) при 0°C, и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли
10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (1,03 г, выход 93%) в виде желтого масла из фракции,
элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,45 (3H, с), 4,35 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,70 (2H, с),
7,00 (1H, дд, J=5,1, 3,7 Гц), 7,19 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,46-7,64 (4H, м), 8,87 (1H,
шир.с).
Ссылочный пример 4
Этил 1-(метоксиметил)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,03 г), метилиодида (0,24 мл), карбоната калия (0,36 г) и N,N-диметилформамида
(10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и
сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход 99%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 143-145°C.
81
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 5
Этил 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 1-(метоксиметил)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,06 г), концентрированной хлороводородной кислоты (1 мл) и этанола (5 мл)
кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Полученные кристаллы подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (0,43 г, выход 46%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (2:1, объемное отношение). Кристаллы
перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан. Температура плавления 164-165°C.
Ссылочный пример 6
7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (0,40 г), 8 н.
водного раствора гидроксида натрия (0,40 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (5 мл)
перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку
добавляли воду. Смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением
указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход 91%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления >240°C (разложение).
Ссылочный пример 7
7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (17,20 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (8,29 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (11,8 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 20 мин. Смеси давали остыть до
комнатной температуры и добавляли 28% водный аммиак (3,4 мл). Реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли воду. Смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, и полученные кристаллы отфильтровывали, промывали водой, промывали охлажденным этилацетатом и сушили с получением
указанного в заголовке соединения (11,47 г, выход 67%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 244-245°C.
82
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 8
1-(Метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 7, указанное в заголовке соединение
(26,9 г, выход 88%) получали в виде бесцветных кристаллов из 1-(метоксиметил)-7-[(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (29,4 г). Температура плавления 142-144°C.
Ссылочный пример 9
7-[(Циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,0 г),
(бромметил)циклопропана (456 мг), карбоната калия (1,13 г) и N,N-диметилформамида
(5 мл) перемешивали при 85°C в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывали водным раствором
бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и
фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке
с оснóвным силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (2:1) с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, выход 72%) в виде аморфного вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,16-0,05 (1H, м), 0,08-0,19 (1H, м), 0,37-0,47 (1H, м), 0,86-1,08 (1H, м),
3,43 (1H, дд, J=13,5, 7,3 Гц), 3,45 (3H, с), 3,79 (1H, дд, J=13,5, 7,3 Гц), 6,20 (2H, с), 6,68 (1H,
д, J=7,7 Гц), 7,01 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,08-7,18 (2H, м), 7,44-7,51 (1H, м), 7,59-7,72 (2H, м).
Ссылочный пример 10
7-[(Циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 1-(метоксиметил)-7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксамида (390 мг), дигидрата щавелевой кислоты (351 мг), метанола (15 мл) и воды
(15 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 ч, и затем при 90°C в течение 14 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и полученные кристаллы собирали
фильтрованием, промывали последовательно водой и смесью диэтиловый эфир-гексан и
сушили с получением указанного в заголовке соединения (286 мг, выход 81%) в виде кристаллов. Температура плавления 229-231°C
83
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 11
7-[Изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь
1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида
(1,0 г), 2-иодпропана (574 мг), карбоната калия (1,13 г) и N,N-диметилацетамида (5 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение недели. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли и органический слой промывали водным
раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом
магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали хроматогафии
на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (2:1) с получением твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества, дигидрата щавелевой
кислоты (605 мг), метанола (15 мл) и воды (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 3,5
суток. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали последовательно водой, смесью гексан-диизопропиловый эфир и гексаном. Полученное твердое вещество подвергали
хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью этилацетатгексан (2:1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, выход 34%) в виде
аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04-1,21 (6H, м), 4,79-4,96 (1H, м), 6,79-6,94 (2H, м), 7,01-7,11 (2H, м),
7,47-7,55 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=5,1, 1,3 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,98 (1H, с).
Ссылочный пример 12
7-[(2-Этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (6,25 г),
1-бром-2-этоксиэтана (3,41 г), карбоната калия (7,09 г) и N,N-диметилформамида (30 мл)
перемешивали при 75°C в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и
фильтрат концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматогафии на колонке с
оснóвным силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (2:1) с получением твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества (5,50 г), дигидрата щавелевой кислоты (4,77 г), метанола (50 мл) и воды (50 мл) перемешивали при 90°C в течение 14 ч.
Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли водой, и полученное твердое вещество кристаллизовали и промывали водой с получением указанного
в заголовке соединения (4,70 г, выход 95%) в виде кристаллов. Температура плавления
135°C.
84
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 13
7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (11,47 г), реактива Лавессона (15,2 г) и тетрагидрофурана (150 мл) перемешивали при 50°C в течение 4 ч.
Реакционную смесь концентрировали, и полученные кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (11,16 г, выход 93%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 239-240°C.
Ссылочный пример 14
7-[(Циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида
(264 мг), реактива Лавессона (339 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 60°C
в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смешанным растворителем этилацетат-гексан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (243 мг,
выход 88%) в виде аморфного твердого вещества.
МС m/z 392(M+H+).
Ссылочный пример 15
7-[Этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (6,0 г),
этилиодида (1,6 мл), карбоната калия (6,78 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли, и органический слой промывали водным
раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом
магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали хроматогафии
на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (1:1) с получением твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества, дигидрата щавелевой
кислоты (5,84 г), метанола (50 мл) и воды (50 мл) перемешивали при 95°C в течение 7 ч.
Реакционную смесь концентрировали, разбавляли смесью этилацетат-тетрагидрофуран и
промывали водой, и водный слой экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран.
Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат
85
BY 17742 C1 2013.12.30
концентрировали, и полученное твердое вещество промывали водой. Смесь полученного
твердого вещества, реактива Лавессона (3,76 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали
при 65°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток кристаллизовали
из смеси метиленхлорид-толуол с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г,
выход 62%) в виде кристаллов. Температура плавления 163°C.
Ссылочный пример 16
7-[Изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (320 мг),
реактива Лавессона (213 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 70°C в течение
1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали из смеси метиленхлорид-толуол и промывали гексаном с получением указанного
в заголовке соединения (148 мг, выход 44%) в виде кристаллов. Температура плавления
204-205°C.
Ссылочный пример 17
7-[(2-Этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (4,70 г),
реактива Лавессона (3,06 г) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 70°C в течение
3 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли толуол. Полученное
твердое вещество промывали толуолом с получением указанного в заголовке соединения
(2,99 г, выход 58%) в виде кристаллов. Температура плавления 182°C.
Ссылочный пример 18
N-{2-[5-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Смесь 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (1,00 г), броммалональдегида (0,86 г) и N,N-диметилацетамида (8 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали
фильтрованием, промывали водой и сушили. Полученные кристаллы растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и метаноле (8 мл), борогидрид натрия (63 мг) добавляли при 0°C, и
смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, добав86
BY 17742 C1 2013.12.30
ляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Кристаллы подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, выход 39%) в виде
бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (3:1, объемное отношение). Температура плавления 201-202°C.
Ссылочный пример 19
N-Этил-N-{2-[5-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид
Смесь 7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (4,10 г), броммалональдегида (3,55 г) и N,N-диметилацетамида (30 мл) перемешивали при 95°C в течение 1,5 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученный осадок собирали
фильтрованием и растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (30 мл). После охлаждения на ледяной бане добавляли борогидрид натрия (508 мг), и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли
смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали последовательно
водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (2:1) с
получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 17%) в виде твердого вещества.
МС m/z 420(M+H+).
Ссылочный пример 20
N-(Циклопропилметил)-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 19, указанное в заголовке соединение
(100 мг, выход 50%) получали в виде кристаллов из 7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (225 мг) и броммалональдегида (182 мг).
Температура плавления 174°C.
Ссылочный пример 21
N-(2-[5-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамид
87
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в ссылочном примере 19, указанное в заголовке соединение
(124 мг, выход 88%) получали в виде кристаллов из 7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (123 мг) и броммалональдегида (103 мг). Температура плавления 209°C.
Ссылочный пример 22
N-(2-Этоксиэтил)-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2сульфонамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 19, указанное в заголовке соединение
(1,00 г, выход 29%) получали в виде аморфного вещества из 7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (3,00 г) и броммалональдегида (2,32 г).
МС m/z 464(M+H+).
Ссылочный пример 23
N-{2-[5-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен2-сульфонамида (0,10 г), тионилхлорида (0,03 мл), N,N-диметилформамида (одна капля) и
тетрагидрофурана (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали последовательно насыщенным раствором соли, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с
получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, выход 76%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 204-205°C.
Ссылочный пример 24
N-{2-[5-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (2,12 г), тионилхлорида (0,70 мл), N,N-диметилформамида (две капли) и
тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали последовательно насыщенным раствором соли, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
88
BY 17742 C1 2013.12.30
Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира, и кристаллы собирали фильтрованием,
промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г, выход 90%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 184-185°C.
Ссылочный пример 25
N-{2-[5-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамид
К смеси N-этил-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (3,43 г), N,N-диметилформамида (0,05 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли тионилхлорид (1,56 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли, и
органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом
магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и полученное твердое вещество промывали смесью эфир-гексан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,27 г,
выход 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,77 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,85 (2H, д, J=0,8 Гц),
6,57 (1H, дд, J=7,6, 0,9 Гц), 6,96-7,03 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=4,9, 3,8 Гц), 7,39 (1H, дд,
J=3,8, 1,3 Гц), 7,56-7,64 (2H, м), 7,74 (1H, с), 9,48 (1H, с).
Ссылочный пример 26
N-{2-[5-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен2-сульфонамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 25, указанное в заголовке соединение
(2,05 г, выход 97%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества из N-(циклопропилметил)-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (2,15 г). Температура плавления 135°C.
Ссылочный пример 27
N-{2-[5-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 25, указанное в заголовке соединение
(970 мг, выход 93%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества из N-(2-этоксиэтил)-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (1,00 г).
89
BY 17742 C1 2013.12.30
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,14 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,38-3,55 (4H, м), 3,91 (2H, с), 4,85 (2H, с),
6,69 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,95-7,03 (2H, м), 7,05-7,10 (1H, м), 7,42-7,46 (1H, м), 7,57-7,62 (2H, м),
7,73 (1H, с), 9,75 (1H, с).
Ссылочный пример 28
Этил [2-({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)гидразино](оксо)ацетат
К смеси 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,50 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,24 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,30 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли этил гидразино(оксо)ацетат
(0,33 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали
насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, выход 63%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 133-134°C.
Ссылочный пример 29
Этил 5-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат
Смесь этил [2-({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)гидразино](оксо)ацетата (0,43 г), реактива Лавессона (0,42 г) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь концентрировали, и остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке
соединения (0,29 г, выход 68%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной
смесью этилацетат-гексан (2:3, объемное отношение). Кристаллы перекристаллизовывали
из смеси этилацетат-гексан. Температура плавления 176-177°C.
Ссылочный пример 30
N-{2-[5-(Гидроксиметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
К смеси этил 5-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (1,38 г), тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (4 мл) добавляли борогидрид натрия (0,26 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли воду. Полученные кристаллы
90
BY 17742 C1 2013.12.30
собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, выход 94%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 259-260°C (разложение).
Ссылочный пример 31
3-(Бензилтио)-3-метил-4-нитробутан-1-ол
Смесь 4-гидрокси-2-бутанона (5,00 г), бензилмеркаптана (6,65 мл), нитрометана (30,7 мл),
этилендиамина (3,80 мл) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке
соединения (5,70 г, выход 39%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (3H, с), 1,77 (1H, т, J=5,6 Гц), 1,94-2,12 (4H, м), 3,78-4,01 (4H, м),
4,52 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,61 (1H, д, J=11,1 Гц), 7,22-7,35 (5H, м).
Ссылочный пример 32
4-Амино-3-(бензилтио)-3-метилбутан-1-ол
К смеси литийалюминийгидрида (1,67 г) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляли раствор 3-(бензилтио)-3-метил-4-нитробутан-1-ола (3,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 1 ч, добавляли этанол (10 мл) и воду (6,4 мл) в указанном порядке,
и полученную неорганическую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали,
и остаток растворяли в этилацетате, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением
указанного в заголовке соединения (2,62 г, выход 99%) в виде желтого масла.
1
H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, м), 1,78-1,98 (2H, м), 2,66 (1H, д, J=12,6 Гц), 2,78 (1H, д,
J=12,6 Гц), 3,55-3,86 (4H, м), 7,20-7,38 (5H, м).
Ссылочный пример 33
N-[2-(Бензилтио)-4-гидрокси-2-метилбутил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамид
К смеси 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,00 г),
4-амино-3-(бензилтио)-3-метилбутан-1-ола (1,61 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,96 г) и
N,N-диметилформамида (20 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (1,37 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с
оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, выход
91
BY 17742 C1 2013.12.30
65%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 132-133°C.
Ссылочный пример 34
4-[3-(Бензилтио)-3-метил-4-нитробутил]морфолин
Смесь 3-бутен-2-она (2,00 мл) и морфолина (2,35 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 30 мин (экзотермическая реакция). Бензилмеркаптан (3,20 мл),
нитрометан (13,2 мл), этилендиамин (1,8 мл) и ацетонитрил (10 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,27 г, выход
41%) в виде желтого масла из фракции, элюированной этилацетатом.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (3H, с), 1,82-2,20 (2H, м), 2,38-2,70 (6H, м), 3,69 (4H, т, J=4,7 Гц),
3,75 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,80 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,48 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,61 (1H, д, J=11,1 Гц),
7,22-7,35 (5H, м).
Ссылочный пример 35
2-(Бензилтио)-2-метил-4-(морфолино)бутан-1-амин
Таким же образом, как в ссылочном примере 32, указанное в заголовке соединение
(2,90 г, выход 98%) получали в виде желтого масла из 4-[3-(бензилтио)-3-метил-4-нитробутил]морфолина (3,27 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, с), 1,58-1,82 (2H, м), 2,37-2,59 (6H, м), 2,62 (1H, д, J=13,8 Гц),
2,68 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,60-3,80 (6H, м), 7,18-7,38 (5H, м).
Ссылочный пример 36
N-[2-(Бензилтио)-2-метил-4-(морфолино)бутил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 33, указанное в заголовке соединение
(1,39 г, выход 76%) получали в виде желтых аморфных кристаллов из 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,00 г) и 2-(бензилтио)-2-метил4-(морфолино)бутан-1-амина (1,00 г). МС: 613(MH+).
Ссылочный пример 37
({[2,2-Диметокси-1-метил-1-(нитрометил)этил]тио}метил)бензол
92
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь 1,1-диметоксиацетона (5,00 мл), бензилмеркаптана (5,50 мл), нитрометана (23 мл),
этилендиамина (3,00 мл) и ацетонитрила (15 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (5,81 г, выход 48%) в виде бесцветного масла из фракции,
элюированной смесью этилацетат-гексан (1:6, объемное отношение).
1
H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (3H, с), 3,57 (3H, с), 3,58 (3H, с), 3,91 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,96
(1H, д, J=11,4 Гц), 4,39 (1H, с), 4,64 (1H, д, J=11,4 Гц), 4,69 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,19-7,35 (5H, м).
Ссылочный пример 38
2-(Бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропан-1-амин
Таким же образом, как в ссылочном примере 32, указанное в заголовке соединение
(4,69 г, выход 90%) получали в виде желтого масла из ({[2,2-диметокси-1-метил-1(нитрометил)этил]тио}метил)бензола (5,81 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (3H, с), 2,77 (1H, д, J=13,6 Гц), 2,88 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,54 (3H,
с), 3,56 (3H, с), 3,80 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,85 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,27 (1H, с), 7,18-7,37 (5H, м).
Ссылочный пример 39
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 33, указанное в заголовке соединение
(3,87 г, выход 76%) получали в виде желтого масла из 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амиино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (3,00 г) и 2-(бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропан-1-амина (2,73 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (3H, с), 3,33 (3H, с), 3,60 (3H, с), 3,61 (3H, с), 3,69 (1H, дд, J=13,8,
5,4 Гц), 3,79 (1H, дд, J=13,8, 5,4 Гц), 3,86 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,25 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=7,8
Гц), 6,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,89 (1H, т, J=5,4 Гц), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, дд, J=5,1,
3,9 Гц), 7,18-7,43 (6H, м), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=5,1, 1,5 Гц), 9,49 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 40
N-[2-(Бензилтио)-2-метил-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,00 г), ионообменной смолы Amberlyst (зарегистрированный товарный знак) 15 (0,20 г), воды (0,1 мл) и ацетона (10 мл) перемешивали в
течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтровани93
BY 17742 C1 2013.12.30
ем, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г,
выход 92%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 149-150°C.
Ссылочный пример 41
N-[2-(Бензилтио)-2-метил-3-морфолинопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-2-метил-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амиино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,40 г), морфолина (0,13 мл) и 1,2-дихлорэтана (4 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,36 г) при 0°C, и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 4 ч. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 55%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (2:1, объемное отношение). Температура плавления 150-152°C.
Ссылочный пример 42
трет-Бутил 4-{2-(бензилтио)-2-метил-3-[({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]пропил}пиперазин-1-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, указанное в заголовке соединение
(1,55 г, выход 64%) получали в виде бесцветных кристаллов из N-[2-(бензилтио)-2-метил3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,83 г) и
трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,30 г). Температура плавления 180-181°C.
Ссылочный пример 43
N-[2-(Бензилтио)-3-(гидроксиимино)-2-метилпропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
94
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь N-[2-(бензилтио)-2-метил-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамида (1,00 г), гидрохлорида гидроксиламина (0,26 г), карбоната калия
(0,52 г) и метанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 55%) в виде бесцветных
аморфных кристаллов. МС: 543(MH+).
Ссылочный пример 44
N-[2-(Бензилтио)-2-цианопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-3-(гидроксиимино)-2-метилпропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,00 г) и пиридина (6 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,40 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение ночи при
комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли 10%
водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, выход 45%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, объемное отношение). Температура плавления 181-182°C.
Ссылочный пример 45
N-[(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
К раствору 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты в
N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (0,738 г), гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,520 г) и 4-(аминометил)-1бензилпиперидин-4-ол (1,06 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол=100:0-95:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, выход
76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
МС m/z 539(M+H+).
95
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 46
({[2,2-Диметокси-1-(нитрометил)этил]тио}метил)бензол
Раствор (1E)-3,3-диметокси-1-нитропроп-1-ена (3,03 г, получен в соответствии с
Terahedron 2002, 58, 5773-5778), бензилмеркаптана (2,54 мл) и пиперидина (0,25 мл) в толуоле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали
насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=0:100-20:80) с получением указанного в заголовке соединения
(4,78 г, выход 86%) в виде желтого масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,27 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,39-3,47 (1H, м), 3,74–3,87 (2H, м), 4,19
(1H, д, J=3,8 Гц), 4,38 (1H, дд, J=13,8, 7,9 Гц), 4,68 (1H, дд, J=13,8, 5,7 Гц), 7,24-7,37 (5H, м).
Ссылочный пример 47
2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амин
К суспензии литийалюминийгидрида (13,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по
каплям раствор (76 мл) ({[2,2-диметокси-1-(нитрометил)этил]тио}метил)бензола (18,6 г) в
тетрагидрофуране при 0°C. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду и 2 н. водный
раствор гидроксида натрия добавляли к реакционному раствору, и смесь разбавляли
этилацетатом. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем
(этилацетат:гексан=30:70-100:0) с получением указанного в заголовке соединения (12,6 г,
выход 76%) в виде желтого масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,63-2,78 (2H, м), 2,86-2,94 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,753,87 (2 H, м), 4,31 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,20-7,40 (5H, м).
Ссылочный пример 48
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид
К раствору 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты
(0,662 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (0,414 г),
гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,292 г) и 2-(бензилтио)3,3-диметоксипропан-1-амин (0,500 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре
в течение 15 ч. Добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали этил96
BY 17742 C1 2013.12.30
ацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным
сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=10:90-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (0,776 г, выход 70%) в виде бесцветного аморфного
твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87-2,97 (1H, м), 3,33 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,54-3,64
(1H, м), 3,78-3,89 (3H, м), 4,35 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,59-6,64 (1H, м), 6,72-6,82 (2H, м), 6,967,03 (1H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,397,42 (1H, м), 7,56-7,67 (2H, м), 9,48 (1H, с).
Ссылочный пример 49
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 40, указанное в заголовке соединение
(0,490 г, выход 95%) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,560 г).
МС m/z 514(M+H+).
Ссылочный пример 50
N-[2-(Бензилтио)-3-(морфолино)пропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, указанное в заголовке соединение
(0,218 г, выход 81%) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,235 г) и морфолина (0,08 мл).
МС m/z 585(M+H+).
Ссылочный пример 51
N-[2-(Бензилтио)-3-(3,3-дифторпиперидино)пропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, указанное в заголовке соединение
(0,160 г, выход 66%) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[297
BY 17742 C1 2013.12.30
(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,200 г) и 3,3-дифторпиперидина (0,122 г).
МС m/z 619(M+H+).
Ссылочный пример 52
трет-Бутил 4-{2-(бензилтио)-3-[({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]пропил}пиперазин-1-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, указанное в заголовке соединение
(0,330 г, выход 100%) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,250 г) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,181 г).
МС m/z 684(M+H+).
Ссылочный пример 53
N-[2-(Бензилтио)-2-цианоэтил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом как в ссылочном примере 43 и ссылочном примере 44, указанное в
заголовке соединение (3,60 г, выход в две стадии 48%) получали в виде бесцветного
аморфного твердого вещества из N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (7,50 г) и гидрохлорида гидроксиламина (2,08 г).
МС m/z 511(M+H+).
Ссылочный пример 54
8-Бензилгексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-4(3H)-он
К смеси (4-бензилпиперазин-2-ил)метанола (6,4 г, 30 ммоль), полученного в соответствии с J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083, воды (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) последовательно добавляли карбонат калия (8,3 г, 60 ммоль) с хлорацетилхлоридом (3,6 мл,
45 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцион98
BY 17742 C1 2013.12.30
ную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между
этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в этаноле (100 мл), добавляли гидроксид калия (2 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном
давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 35%) в виде желтого масла. МС 247(M+1).
Ссылочный пример 55
Гидрохлорид гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-4(3H)-она
К раствору 8-бензилгексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-4(3H)-она (2,6 г, 10,5 ммоль)
в метаноле (50 мл) добавляли формиат аммония (3,0 г) и 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 1,5 г), и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 мин. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и палладий на углероде удаляли
фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 4 н. раствор хлороводород-этилацетат. Выпавшие в осадок кристаллы собирали
фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 93%) в виде бледно-желтого порошка. МС 157(M+1).
Ссылочный пример 56
7-Бензилгексагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-3-он
Смесь (4-бензилпиперазин-2-ил)метанола (2,8 г, 10 ммоль), полученого в соответствии
с J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083, и 1,1’-карбонилбис(1H-имидазола) (3,2 г), триэтиламина (2,8 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой
промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 65%) в виде бесцветного масла из фракции,
элюированной этилацетатом. МС 233(M+1).
99
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 57
Гидрохлорид гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-3-она
К раствору 7-бензилгексагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-3-она (1,5 г) в метаноле (25 мл)
добавляли формиат аммония (2,0 г) и 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды,
1,0 г), и смесь перемешивали при 80°C в течение 10 мин. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и палладий на углероде удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 4 н. раствор
хлороводород-этилацетат. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 87%) в виде бледно-желтого порошка. МС 143(M+1).
Ссылочный пример 58
4-(Бензилтио)-4-(нитрометил)тетрагидро-2H-пиран
Смесь тетрагидро-4H-пиран-4-она (10,3 г), бензилмеркаптана (25,6 г), нитрометана
(62,8 г), этилендиамина (6,18 г) и ацетонитрила (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке
соединения (17,6 г, выход 67%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной
смесью этилацетат-гексан (3:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63-2,05 (4H, м), 3,70-4,03 (6H, м), 4,51 (2H, с), 7,20-7,45 (5H, м).
Ссылочный пример 59
трет-Бутил 4-(бензилтио)-4-(нитрометил)пиперидин-1-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 58, указанное в заголовке соединение
(1,3 г, выход 71%) получали в виде бесцветных кристаллов из трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г), бензилмеркаптана (2,48 г), нитрометана (3,05 г) и этилендиамина (0,3 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 1,79 (4H, кв, J=3,7 Гц), 3,13-3,37 (2H, м), 3,72 (2H, м),
3,80-4,00 (2H, м), 4,51 (2H, s), 7,20-7,45 (5H, м).
100
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 60
1-[4-(Бензилтио)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метанамин
К смеси литийалюминийгидрида (2,23 г) и диэтилового эфира (120 мл) добавляли раствор 4-(бензилтио)-4-(нитрометил)тетрагидро-2H-пирана (5,35 г) в диэтиловом эфире (30 мл)
и тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли 10-гидратный сульфат натрия
(19,33 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сушили (MgSO4), и неорганическую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат
концентрировали, и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г, выход 67%) в виде желтого
масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-метанол (3:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,80 (4H, м), 2,68 (2H, с), 3,60 (2H, с), 3,66-4,00 (4H, м), 7,187,45 (5H, м).
Ссылочный пример 61
трет-Бутил 4-(аминометил)-4-(бензилтио)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси литийалюминийгидрида (0,4 г) и диэтилового эфира (20 мл) добавляли раствор трет-бутил 4-(бензилтио)-4-(нитрометил)пиперидин-1-карбоксилата (1,28 г) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в
течение 1 ч. Избыток литийалюминийгидрида разлагали этилацетатом и добавляли воду.
Реакционную смесь разбавляли смешанным растворителем из тетрагидрофурана и этилацетата, и неорганическую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали, и полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, выход 28%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной
смесью этилацетат-метанола (2:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,80 (13H, с), 2,66 (2H, с), 3,17-3,37 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,653,92 (2H, м), 7,16-7,45 (5H, м).
Ссылочный пример 62
N-{[4-(Бензилтио)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
101
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,50 г),
1-[4-(бензилтио)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метанамина (0,39 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1ола (0,20 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,34 г),
тетрагидрофурана (10 мл) и ацетонитрила (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к
реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (NaSO4) и концентрировали. Остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (764 мг, выход 92%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-1,86 (4H, м), 3,33 (3H, с), 3,56 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,71-3,81 (4H, с),
3,83-3,92 (2H, м), 6,55-6,63 (2H, м), 6,80 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,01 (1H, т, J=7,78 Гц), 7,10-7,14
(1H, м), 7,23-7,43 (6H, м), 7,61 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=4,9 Гц), 9,50 (1H, с).
Ссылочный пример 63
трет-Бутил 4-(бензилтио)-4-{[({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилат
Смесь 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,30 г),
трет-бутил 4-(аминометил)-4-(бензилтио)пиперидин-1-карбоксилата (0,33 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,13 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида
(0,22 г) и тетрагидрофурана (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (NaSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии
на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, выход
75%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан
(1:1, объемное отношение). Температура плавления 195-197°C.
Ссылочный пример 64
Этил 1-(метоксиметил)-4-метил-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 4-метил-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (7,0 г), 60% гидрида натрия
(1,35 г) и N,N-диметилформамида (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в
течение 30 мин. Полученный раствор охлаждали льдом, и добавляли по каплям раствор
хлорметилметилового эфира (2,6 мл) в тетрагидрофуране (15 мл). Смесь перемешивали
при 4°C в течение 4 ч, и реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали на102
BY 17742 C1 2013.12.30
сыщенным раствором соли, водным раствором лимонной кислоты и водой, сушили над
безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=5:95-1:5) с
получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, выход 68%) в виде бледно-желтых
игольчатых кристаллов.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,65 (3H, с), 2,92 (3H, с), 4,42 (2H, кв, J=7,2 Гц),
6,04 (2H, с), 7,05 (1H, дд, J=8,0, 0,8 Гц), 7,49 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=8,0 Гц).
Ссылочный пример 65
Этил 1-(метоксиметил)-4-метил-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Этил 1-(метоксиметил)-4-метил-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (5,6 г) и 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 1,25 г) добавляли к смешанному растворителю
из тетрагидрофурана (70 мл) и этанола (70 мл), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в пиридине (50 мл), и при охлаждении льдом добавляли тиофен-2-сульфонилхлорид (4,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и
остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9-1:3) с получением указанного в заголовке
соединения (8,4 г, выход 100%) в виде бледно-желтого масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,52 (3H, с), 3,41 (3H, с), 4,35 (2H, кв, J=7,0 Гц),
5,69 (2H, с), 6,92-7,02 (2H, м), 7,34 (1H, с), 7,44-7,52 (3H, м), 8,65 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 66
Этил 1-(метоксиметил)-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксилат
Смесь этил 1-(метоксиметил)-4-метил-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (7,8 г), метилиодида (1,7 мл), карбоната калия (2,9 г) и N,N-диметилформамида
(14 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор
концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные бесцветные кристаллы промывали смесью диэтиловый
103
BY 17742 C1 2013.12.30
эфир-гексан с получением указанного в заголовке соединения (6,85 г, выход 85%) в виде
бесцветных игольчатых кристаллов.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,54 (3H, с), 3,29 (3H, с), 3,35 (3H, с), 4,40
(2H, кв, J=7,0 Гц), 6,33 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,43 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,78
(1H, дд, J=7,8, 0,8 Гц), 7,16 (1H, дд, J=5,0, 4,0 Гц), 7,40 (1H, с), 7,47 (1H, дд, J=4,0, 1,4 Гц),
7,67 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц).
Ссылочный пример 67
4-Метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Раствор этил 1-(метоксиметил)-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксилата (4,0 г), 6 н. хлороводородной кислоты (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и
этанола (60 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Смесь
промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и
концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в
смешанном растворителе из тетрагидрофурана (40 мл) и метанола (40 мл), водный раствор
(20 мл) 85% гидроксида калия (2,2 г) добавляли к полученному раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток подкисляли водным раствором
лимонной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали
водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 99%) в виде бесцветных кристаллов. МС: 351(MH+). Температура плавления 223-225°C.
Ссылочный пример 68
4-Метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты
(2,2 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (1,2 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]N’-этилкарбодиимида (1,5 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при 60°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционному раствору 28% водный аммиак (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, водным
раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным
сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г, выход 84%) в виде бесцветных призматических кристаллов. Температура
плавления 221-222°C.
104
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 69
4-Метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,78 г),
реактива Лавессона (2,26 г) и тетрагидрофурана (120 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное
масло кристаллизовали из смеси дихлорметан-толуол с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, выход 84%) в виде бледно-желтых кристаллов. МС: 366(MH+).
Ссылочный пример 70
N-{2-[5-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамид
Раствор 4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида
(0,95 г), броммалональдегида (0,78 г) и N,N-диметилацетамида (15 мл) перемешивали при
80°C в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали дважды
водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали толуолом с получением желтых кристаллов (857 мг). Материнский раствор концентрировали,
и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:21:1) с получением желтых кристаллов (80 мг). Указанные выше кристаллы объединяли,
растворяли в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл), и
раствор охлаждали льдом. Борогидрид натрия (0,10 г) добавляли к полученному раствору,
и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч. Водный раствор лимонной
кислоты добавляли к реакционному раствору, и органический растворитель выпаривали
при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом, и экстракт
промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2-2:1-1:0) и промывали смесью
этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, выход 60%) в
виде бледно-желтых кристаллов. Температура плавления 184-185°C.
МС: 420(MH+).
105
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 71
N-{2-[5-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
N-{2-[5-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамид (0,55 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (25 мл), и полученный
раствор охлаждали льдом. Добавляли тионилхлорид (0,15 мл) и N,N-диметилформамид
(одну каплю), и смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом, и затем при
комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом,
промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1), и полученные кристаллы
промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения
(0,427 г, выход 74%) в виде бледно-желтых кристаллов. Температура плавления 194-195°C.
Ссылочный пример 72
Этил 7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксилата (2,89 г),
карбоната калия (1,2 г) и N,N-диметилформамида (25 мл) добавляли по каплям раствор
этилиодида (0,67 мл) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты,
водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло кристаллизовали из
смеси этилацетат-гексан, и полученные кристаллы промывали смесью этилацетат-гексан с
получением указанного в заголовке соединения (2,16 г, выход 70%) в виде бесцветных
призматических кристаллов. Температура плавления 148-149°C.
МС: 393(MH+).
Ссылочный пример 73
7-[Этил(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксамид
106
BY 17742 C1 2013.12.30
К раствору этил 7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксилата
(2,12 г) в смеси тетрагидрофуран (15 мл)-метанол (15 мл) добавляли водный раствор (5 мл)
85% гидроксида калия (1,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли,
сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с
получением 7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты
(2,0 г, выход количественный) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. К смеси
полученного твердого вещества (2,0 г), комплекса 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол-аммиак (1,0 г)
и N,N-диметилформамида (20 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]N’-этилкарбодиимида (1,3 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1-3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г,
выход количественный) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
МС: 364(MH+).
Ссылочный пример 74
N-Этил-N-[2-(5-формил-1,3-тиазол-2-ил)-4-метил-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид
Смесь 7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксамида (1,9 г),
реактива Лавессона (2,1 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при 40°C в течение
4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное
масло кристаллизовали из смеси дихлорметан-толуол и промывали толуолом с получением 7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карботиоамида (2,0 г, выход
количественный) в виде бледно-желтых кристаллов. Раствор полученных кристаллов (2,0 г)
и броммалональдегида (2,4 г) в N,N-диметилацетамиде (50 мл) перемешивали при 70°C в
течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно
водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло кристаллизовали из смеси
дихлорметан-толуол с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход 70%) в
виде бледно-желтых кристаллов.
МС: 432(MH+).
Ссылочный пример 75
N-Этил-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}тиофен-2сульфонамид
107
BY 17742 C1 2013.12.30
К раствору N-этил-N-[2-(5-формил-1,3-тиазол-2-ил)-4-метил-1H-индол-7-ил]тиофен-2сульфонамида (1,3 г) в смешанном растворителе из метанола (15 мл) и тетрагидрофурана
(40 мл) добавляли борогидрид натрия (0,14 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. Водный раствор лимонной кислоты добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали
насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывали смесью этилацетатгексан с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г) в виде бледно-желтых
кристаллов. Материнский раствор концентрировали, и остаток подвергали хроматографии
на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:7-6:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г) в виде бледно-желтых кристаллов. Общий выход 0,94 г (выход
72%). Температура плавления 166-167°C.
МС: 434(MH+).
Ссылочный пример 76
N-Этил-N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид
N-Этил-N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}тиофен-2сульфонамид (0,27 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (10 мл). Полученный
раствор охлаждали льдом, добавляли тионилхлорид (0,080 мл) и N,N-диметилформамид
(одну каплю), и смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом и затем при
комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом,
промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,26
г, выход 93%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов. Температура плавления
177-178°C.
Ссылочный пример 77
Этил 7-амино-4-хлор-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилат
108
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь этил 7-амино-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (3,18 г), N-хлорсукцинимида (1,74 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали в течение ночи при
комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, выход 25%) в виде желтого
масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:4, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,44 (3H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,51 (2H,
шир.с), 6,16 (2H, с), 6,50 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (1H, с).
Ссылочный пример 78
Этил 4-хлор-1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-4-хлор-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (0,91 г) и
пиридина (10 мл) добавляли тиофен-2-сульфонилхлорид (0,50 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали,
добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с
получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, выход 83%) в виде желтого масла
из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,69 (2H,
с), 6,99-7,03 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,40 (1H, с), 7,48-7,54 (3H, м), 8,77 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 79
Этил 4-хлор-1-(метоксиметил)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 4-хлор-1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,14 г), метилиодида (0,33 мл), карбоната калия (0,37 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли
к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали
водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, выход 93%) в
виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 137-138°C.
109
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 80
4-Хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь этил 4-хлор-1-(метоксиметил)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,10 г), 6 н. хлороводородной кислоты (5 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли к реакционной
смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Смесь полученного остатка, 4 н. водного
раствора гидроксида натрия (1,2 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором
лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. К смеси полученного
остатка, 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,40 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли
гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,57 г) при комнатной
температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Смеси давали остыть до
комнатной температуры и добавляли 28% водный аммиак (0,75 мл). Реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли воду.
Смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом, и этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 78%) в виде бледно-желтых кристаллов из фракции, элюированной смесью тетрагидрофуран-гексан (2:1, объемное
отношение). Температура плавления 252-254°C.
Ссылочный пример 81
4-Хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 4-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,54 г),
реактива Лавессона (0,59 г) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 60°C в течение
3 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и полученные кристаллы
отфильтровывали, промывали толуолом и сушили с получением указанного в заголовке
соединения (0,51 г, выход 87%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления
>248°C (разложение).
110
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 82
N-{4-Хлор-2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамид
Смесь 4-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (0,51 г),
броммалональдегида (0,30 г) и N,N-диметилацетамида (15 мл) перемешивали при 90°C в
течение 4 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали
фильтрованием, промывали водой и сушили. К смеси полученных кристаллов, тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (5 мл) добавляли борогидрид натрия (55 мг) при 0°C, и смесь
перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной
смеси 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (0,30 г, выход 52%) в виде бледно-желтых кристаллов
из фракции, элюированной смесью тетрагидрофуран-гексан (2:1, объемное отношение).
Температура плавления 225-226°C.
Ссылочный пример 83
Этил 7-амино-6-хлор-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 7-амино-1H-индол-2-карбоксилата (2,30 г), N-хлорсукцинимида (1,40 г) и
N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Полученные кристаллы подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г, выход
63%) в виде бледно-желтых кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетатгексан (2:3, объемное отношение). Температура плавления 217-218°C (разложение).
Ссылочный пример 84
Этил 6-хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
111
BY 17742 C1 2013.12.30
К смеси этил 7-амино-6-хлор-1H-индол-2-карбоксилата (1,59 г) и пиридина (10 мл)
добавляли тиофен-2-сульфонилхлорид (1,46 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение
3 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке
соединения (2,17 г, выход 85%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной
смесью тетрагидрофуран-гексан (1:2, объемное отношение). Кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата. Температура плавления 191-192°C.
Ссылочный пример 85
6-Хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 6-хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,00 г),
4 н. водного раствора гидроксида натрия (2,3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (5
мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, и полученные кристаллы собирали
фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г, выход 95%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления >290°C
(разложение).
Ссылочный пример 86
6-Хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 6-хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,83 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,38 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,54 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 20 мин и давали ей остыть до
комнатной температуры. Добавляли 28% водный аммиак (0,30 мл), и реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и
сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г, выход 96%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления >300°C (разложение).
112
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 87
6-Хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 6-хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,80 г), реактива Лавессона (0,90 г) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и полученные кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, выход 91%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 228230°C (разложение).
Ссылочный пример 88
Этил 6-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 6-хлор-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,00 г),
метилиодида (0,17 мл), карбоната калия (0,36 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси
воду, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Полученные кристаллы подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г, выход 77%) в виде бесцветных
кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, объемное отношение). Температура плавления 156-157°C.
Ссылочный пример 89
6-Хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 6-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (0,74 г),
4 н. водного раствора гидроксида натрия (1,2 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и метанола (4 мл)
перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли
10% водным раствором лимонной кислоты, и полученные кристаллы собирали фильтро-
113
BY 17742 C1 2013.12.30
ванием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения
(0,69 г, количественный) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 286-288°C.
Ссылочный пример 90
6-Хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 6-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты
(0,69 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,31 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли
гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,44 г) при комнатной
температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 20 мин и давали ей остыть до
комнатной температуры. Добавляли 28% водный аммиак (0,30 мл), и реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и
сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, количественный) в виде
бесцветных кристаллов. Температура плавления 225-226°C (разложение).
Ссылочный пример 91
6-Хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 6-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,70 г),
реактива Лавессона (0,77 г) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 60°C в течение
2 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли толуол, и полученные кристаллы
отфильтровывали, промывали толуолом и сушили с получением указанного в заголовке
соединения (0,60 г, выход 84%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 200-201°C.
Ссылочный пример 92
N-{6-Хлор-2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамид
Смесь 6-хлор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамида (0,60 г),
броммалональдегида (0,38 г) и N,N-диметилацетамида (10 мл) перемешивали при 90°C в
114
BY 17742 C1 2013.12.30
течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали
фильтрованием, промывали водой и сушили. К смеси полученных кристаллов, тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (5 мл) добавляли борогидрид натрия (70 мг) при 0°C, и смесь
перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Добавляли к реакционной
смеси 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (0,38 г, выход 54%) в виде бледно-желтых кристаллов
из фракции, элюированной смесью тетрагидрофуран-гексан (2:1, объемное отношение).
Температура плавления 214-215°C.
Ссылочный пример 93
N-(2-{[(2-{7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}этил)ацетамид
Таким же образом, как в примере 186, описанном далее, указанное в заголовке соединение (0,41 г, выход 49%) получали в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,70 г) и
N-(2-аминоэтил)ацетамида (0,41 г). Температура плавления 154-155°C.
Пример 1
Дитрифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[метил(пиридин-2-илметил)амино]метил}-1,3-тиазол2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Раствор (1 мл) N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен2-сульфонамида (23 мг), триэтиламина (28 мг) и гидрохлорида N-метил-1-пиридин-2илметанамина (19 мг) в N,N-диметилформамиде перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом.
Экстракт концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14,6 мг, выход 37%).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 510(M+H+).
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,78 (3H, с), 3,34 (3H, с), 4,32 (2H, с), 4,63 (2H, с), 6,55
(1H, д, J=7,7 Гц), 6,98 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,12 (1H, дд, J=4,9, 3,8 Гц),
7,39 (1H, дд, J=3,8, 1,3 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,0, 5,1 Гц), 7,56-7,66 (3H, м), 7,77-7,97 (2H, м),
8,74 (1H, дд, J=5,0, 0,8 Гц), 9,65 (1H, с).
115
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 2
Дитрифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]метил}-1,3-тиазол2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,6 мг,
выход 31%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 524(M+H+).
Пример 3
Дитрифторацетат N-метил-N-(2-{5-[(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,6 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 2-(пирролидин-2-ил)пиридина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 536(M+H+).
Пример 4
Дитрифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[метил(пиридин-3-илметил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,0 мг,
выход 28%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-3-ил)метанамина (19 мг).
116
BY 17742 C1 2013.12.30
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 510(M+H+).
Пример 5
Трифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,5 мг,
выход 27%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 3-(метилсульфонил)пирролидина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 537(M+H+).
Пример 6
Трифторацетат N-метил-N-{2-[5-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-1,3тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (6,0 мг,
выход 17%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и N-метил-2-(метилсульфонил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 525(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 2,68 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,34 (3H, с), 3,43 (2H, т), 3,54
(2H, т, J=7,1 Гц), 4,31 (2H, с), 6,56 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,1 Гц),
7,13 (1H, дд, J=4,9, 3,8 Гц), 7,41 (1H, дд, J=3,7, 1,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,65 (1H, дд,
J=5,0, 1,2 Гц), 7,78 (1H, с), 9,76 (1H, шир.с).
Пример 7
Трифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (20,2 мг,
выход 55%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (30 мг).
117
BY 17742 C1 2013.12.30
ВЭЖХ чистота 94%.
МС m/z 567(M+H+).
Пример 8
Трифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[4-(пиразин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (20,1 мг,
выход 55%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиразина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 567(M+H+).
Пример 9
Дитрифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (18,5 мг,
выход 43%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазина (20 мг).
ВЭЖХ чистота 92%.
МС m/z 558(M+H+).
Пример 10
Дитрифторацетат N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,7 мг,
выход 25%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида (21 мг).
ВЭЖХ чистота 92%.
МС m/z 559(M+H+).
118
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 11
Тритрифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,4 мг,
выход 23%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 565(M+H+).
Пример 12
Трифторацетат N-метил-N-(2-{5-[(3-(пиримидин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,5 мг,
выход 33%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и тригидрохлорида 2-(пирролидин-3-ил)пиримидина (31 мг).
ВЭЖХ чистота 94%.
МС m/z 537(M+H+).
Пример 13
Дитрифторацетат N-метил-N-(2-{5-[(3-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамидсульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (21,3 мг,
выход 51%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 2-(пиперидин-3-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 550(M+H+).
119
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 14
Дитрифторацетат N-метил-N-(2-{5-[(4-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (17,8 мг,
выход 42%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 550(M+H+).
Пример 15
Трифторацетат N-метил-N-(2-{5-[(5-метил-4,6-диоксогексагидропирроло[3,4-c]пиррол2(1H)-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,8 мг,
выход 22%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и гидрохлорида 2-метилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3(2H,
3aH)-диона (23 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 542(M+H+).
Пример 16
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-гидрокси-4-метилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Hиндол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,9 мг,
выход 30%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и гидрохлорида 4-метилпиперидин-4-ола (18 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 503(M+H+).
Пример 17
Трифторацетат N-[2-(5-{[циклопропил(изобутил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
120
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (4,0 мг,
выход 12%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и гидрохлорида N-изобутилциклопропанамина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 98%.
МС m/z 501(M+H+).
Пример 18
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-трет-бутилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,6 мг,
выход 36%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и гидрохлорида 4-трет-бутилпиперидина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 529(M+H+).
Пример 19
Трифторацетат N-метил-N-[2-(5-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,4 мг,
выход 36%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидина (22 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 570(M+H+).
121
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 20
Трифторацетат N-метил-N-{2-[5-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (3,8 мг,
выход 12%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и пирролидина (9 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 459(M+H+).
Пример 21
Трифторацетат N-(2-{5-[(диэтиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (3,7 мг,
выход 12%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и диэтиламина (8 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 461(M+H+).
Пример 22
Трифторацетат N-метил-N-{2-[5-(пиперидинометил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,1 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и пиперидина (10 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 473(M+H+).
122
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 23
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,7 мг,
выход 27%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 4-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 489(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,94 (2H, шир.с), 2,20 (2H, шир.с), 3,19 (2H, шир.с), 3,35
(3H, с), 3,41 (2H, шир.с), 4,24 (1H, шир.с), 4,47 (2H, с), 6,56 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,99 (1H, т,
J=7,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,12 (1H, дд, J=5,0, 3,9 Гц), 7,40 (1H, дд, J=3,8, 1,3 Гц),
7,59 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1H, дд, J=4,9, 1,3 Гц), 7,80 (1H, с), 9,69 (1H, шир.с).
Пример 24
Трифторацетат N-(2-{5-[(3-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,3 мг,
выход 44%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 3-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 489(M+H+).
Пример 25
Трифторацетат N-[2-(5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
123
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,3 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (11 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 477(M+H+).
Пример 26
Трифторацетат N-[2-(5-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,7 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и (S)-2-(метоксиметил)пирролидина (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 503(M+H+).
Пример 27
Трифторацетат N-{1-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,0 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 3-ацетамидопирролидина (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 516(M+H+).
Пример 28
Трифторацетат 1-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5ил)метил]пиперидин-4-карбоксамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,0 мг,
выход 21%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и изонипекотамида (15 мг).
124
BY 17742 C1 2013.12.30
ВЭЖХ чистота 94%.
МС m/z 516(M+H+).
Пример 29
Трифторацетат N-[2-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,2 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)этанола (16 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 517(M+H+).
Пример 30
Трифторацетат N-[2-(5-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,4 мг,
выход 24%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и бис(2-метоксиэтил)амина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 521(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,32-3,39 (7H, м), 3,42 (6H, с), 3,84-3,89 (4H, м), 4,83 (2H,
с), 6,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,99 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,07 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,10-7,14 (1H, м), 7,39
(1H, дд, J=3,8, 1,3 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1H, дд, J=5,0, 1,2 Гц), 7,93 (1H, с), 9,66
(1H, шир.с).
Пример 31
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,9 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и этилизонипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 545(M+H+).
125
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 32
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперидин-3-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,0 мг,
выход 36%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и этилнипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 545(M+H+).
Пример 33
Трифторацетат N-(2-{5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,7 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и DL-3-пирролидинола (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 475(M+H+).
Пример 34
Трифторацетат N-[2-(5-{[2-(гидроксиметил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,8 мг,
выход 23%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и пиперидин-2-илметанола (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 503(M+H+).
126
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 35
Трифторацетат этил N-метил-N-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]глицината
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,5 мг,
выход 43%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и гидрохлорида сложного этилового эфира саркозина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 505(M+H+).
Пример 36
Трифторацетат этил 4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,4 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 1-этоксикарбонилпиперазина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 546(M+H+).
Пример 37
Трифторацетат N-[2-(5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,0 мг,
выход 27%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (23 мг) и 1-этилсульфонилпиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 566(M+H+).
127
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 38
Дитрифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[метил(пиридин-2-илметил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,4 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 524(M+H+).
Пример 39
Дитрифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[метил(2-(пиридин-2-ил)этил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,0 мг,
выход 30%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 538(M+H+).
Пример 40
Дитрифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(2-пиридин-2-илпирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,7
мг, выход 29%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и 2-(пирролидин-2-ил)пиридина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 550(M+H+).
128
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 41
Дитрифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[метил(пиридин-3-илметил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,9 мг,
выход 22%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-3-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 524(M+H+).
Пример 42
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (6,2 мг,
выход 20%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-(метилсульфонил)пирролидина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 551(M+H+).
Пример 43
Трифторацетат
N-этил-N-{2-[5-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-1,3тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (5,4 мг,
выход 18%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и N-метил-2-(метилсульфонил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 539(M+H+).
129
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 44
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,8 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 581(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,11 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,32 (4H, шир.с), 3,27 (2H, шир.с),
3,54 (2H, шир.с), 3,77 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,52 (2H, с), 5,47 (1H, шир.с), 6,58 (1H, д, J=7,3 Гц),
6,96-7,13 (4H, м), 7,39 (1H, дд, J=3,7, 1,2 Гц), 7,61 (2H, дд, J=4,7, 3,4 Гц), 7,80 (1H, с), 8,56
(2H, д, J=4,7 Гц), 9,56 (1H, шир.с).
Пример 45
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[4-(пиразин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3-тиазол2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,3 мг,
выход 31%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиразина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 581(M+H+).
Пример 46
Дитрифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,9 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазина (20 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 572(M+H+).
130
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 47
Дитрифторацетат 2-{4-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (16,7 мг,
выход 44%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида (20 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 573(M+H+).
Пример 48
Тритрифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (16,3 мг,
выход 37%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 579(M+H+).
Пример 49
Трифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(3-(пиримидин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,0 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и тригидрохлорида 2-(пирролидин-3-ил)пиримидина (31 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 551(M+H+).
131
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 50
Дитрифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(3-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол-2ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (16,6 мг,
выход 44%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 2-(пиперидин-3-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 564(M+H+).
Пример 51
Дитрифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(4-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол-2ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,1 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 564(M+H+).
Пример 52
Трифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(5-метил-4,6-диоксогексагидропирроло[3,4-c]пиррол2(1H)-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,4 мг,
выход 23%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида 2-метилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3(2H,3aH)диона (23 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 556(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,09 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,85 (2H, шир.с), 3,02 (3H, с), 3,37
(2H, д, J=7,2 Гц), 3,59 (2H, д, J=10,5 Гц), 3,76 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,13 (2H, с), 6,58 (1H, д,
J=7,5 Гц), 7,00 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=4,9, 3,8 Гц), 7,39 (1H,
дд, J=3,8, 1,3 Гц), 7,58-7,63 (2H, м), 7,69 (1H, с), 9,74 (1H, шир.с).
132
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 53
Трифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(4-гидрокси-4-метилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,6 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида 4-метилпиперидин-4-ола (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
Пример 54
Трифторацетат N-[2-(5-{[циклопропил(изобутил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-этилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (3,9 мг,
выход 13%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида N-изобутилциклопропанамина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 515(M+H+).
Пример 55
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-трет-бутилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-этилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,8 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида 4-трет-бутилпиперидина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 98%.
МС m/z 543(M+H+).
133
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 56
Трифторацетат
N-этил-N-[2-(5-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,0 мг,
выход 43%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидина (22 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 584(M+H+).
Пример 57
Трифторацетат N-этил-N-{2-[5-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,1 мг,
выход 26%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и пирролидина (9 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 473(M+H+).
Пример 58
Трифторацетат N-(2-{5-[(диэтиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-этилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (2,5 мг,
выход 9%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и диэтиламина (8 мг).
ВЭЖХ чистота 94%.
МС m/z 475(M+H+).
134
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 59
Трифторацетат N-этил-N-{2-[5-(пиперидинометил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,6 мг,
выход 30%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и пиперидина (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 487(M+H+).
Пример 60
Трифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(4-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Hиндол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,4 мг,
выход 36%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 4-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 503(M+H+).
Пример 61
Трифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(3-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Hиндол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,4 мг,
выход 43%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 503(M+H+).
135
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 62
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,1 мг,
выход 25%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (11 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 491(M+H+).
Пример 63
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,1 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и (S)-2-(метоксиметил)пирролидина (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
Пример 64
Трифторацетат N-{1-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,6 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и 3-ацетамидопирролидина (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 530(M+H+).
136
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 65
Трифторацетат 1-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,0 мг,
выход 26%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и изонипекотамида (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 530(M+H+).
Пример 66
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,7 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)этанола (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 531(M+H+).
Пример 67
Трифторацетат N-[2-(5-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7ил]-N-этилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (6,6 мг,
выход 22%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и бис(2-метоксиэтил)амина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 535(M+H+).
Пример 68
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксилата
137
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,3 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и этилизонипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 559(M+H+).
Пример 69
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперидин-3-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,8 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и этилнипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 559(M+H+).
Пример 70
Трифторацетат N-этил-N-(2-{5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,0 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и DL-3-пирролидинола (10 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 489(M+H+).
Пример 71
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[2-(гидроксиметил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (6,9 мг,
выход 23%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и пиперидин-2-илметанола (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
138
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 72
Трифторацетат этил N-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]-N-метилглицината
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,7 мг,
выход 43%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида сложного этилового эфира саркозина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 519(M+H+).
Пример 73
Трифторацетат этил 4-[(2-{7-[этил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,4 мг,
выход 33%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-этоксикарбонилпиперазина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 560(M+H+).
Пример 74
Трифторацетат N-этил-N-[2-(5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,6 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2сульфонамида (20 мг) и 1-этилсульфонилпиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 580(M+H+).
Пример 75
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[метил(пиридин-2-илметил)амиино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
139
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (17,1 мг,
выход 50%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 550(M+H+).
Пример 76
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[метил(2-(пиридин-2-ил)этил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,4 мг,
выход 33%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 564(M+H+).
Пример 77
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,3 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 2-(пирролидин-2-ил)пиридина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 576(M+H+).
140
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 78
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[метил(пиридин-3-илметил)амино]
метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,0 мг,
выход 41%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-3-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 550(M+H+).
Пример 79
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[3-(метилсульфонил)пирролидин1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,5 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-(метилсульфонил)пирролидина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 577(M+H+).
Пример 80
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-{2-[5-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,0 мг,
выход 26,8%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и N-метил-2-(метилсульфонил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 565(M+H+).
141
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 81
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,9 мг,
выход 44%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 607(M+H+).
Пример 82
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[4-(пиразин-2-илокси)пиперидино]
метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,0 мг,
выход 41%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиразина
(30 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 607(M+H+).
Пример 83
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (18,6 мг,
выход 51%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазина (20 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 598(M+H+).
142
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 84
Дитрифторацетат 2-{4-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (24,6 мг,
выход 68%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 599(M+H+).
Пример 85
Тритрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (22,6 мг,
выход 54%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 605(M+H+).
Пример 86
Тритрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(3-(пиримидин-2-ил)пирролидин1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,3 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и тригидрохлорида 2-(пирролидин-3-ил)пиримидина
(31 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 577(M+H+).
143
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 87
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(3-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,2 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 2-(пиперидин-3-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 590(M+H+).
Пример 88
Дитрифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(4-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение
(18,0 мг, выход 50%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 590(M+H+).
Пример 89
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(5-метил-4,6-диоксогексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,9 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида 2-метилтетрагидропирроло[3,4c]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона (23 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 582(M+H+).
144
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 90
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(4-гидрокси-4-метилпиперидино)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,3 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида 4-метилпиперидин-4-ола (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 543(M+H+).
Пример 91
Трифторацетат N-[2-(5-{[циклопропил(изобутил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение
(3,1 мг, выход 11%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида N-изобутилциклопропанамина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 541(M+H+).
Пример 92
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-трет-бутилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение
(10,6 мг, выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида 4-трет-бутилпиперидина
(21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 569(M+H+).
145
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 93
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (18,5 мг,
выход 58%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидина (22 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 610(M+H+).
Пример 94
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-{2-[5-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,9 мг,
выход 29%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и пирролидина (8 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 499(M+H+).
Пример 95
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(диэтиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (3,5 мг,
выход 13%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и диэтиламина (8 мг).
ВЭЖХ чистота 92%.
МС m/z 501(M+H+).
146
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 96
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-{2-[5-(пиперидинометил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,2 мг,
выход 41%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и пиперидина (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 513(M+H+).
Пример 97
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(4-гидроксипиперидино)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,5 мг,
выход 48%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 4-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 529(M+H+).
Пример 98
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(3-гидроксипиперидино)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,9 мг,
выход 53%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 529(M+H+).
147
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 99
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,5 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (11 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 0,15 (2H, д, J=4,3 Гц), 0,37 (2H, д, J=7,7 Гц), 0,87-0,94
(1H, м), 2,86 (3H, с), 3,31 (2H, шир.с), 3,44 (3H, с), 3,57 (2H, шир.с), 3,83 (2H, т, J=4,2 Гц),
4,66 (2H, с), 6,62 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,96-7,04 (1H, м), 7,06-7,11 (2H, м), 7,38-7,42 (1H, м),
7,58-7,64 (2H, м), 7,87 (1H, с), 9,61 (1H, шир.с).
Пример 100
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,6 мг,
выход 50%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и (S)-2-(метоксиметил)пирролидина (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 543(M+H+).
Пример 101
Трифторацетат N-{1-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,8 мг,
выход 47%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 3-ацетамидопирролидина (15 мг).
148
BY 17742 C1 2013.12.30
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 556(M+H+).
Пример 102
Трифторацетат 1-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,2 мг,
выход 45%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и изонипекотамида (15 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 556(M+H+).
Пример 103
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,2 мг,
выход 48%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)этанола (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 557(M+H+).
Пример 104
Трифторацетат N-[2-(5-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол7-ил]-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,9 мг,
выход 27%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и бис(2-метоксиэтил)амина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 561(M+H+).
149
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 105
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,6 мг,
выход 44%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и этилизонипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 585(M+H+).
Пример 106
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-3-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,4 мг,
выход 44%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и этилнипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 585(M+H+).
Пример 107
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-(2-{5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,0 мг,
выход 47%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и DL-3-пирролидинола (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 515(M+H+).
150
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 108
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[2-(гидроксиметил)пиперидино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,2 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и пиперидин-2-илметанола (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 543(M+H+).
Пример 109
Трифторацетат сложного этилового эфира N-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]-N-метилглицина
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,9 мг,
выход 51%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и гидрохлорида сложного этилового эфира саркозина
(18 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 545(M+H+).
Пример 110
Трифторацетат этил 4-[(2-{7-[(циклопропилметил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1Hиндол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,2 мг,
выход 49%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-этоксикарбонилпиперазина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 586(M+H+).
151
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 111
Трифторацетат N-(циклопропилметил)-N-[2-(5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]меил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,0 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (20 мг) и 1-этилсульфонилпиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 606(M+H+).
Пример 112
Дитрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[метил(пиридин-2-илметил)амино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (18,1 мг,
выход 49%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 538(M+H+).
Пример 113
Дитрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,2 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида (21 мг) и N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 552(M+H+).
152
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 114
Дитрифторацетат N-изопропил-N-(2-{5-[(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (18,6 мг,
выход 49%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и 2-(пирролидин-2-ил)пиридина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 564(M+H+).
Пример 115
Дитрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[метил(пиридин-3-илметил)амино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,0 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-3-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 538(M+H+).
Пример 116
Трифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,3 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и 3-(метилсульфонил)пирролидина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 565(M+H+).
153
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 117
Трифторацетат N-изопропил-N-{2-[5-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,4 мг,
выход 26%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и N-метил-2-(метилсульфонил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 553(M+H+).
Пример 118
Дитрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,1 мг,
выход 41%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 595(M+H+).
Пример 119
Дитрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[4-(пиразин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (16,1 мг,
выход 47%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиразина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 595(M+H+).
154
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 120
Дитрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (22,7 мг,
выход 58%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазина (20 мг).
ВЭЖХ чистота 94%.
МС m/z 586(M+H+).
Пример 121
Дитрифторацетат 2-{4-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (26,2 мг,
выход 67%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и N,N-диметил-2-пиперазин-1-илацетамида (20 мг).
ВЭЖХ чистота 91%.
МС m/z 587(M+H+).
Пример 122
Тритрифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (23,4 мг,
выход 52%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 98%.
МС m/z 593(M+H+).
155
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 123
Тритрифторацетат N-изопропил-N-(2-{5-[(3-(пиримидин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,1 мг,
выход 46%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и тригидрохлорида 2-(пирролидин-3-ил)пиримидина (31 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 565(M+H+).
Пример 124
Дитрифторацетат N-изопропил-N-(2-{5-[(3-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,5 мг,
выход 19%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и 2-(пиперидин-3-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 578(M+H+).
Пример 125
Дитрифторацетат N-изопропил-N-(2-{5-[(4-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (21,8 мг,
выход 56%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 578(M+H+).
156
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 126
Трифторацетат N-изопропил-N-(2-{5-[(5-метил-4,6-диоксогексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,9 мг,
выход 30%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида 2-метилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3(2H,3aH)диона (23 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 570(M+H+).
Пример 127
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-гидрокси-4-метилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Hиндол-7-ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,6 мг,
выход 50%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида 4-метилпиперидин-4-ола (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 531(M+H+).
Пример 128
Трифторацетат N-[2-(5-{[циклопропил(изобутил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (5,3 мг,
выход 17%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида N-изобутилциклопропанамина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 529(M+H+).
157
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 129
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-трет-бутилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,1 мг,
выход 41%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида 4-трет-бутилпиперидина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 557(M+H+).
Пример 130
Трифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (22,0 мг,
выход 64%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидина (22 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 598(M+H+).
Пример 131
Трифторацетат N-изопропил-N-{2-[5-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,9 мг,
выход 38%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и пирролидина (8 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 487(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,14 (6H, д, J=12,1 Гц), 2,10 (4H, д, J=11,7 Гц), 2,79-3,06
(2H, м), 3,72 (2H, шир.с), 4,50 (2H, с), 4,69-4,95 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,02-7,09
(3H, м), 7,47 (1H, дд, J=3,7, 1,4 Гц), 7,60 (1H, дд, J=5,1, 1,3 Гц), 7,67 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,81
(1H, с), 9,54 (1H, шир.с).
158
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 132
Трифторацетат N-(2-{5-[(диэтиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (3,0 мг,
выход 10%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и диэтиламина (9 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 489(M+H+).
Пример 133
Трифторацетат N-изопропил-N-{2-[5-(пиперидинометил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,7 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и пиперидина (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 501(M+H+).
Пример 134
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,2 мг,
выход 50%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 4-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
159
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 135
Трифторацетат N-(2-{5-[(3-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,0 мг,
выход 26%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 3-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
Пример 136
Трифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,0 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (11 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 505(M+H+).
Пример 137
Трифторацетат N-изопропил-N-[2-(5-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,1 мг,
выход 46%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и (S)-2-(метоксиметил)пирролидина (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 531(M+H+).
160
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 138
Трифторацетат N-{1-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,3 мг,
выход 48%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 3-ацетамидопирролидина (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 544(M+H+).
Пример 139
Трифторацетат 1-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,0 мг,
выход 47%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и изонипекотамида (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 544(M+H+).
Пример 140
Трифторацетат N-[2-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,0 мг,
выход 47%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)этанола (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 545(M+H+).
161
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 141
Трифторацетат N-[2-(5-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол7-ил]-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,7 мг,
выход 28%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен2-сульфонамида (21 мг) и бис(2-метоксиэтил)амина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 549(M+H+).
Пример 142
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (17,9 мг,
выход 54%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и этилизонипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 573(M+H+).
Пример 143
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-3-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (16,6 мг,
выход 50%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и этилнипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 573(M+H+).
162
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 144
Трифторацетат N-(2-{5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,7 мг,
выход 46%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и DL-3-пирролидинола (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 503(M+H+).
Пример 145
Трифторацетат N-[2-(5-{[2-(гидроксиметил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1Hиндол-7-ил]-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,1 мг,
выход 36%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и пиперидин-2-илметанола (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 531(M+H+).
Пример 146
Трифторацетат сложного этилового эфира N-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]-N-метилглицина
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (16,2 мг,
выход 52%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и гидрохлорида сложного этилового эфира саркозина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
163
BY 17742 C1 2013.12.30
МС m/z 533(M+H+).
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,09 (3H, д, J=5,6 Гц), 1,16 (3H, д, J=5,6 Гц), 1,32 (3H, т,
J=7,2 Гц), 2,98 (3H, с), 3,82 (2H, с), 4,29 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,72 (2H, с), 4,75-4,86 (1H, м),
6,77 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,00-7,08 (3H, м), 7,45 (1H, дд, J=3,8, 1,3 Гц), 7,59 (1H, дд, J=5,1, 1,3
Гц), 7,66 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,77 (1H, с), 9,62 (1H, шир.с).
Пример 147
Трифторацетат этил 4-[(2-{7-[изопропил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата
1
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,1 мг,
выход 43%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 1-этоксикарбонилпиперазина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 574(M+H+).
Пример 148
Трифторацетат N-[2-(5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)1H-индол-7-ил]-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,6 мг,
выход 31%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2сульфонамида (21 мг) и 1-этилсульфонилпиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 594(M+H+).
Пример 149
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[метил(пиридин-2-илметил)амино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (15,5 мг,
выход 51%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 568(M+H+).
164
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 150
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,8 мг,
выход 32%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 582(M+H+).
Пример 151
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,5 мг,
выход 34%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 2-(пирролидин-2-ил)пиридина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 93%.
МС m/z 594(M+H+).
Пример 152
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[метил(пиридин-3-илметил)амино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,6 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида N-метил-1-(пиридин-3-ил)метанамина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 568(M+H+).
165
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 153
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,2 мг,
выход 30%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 3-(метилсульфонил)пирролидина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 595(M+H+).
Пример 154
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-{2-[5-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (6,6 мг,
выход 25%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и N-метил-2-(метилсульфонил)этанамина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 583(M+H+).
Пример 155
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,3 мг,
выход 37%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 93%.
МС m/z 625(M+H+).
166
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 156
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[4-(пиразин-2-илокси)пиперидино]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,1 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и дигидрохлорида 2-(пиперидин-4-илокси)пиразина (30 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 625(M+H+).
Пример 157
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (12,9 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазина (20 мг).
ВЭЖХ чистота 94%.
МС m/z 616(M+H+).
Пример 158
Дитрифторацетат 2-{4-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,1 мг,
выход 31%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и N,N-диметил-2-пиперазин-1-илацетамида (20 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 617(M+H+).
167
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 159
Тритрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (17,3 мг,
выход 47%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 623(M+H+).
Пример 160
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(3-(пиримидин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,8 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и тригидрохлорида 2-(пирролидин-3-ил)пиримидина (31 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 595(M+H+).
Пример 161
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(3-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,2 мг,
выход 45%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 2-(пиперидин-3-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 608(M+H+).
168
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 162
Дитрифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(4-(пиридин-2-ил)пиперидино)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,5 мг,
выход 45%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)пиридина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 608(M+H+).
Пример 163
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(5-метил-4,6-диоксогексагидропирроло[3,4c]пиррол-2(1H)-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (5,9 мг,
выход 22%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида 2-метилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол1,3(2H,3aH)-диона (23 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 600(M+H+).
Пример 164
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(4-гидрокси-4-метилпиперидино)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,7 мг,
выход 46%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида 4-метилпиперидин-4-ола (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 561(M+H+).
169
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 165
Трифторацетат N-[2-(5-{[циклопропил(изобутил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (3,9 мг,
выход 15%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида N-изобутилциклопропанамина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 97%.
МС m/z 559(M+H+).
Пример 166
Трифторацетат N-(2-{5-[(4-трет-бутилпиперидино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,6 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида 4-трет-бутилпиперидина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 587(M+H+).
Пример 167
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (17,1 мг,
выход 61%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидина (22 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 628(M+H+).
170
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 168
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-{2-[5-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Hиндол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,9 мг,
выход 37%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и пирролидина (9 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 517(M+H+).
Пример 169
Трифторацетат N-(2-{5-[(диэтиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-(2этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (6,4 мг,
выход 27%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и диэтиламина (9 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 519(M+H+).
1
H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,14 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,42 (6H, т, J=7,3 Гц), 3,15 (4H, д,
J=7,3 Гц), 3,32-3,57 (4H, м), 3,90 (2H, шир.с), 4,55 (2H, с), 6,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,01 (1H, т,
J=8,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,08 (1H, дд, J=5,1, 3,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=3,8, 1,3 Гц),
7,59-7,63 (2H, м), 7,81 (1H, с), 9,87 (1H, шир.с).
Пример 170
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-{2-[5-(пиперидинометил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,5 мг,
выход 39%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и пиперидина (10 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 531(M+H+).
171
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 171
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(4-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (11,3 мг,
выход 45%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 4-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 547(M+H+).
Пример 172
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(3-гидроксипиперидино)метил]-1,3-тиазол2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,5 мг,
выход 54%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 3-гидроксипиперидина (12 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 547(M+H+).
Пример 173
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,4 мг,
выход 30%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (11 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 535(M+H+).
172
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 174
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,2 мг,
выход 36%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и (S)-2-(метоксиметил)пирролидина (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 561(M+H+).
Пример 175
Трифторацетат N-{1-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,6 мг,
выход 37%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 3-ацетамидопирролидина (15 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 574(M+H+).
Пример 176
Трифторацетат 1-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,1 мг,
выход 35%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и изонипекотамида (15 мг).
ВЭЖХ чистота 96%.
МС m/z 574(M+H+).
173
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 177
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,7 мг,
выход 41%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 2-(пиперидин-4-ил)этанола (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 575(M+H+).
Пример 178
Трифторацетат N-[2-(5-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7ил]-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (5,8 мг,
выход 22%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и бис(2-метоксиэтил)амина (16 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 579(M+H+).
Пример 179
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,9 мг,
выход 40%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и этилизонипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 603(M+H+).
174
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 180
Трифторацетат этил 1-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин-3-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (13,3 мг,
выход 49%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и этилнипекотата (19 мг).
ВЭЖХ чистота 91%.
МС m/z 603(M+H+).
Пример 181
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-(2-{5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (10,4 мг,
выход 42%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и DL-3-пирролидинола (10 мг).
ВЭЖХ чистота 95%.
МС m/z 533(M+H+).
Пример 182
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[2-(гидроксиметил)пиперидино]метил}-1,3тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (7,3 мг,
выход 28%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и пиперидин-2-илметанола (14 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 561(M+H+).
175
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 183
Трифторацетат сложного этилового эфира N-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]-N-метилглицина
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (14,0 мг,
выход 54%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и гидрохлорида сложного этилового эфира саркозина (18 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 563(M+H+).
Пример 184
Трифторацетат этил 4-[(2-{7-[(2-этоксиэтил)(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (9,0 мг,
выход 33%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 1-этоксикарбонилпиперазина (19 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 604(M+H+).
Пример 185
Трифторацетат N-(2-этоксиэтил)-N-[2-(5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 1, получали указанное в заголовке соединение (8,0 мг,
выход 28%) из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(2-этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (18 мг) и 1-этилсульфонилпиперазина (21 мг).
ВЭЖХ чистота 100%.
МС m/z 624(M+H+).
176
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 186
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,40 г), 1-ацетилпиперазина (0,24 г), триэтиламина (0,26 мл) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой
промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток
подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в
заголовке соединения (0,33 г, выход 68%) в виде бесцветных кристаллов из фракции,
элюированной этилацетатом. Температура плавления 177-178°C.
Пример 187
N-Метил-N-{2-[5-(тиоморфолинометил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(0,51 г, выход 43%) в виде желтых кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,96 г) и тиоморфолина (0,58 г). Температура плавления 177-178°C.
Пример 188
N-(2-{5-[(1,1-Диоксидотиоморфолино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Смесь N-метил-N-{2-[5-(тиоморфолинометил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен2-сульфонамида (0,35 г), перкарбоната натрия (0,33 г), ацетонитрила (6 мл) и воды (2 мл)
перемешивали при 40°C в течение 30 мин. Добавляли перкарбонат натрия (0,15 г), и смесь
еще перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Полученные
кристаллы подвергали хроматографии на короткой колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (0,28 г, выход 76%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной смесью тетрагидрофуран-гексан (3:1, объемное отношение). Температура плавления 225-226°C.
177
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 189
Метил {4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]-2-оксопиперазин-1-ил}ацетат
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(0,32 г, выход 66%) в виде желтых кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,37 г) и гидрохлорида метил (2-оксопиперазин-1-ил)ацетата (0,27 г). Температура плавления 182-183°C.
Пример 190
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-Nизопропилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(0,15 г, выход 64%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2ил]-1H-индол-7-ил}-N-изопропилтиофен-2-сульфонамида (0,20 г) и 1-ацетилпиперазина
(0,11 г). Температура плавления 145-146°C.
Пример 191
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-хлор-1H-индол-7-ил)-Nметилтиофен-2-сульфонамид
К смеси N-{4-хлор-2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,26 г) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли тионилхлорид
(0,08 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Смесь полученного остатка, 1-ацетилпиперазина (0,15 г), триэтиламина (0,17 мл) и N,Nдиметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, выход 25%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 224-225°C.
178
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 192
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2сульфонамид
Таким же образом, как в примере 191, получали указанное в заголовке соединение
(0,37 г, выход 41%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (0,63 г). Температура плавления 221-222°C.
Пример 193
N-(2-{5-[(4-Ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-Nметилтиофен-2-сульфонамид
К смеси N-(2-{[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5ил)метил]амино}этил)ацетамида (0,33 г) и N,N-диметилацетамида (6 мл) добавляли хлорацетилхлорид (0,06 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
К смеси полученного остатка и N,N-диметилформамида (6 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 0,06 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной
температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, выход 19%) в виде бесцветного
аморфного твердого вещества из фракции, элюированной смесью этилацетат-метанола
(3:2, объемное отношение). МС: MH+=530.
Пример 194
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-6-хлор-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 191, получали указанное в заголовке соединение
(0,18 г, выход 34%) в виде бесцветных кристаллов из N-{6-хлор-2-[5-(гидроксиметил)-1,3тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (0,42 г). Температура плавления
200-201°C.
179
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 195
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-6-хлор-1H-индол-7-ил)-Nметилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 191, получали указанное в заголовке соединение
(0,14 г, выход 34%) в виде бесцветных кристаллов из N-{6-хлор-2-[5-(гидроксиметил)-1,3тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,32 г). Температура плавления 193-194°C.
Пример 196
N-{(3R)-1-[(2-{7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(0,10 г, выход 41%) в виде желтых кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,20 г) и N-[(3R)-пирролидин-3-ил]ацетамида (0,10 г). Температура плавления 129-130°C.
Пример 197
N-{(3S)-1-[(2-{7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}ацетамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(0,12 г, выход 47%) в виде желтых кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,20 г) и N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамида (0,10 г). Температура плавления 130-131°C.
Пример 198
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамид
180
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь N-{2-[5-(гидроксиметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (0,50 г), тионилхлорида (0,13 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали дважды насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением остатка.
Смесь полученного остатка, 1-ацетилпиперазина (0,31 г), гидрокарбоната натрия (0,21 г)
и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с
получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, выход 50%) в виде бледно-желтых
кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 194-195°C.
Пример 199
N-{2-[5-(2-Гидроксиэтил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (1,28 г) в ацетонитриле (25 мл) медленно добавляли
трифторметансульфоновый ангидрид (0,39 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение
10 мин. Добавляли N-[2-(бензилтио)-4-гидрокси-2-метилбутил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (0,50 г), и реакционную смесь перемешивали при
0°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, выход
42%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан
(2:1, объемное отношение). Температура плавления 149-150°C.
Пример 200
N-Метил-N-{2-[5-метил-5-(2-(морфолино)этил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (1,90 г) в ацетонитриле (25 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,57 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли N-[2-(бензилтио)-2-метил-4-(морфолино)бутил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (1,39 г), и реакционную смесь перемешивали
при 0°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната на181
BY 17742 C1 2013.12.30
трия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии
на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения
(0,80 г, выход 70%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью
этилацетат-гексан (5:1, объемное отношение). Температура плавления 154-155°C.
Пример 201
N-Метил-N-{2-[5-метил-5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (1,00 г) в ацетонитриле (20 мл) медленно добавляли
трифторметансульфоновый ангидрид (0,30 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение
10 мин. Добавляли N-[2-(бензилтио)-2-метил-3-(морфолино)пропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (0,43 г), и реакционную смесь перемешивали
при 0°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии
на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, выход
57%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан
(2:1, объемное отношение). Температура плавления 146-147°C.
Пример 202
N-Метил-N-{2-[5-метил-5-(пиперазин-1-илметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (3,09 г) в ацетонитриле (20 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,93 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение
10 мин. Добавляли трет-бутил 4-{2-(бензилтио)-2-метил-3-[({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]пропил}пиперазин-1-карбоксилат (1,55 г), и
реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный
водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили (MgSO4). Добавляли к
этилацетатному слою 4 н. раствор хлороводород-этилацетат, и выпавшее в осадок твердое
вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом. Полученное твердое вещество суспендировали в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия, и смесь
перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали
водой и этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г,
выход 45%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 178-180°C.
182
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 203
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1Hиндол-7-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Смесь N-метил-N-{2-[5-метил-5-(пиперазин-1-илметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (0,21 г), уксусного ангидрида (0,30 мл) и пиридина (6 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 ч и концентрировали. К остатку добавляли
воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии
на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, выход
84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из фракции, элюированной смесью
этилацетат-метанола (6:1, объемное отношение). МС: 532(MH+).
Пример 204
N-Метил-N-[2-(5-метил-5-{[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}-4,5-дигидро1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид
К смеси N-метил-N-{2-[5-метил-5-(пиперазин-1-илметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида (0,28 г), триэтиламина (0,17 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,06 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали. Остаток
подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в
заголовке соединения (0,26 г, выход 81%) в виде бесцветных кристаллов из фракции,
элюированной смесью этилацетат-гексан (4:1, объемное отношение). Температура плавления 209-210°C.
Пример 205
N-{2-[5-(Диметоксиметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-Nметилтиофен-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (1,02 г) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,31 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в те183
BY 17742 C1 2013.12.30
чение 10 мин. Добавляли N-[2-(бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропил]-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (0,70 г), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали
насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, выход 50%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью
этилацетат-гексан (2:3, объемное отношение). Температура плавления 153-154°C.
Пример 206
N-[2-(5-Циано-5-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (0,68 г) в ацетонитриле (10 мл) медленно добавляли
трифторметансульфоновый ангидрид (0,21 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение
10 мин. Добавляли N-[2-(бензилтио)-2-цианопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид (0,43 г), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение
30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, выход 79%) в виде
бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (2:3, объемное отношение). Температура плавления 178-179°C.
Пример 207
5-Метил-2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота
Смесь N-[2-(5-циано-5-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,15 г), 2 н. водного раствора гидроксида натрия (0,36 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.
Добавляли к реакционной смеси 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, выход 69%) в виде
желтых кристаллов из фракции, элюированной тетрагидрофураном. Температура плавления >232°C (разложение).
184
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 208
Этил {4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетат
К раствору N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (0,700 г) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли этилпиперазин-1илацетат (0,568 г) и триэтиламин (0,46 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли,
сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем (этилацетат:гексан=50:50-100:0) и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,531 г, выход 57%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 167-169°C.
Пример 209
{4-[(2-{7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота
К раствору этил {4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетата (0,490 г) в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (5 мл) добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия
(1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли к
реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония, и выпавшие в
осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и водой и сушили с
получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, выход 57%) в виде бесцветных
кристаллов.
Температура плавления 171-173°C.
Пример 210
N-Метил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид
К раствору {4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5ил)метил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты (0,200 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл)
185
BY 17742 C1 2013.12.30
добавляли 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (0,061 г), гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,087 г) и 2,0 моль/л раствор N-метиламина в ТГФ (0,25 мл), и
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над
безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол) и перекристаллизовывали
из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,150 г, выход 67%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 190-192°C.
Пример 211
N,N-Диметил-2-{4-[(2-{7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид
К раствору N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
(0,250 г) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N,N-диметил-2-пиперазин-1илацетамид (0,208 г) и триэтиламин (0,17 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным
сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол) и перекристаллизовывали из смеси
этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,230 г, выход 69%) в
виде бесцветных кристаллов.
МС m/z 545(M+H+).
Пример 212
Этил {4-[(2-{7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетат
К раствору N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
(0,460 г) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли этилпиперазин-1-илацетат (0,385 г)
и триэтиламин (0,31 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч.
Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали
при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофурангексан с получением указанного в заголовке соединения (0,507 г, выход 83%) в виде бесцветных кристаллов.
МС m/z 546(M+H+).
186
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 213
{4-[(2-{7-[(2-Тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота
К раствору этил {4-[(2-{7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетата (0,500 г) в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (5 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл),
и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Последовательно добавляли к реакционному
раствору 10% водный раствор лимонной кислоты, этилацетат, хлорид натрия и тетрагидрофуран, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, выход 76%) в
виде бесцветных кристаллов.
МС m/z 518(M+H+).
Пример 214
N-Метил-2-{4-[(2-{7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид
К раствору {4-[(2-{7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты (0,230 г) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (0,066 г) и гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (0,093 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Добавляли к
реакционному раствору 2,0 моль/л раствор N-метиламина в ТГФ (0,60 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили
над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол) и перекристаллизовывали
из смеси тетрагидрофуран-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,100
г, выход 42%) в виде бесцветных кристаллов.
МС m/z 531(M+H+).
Пример 215
N-[2-(8-Бензил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен2-сульфонамид
187
BY 17742 C1 2013.12.30
К раствору N-[(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,30 г) в смешанном растворителе из толуола (60 мл)
и тетрагидрофурана (30 мл) добавляли реактив Лавессона (1,94 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем
(этилацетат:гексан=5:95-40:60) и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с
получением указанного в заголовке соединения (0,063 г, выход 5%) в виде бесцветных
кристаллов.
Температура плавления 197-199°C.
Пример 216
N-{2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 200, получали указанное в заголовке соединение
(0,240 г, 49%) в виде бесцветных кристаллов из N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,628 г).
Температура плавления 138-140°C.
Пример 217
Дигидрохлорид N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Hиндол-7-ил}тиофен-2-сульфонамида
К раствору трифенилфосфиноксида (0,409 г) в ацетонитриле (3,6 мл) добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,124 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Раствор N-[2-(бензилтио)-3-(морфолино)пропил]7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,215 г) в ацетонитриле
(3,6 мл) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали при 0°C в течение 10
мин. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната
натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем (этилацетат:гексан=30:70-100:0). Полученный продукт растворяли в этилацетате, добавляли 4 н.
раствор хлороводород-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,092 г,
выход 45%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления 218-221°C.
188
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 218
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)N-метилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом как в примере 202 и примере 203, получали указанное в заголовке
соединение (0,026 г, выход 11% в две стадии) в виде бесцветных кристаллов из трет-бутил
4-{2-(бензилтио)-3-[({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]пропил}пиперазин-1-карбоксилата (0,330 г).
Температура плавления 177-180°C.
Пример 219
N-(2-{5-[(3,3-Дифторпиперидино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)N-метилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 200, получали указанное в заголовке соединение
(0,013 г, выход 10%) в виде бесцветных кристаллов из N-[2-(бензилтио)-3-(2,2-дифторморфолино)пропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (0,155 г).
Температура плавления 205-208°C.
Пример 220
N-[2-(5-Циано-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 206, получали указанное в заголовке соединение
(2,32 г, 82%) в виде бесцветных кристаллов из N-[2-(бензилтио)-2-цианоэтил]-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (3,60 г).
Температура плавления 188-189°C.
Пример 221
2-{7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота
189
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в примере 207, получали указанное в заголовке соединение
(0,259 г, 88%) в виде бесцветных кристаллов из N-[2-(5-циано-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,280 г).
Температура плавления 235-238°C.
Пример 222
N-{2-[5-(Аминометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен2-сульфонамид
К суспензии литийалюминийгидрида (0,015 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли
по каплям раствор N-[2-(5-циано-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,080 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при охлаждении льдом, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси
1 н. водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт
промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматогафией на колонке
с оснóвным силикагелем (этилацетат:гексан=80:20-100:0) и перекристаллизовывали из
смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, выход
36%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 185-187°C.
Пример 223
2-{7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид
К раствору 2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты (0,090 г) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли 1H1,2,3-бензотриазол-1-ол (0,034 г) и гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (0,049 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 45 мин. 28% Водный
аммиак (2 мл) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над
безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем (этилацетат:метанол=100:090:10) и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в
заголовке соединения (0,010 г, выход 11%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 230-232°C.
190
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 224
N-Метил-N-{2-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол7-ил}тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 223, получали указанное в заголовке соединение
(0,034 г, выход 47%) в виде бесцветных кристаллов из 2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,065 г) и
пирролидина (0,025 мл).
Температура плавления 202-204°C.
Пример 225
Метил 2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5карбоксилат
К раствору 2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты (1,48 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 1H1,2,3-бензотриазол-1-ол (0,716 г), гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (1,02 г), N,N-диметил-4-аминопиридин (0,043 г) и метанол (0,215 мл), и
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли к реакционной смеси 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом
магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией
на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=50:50-100:0) и перекристаллизовывали из
смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, выход
65%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 175-176°C.
Пример 226
N-{2-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
191
BY 17742 C1 2013.12.30
К раствору метил 2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,181 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,0 моль/л
метилмагнийбромид (1,04 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Добавляли к
реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=20:80-80:20) и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,054 г, выход 30%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления 174-175°C.
Пример 227
N-{2-[5-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен2-сульфонамид
К раствору метил 2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,126 г) в тетрагидрофуране (5 мл) последовательно добавляли борогидрид лития (0,035 г) и метанол (1 мл), и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционному раствору насыщенный
водный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным
сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=20:80-100:0) и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения
(0,105 г, выход 89%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления 207-208°C.
Пример 228
N-Метил-N-(2-{5-[(4-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (150 мг), триэтиламина (150 мкл), гидрохлорида гексагидропиразино[2,1-c][1,4]
оксазин-4(3H)-она (135 мг) и N,N-диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, выход
45%) в виде бесцветного аморфного вещества из фракции, элюированной этилацетатом.
МС 544(M+1).
192
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 229
N-Метил-N-(2-{5-[(3-оксотетрагидро[1,3]оксазоло[3,4-a]пиразин-7(1H)-ил)метил]-1,3тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (150 мг), триэтиламина (150 мкл), гидрохлорида гексагидро[1,3]оксазоло[3,4a]пиразин-3-она (125 мг) и N,N-диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, выход 56%) в виде
бесцветного аморфного вещества из фракции, элюированной этилацетатом. МС 530(M+1).
Пример 230
N-метил-N-(2-{5-[(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (150 мг), триэтиламина (150 мкл), 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она (110 мг) и
N,N-диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (82 мг, выход 43%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 224°C.
Пример 231
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-(циклопропилметил)тиофен-2-сульфонамида (100 мг), триэтиламина (60 мкл), 1-ацетилпиперазина (55 мг) и N,Nдиметилформамида (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. До193
BY 17742 C1 2013.12.30
бавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
указанного в заголовке соединения (91 мг, выход 76%) в виде бесцветных кристаллов из
фракции, элюированной этилацетатом. МС 556(M+1).
Пример 232
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-этилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(180 мг, выход 50%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (300 мг) и 1-ацетилпиперазина (176 мг).
МС 530(M+1).
Пример 233
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-N-(этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение (48 мг,
выход 50%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Hиндол-7-ил}-N-(этоксиэтил)тиофен-2-сульфонамида (82 мг) и 1-ацетилпиперазина (176 мг).
МС 574(M+1).
Пример 234
N-Метил-N-(2-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
194
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (424 мг), триэтиламина (693 мкл), дигидрохлорида этил 4-аминобутаноата (335 мг)
и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением
этил 4-{[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}бутаноата в виде неочищенного продукта из фракции, элюированной этилацетатом.
Смесь полученного продукта, метанола (2 мл), 1 н. водного раствора гидроксида натрия
(4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали при 45°C в течение 20 ч. Смесь нейтрализовали 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты, добавляли к реакционной смеси
воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, выход 10%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. МС 473(M+1).
Пример 235
N-Этил-N-(2-{5-[(3-оксопиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(176 мг, выход 52%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (300 мг) и пиперазин-2-она (137 мг).
МС 502(M+1).
Пример 236
N-{2-[5-(5,6-Дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 228, получали указанное в заголовке соединение
(280 мг, выход 53%) в виде бесцветных кристаллов из моногидрохлорида 5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (360 мг), полученого в соответствии с J. Med.
Chem. 2005, 48, 141-151, и N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-Nэтилтиофен-2-сульфонамида (438 мг). МС 526(M+1).
195
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 237
N-Этил-N-(2-{5-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7ил)тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение
(280 мг, выход 80%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2ил]-1H-индол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (300 мг) и 1-метилпиперазин-2-она
(300 мг). МС 516(M+1).
Пример 238
N-Этил-N-[2-(5-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 228, получали указанное в заголовке соединение
(220 мг, выход 54%) в виде бесцветных кристаллов из моногидрохлорида 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (300 мг), полученого в соответствии с J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151, и N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Hиндол-7-ил}-N-этилтиофен-2-сульфонамида (280 мг). МС 594(M+1).
Пример 239
N-Этил-N-(2-{5-[(3-метил-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь 3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (81 мг), полученого в соответствии с
Heterocecles, 1989, 28, 239-248, метанола (10 мл) и 10% палладия на углероде (30 мг) перемешивали в течение 3 суток в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит, и
фильтрат концентрировали с получением масла. Таким же образом, как в примере 186,
получали указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 7%) в виде бесцветных кристаллов из полученного масла и N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-Nэтилтиофен-2-сульфонамида (300 мг). МС 540(M+1).
196
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 240
N-{2-[5-(5,6-Дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 228, получали указанное в заголовке соединение (49 мг,
выход 21%) в виде бесцветных кристаллов из моногидрохлорида 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (240 мг), полученого в соответствии с J. Med. Chem. 2005,
48, 141-151, и N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2сульфонамида (200 мг). МС 512(M+1).
Пример 241
N-Метил-N-(2-{5-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Таким же образом, как в примере 186, получали указанное в заголовке соединение (50 мг,
выход 21%) в виде бесцветных кристаллов из N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Hиндол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (200 мг) и 1-метилпиперазин-2-она (200 мг).
МС 502(M+1).
Пример 242
N-Метил-N-(2-{5-[(3-метил-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метил]1,3-тиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь 3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (81 мг), полученого в соответствии с
Heterocecles, 1989, 28, 239-248, метанола (10 мл) и 10% палладия на углероде (30 мг) перемешивали в течение 3 суток в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит, и
фильтрат концентрировали с получением масла. Таким же образом, как в примере 186,
197
BY 17742 C1 2013.12.30
получали указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 19%) в виде бесцветных кристаллов из полученного масла и N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-Nметилтиофен-2-сульфонамида (216 мг). МС 526(M+1).
Пример 243
N-Метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (1,15 г) в ацетонитриле (20 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,35 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли N-{[4-(бензилтио)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (0,76 г), и реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали
насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, выход 36%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью
этилацетат-гексан (1:1, объемное отношение). Температура плавления 189-191°C.
Пример 244
Гидрохлорид N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида
Таким же образом, как в примере 243, получали N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид (515 мг, 63%) в виде бесцветных кристаллов из трет-бутил 4-(бензилтио)-4-{[({7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (1,20 г).
К смеси полученных кристаллов (100 мг) и метанола (5 мл) добавляли 10% хлороводород-метаноловый раствор (0,5 мл) при 0°C. Реакционный раствор концентрировали, и
полученные кристаллы промывали метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, выход 50%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления
248-250°C (разложение).
198
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 245
N-[2-(8-Ацетил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамид
К раствору N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида (100 мг), пиридина (0,022 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и ацетонитрила (1 мл) медленно добавляли уксусный ангидрид (0,022 мл) при 0°C, и смесь
перемешивали в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно 1 н. хлороводородной
кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гептан с получением указанного в заголовке
соединения (88 мг, выход 82%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления
216-218°C.
Пример 246
N,N-Диметил-2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид
К раствору N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида (82 мг) и диметилкарбамоилхлорида (100 мкл) в тетрагидрофуране
(3 мл) добавляли триэтиламин (100 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, выход 46%) в виде
бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления
245°C.
199
BY 17742 C1 2013.12.30
Пример 247
N-Метил-N-(2-{8-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2ен-2-ил}-1H-индол-7-ил)тиофен-2-сульфонамид
К раствору N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида (100 мг) и 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (33 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (125 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли к реакционной смеси воду,
и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения
(14 мг, выход 12%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 103°C.
Пример 248
N-Метил-N-{2-[8-(метилсульфонил)-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил]-1H-индол-7ил}тиофен-2-сульфонамид
К раствору N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида (82 мг) и метансульфонилхлорида (100 мкл) в тетрагидрофуране (3 мл)
добавляли триэтиламина (100 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду. Выпавшие в осадок
кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из тетрагидрофурана с получением указанного в заголовке соединения
(42 мг, выход 36%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 251°C.
Пример 249
N-[2-(8-Этил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]-N-метилтиофен2-сульфонамид
200
BY 17742 C1 2013.12.30
К раствору N-метил-N-[2-(1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1H-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамида (100 мг) и ацетальдегида (90%) (100 мкл) в тетрагидрофуране (3 мл)
добавляли триацетоксиборогидрид натрия (125 мг), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, выход
80%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 215°C.
Пример 250
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-метил-1H-индол-7-ил)N-метилтиофен-2-сульфонамид
К раствору N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,15 г) и N-ацетилпиперазина (90 мг) в N,N-диметилформамиде
(10 мл) добавляли карбонат калия (120 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор вливали в воду, и смесь
экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли,
сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1-7:3), и полученное бледно-желтое масло кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, выход 52%) в виде
бесцветных кристаллов. Температура плавления 171-172°C.
Пример 251
N-(2-{5-[(3-Гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-метил-1H-индол-7ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамид
К раствору N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7-ил}-N-метилтиофен-2-сульфонамида (0,13 г) и 3-пирролидинола (60 мг) в N,N-диметилформамиде
(8 мл) добавляли карбонат калия (110 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор вливали в воду, и смесь
экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли,
сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
201
BY 17742 C1 2013.12.30
Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1-7:3), и полученные бледно-желтые кристаллы промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, выход 59%) в виде
бледно-желтых призматических кристаллов. Температура плавления 190-191°C. МС:
489(MH+).
Пример 252
N-(2-{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-метил-1H-индол-7-ил)N-этилтиофен-2-сульфонамид
К
раствору
N-метил-N-{2-[5-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-метил-1H-индол-7ил}тиофен-2-сульфонамида (0,20 г) и N-ацетилпиперазина (0,11 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,14 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор вливали в
воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным
силикагелем (этилацетат:гексан=3:7-6:4), и полученные бесцветные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, выход 47%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 157158°C.
Ссылочный пример 94
Оптически активная форма N-[2-(бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид (2,0 г) подвергали оптическому разделению, используя хиральную колонку
[колонка: CHIRALPAK AD, ID (50 мм) × L (500 мм), подвижная фаза: гексан/EtOH=50/50,
скорость потока: 60 мл/мин, температура: 40°C, детектирование: УФ 220 нм, ввод пробы:
120 мг в подвижной фазе (25 мл)/загрузка], с получением оптически активной формы
(время удерживания: длиннее, 980 мг) и (время удерживания: короче, 984 мг).
время удерживания: длиннее, МС m/z 585(M+H+).
время удерживания: короче, МС m/z 585(M+H+).
202
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 95
N-[2-(Бензилтио)-3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метилпропил]-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (0,72 г, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-2-метил-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,00 г) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (0,54 г). МС: 655(MH+).
Ссылочный пример 96
8-(Бензилтио)-8-(нитрометил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
Смесь 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (6,00 г), бензилмеркаптана (5,00 мл), нитрометана (20 мл), этилендиамина (2,83 мл) и ацетонитрила (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (8,96 г, выход 72%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (2:3, объемное отношение). Температура плавления 121122°C.
Ссылочный пример 97
N-{[8-(Бензилтио)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]метил}-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси литийалюминийгидрида (2,63 г) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли раствор 8-(бензилтио)-8-(нитрометил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (8,96 г) в тетрагидрофуране (80 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли последовательно этанол (15 мл)
и воду (10 мл), и полученную неорганическую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат
концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате. Раствор сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 1-[8-(бензилтио)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]метанамина (10,02 г)
в виде неочищенного масла.
203
BY 17742 C1 2013.12.30
К смеси полученного неочищенного масла (1,30 г), 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,00 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,48 г)
и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]N’-этилкарбодиимида (0,68 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при
50°C в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4)
и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, выход 80%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом. Температура плавления 211-212°C.
Ссылочный пример 98
N-{[1-(Бензилтио)-4-оксоциклогексил]метил}-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-{[8-(бензилтио)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]метил}-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,21 г) и уксусной кислоты (15 мл) перемешивали при 80°C в течение 24 ч, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого
вещества из фракции, элюированной смесью тетрагидрофуран-метанол (1:1, объемное отношение). МС: 568(MH+).
Ссылочный пример 99
Этил 7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К раствору этил 7-амино-4-метил-1H-индол-2-карбоксилата (1,00 г) в пиридине (10 мл)
добавляли 2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (1,99 г) при 0°C, и смесь перемешивали в
течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением
этил 7-{[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-4-метил-1H-индол-2-карбоксилата (1,32
г) в виде неочищенного масла.
Смесь полученного неочищенного масла (1,32 г), метилиодида (0,20 мл), карбоната
калия (0,46 г) и N,N-диметилформамида (8 мл) перемешивали при комнатной температуре
в течение 4 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацета204
BY 17742 C1 2013.12.30
том. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем
с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г, выход 63%) в виде бесцветных
кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, объемное отношение). Температура плавления 158-159°C.
Ссылочный пример 100
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь этил 7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил-1H-индол-2карбоксилата (0,86 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4,2 мл), метанола (6 мл) и
тетрагидрофурана (6 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционной
смеси 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь концентрировали. Полученные
кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и концентрировали с получением 7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоновой
кислоты в виде неочищенных кристаллов.
К смеси полученных неочищенных кристаллов, 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1амина (0,82 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,85 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (1,21 г) при
комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в
заголовке соединения (1,07 г, выход 85%) в виде бледно-желтого масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,50 (3H, с), 2,94 (1H, кв, J=5,6 Гц), 3,40 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,503,62 (4H, м), 3,80-3,92 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,66-6,78 (4H, м), 7,14-7,37 (6H, м),
8,04 (1H, дд, J=2,1, 8,1 Гц), 8,50 (1H, дд, J=2,1, 4,8 Гц), 9,54 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 101
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]4-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 40, получали указанное в заголовке соединение (1,00 г, количественный) в виде желтого масла из N-[2-(бензилтио)-3,3диметоксипропил]-7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил-1H-индол2-карбоксамида (1,07 г). МС: 557(MH+).
205
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 102
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (1,10 г, выход 98%) в виде желтого аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](метил)амино]-4-метил1H-индол-2-карбоксамида (1,00 г) и морфолина (0,31 г). МС: 628(MH+).
Ссылочный пример 103
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Раствор 4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (3,0 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (2,4 г), N-этилдиизопропиламина
(3,7 мл) и гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (4,2
г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение
8 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным раствором
гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом
магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=2:3-3:2) с получением указанного в заголовке соединения (4,75 г, выход: 97%) в виде бледно-желтого масла. МС:
542(MH+).
Ссылочный пример 104
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (4,75 г), ионообменной смолы Amberlyst (зарегистрированный товарный знак) 15 (1,0 г), ацетона (100 мл) и воды (0,4 мл) перемешивали при
206
BY 17742 C1 2013.12.30
комнатной температуре в течение 20 ч. Ионообменную смолу Amberlyst (зарегистрированный товарный знак) 15 отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=2:3-3:2) с получением указанного
в заголовке соединения (4,4 г, выход: 100%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС: 528(MH+).
Ссылочный пример 105
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,05 г) и морфолина (0,35 г). МС: 599(MH+).
Ссылочный пример 106
N-[2-(Бензилтио)-2-цианоэтил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 43, получали N-[2-(бензилтио)-3(гидроксиимино)пропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (1,20 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2-(бензилтио)-3оксопропил]-4-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,78 г).
Таким же образом, как в ссылочном примере 44, из полученного аморфного твердого вещества (1,20 г) получали указанное в заголовке соединение (1,10 г, выход 95%) в виде
желтого аморфного твердого вещества. МС: 525(MH+).
Ссылочный пример 107
7-[Метил(пиридин-3-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь пиридин-3-сульфонилхлорида (10,0 г), этил 7-амино-1-(метоксиметил)-1Hиндол-2-карбоксилата (10,0 г) и пиридина (30 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч.
Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл) и 1 н.
207
BY 17742 C1 2013.12.30
хлороводородной кислотой (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным
раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом
натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на
колонке с силикагелем (этилацетат-гексан=3:7, объемное отношение) с получением бледно-желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в N,Nдиметилформамиде (100 мл) и добавляли карбонат калия (11,6 г) и метилиодид (8,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляли
этилацетатом (500 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и
фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в смеси 6 н. хлороводородной кислоты (80 мл), тетрагидрофурана (100 мл) и этанола (100 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч и разбавляли этилацетатом (500 мл) и насыщенным раствором
соли (500 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в смеси 2 н. водного раствора гидроксида натрия (100 мл), тетрагидрофурана (100 мл) и этанола (100 мл), и смесь перемешивали при
80°C в течение 1 ч и разбавляли этилацетатом (500 мл) и 1 н. хлороводородной кислотой
(500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученное неочищенное
твердое вещество промывали этилацетатом и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (4,92 г, выход 37%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС:
332(MH+).
Ссылочный пример 108
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[метил(пиридин-3-илсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамид
Смесь 7-[метил(пиридин-3-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (658 мг),
2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (576 мг), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (1021 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,86 мл) и
N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и 1 н. хлороводородной кислотой
(100 мл). Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия
и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=4:6, объемное отношение) с получением
бледно-желтого твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества, ионообменной
смолы Amberlyst (зарегистрированный товарный знак) 15 (176 мг), воды (88 мкл) и ацетона (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь
фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=4:6, объемное отношение) с получением
бледно-желтого масла (790 мг). Смесь полученного масла, морфолина (280 мг), триацетоксиборогидрида натрия (1,02 г) и 1,2-дихлорэтана (5 мл) перемешивали при комнатной
208
BY 17742 C1 2013.12.30
температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и
фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с
силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС:
580(MH+).
Ссылочный пример 109
7-[Метил(пиридин-3-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-[метил(пиридин-3-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,99
г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (1,22 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (1,73 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 60°C в
течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C, добавляли 28% водный аммиак (912 мкл), и
смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200
мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (200
мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Смесь
полученного остатка (780 мг), реактив Лавессона (573 мг) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси толуол, и выпавшее
в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке
соединения (450 мг, выход 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,29 (3H, с), 6,59 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,96 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,36
(1H, д, J=2,3 Гц), 7,67 (2H, т, J=7,6 Гц), 8,01 (1H, дд, J=6,3, 2,1 Гц), 8,73 (1H, д, J=1,9 Гц),
8,91 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,61 (1H, с), 9,80 (1H, с), 10,63 (1H, с).
Ссылочный пример 110
1,3-Тиазол-2-сульфонилхлорид
Смесь 1,3-тиазол-2-тиола (5,0 г), уксусной кислоты (150 мл) и воды (50 мл) охлаждали
до 0°C и в реакционную смесь вдували газообразный хлор при температуре ниже 20°C.
Когда температура реакции прекращала повышаться, вдувание газообразного хлора прекращали и вдували газообразный азот. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой промывали
последовательно 10% водным раствором сульфита натрия (100 мл), водным раствором
гидрокарбоната натрия (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над
сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением указанного в
заголовке соединения (6,61 г, выход 84%) в виде красного масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,14 (1H, д, J=3,2 Гц).
ИК (KBr) см-1: 1391, 1196.
209
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 111
7-[Метил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь 1,3-тиазол-2-сульфонилхлорида (2,5 г), этил 7-амино-1-(метоксиметил)-1Hиндол-2-карбоксилата (2,47 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и 1 н. хлороводородной кислотой (100 мл). Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и
фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке
с силикагелем (этилацетат:гексан=3:7, объемное отношение) с получением бледножелтого твердого вещества (2,50 г). Полученное твердое вещество растворяли в N,Nдиметилформамиде (50 мл), добавляли карбонат калия (2,61 г) и метилиодид (1,79 г), и
реакционную смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли этилацетатом (200 мл) и
насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с
получением бледно-желтого масла. Твердое вещество растворяли в смеси 6 н. хлороводородной кислоты (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и этанола (30 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч и разбавляли этилацетатом (100 мл) и насыщенным
раствором соли (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и
фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в смеси 2 н. водного раствора гидроксида
натрия (36 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и этанола (30 мл), и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 4 ч и разбавляли этилацетатом (200 мл) и 1 н. хлороводородной кислотой (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенное
твердое вещество промывали этилацетатом и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, выход 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,40 (3H, с), 6,74 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,98 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,18
(1H, с), 8,24 (2H, с), 12,2 (1H, с), 13,1 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 112
7-[Метил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 7-[метил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты
(1,65 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (991 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (1,41 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при
60°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C, добавляли 28% водный аммиак (600 мкл),
и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь
разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с
210
BY 17742 C1 2013.12.30
силикагелем смесью 50% этилацетат-гексан в качестве элюата с получением указанного в
заголовке соединения (1,30 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. Температура
плавления 220-221°C.
Ссылочный пример 113
Этил 1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 3, получали указанное в заголовке соединение (1,33 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 7амино-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (1,28 г) и моногидрохлорида пиридин2-сульфонилхлорида (1,00 г).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,35 (3H, т), 3,10 (3H, с), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,31 (2H, с),
6,58-6,67 (1H, м), 6,93 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,37-7,42 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,67-7,74
(1H, м), 7,79 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,99-8,07 (1H, м), 8,83 (1H, д, J=3,8 Гц), 10,26 (1H, с).
Ссылочный пример 114
Этил 1-(метоксиметил)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 4, получали указанное в заголовке соединение (1,25 г, выход 91%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 1(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,33 г).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,15 (3H, с), 3,47 (3H, с), 4,30-4,42 (2H, м),
6,26 (2H, д, J=1,1 Гц), 6,66 (1H, дд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,01 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,43-7,46 (1H, м),
7,68-7,83 (3H, м), 8,04-8,12 (1H, м), 8,89-8,93 (1H, м).
Ссылочный пример 115
Этил 7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 5, получали указанное в заголовке соединение (800 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 1(метоксиметил)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,25 г).
МС: 360(MH+).
211
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 116
7-[Метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение (658 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества из этил 7-[метил(пиридин2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (800 мг). МС: 332(MH+).
Ссылочный пример 117
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (1050 мг, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из
7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (658 мг) и
2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (576 мг).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,80-3,04 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,48 (3H, с), 3,55-3,73
(1H, м), 3,78-3,92 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=4,5 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,82 (1H, с), 7,11
(1H, т, J=7,7 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,23-7,30 (3H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,57-7,69 (2H, м),
7,90-8,03 (1H, м), 8,07-8,15 (1H, м), 9,18-9,32 (1H, м), 12,33 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 118
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 40, получали указанное в заголовке соединение (800 мг, выход 83%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксамида (1050 мг).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,31 (3H, с), 3,55-3,62 (1H, м), 3,66-3,92 (4H, м), 6,43 (1H, т, J=6,1 Гц),
6,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,11 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 7,26-7,39 (5H, м), 7,58-7,68
(2H, м), 7,93-8,05 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,19-9,25 (1H, м), 9,43 (1H, д, J=1,9 Гц),
12,42 (1H, шир.с).
212
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 119
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (275 мг) и морфолина (47,1 мг). МС: 580(MH+).
Ссылочный пример 120
7-[Метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 7, получали указанное в заголовке соединение (1,13 г, выход 100%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из 7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,14 г). МС: 331(MH+).
Ссылочный пример 121
7-[Метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 14, получали указанное в заголовке соединение (1,19 г, выход 100%) в виде желтого аморфного твердого вещества из 7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,13 г). МС: 347(MH+).
Ссылочный пример 122
Этил 7-[(2-фурилсульфонил)амино]-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 3, получали указанное в заголовке соединение (4,00 г, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 7213
BY 17742 C1 2013.12.30
амино-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (4,10 г) и фуран-2-сульфонилхлорида
(2,50 г).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,34 (3H, т), 3,08 (3H, с), 4,34 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,24 (2H, с),
6,57 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 6,68 (1H, дд, J=3,6, 1,7 Гц), 6,97 (1H, дд, J=3,5, 0,8 Гц), 7,04 (1H,
т, J=7,7 Гц), 7,38-7,43 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,07 (1H, д, J=0,9 Гц), 10,32 (1H, с).
Ссылочный пример 123
Этил 7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 4, получали указанное в заголовке соединение (3,90 г, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 7[(2-фурилсульфонил)амино]-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (4,00 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,31 (3H, с), 3,44 (3H, с), 4,32-4,45 (2H, м),
6,24-6,46 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=3,4, 1,9 Гц), 6,65 (1H, д, J=6,8 Гц), 6,94 (1H, д, J=3,0 Гц),
7,03 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, с), 7,60-7,72 (2H, м).
Ссылочный пример 124
Этил 7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 5, получали указанное в заголовке соединение (2,58 г, выход 100%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил
7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (2,90 г).
МС: 349(MH+).
Ссылочный пример 125
7-[(2-Фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение (2,76 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества из этил 7-[(2фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (3,00 г). МС: 321(MH+).
214
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 126
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (2,04 г, выход 100%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из 7-[(2фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,20 г) и 2-(бензилтио)3,3-диметоксипропан-1-амина (1,09 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87-2,99 (1H, м), 3,37-3,39 (3H, м), 3,47 (3H, с), 3,52-3,68 (1H, м),
3,77-3,90 (3H, м), 4,34 (1H, д, J=4,5 Гц), 6,51 (1H, дд, J=3,5, 1,8 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,3 Гц),
6,81 (1H, дд, J=7,6, 0,8 Гц), 6,92 (1H, дд, J=3,5, 0,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,15-7,25 (2H,
м), 7,27-7,40 (4H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=1,8, 0,8 Гц), 9,42 (1H, д, J=1,1 Гц).
Ссылочный пример 127
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 40, получали указанное в заголовке соединение (830 мг, выход 44%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (2,04 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,40 (3H, с), 3,53-3,63 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 6,41 (1H, с), 6,51
(1H, дд, J=3,6, 1,9 Гц), 6,73-6,83 (2H, м), 6,91 (1H, дд, J=3,5, 0,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,8 Гц),
7,28-7,32 (1H, м), 7,33-7,40 (4H, м), 7,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, дд, J=1,8, 0,8 Гц), 9,359,53 (2H, м).
Ссылочный пример 128
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (860 мг, выход 91%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида
(830 мг) и морфолина (292 мг). МС: 569(MH+).
215
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 129
7-[(2-Фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 7, получали указанное в заголовке соединение (1495 мг, выход 100%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из 7-[(2-фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1500 мг). МС: 320(MH+).
Ссылочный пример 130
7-[(2-Фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 14, получали указанное в заголовке соединение (1280 мг, выход 80%) в виде желтого аморфного твердого вещества из 7-[(2фурилсульфонил)(метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1520 мг). МС: 336(MH+).
Ссылочный пример 131
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (7,00 г, выход 83%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из 7-[(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (5,00 г) и 2-(бензилтио)-3,3диметоксипропан-1-амина (4,5 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,00-3,09 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,48 (3H, с), 3,84 (2H, д, J=1,3 Гц),
4,02-4,17 (2H, м), 4,40 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,62-6,67 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,10-7,24
(6H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 9,40 (1H, с), 11,15 (1H, с),
Ссылочный пример 132
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
216
BY 17742 C1 2013.12.30
Таким же образом, как в ссылочном примере 40, получали указанное в заголовке соединение (3,00 г, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида
(7,00 г).
МС: 500(MH+).
Ссылочный пример 133
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (2,74 г, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида
(3,00 г) и морфолина (1,06 г). МС: 571(MH+).
Ссылочный пример 134
1-(Метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Этил 1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат (7,0
г) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (30 мл)-метанол (20 мл). К полученному раствору добавляли водный раствор гидроксида калия (полученный растворением гидроксида калия (3,0 г) в воде (10 мл)), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные бледно-розовые кристаллы промывали смесью этилацетатгексан с получением указанного в заголовке соединения (5,94 г, выход: 91%) в виде бесцветных кристаллов. МС: 332(MH+). Температура плавления 199-200°C.
Ссылочный пример 135
7-[(Пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 7, получали 1-(метоксиметил)-7[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид (4,99 г) в виде бесцветного
аморфного твердого вещества из 1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоновой кислоты (5,00 г). Таким же образом, как в ссылочном примере 5,
217
BY 17742 C1 2013.12.30
получали указанное в заголовке соединение (3,10 г, выход 71%) в виде бесцветного
аморфного твердого вещества из 1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамида. МС: 317(MH+).
Ссылочный пример 136
7-[(Пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 14, получали указанное в заголовке соединение (3,20 г, выход 98%) в виде желтого аморфного твердого вещества из 7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (3,10 г). МС: 333(MH+).
Ссылочный пример 137
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Раствор 1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой
кислоты (0,94 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (0,70 г), N-этилдиизопропиламина (1,0 мл) и гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’тетраметилурония (1,2 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали
водой, водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над
безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=4:6-6:4)
с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 100%) в виде бледножелтого масла. МС: 553(MH+).
Ссылочный пример 138
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-1-(метоксиметил)-7-[метил(пиридин-2илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К раствору N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-1-(метоксиметил)-7-[(пиридин-2илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,52 г) и карбоната калия (0,54 г) в N,N218
BY 17742 C1 2013.12.30
диметилформамиде (14 мл) добавляли метилиодид (0,16 мл) при охлаждении льдом, и
смесь перемешивали в интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, опять добавляли карбонат
калия (0,30 г) и метилиодид (0,16 мл) и смесь еще перемешивали в интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 15 ч. Реакционный раствор
разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали
при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с
силикагелем (этилацетат:гексан=4:6-6:4) с получением указанного в заголовке соединения
(1,6 г, выход: 100%) в виде бесцветного масла. МС: 599(MH+).
Ссылочный пример 139
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамида (0,60 г), тиоморфолина (0,21 мл) и 1,2-дихлорэтана (25 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,65 г), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным
раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным
сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=35:65-55:45) с
получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, выход: 95%) в виде бесцветного
масла. МС: 596(MH+).
Ссылочный пример 140
Этил 1-(метоксиметил)-7-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-1-(метоксиметил)-1H-индол-2-карбоксилата (12,0 г) и пиридина
(100 мл) добавляли 2-метоксибензолсульфонилхлорид (10,0 г) при охлаждении льдом, и
смесь перемешивали в интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водным раствором лимонной кислоты и насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (16,58 г, выход 89%) в виде бледно-серых
кристаллов. Температура плавления 106-107°C.
219
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 141
Этил 1-(метоксиметил)-7-[[(2-метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К раствору этил 1-(метоксиметил)-7-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}-1H-индол2-карбоксилата (11,0 г) и карбоната калия (5,9 г) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли метилиодид (2,7 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в интервале от
температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционный
раствор разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:2-4:1), и полученные кристаллы промывали
смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г, выход:
89%) в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Температура плавления 124-125°C.
Ссылочный пример 142
7-[[(2-Метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 1-(метоксиметил)-7-[[(2-метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1Hиндол-2-карбоксилата (10,9 г), 6 н. хлороводородной кислоты (50 мл), тетрагидрофурана
(50 мл) и метанола (50 мл) перемешивали при 90°C в течение 24 ч. Органический растворитель реакционного раствора выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над
безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный
остаток растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (50 мл)-метанол (50 мл),
к полученному раствору добавляли водный раствор гидроксида калия (полученный растворением гидроксида калия (4,2 г) в воде (30 мл)), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные бледно-коричневые кристаллы отфильтровывали и промывали смесью этилацетат-гексан. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении,
и полученные кристаллы промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в
заголовке соединения (6,47 г, выход неочищенного продукта: 71%) в виде бледно-желтых
кристаллов. МС: 361(MH+).
Ссылочный пример 143
7-[[(2-Метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
220
BY 17742 C1 2013.12.30
К смеси 7-[[(2-метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты
(3,0 г), комплекса 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол-аммиак (1,65 г) и N,N-диметилформамида
(30 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (2,1 г)
при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в интервале от температуры охлаждения
льдом до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г, выход неочищенного продукта 94%) в
виде бледно-розовых кристаллов. МС: 360(MH+).
Ссылочный пример 144
7-[[(2-Метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-[[(2-метоксифенил)сульфонил](метил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (2,82 г),
реактива Лавессона (1,6 г) и тетрагидрофурана (250 мл) перемешивали при 70°C в течение
3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученное масло кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход: 78%) в виде бледно-желтых кристаллов. МС: 376(MH+).
Ссылочный пример 145
Этил 7-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-1H-индол-2-карбоксилата (4,1 г) и пиридина (60 мл) добавляли
2-трифторметилбензолсульфонилхлорид (5,0 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом.
Раствор промывали водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли
и фильтровали через силикагель. Элюат концентрировали при пониженном давлении, и
полученное бледно-коричневое масло кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (7,3 г, выход 88%) в виде бледно-коричневых
кристаллов. МС: 413(MH+). Температура плавления 138-139°C.
Ссылочный пример 146
Этил 7-(метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоксилат
К раствору этил 7-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоксилата (5,0 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли
221
BY 17742 C1 2013.12.30
метилиодид (0,75 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, опять добавляли метилиодид (0,75 мл), и смесь перемешивали в
интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 18 ч.
Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали
хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем (этилацетат:гексан=20:80-35:65), и полученный неочищенный продукт подвергали трехкратной хроматографии на колонке с
силикагелем (этилацетат:гексан=5:95-10:90) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход: 72%) в виде бледно-желтого масла. МС: 427(MH+).
Ссылочный пример 147
7-(Метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Этил 7-(метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоксилат
(3,7 г) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (25 мл)-метанол (25 мл). К
полученному раствору добавляли водный раствор гидроксида калия (полученный растворением гидроксида калия (1,5 г) в воде (20 мл)), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали
при пониженном давлении. Полученные бесцветные кристаллы промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход: 63%) в виде
бесцветных кристаллов. МС: 399(MH+). Температура плавления: 211-212°C.
Ссылочный пример 148
7-(Метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 7-(метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,65 г), комплекса 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол-аммиак (1,3 г) и N,Nдиметилформамида (30 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (1,7 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в интервале от
температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционный
раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным раствором гидрокарбоната
натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные бесцветные кристаллы промывали
смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход
98%) в виде бесцветных кристаллов. МС: 398(MH+). Температура плавления: 223-224°C.
222
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 149
7-(Метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карботиоамид
Смесь 7-(метил{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1H-индол-2-карбоксамида
(2,6 г), реактива Лавессона (1,3 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 60°C в
течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное масло кристаллизовали из толуол с получением указанного в заголовке соединения
(2,65 г, выход: 100%) в виде бледно-желтых кристаллов. МС: 414(MH+).
Ссылочный пример 150
N-[2-(Бензилтио)-3-(1,1-диоксидотиоморфолино)пропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксамида (0,30 г), 1,1-диоксида тиоморфолина (0,15 г) и 1,2-дихлорэтана (12 мл)
добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,25 г), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным
раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным
сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=25:75-40:60) с
получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, выход: 100%) в виде бесцветного
масла. МС: 628(MH+).
Ссылочный пример 151
Этил 7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоксилат
К раствору этил 7-амино-1H-индол-2-карбоксилата (3 г) в пиридине (30 мл) добавляли
1-метил-1H-имидазол-2-сульфонилхлорид (3,6 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водой. Этилацетатный слой промывали 1 н. хлороводородной
кислотой, насыщенным раствором соли и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ДМФА
223
BY 17742 C1 2013.12.30
(30 мл), добавляли карбонат калия (2,1 г) и метилиодид (2,1 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали
1 н. хлороводородной кислотой, насыщенным раствором соли и насыщенным водным
раствором гидрокарбоната натрия, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в
заголовке соединения (3,0 г, выход 59%) в виде белых кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат:гексан=50:50. Температура плавления 120°C.
Ссылочный пример 152
7-{Метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоновая
кислота
Этил 7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоксилат
(2,87 г) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (30 мл)-метанол (20 мл).
К полученному раствору добавляли водный раствор гидроксида калия (полученный растворением гидроксида калия (2,0 г) в воде (20 мл)), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении, выпаривая метанол. Полученный остаток подкисляли водным раствором лимонной кислоты, и смесь
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, выход: 100%) в виде
бесцветных кристаллов. МС: 335(MH+). Температура плавления 241-242°C.
Ссылочный пример 153
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2ил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоксамид
Раствор 7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,64 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (2,10 г), N-этилдиизопропиламина (3,2 мл) и гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (3,6 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали
водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили
над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=35:65-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, выход: 100%) в
виде бледно-желтого масла.
224
BY 17742 C1 2013.12.30
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,92 (1H, тд, J=10,5, 6,3 Гц), 3,38 (3H, с), 3,46 (3H, с), 3,53 (3H, с),
3,54-3,68 (1H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,34 (1H, д, J=4,5 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,1 Гц),
6,78 (1H, шир.т, J=5,4 Гц), 6,97 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,08-7,40 (8H, м), 7,65 (1H, д, J=8,1 Гц),
12,46 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 154
Этил 2-{[2-нитро-4-(трифторметокси)фенил]гидразоно}пропаноат
К смеси 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина (56,0 г) и 6 н. хлороводородной кислоты
(210 мл) добавляли по каплям водный раствор (100 мл) нитрита натрия (18,6 г) при 410°C. По окончании капельного добавления смесь перемешивали при 5°C в течение 1 ч.
Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат добавляли по каплям к смеси этил 2-метилацетоацетата (40,4 г), гидроксида калия (85%, 99,0 г), этанола (200 мл) и
воды (500 мл) при 0°C. По окончании капельного добавления смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси воду, смесь перемешивали при комнатной
температуре, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы растворяли в этилацетате, и этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (7,41 г, выход
8,8%) в виде желтых кристаллов из фракции, элюированной гексаном-этилацетатом (4:1,
объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (3H, т, J=7,06 Гц), 2,25 (3H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,16 Гц), 7,50
(1H, дд, J=9,42, 2,64 Гц), 8,02-8,15 (2H, м), 10,90 (1H, с).
Ссылочный пример 155
Этил 7-нитро-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 2-{[2-нитро-4-(трифторметокси)фенил]гидразоно}пропаноата (6,30 г) и
полифосфорной кислоты (60 г) перемешивали при 95°C в течение 1 ч. Реакционную смесь
добавляли в ледяную воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток
подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (98:2-4:1, объемное отношение), и полученные кристаллы промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г, выход 51%) в виде желтых
кристаллов.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (3H, т, J=7,19 Гц), 4,48 (2H, кв, J=7,19 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,27
Гц), 7,93 (1H, с), 8,19 (1H, с), 10,36 (1H, шир.с).
225
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 156
Этил 7-амино-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 7-нитро-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилата (3,06 г), 10% палладия на углероде (содержащего 50% воды, 600 мг) и тетрагидрофурана (150 мл) подвергали каталитическому восстановлению в атмосфере водорода при нормальном давлении.
Палладий на углероде удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Полученные
кристаллы промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (2,63 г,
выход 95%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси
этилацетат-гексан с получением бесцветных призматических кристаллов. Температура
плавления 190-191°C.
Ссылочный пример 157
Этил 7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилата (2,53 г) и пиридина (50 мл) добавляли тиофен-2-сульфонилхлорид (1,94 г) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали. Добавляли 1 н.
хлороводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой
промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученные кристаллы промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г, выход 89%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы
перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 196-197°C.
Ссылочный пример 158
Этил 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилата (3,30 г), карбоната калия (1,05 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали
при 0°C в течение 30 мин. Метилиодид (1,08 г) добавляли к реакционной смеси при 0°C, и
226
BY 17742 C1 2013.12.30
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Водный раствор лимонной кислоты добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом
магния и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с
силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (9:1-3:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г, выход 66%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением
бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 149-150°C.
Ссылочный пример 159
7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилата (2,19 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл)
и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную
смесь подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения
(2,05 г, выход 100%) в виде бесцветных кристаллов.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,27 (3H, с), 6,50 (1H, д, J=1,51 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,07 Гц), 7,28
(1H, дд, J=5,09, 3,77 Гц), 7,56 (1H, дд, J=3,77, 1,32 Гц), 7,71 (1H, с), 8,08 (1H, дд, J=5,09,
1,32 Гц), 12,29 (1H, д, J=1,13 Гц), 13,23 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 160
7-[Метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,60 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,77 г), гидрохлорида N-[3(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (1,09 г) и N,N-диметилформамида (50 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси 28% водный аммиак (320 мг), и смесь еще перемешивали при комнатной температуре в
течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты,
насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, выход 79%) в виде бледно-коричневых кристаллов.
227
BY 17742 C1 2013.12.30
Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледножелтых призматических кристаллов. Температура плавления 228-229°C.
Ссылочный пример 161
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты (600 мг), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (410 мг), диизопропилэтиламина (450 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гексафторфосфат O(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (HATU, 720 мг) при комнатной
температуре, и смесь перемешивали в течение 2,5 суток. Добавляли к реакционной смеси
воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-2:1,
объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход
67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,89-2,94 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,48 (3H, с), 3,56-3,65
(1H, м), 3,79-3,88 (3H, м), 4,34 (1H, д, J=4,5 Гц), 6,44 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,4
Гц), 6,80-6,84 (1H, м), 7,11-7,36 (6H, м), 7,41-7,47 (2H, м), 7,64-7,67 (1H, м), 9,89 (1H,
шир.с).
Ссылочный пример 162
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамида (600 мг), ионообменной смолы Amberlyst
(зарегистрированный товарный знак) 15 (120 мг), воды (0,05 мл) и ацетона (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Нерастворимое вещество удаляли
фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-3:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (560 мг, выход 100%) в виде
бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,30 (3H, с), 3,55-3,68 (1H, м), 3,73-3,85 (4H, м), 6,38-6,56 (2H, м),
6,75 (1H, д, J=2,27 Гц), 7,05-7,19 (1H, м), 7,23-7,48 (7H, м), 7,64-7,71 (1H, м), 9,43 (1H, д,
J=1,51 Гц), 9,67 (1H, шир.с).
228
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 163
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамида (560 мг) и 1,2-дихлорэтана (15 мл) добавляли
морфолин (170 мг) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (590 мг) добавляли при комнатной температуре, и смесь еще перемешивали при комнатной температуре
в течение 15 ч. Морфолин (170 мг) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (590 мг) добавляли при комнатной температуре, и смесь еще
перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси
воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали
хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью гексанэтилацетат (4:1-2:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 63%) в виде бесцветных кристаллов.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,28-2,63 (6H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,50-3,94 (8H, м),
6,44 (1H, д, J=1,13 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,26 Гц), 7,14 (1H, дд, J=4,99, 3,86 Гц), 7,19-7,43 (5H,
м), 7,48 (1H, д, J=0,94 Гц), 7,61 (1H, шир.с), 7,67 (1H, дд, J=5,09, 1,32 Гц), 9,62 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 164
7-[(2-Тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксилата (3,0 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (20 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и
этанола (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н.
хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г, выход 93%) в виде
бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетатгексан с получением бледно-желтых призматических кристаллов. Температура плавления
288-290°C (разложение).
229
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 165
7-[(2-Тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,50 г), комплекса 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол-аммиак (1,89 г), гидрохлорида N-[3(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (2,38 г) и N,N-диметилформамида (20 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, выход 89%) в виде бледно-желтых
кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением
бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления >300°C.
Ссылочный пример 166
4-(2-Метоксиэтокси)-2-нитроанилин
К смеси 4-гидрокси-2-нитроанилина (25,0 г), 2-метоксиэтанола (21,0 г), трибутилфосфина (49,2 г) и тетрагидрофурана (700 мл) добавляли 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин
(61,3 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 2,5 суток. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат
концентрировали, и остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (2:1, объемное отношение). Полученный неочищенный продукт еще подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и
элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-2:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (30,9 г, выход 90%) в виде оранжевых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат с получением оранжевых
призматических кристаллов. Температура плавления 89-90°C.
Ссылочный пример 167
Этил 2-{[4-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]гидразоно}пропаноат
К смеси 4-(2-метоксиэтокси)-2-нитроанилина (15,0 г), 6 н. хлороводородной кислоты
(59 мл) и ацетонитрила (50 мл) добавляли по каплям водный раствор (50 мл) нитрита натрия (4,88 г) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 5-10°C в течение 1,5 ч.
Данную смесь добавляли к смеси этил 2-метилацетоацетата (11,2 г), 85% гидроксида калия
(23,8 г), этанола (50 мл) и воды (50 мл) при 10-20°C. Реакционную смесь перемешивали
230
BY 17742 C1 2013.12.30
при 10°C в течение 10 мин, добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-2:1, объемное отношение) с
получением указанного в заголовке соединения (1,39 г, выход 6%) в виде оранжевых кристаллов.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (3H, т, J=7,19 Гц), 2,22 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,74-3,82 (2H, м),
4,12-4,20 (2H, м), 4,35 (2H, кв, J=6,94 Гц), 7,33 (1H, дд, J=9,47, 3,03 Гц), 7,65 (1H, д, J=3,03 Гц),
7,99 (1H, д, J=9,47 Гц), 10,84 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 168
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 2-{[4-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]гидразоно}пропаноата (250 мг) и
полифосфорной кислоты (2,0 г) перемешивали при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения
к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-2:1, объемное отношение) с
получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 17%) в виде желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением
желтых призматических кристаллов. Температура плавления 90-91°C.
Ссылочный пример 169
Этил 7-амино-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (2,30 г), 10% палладия на углероде (содержащего 50% воды, 500 мг) и тетрагидрофурана (100 мл) подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре в атмосфере водорода
при нормальном давлении. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения
(2,07 г, выход 99%) в виде бледно-коричневых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-коричневых призматических
кристаллов. Температура плавления 162-163°C.
Ссылочный пример 170
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилата (2,00 г) и пиридина (30 мл) добавляли тиофен-2-сульфонилхлорид (1,57 г) при 0°C, и смесь перемешива231
BY 17742 C1 2013.12.30
ли при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, к
остатку добавляли водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, выход 53%) в виде бесцветных кристаллов.
Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных
призматических кристаллов. Температура плавления 106-107°C.
Ссылочный пример 171
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (1,50 г), карбоната калия (480 мг) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси при 0°C метилиодид (550 мг),
и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали
насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью этилацетат-гексан (4:1-2:1) с получением указанного в заголовке соединения
(1,30 г, выход 85%) в виде бесцветного масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (3H, т, J=7,00 Гц), 3,29 (3H, с), 3,43 (3H, с), 3,64-3,79 (2H, м),
3,96-4,10 (2H, м), 4,42 (2H, кв, J=7,19 Гц), 6,41 (1H, д, J=1,89 Гц), 7,05 (1H, д, J=1,89 Гц),
7,09-7,20 (2H, м), 7,35-7,45 (1H, м), 7,55-7,69 (1H, м), 9,22 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 172
5-(2-Метоксиэтокси)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксилата (1,30 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана
(10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных призматических
кристаллов. Температура плавления 198-199°C.
232
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 173
5-(2-Метоксиэтокси)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой
кислоты (1,05 г), комплекса 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол-аммиак (590 мг), гидрохлорида
N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (750 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором
гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, выход 94%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан с получением
бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 214-215°C.
Ссылочный пример 174
Этил 2-[(4-гидрокси-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноат
К смеси 4-гидрокси-2-нитроанилина (5,0 г), 1 н. хлороводородной кислоты (65 мл) и
ацетонитрила (20 мл) добавляли по каплям водный раствор (10 мл) нитрита натрия (2,44 г)
при 0-5°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Данную смесь
добавляли по каплям к смеси этил 2-метилацетоацетата (5,61 г), 85% гидроксида калия
(4,37 г), этанола (50 мл) и воды (50 мл) при 0-5°C. По окончании капельного добавления
добавляли 1 н. хлороводородную кислоту (13 мл) и воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Полученный остаток промывали гексаном с получением указанного в
заголовке соединения (4,94 г, выход 57%) в виде коричневых кристаллов.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,29 (3H, т, J=7,06 Гц), 2,13 (3H, с), 4,24 (2H, кв, J=7,03 Гц), 7,30
(1H, дд, J=9,14, 2,73 Гц), 7,46-7,52 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=9,23 Гц), 9,95 (1H, с), 10,44 (1H, с).
Ссылочный пример 175
Этил 5-гидрокси-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь реактива Итона (1,0 г) и метансульфоновой кислоты (1,0 г) перемешивали при
100°C в течение 10 мин. Смесь этил 2-[(4-гидрокси-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноата
(1,0 г) и толуола (10 мл) добавляли к смеси, и смесь еще перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и
233
BY 17742 C1 2013.12.30
элюировали смесью этилацетат-метанол (98:2-95:5, объемное отношение) с получением
указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 27%) в виде оранжевых кристаллов.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,35 (3H, т, J=7,00 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,07 Гц), 7,30 (1H, с), 7,56
(1H, д, J=2,27 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,27 Гц), 9,93 (1H, шир.с), 11,05 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 176
Этил 5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-гидрокси-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (300 мг), 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната (410 мг), карбоната калия (170 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Этил
5-гидрокси-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат (100 мг) добавляли к реакционной смеси, и
смесь еще перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 77%)
в виде желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан с
получением желтых призматических кристаллов. Температура плавления 162-163°C.
Ссылочный пример 177
Этил 7-амино-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (200 мг),
10% палладия на углероде (содержащего 50% воды, 100 мг) и тетрагидрофурана (20 мл)
подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре в атмосфере
водорода при нормальном давлении. Отфильтровывали катализатор, и фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, выход 78%) в виде бледно-желтых кристаллов. Кристаллы
перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых призматических кристаллов. Температура плавления 187-188°C.
Ссылочный пример 178
Этил 5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксилата (4,8 г)
и пиридина (50 мл) добавляли пиридин-2-сульфонилхлорид (3,0 г) при 0°C, и смесь пере234
BY 17742 C1 2013.12.30
мешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Полученные кристаллы промывали диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,68 г, выход 69%) в виде бледно-коричневых кристаллов. Температура
плавления 194-195°C.
Ссылочный пример 179
Этил 7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1Hиндол-2-карбоксилат
К смеси этил 5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксилата (3,50 г), карбоната калия (1,01 г) и N,N-диметилформамида (50 мл)
добавляли метилиодид (1,14 г) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали смешанным растворителем этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой
промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали
смесью гексан-этилацетат (1:1-1:4, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г, выход 75%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных призматических
кристаллов. Температура плавления 176-177°C.
Ссылочный пример 180
7-[Метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол2-карбоновая кислота
Смесь этил 7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]1H-индол-2-карбоксилата (2,50 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл), этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Добавляли к реакционной смеси 1 н. хлороводородную кислоту (10 мл) и воду, и смесь
экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором
соли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, выход 98%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан с получением бесцветных призматических кристаллов.
Температура плавления 207-208°C.
235
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 181
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1Hиндол-2-карбоновой кислоты (2,10 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (1,30 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (730 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (1,04 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно насыщенным
водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:4-1:9, объемное отношение) с
получением указанного в заголовке соединения (2,70 г, выход 87%) в виде бесцветного
аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,29-2,43 (2H, м), 2,86-3,01 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,22-3,33 (5H, м),
3,39 (3H, с), 3,48 (3H, с), 3,56-3,71 (1H, м), 3,76-3,93 (3H, м), 4,04-4,19 (2H, м), 4,31-4,40
(1H, м), 6,62-6,68 (1H, м), 6,80 (1H, т, J=5,68 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=1,89 Гц),
7,14-7,31 (3H, м), 7,31-7,40 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=7,57, 4,92 Гц), 7,99 (1H, т, J=7,00 Гц),
8,13 (1H, д, J=7,95 Гц), 9,24 (1H, д, J=4,54 Гц), 12,31 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 182
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамида (1,5 г), ионообменной смолы
Amberlyst (зарегистрированный товарный знак) 15 (0,35 г), ацетона (30 мл) и воды (0,15 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Ионообменную смолу
Amberlyst (зарегистрированный товарный знак) 15 отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход: 100%) в виде бледно-желтого аморфного
твердого вещества. МС: 645(MH+).
236
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 183
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамид
Раствор N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамида (0,90 г) и морфолина (0,15 мл) в
тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и
охлаждали льдом. Триацетоксиборогидрид натрия (0,39 г) добавляли к полученному раствору, и смесь перемешивали в интервале от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционный раствор подкисляли водным раствором
лимонной кислоты, подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=6:4-10:0) с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г, выход: 89%)
в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС: 716(MH+).
Ссылочный пример 184
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамида (0,75 г), тиоморфолина (0,24 мл) и
1,2-дихлорэтана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.
Триацетоксиборогидрид натрия (0,74 г) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор подкисляли
водным раствором лимонной кислоты, подщелачивали водным раствором гидрокарбоната
натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем
(этилацетат:гексан=5:5-10:0) с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, выход: 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС: 733(MH+).
237
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 185
N-[3-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-2-(бензилтио)пропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамида (0,35 г), N-ацетилпиперазина (0,14 г)
и 1,2-дихлорэтана (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин.
Триацетоксиборогидрид натрия (345 мг) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор подкисляли
водным раствором лимонной кислоты, подщелачивали водным раствором гидрокарбоната
натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем
(этилацетат:метанол=10:0-9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г,
выход: 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС: 756(MH+).
Ссылочный пример 186
N-{2-(Бензилтио)-3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропил}-7-[метил(пиридин-2илсульфонил)амино]-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-[3(метилсульфонил)пропокси]-1H-индол-2-карбоксамида (0,35 г), N-метилсульфонилпиперазина (0,18 г) и 1,2-дихлорэтана (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (345 мг) добавляли к реакционному
раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный
раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием,
промывали водой и этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (341 мг, выход: 43%) в виде бесцветных кристаллов. МС: 794(MH+). Температура
плавления 195-196°C.
238
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 187
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,50 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (1,79 г), диизопропилэтиламина (2,00 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) добавляли гексафторфосфат
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (HATU, 3,19 г) при комнатной
температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты, насыщенным
водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили
(MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:1-1:4, объемное отношение) с
получением указанного в заголовке соединения (3,11 г, выход 80%) в виде бесцветного
аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,85-2,99 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,47 (6H, с), 3,55-3,69
(1H, м), 3,72-3,93 (5H, м), 4,10-4,21 (2H, м), 4,35 (1H, д, J=4,54 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,27 Гц),
6,78 (1H, т, J=5,49 Гц), 7,00 (1H, д, J=2,27 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,89 Гц), 7,14-7,22 (1H, м),
7,22-7,38 (4H, м), 7,61 (1H, дд, J=7,00, 3,98 Гц), 7,92-8,03 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=7,95 Гц),
9,21 (1H, д, J=4,17 Гц), 12,15 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 188
5-(2-Метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
К смеси этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксилата (5,40 г), тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (50 мл) добавляли 85% водный раствор (30 мл) гидроксида калия (3,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли
водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали водой и концентрировали с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,24 г, выход 84%) в виде бесцветных
кристаллов. Температура плавления 230-232°C.
239
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 189
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой
кислоты (4,24 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (2,88 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (1,80 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (2,70 г)
и N,N-диметилформамида (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение
3 суток. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и
элюировали смесью гексан-этилацетат (2:3-1:4, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (6,03 г, выход 91%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,95-3,06 (1H, м), 3,12-3,36 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,45 (3H, с), 3,46
(3H, с), 3,72-3,80 (3H, м), 3,83 (2H, с), 4,06-4,16 (2H, м), 4,37 (1H, д, J=4,16 Гц), 6,59 (1H, д,
J=1,89 Гц), 6,87 (1H, д, J=1,89 Гц), 7,07-7,23 (5H, м), 7,28-7,34 (2H, м), 7,37-7,45 (1H, м),
7,56-7,67 (1H, м), 7,83 (1H, д, J=7,57 Гц), 8,27 (1H, д, J=4,17 Гц), 9,18 (1H, шир.с), 11,30
(1H, шир.с).
Ссылочный пример 190
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (3,0 г), ионообменной смолы Amberlyst
(зарегистрированный товарный знак) 15 (600 мг), ацетона (80 мл) и воды (260 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Нерастворимое вещество удаляли
фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (2:3-1:9, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (2,09 г, выход 75%) в виде
бесцветных кристаллов.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,46 (3H, с), 3,70-3,79 (5H, м), 3,86-4,01 (2H, м), 4,05-4,13 (2H, м),
6,67 (1H, д, J=2,07 Гц), 6,71-6,80 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=1,88 Гц), 7,10 (1H, д, J=1,88 Гц),
7,16-7,37 (5H, м), 7,57-7,69 (1H, м), 7,83 (1H, д, J=7,72 Гц), 8,25 (1H, д, J=3,01 Гц), 8,86 (1H,
шир.с), 9,39 (1H, д, J=1,32 Гц), 11,21 (1H, шир.с).
240
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 191
N-[2-(Бензилтио)-3-(1,1-диоксидотиоморфолино)пропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (500 мг), 1,1-диоксида тиоморфолина (240 мг) и
тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
Триацетоксиборогидрид натрия (280 мг) добавляли при комнатной температуре, и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси
воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:71:9, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,65 (2H, д, J=7,19 Гц), 2,79-3,14 (8H, м), 3,47 (3H, с), 3,49-3,63 (1H, м),
3,68-3,85 (4H, м), 4,03-4,20 (3H, м), 6,64 (1H, д, J=1,51 Гц), 6,88 (1H, д, J=1,51 Гц), 6,95-7,08
(1H, м), 7,08-7,36 (8H, м), 7,53-7,70 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=7,95 Гц), 8,05 (1H, д, J=4,17 Гц),
9,10 (1H, шир.с), 11,44 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 192
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (800 мг), тиоморфолина (290 мг) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (450 мг) добавляли при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:2-1:4,
объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, выход 64%)
в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан
с получением бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 160-161°C.
241
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 193
Этил 2-{[4-(3-метоксипропокси)-2-нитрофенил]гидразоно}пропаноат
К смеси этил 2-[(4-гидрокси-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноата (6,81 г), карбоната
калия (3,52 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) добавляли 1-бром-3-метоксипропан
(3,90 г) при 60°C, и смесь перемешивали при 60°C в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали
насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексанэтилацетат (4:1-1:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (3,67 г, выход 42%) в виде оранжевых кристаллов.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (3H, т, J=7,19 Гц), 2,01-2,14 (2H, м), 2,22 (3H, с), 3,37 (3H, с),
3,56 (2H, т, J=6,06 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,25 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,07 Гц), 7,23-7,31 (1H, м),
7,64 (1H, д, J=2,65 Гц), 7,98 (1H, д, J=9,09 Гц), 10,82 (1H, с).
Ссылочный пример 194
Этил 5-(3-метоксипропокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Метансульфоновую кислоту (15 г) добавляли к реактиву Итона (15 г) при 90°C, и
смесь перемешивали при 90°C в течение 30 мин. К смеси добавляли по каплям толуоловый раствор (150 мл) этил 2-{[4-(3-метоксипропокси)-2-нитрофенил]гидразоно}пропаноата (16,17 г), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 30 мин.
Ледяную воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором
гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-2:1, объемное отношение) с получением указанного
в заголовке соединения (6,51 г, выход 42%) в виде оранжевых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением оранжевых призматических кристаллов. Температура плавления 94-95°C.
Ссылочный пример 195
Этил 7-амино-5-(3-метоксипропокси)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-(3-метоксипропокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (6,15 г), 10%
палладия на углероде (содержащего 50% воды, 1,0 г) и тетрагидрофурана (150 мл) подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре в атмосфере водорода
при нормальном давлении. Отфильтровывали катализатор, и фильтрат концентрировали.
Полученные кристаллы промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в
242
BY 17742 C1 2013.12.30
заголовке соединения (5,41 г, выход 97%) в виде желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир с получением бледножелтых призматических кристаллов. Температура плавления 139-140°C.
Ссылочный пример 196
Этил 5-(3-метоксипропокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 7-амино-5-(3-метоксипропокси)-1H-индол-2-карбоксилата (3,00 г) и пиридина (50 мл) добавляли пиридин-2-сульфонилхлорид (2,0 г) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали,
к остатку добавляли 1 н. хлороводородную кислоту и этилацетат, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (2:11:1, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (4,02 г, выход
90%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 126-127°C.
Ссылочный пример 197
Этил 5-(3-метоксипропокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 5-(3-метоксипропокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксилата (3,97 г), карбоната калия (1,27 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) добавляли метилиодид (1,56 г) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь
экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором
соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из смеси
этилацетат-гексан, и кристаллы промывали гексаном с получением указанного в заголовке
соединения (3,63 г, выход 88%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 98-99°C.
Ссылочный пример 198
5-(3-Метоксипропокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
243
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь этил 5-(3-метоксипропокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксилата (3,50 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл), этанола (10 мл)
и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Добавляли к реакционной
смеси 1 н. хлороводородную кислоту (10 мл) и воду, и смесь экстрагировали смешанным
растворителем тетрагидрофуран-этилацетат. Органический слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученные кристаллы промывали
гексаном с получением указанного в заголовке соединения (3,26 г, 100%) в виде бесцветных кристаллов. МС: 420(MH+).
Ссылочный пример 199
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-5-(3-метоксипропокси)-7-[метил(пиридин2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(3-метоксипропокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоновой кислоты (330 мг), 2-(бензилтио)-3-тиоморфолинопропан-1-амина (200 мг), 1H1,2,3-бензотриазол-1-ола (120 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (180 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали
этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно насыщенным водным
раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:1-1:2, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, выход 78%) в виде бледно-желтого
аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,00-2,12 (2H, м), 2,43-2,82 (10H, м), 2,91 (1H, дд, J=11,55, 4,73 Гц),
3,29 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,50-3,63 (3H, м), 3,76-3,91 (3H, м), 4,08 (2H, т, J=6,25 Гц), 6,69
(1H, д, J=1,89 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,89 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,89 Гц), 7,16-7,41 (5H, м), 7,51
(1H, т, J=5,11 Гц), 7,62 (1H, дд, J=7,76, 4,73 Гц), 7,98 (1H, т, J=7,76 Гц), 8,11 (1H, д, J=7,95 Гц),
9,22 (1H, д, J=4,54 Гц), 12,23 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 200
3-Фтор-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
К раствору 7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (5,60 г) в
1,2-дихлорэтане (170 мл) добавляли трифлат N-фторпиридиния (8,23 г), и смесь кипятили
с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 1 н. водный раствор тиосульфата натрия, и
244
BY 17742 C1 2013.12.30
смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=50:50-100:0) с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г, неочищенный
продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли реактив Лавессона (1,56 г), и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Выпавшее в
осадок твердое вещество промывали толуолом с получением указанного в заголовке соединения (494 мг, выход 8%) в виде бледно-желтых кристаллов. МС: 370(MH+).
Ссылочный пример 201
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-гидрокси-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамид
К раствору этил 5-гидрокси-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (5,11 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и этаноле (80 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (45 мл), и
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и смесь подкисляли 6
н. хлороводородной кислотой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали с
получением бледно-желтого твердого вещества (5,2 г). К раствору полученного твердого
вещества и 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (5,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и
ацетонитриле (100 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,95 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (3,96 г), и смесь перемешивали
в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали
насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором
соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1-0:1), и полученное твердое вещество перекристаллизовывали
(этилацетат-диизопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения
(4,77 г, выход 50%) в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления 134-135°C.
Ссылочный пример 202
2-({[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]амино}карбонил)-7-нитро-1H-индол-5-илпивалат
245
BY 17742 C1 2013.12.30
К раствору N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-гидрокси-7-нитро-1H-индол-2карбоксамида (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям триэтиламин (0,38 мл)
и пивалоилхлорид (0,30 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение ночи
при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом, промывали водой, 1 н. хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, выход 99%) в виде
бледно-желтого аморфного порошка.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6)δ: 1,36 (9H, с), 3,02-3,12 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,32-3,35 (3H, м),
3,36-3,46 (1H, м), 3,61-3,76 (1H, м), 3,83 (2H, с), 4,38 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,08-7,17 (1H, м),
7,17-7,25 (2H, м), 7,26-7,33 (2H, м), 7,39 (1H, с), 7,87-8,21 (2H, м), 9,14 (1H, т, J=5,7 Гц),
11,44 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 203
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-нитро-1H-индол-5-илпивалат
К раствору трифенилфосфиноксида (14,8 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям
трифторметансульфоновый ангидрид (3,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали
в течение 30 мин. Раствор 2-({[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]амино}карбонил)-7нитро-1H-индол-5-илпивалата (9,38 г) и тиоанизола (10,4 мл) в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям к полученному раствору при -78°C, и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем при 0°C в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный
раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем
(гексан:этилацетат=1:0-4:6) с получением указанного в заголовке соединения (4,32 г, выход 58%) в виде бледно-желтого аморфного порошка. МС: 422(MH+).
Ссылочный пример 204
7-Амино-2-[5-(диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-5-илпивалат
К раствору 2-[5-(диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-нитро-1H-индол-5илпивалата (4,32 г) в этаноле (100 мл) добавляли воду (10 мл), хлорид кальция (1,13 г) и
железо (3,42 г), и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смеси давали остыть и
подщелачивали ее насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и объединенные
органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и
концентрировали. Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем
(гексан:этилацетат=4:1-1:3) с получением указанного в заголовке соединения (2,55 г, выход 64%) в виде бледно-желтого аморфного порошка. МС: 392(MH+).
246
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 205
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-5-илпивалат
К раствору 7-амино-2-[5-(диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-5илпивалата (2,55 г) в пиридине (50 мл) добавляли по каплям пиридиновый раствор (10 мл)
пиридин-2-сульфонилхлорида (1,27 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом
и диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4)
и концентрировали. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), и добавляли
при охлаждении льдом карбонат калия (1,1 г) и метилиодид (0,45 мл). Смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли этилацетатом, промывали водой
и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали хроматогафией на колонке с оснóвным силикагелем (гексан:этилацетат=95:5-4:6) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход
87%) в виде бледно-желтого аморфного порошка. МС: 547(MH+).
Ссылочный пример 206
N-{5-Гидрокси-2-[5-(тиоморфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7ил}-N-метилпиридин-2-сульфонамид
К раствору 2-[5-(диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-[метил(пиридин-2илсульфонил)амино]-1H-индол-5-илпивалата (273 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл)
добавляли воду (4 мл) и концентрированную серную кислоту (2 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч, подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разбавляли этилацетатом,
промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали
при пониженном давлении. К тетрагидрофурановому раствору (5 мл) остатка добавляли
тиоморфолин (0,041 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (215 мг), и смесь перемешивали
в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната
натрия и этилацетат добавляли к реакционному раствору, и органический слой промывали
водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1-1:2) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, выход 85%) в
виде бесцветного аморфного порошка. МС: 504(MH+).
247
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 207
5-(2-Метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоновая кислота
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат (7,7 г) растворяли в смешанном растворителе из этанола (75 мл) и тетрагидрофурана (75 мл), добавляли к полученному раствору 1 н. водный раствор гидроксида натрия (75 мл), и смесь перемешивали
при 50°C в течение 1,5 ч. Добавляли к реакционному раствору водный раствор лимонной
кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный
продукт кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке
соединения (6,8 г, выход 97%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 192-193°C.
Ссылочный пример 208
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (4,7 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (4,9 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (3,4 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (4,9 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционный
раствор концентрировали при пониженном давлении, этилацетат и воду добавляли, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и
фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=20:80-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (6,8 г, выход
97%) в виде оранжевого масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,85-2,99 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,48 (6H, с), 3,52-3,65 (1H, м), 3,763,94 (5H, м), 4,18-4,29 (2H, м), 4,35 (1H, д, J=4,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,80 (1H,
шир.с), 7,09-7,45 (5H, м), 7,55 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,3 Гц), 10,27 (1H, с).
248
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 209
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1Hиндол
Трифенилфосфиноксид (3 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (3,1 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 10 мин.
Раствор N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол2-карбоксамида (5,0 г) и тиоанизола (2,5 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям к
полученной суспензии при охлаждении льдом. Реакционному раствору давали нагреться
до комнатной температуры и перемешивали его в течение 10 мин. Добавляли воду, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат концентрировали при
пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на
колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=10:90-40:60), и полученное твердое вещество
промывали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения
(6,8 г, выход 97%) в виде желтых кристаллов. Температура плавления 100-101°C.
Ссылочный пример 210
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-7амин
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1Hиндол (100 мг) суспендировали в этаноле и добавляли 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 50 мг) в атмосфере азота. Моногидрат гидразина (0,07 мл) добавляли к
смеси, и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Добавляли опять моногидрат гидразина (0,07 мл), и смесь еще перемешивали при 90°C в течение 1 ч. Реакционному раствору
давали остыть до комнатной температуры, отфильтровывали катализатор, и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=30:70-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, выход 29%) в виде оранжевого масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,38 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,43 (3H, с), 4,07-4,16 (3H, м), 4,30-4,48
(3H, м), 6,29 (1H, шир.с), 6,52 (1H, шир.с), 6,77 (1H, с), 10,28 (1H, с).
Ссылочный пример 211
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол2-карбоксилат
249
BY 17742 C1 2013.12.30
Этил 7-амино-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилат (1 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), после чего добавляли 2,6-лутидин (2,5 мл) и 1-метил-1H-имидазол2-сульфонилхлорид (0,98 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 ч. Добавляли 1 н. хлороводородную кислоту к реакционному раствору при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и
насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали
хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=10:90-100:0) с получением
указанного в заголовке соединения (780 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества.
МС: 566(MH+).
Ссылочный пример 212
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1Hиндол-2-карбоксилат
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол2-карбоксилат (780 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат
калия (256 мг) и метилиодид (0,15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре
в течение 15,5 ч. Добавляли к реакционному раствору воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и
фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем (этилацетат:гексан=10:90-40:60) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг, выход 92%) в
виде бесцветного масла.
МС: 437(MH+).
Ссылочный пример 213
5-(2-Метоксиэтокси)-7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1Hиндол-2-карбоновая кислота
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1Hиндол-2-карбоксилат (2,8 г) растворяли в смешанном растворителе из тетрагидрофурана
(12 мл) и этанола (12 мл), добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (12 мл), и
смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали
последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и
фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный не250
BY 17742 C1 2013.12.30
очищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением
указанного в заголовке соединения (2,5 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
Температура плавления 174-175°C.
Ссылочный пример 214
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-{метил[(1-метил-1Hимидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-{метил[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}-1Hиндол-2-карбоновой кислоты (2,3 г), 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (1,7 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (1,2 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (1,6 г) и N,N-диметилформамида (70 мл) перемешивали при комнатной
температуре в течение 14 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический
слой промывали последовательно водой, водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном
давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с
силикагелем (этилацетат:гексан=20:80-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 89%) в виде бесцветного масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87-2,96 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,46 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,50 (3H, с),
3,54-3,66 (1H, м), 3,74-3,80 (2H, м), 3,80-3,89 (6H, м), 4,12-4,19 (2H, м), 4,34 (1H, д, J=4,5
Гц), 6,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,74 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,97 (1H, с), 7,05 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,13
(1H, д, J=2,3 Гц), 7,14-7,21 (1H, м), 7,22-7,29 (1H, м), 7,30-7,38 (3H, м), 12,24 (1H, с).
Ссылочный пример 215
N-{[4-(Бензилтио)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,0 г), 1-[4-(бензилтио)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метанамина (0,65 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,44 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (0,62 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном
давлении, добавляли этилацетат и воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой, водным раствором лимонной кислоты, на251
BY 17742 C1 2013.12.30
сыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке
с силикагелем (этилацетат:гексан=20:80-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества. МС: 625(MH+).
Ссылочный пример 216
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,62 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (919 мг), 2-(бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропан-1-амина (1,02 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) добавляли
гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N’-этилкарбодиимида (1,53 г) при комнатной
температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и
фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из
фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (4:1).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (3H, с), 3,29 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,60 (6H, с), 3,66-3,83 (4H, м),
3,89 (2H, с), 4,04-4,17 (2H, м), 4,25 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,91 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,01
(1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,20-7,37 (4H, м), 7,60 (1H, дд, J=6,6, 4,7 Гц), 7,96
(1H, тд, J=7,8, 1,9 Гц), 8,03-8,17 (1H, м), 9,22 (1H, д, J=4,9 Гц), 12,21 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 217
N-[2-(Бензилтио)-2-метил-3-оксопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-3,3-диметокси-2-метилпропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,95 г), воды (0,16 мл) и ацетона
(30 мл) добавляли ионообменную смолу Amberlyst (зарегистрированный товарный знак)
15 (500 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентриро252
BY 17742 C1 2013.12.30
вали при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из фракции, элюированной смесью этилацетатгексан (9:1).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, с), 3,26 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,62 (2H, с), 3,74-3,84 (4H, м),
4,09-4,19 (2H, м), 6,28 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,66 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,06
(1H, д, J=2,1 Гц), 7,22-7,38 (3H, м), 7,61 (1H, ддд, J=7,7, 4,7, 1,1 Гц), 7,97 (1H, тд, J=7,7, 1,8
Гц), 8,10 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,12-9,22 (1H, м), 9,24 (1H, с), 12,27 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 218
N-[2-(Бензилтио)-2-метил-3-тиоморфолинопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
К смеси N-[2-(бензилтио)-2-метил-3-оксопропил]-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1,56 г) и 1,2-дихлорэтана (50 мл)
добавляли тиоморфолин (1,31 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (1,66 г) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Добавляли dодный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали 1,2-дихлорэтаном. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и
фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (998 мг, выход 56%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества
из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (9:1).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (3H, с), 2,49-2,78 (6H, м), 2,80-3,01 (4H, м), 3,29 (3H, с), 3,47
(3H, с), 3,58-3,71 (1H, м), 3,72-3,87 (4H, м), 4,08-4,24 (2H, м), 6,75 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=2,3 Гц),
7,11 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,19-7,36 (4H, м), 7,45-7,56 (1H, м), 7,54-7,71 (1H, м), 7,94-8,04 (1H,
м), 8,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,22 (1H, д, J=0,8 Гц), 12,28 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 219
трет-Бутил [2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]карбамат
2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амин (1 г) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл)
и добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Добавляли к реакционному
раствору по каплям раствор трет-бутилбикарбоната (993 мг) в тетрагидрофуране (3 мл)
при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали
насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Полученный раствор
фильтровали через основный силикагель и концентрировали с получением указанного в
заголовке соединения (1,39 г, выход 99%) в виде бледно-желтого масла.
253
BY 17742 C1 2013.12.30
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (9H, с), 2,80 (1H, кв, J=5,8 Гц), 3,15-3,30 (1H, м), 3,32 (3H, с),
3,37 (3H, с), 3,40-3,55 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=1,5 Гц), 4,25 (1H, д, J=4,9 Гц), 5,00 (1H,
шир.с), 7,20-7,37 (5H, м).
Ссылочный пример 220
трет-Бутил [2-(бензилтио)-3-оксопропил]карбамат
трет-Бутил [2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]карбамат (9,4 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (50 мл) и добавляли уксусную кислоту (100 мл). Реакционную
смесь перемешивали в течение ночи при 50°C и концентрировали, и остаток распределяли
между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и
фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5,35 г,
выход 66%) в виде бледно-желтого масла из фракции, элюированной смесью этилацетатгексан (1:19).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 3,31-3,44 (3H, м), 3,59-3,75 (2H, м), 4,83 (1H, шир.с),
7,20-7,37 (5H, м), 9,35 (1H, д, J=2,3 Гц),
Ссылочный пример 221
трет-Бутил [2-(бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]карбамат
К раствору трет-бутил [2-(бензилтио)-3-оксопропил]карбамата (820 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли тиоморфолин (0,42 мл), и смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 1 ч. Триацетоксиборогидрид натрия (1,76 г) добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной
температуре. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический
слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле
с получением указанного в заголовке соединения (936 мг, выход 91%) в виде бесцветного
масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (3:7).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 2,29-2,85 (11H, м), 3,09-3,56 (2H, м), 3,78 (2H, с), 7,207,37 (5H, м).
Ссылочный пример 222
2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропан-1-амин
К раствору трет-бутил [2-(бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]карбамата (21,46 г) в
смешанном растворителе из этилацетата (60 мл) и метанола (60 мл) добавляли раствор
хлороводород-этилацетат (120 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали, и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия. Органический слой
промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, после чего выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (14,41 г, выход
91%) в виде желтого масла.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (2H, шир.с), 2,21-2,80 (12H, м), 2,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,76 (2H,
с), 7,19-7,36 (5H, м).
254
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 223
4-(Бензилтио)-4-(нитрометил)тетрагидро-2H-тиопиран
Таким же образом, как в ссылочном примере 58, получали указанное в заголовке соединение (10,4 г, выход 74%) в виде бесцветных кристаллов из 4-оксотиана (5,81 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,03-2,18 (4H, м), 2,42 (2H, д, J=13,9 Гц), 3,13-3,30 (2H, м), 3,68 (2H, с),
4,49 (2H, с), 7,22-7,39 (5H, м).
Ссылочный пример 224
1-[4-(Бензилтио)тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил]метанамин
Таким же образом, как в ссылочном примере 60, получали указанное в заголовке соединение (2,57 г, выход >99%) в виде желтого масла из 4-(бензилтио)-4-(нитрометил)тетрагидро-2H-тиопирана (2,83 г).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (2H, шир.с), 1,62-1,76 (2H, м), 1,97-2,11 (2H, м), 2,33-2,48 (2H,
м), 2,66 (2H, с), 3,02-3,18 (2H, м), 3,57 (2H, с), 7,21-7,38 (5H, м).
Ссылочный пример 225
N-{[4-(Бензилтио)тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил]метил}-5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,60 г), 1-[4-(бензилтио)тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил]метанамина (1,00 г),
1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,90 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N’этилкарбодиимида (1,12 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. хлороводородной
кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1,
объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (1,92 г, выход
77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-1,97 (2H, м), 2,05-2,16 (2H, м), 2,44-2,55 (2H, м), 3,00-3,14 (2H,
м), 3,27 (3H, с), 3,43-3,57 (2H, м), 3,47 (3H, с), 3,70 (2H, с), 3,73-3,82 (2H, м), 4,07-4,22 (2H,
м), 6,52-6,62 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,02 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,1 Гц),
7,20-7,29 (1H, м), 7,29-7,42 (4H, м), 7,60-7,68 (1H, м), 7,98 (1H, тд, J=7,7, 1,7 Гц), 8,11 (1H,
д, J=7,7 Гц), 9,17-9,30 (1H, м), 12,31 (1H, шир.с).
255
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 226
Сложный метиловый эфир S-бензил-N-({5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-L-цистеина
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (3,00 г), гидрохлорида сложного метилового эфира S-бензил-L-цистеина
(1,90 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (1,70 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]N’-этилкарбодиимида (2,10 г), триэтиламина (1,50 мл) и N,N-диметилформамида (40 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали 1 н. хлороводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали
смесью гексан-этилацетат (1:1-1:2, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (4,30 г, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,04 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,29 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,75 (2H, с), 3,76-3,79
(2H, м), 3,80 (3H, с), 4,07-4,22 (2H, м), 4,95-5,12 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,87-6,96
(1H, м), 7,02 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,16-7,33 (5H, м), 7,52-7,68 (1H, м),
7,97 (1H, тд, J=7,8, 1,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=7,7 Гц), 9,17 (1H, д, J=4,7 Гц), 12,23 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 227
Гидрохлорид сложного метилового эфира S-тритил-D-цистеина
Гидрохлорид сложного метилового эфира D-цистеина (2,0 г) суспендировали в N,Nдиметилформамиде (12 мл), добавляли раствор 4 н. хлороводородная кислота/этилацетат
(0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли
тритилхлорид (3,2 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч, разбавляли диэтиловым эфиром и вливали в ледяную воду. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой
промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
Полученный остаток разбавляли этилацетатом и добавляли раствор 4 н. хлороводородная
кислота/этилацетат (5 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием
с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, выход 64%) в виде бесцветного
аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,52-2,68 (2H, м), 3,71 (3H, с), 3,85 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,25-7,41
(15H, м), 8,47 (3H, шир.с).
256
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 228
Сложный метиловый эфир N-({5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-S-тритил-D-цистеина
Смесь 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,45 г), гидрохлорида сложного метилового эфира S-тритил-D-цистеина
(0,46 г), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ола (0,26 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]N’-этилкарбодиимида (0,32 г), триэтиламина (0,19 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл)
перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали 1 н. хлороводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали
смесью гексан-этилацетат (4:1-1:4, объемное отношение) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,67-2,90 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,72-3,84 (2H, м), 3,77
(3H, с), 4,12-4,25 (2H, м), 4,80-4,94 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,1 Гц),
7,02 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,10 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,13-7,29 (10H, м), 7,37 (5H, д, J=7,9 Гц), 7,53-7,67
(1H, м), 7,91-8,01 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=0,9 Гц), 9,13 (1H, дд, J=3,9, 0,8 Гц), 12,18 (1H,
шир.с).
Ссылочный пример 229
Этил 2-[(4-метил-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноат
Таким же образом, как в ссылочном примере 154, получали указанное в заголовке соединение (42 г, выход 32%) в виде коричневых кристаллов из 4-метил-2-нитроанилина (75
г). МС: 266(MH+).
Ссылочный пример 230
Этил 5-метил-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 155, получали указанное в заголовке соединение (23 г, выход 58%) в виде коричневых кристаллов из этил 2-[(4-метил-2нитрофенил)гидразоно]пропаноата (42 г). МС: 249(MH+).
257
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 231
Этил 7-амино-5-метил-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 156, получали указанное в заголовке соединение (11,4 г, выход 56%) в виде желтых кристаллов из этил 5-метил-7-нитро-1Hиндол-2-карбоксилата (23 г). МС: 219(MH+).
Ссылочный пример 232
Этил 5-метил-7-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 157, получали указанное в заголовке соединение (14,4 г, выход 93%) в виде бледно-желтых кристаллов из этил 7-амино-5-метил1H-индол-2-карбоксилата (9,6 г) и тиофен-2-сульфонилхлорида (9,1 г). МС: 351(MH+).
Ссылочный пример 233
Этил 5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 158, получали указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 95%) в виде бледно-желтых кристаллов из этил 5-метил-7-[(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (11,4 г). МС: 379(MH+).
Ссылочный пример 234
5-Метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 159, получали указанное в заголовке соединение (9,0 г, выход 83%) в виде бледно-желтых кристаллов из этил 5-метил-7[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (10,7 г). МС: 351(MH+).
258
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 235
5-Метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 160, получали указанное в заголовке соединение (2,25 г, выход 56%) в виде бледно-желтых кристаллов из 5-метил-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (4 г). МС: 350(MH+).
Ссылочный пример 236
5-Метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карботиоамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 13, получали указанное в заголовке соединение (2,15 г, выход 92%) в виде желтых кристаллов из 5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (2,25 г). МС: 366(MH+).
Ссылочный пример 237
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (8,2 г, выход 99%) в виде бледно-желтого масла из 5-метил-7-[метил(2тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (5 г) и 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (4,1 г). МС: 574(MH+).
Ссылочный пример 238
N-[2-(Бензилтио)-3-оксопропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 40, получали указанное в заголовке соединение (7,5 г, выход 99%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамида (8,2 г). МС: 528(MH+).
259
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 239
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение (926 мг, выход 82%) в виде белых кристаллов из N-[2-(бензилтио)-3-оксопропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (1 г) и
морфолина (175 мг). Температура плавления 163°C.
Ссылочный пример 240
N-[(3E)-2-(Бензилтио)-3-(гидроксиимино)пропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 43, получали указанное в заголовке соединение (2,03 г, выход 66%) в виде белого аморфного твердого вещества из N-[2(бензилтио)-3-оксопропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (3 г). МС: 543(MH+).
Ссылочный пример 241
N-[2-(Бензилтио)-2-цианоэтил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол2-карбоксамид
К раствору N-[(3E)-2-(бензилтио)-3-(гидроксиимино)пропил]-5-метил-7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамида (2,03 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл)
добавляли цианурхлорид (700 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1 н. хлороводородную кислоту к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, выход 88%) в виде белого аморфного твердого вещества из фракции,
элюированной этилацетатом. МС: 525(MH+).
260
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 242
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (53,6 г, выход 87%) в виде желтых кристаллов из 7-нитро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (30 г) и 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (36 г). Температура
плавления 78°C.
Ссылочный пример 243
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-нитро-1H-индол
Таким же образом, как в примере 205, получали указанное в заголовке соединение
(16,5 г, выход 48%) в виде желтых кристаллов из N-[2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]7-нитро-1H-индол-2-карбоксамида (46 г). Температура плавления 90°C.
Ссылочный пример 244
2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-амин
К раствору 2-[5-(диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-нитро-1H-индола
(16,25 г) в этаноле (200 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 2 г) в атмосфере азота и добавляли по каплям моногидрат
гидразина (14,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при
80°C в течение 20 мин и давали ей остыть до комнатной температуры. Палладий на углероде удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке
соединения (11,2 г, выход 76%) в виде желтых кристаллов из фракции, элюированной
смесью этилацетат-гексан (50:50, объемное отношение). МС: 292(MH+).
Ссылочный пример 245
Этил 2-[(4-метокси-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноат
261
BY 17742 C1 2013.12.30
Смесь этил 2-[(4-гидрокси-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноата (30 г), метилиодида
(21,3 г), карбоната калия (21 г) и N,N-диметилформамида (300 мл) перемешивали при
комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали 1 н. хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный
остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (28 г, выход 89%) в виде оранжевых кристаллов. МС: 282(MH+).
Ссылочный пример 246
Этил 5-метокси-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 155, получали указанное в заголовке соединение (8,7 г, выход 38%) в виде оранжевых кристаллов из этил 2-[(4-метокси-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноата (24,5 г). МС: 265(MH+).
Ссылочный пример 247
Этил 7-амино-5-метокси-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 156, получали указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 96%) в виде бледно-желтых кристаллов из этил 5-метокси-7-нитро1H-индол-2-карбоксилата (3 г). МС: 235(MH+).
Ссылочный пример 248
Этил 5-метокси-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К раствору этил 7-амино-5-метокси-1H-индол-2-карбоксилата (2,5 г) в пиридине (20 мл)
добавляли 2-пиридинсульфонилхлорид (2,1 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли,
сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли метилиодид (1,5 г) и карбонат калия (2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и
смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. хлороводородной
кислотой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 68%) в виде бледножелтых кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (50:50, объемное отношение). МС: 390(MH+).
262
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 249
5-Метокси-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 159, получали указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 99%) в виде бледно-желтых кристаллов из этил 5-метокси-7[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (2,6 г). МС: 362(MH+).
Ссылочный пример 250
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-метокси-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (3,9 г, выход 99%) в виде желтого масла из 5-метокси-7-[метил(пиридин-2илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,4 г) и 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (1,7 г). МС: 585(MH+).
Ссылочный пример 251
Этил 2-[(4-бром-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноат
Таким же образом, как в ссылочном примере 154, получали указанное в заголовке соединение (74 г, выход 49%) в виде коричневых кристаллов из 4-бром-2-нитроанилина (100 г).
МС: 331(MH+).
Ссылочный пример 252
Этил 5-бром-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилат
Таким же образом, как в ссылочном примере 155, получали указанное в заголовке соединение (14 г, выход 20%) в виде коричневых кристаллов из этил 2-[(4-бром-2-нитрофенил)гидразоно]пропаноата (74 г). МС: 331(MH+).
263
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 253
5-Бром-7-нитро-1H-индол-2-карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 159, получали указанное в заголовке соединение (12,8 г, выход 95%) в виде бледно-желтых кристаллов из этил 5-бром-7-нитро1H-индол-2-карбоксилата (14 г). МС: 286(MH+).
Ссылочный пример 254
N-[2-(Бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-бром-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 48, получали указанное в заголовке соединение (10,1 г, выход 46%) в виде желтого масла из 5-бром-7-нитро-1H-индол-2карбоновой кислоты (12,2 г) и 2-(бензилтио)-3,3-диметоксипропан-1-амина (12 г). МС:
509(MH+).
Ссылочный пример 255
N-[2-(Бензилтио)-3-морфолинопропил]-5-бром-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом как в ссылочном примере 40 и ссылочном примере 41, получали
указанное в заголовке соединение (8,86 г, выход 83%) в виде желтых кристаллов из N-[2(бензилтио)-3,3-диметоксипропил]-5-бром-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамида (10,1 г) и
морфолина (3,5 г). МС: 534(MH+).
Ссылочный пример 256
5-Бром-2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-нитро-1H-индол
Таким же образом, как в примере 205, получали указанное в заголовке соединение (2,4
г, выход 34%) в виде желтых кристаллов из N-[2-(бензилтио)-3-морфолинопропил]-5бром-7-нитро-1H-индол-2-карбоксамида (8,86 г). МС: 426(MH+).
264
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 257
5-Бром-2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-амин
Смесь 5-бром-2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-нитро-1H-индола
(2,4 г), железа (1,7 г), хлорида кальция (310 мг), этанола (50 мл), тетрагидрофурана (25 мл)
и воды (5 мл) перемешивали при нагревании при 80°C в течение 18 ч. Добавляли к реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном
давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с
получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 22%) в виде желтых кристаллов из фракции, элюированной смесью этилацетат:гексан=50:50. МС: 396(MH+).
Ссылочный пример 258
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилат
К раствору этил 7-амино-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилата (5,80 г) в пиридине (100 мл) добавляли моногидрохлорид пиридин-2-сульфонилхлорида (14,0 г), и
смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой
промывали 1 М хлороводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток
подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (5,70 г, выход 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из
фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:1, объемное отношение). МС:
420(MH+).
Ссылочный пример 259
Этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксилат
К раствору этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксилата (5,70 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (2,85 г)
и метилиодид (930 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток подвергали хроматогафии на
колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (5,67 г,
выход 96%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из фракции, элюированной
смесью этилацетат-гексан (1:1, объемное отношение). МС: 434(MH+).
265
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 260
5-(2-Метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоновая
кислота
К раствору этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Hиндол-2-карбоксилата (5,67 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) добавляли 2 М
водный раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и нейтрализовали 1 М хлороводородной кислотой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке
соединения (5,30 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества. МС: 406(MH+).
Ссылочный пример 261
Этил 7-[(циклопропилметил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1Hиндол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-карбоксилата (937 мг), (бромметил)циклопропана (0,22 мл), карбоната калия (401 мг) и N,Nдиметилформамида (20 мл) перемешивали при 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь
разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывали
водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном
давлении. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с основным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (673 мг, выход 64%) в виде бледно-желтого
аморфного твердого вещества из фракции, элюированной этилацетатом.
1
H-ЯМР (СБСl3) δ: -0,16 - -0,04 (2Н, м) , 0,19-0,34 (2Н, м), 0,73-0,89 (1Н, м), 1,43 (ЗН, т,
J=7,2 Гц), 3,47 (ЗН, с), 3,54 (2Н, д, J=7,0 Гц), 3,77 (2Н, дд, J=5,6, 3,9 Гц), 4,14 (2Н, дд, J=5,5,
4,0 Гц), 4,43 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,13 (2Н, д, J=2,3 Гц), 7,61 (1Н, ддд,
J=7,5, 4,7, 1,1 Гц), 7,97 (1Н, тд, ,J=7,7, 1,7 Гц), 8,10 (1Н, д, J=7,9 Гц), 9,10 (1Н, дд, J=4,8, 0,8 Гц).
Ссылочный пример 262
7-[(Циклопропилметил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол2-карбоновая кислота
266
BY 17742 C1 2013.12.30
К смеси этил 7-[(циклопропилметил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата (650 мг), этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл)
добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3,43 мл) при комнатной температуре, и
смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при
пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом и 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты. Органический слой промывали насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, выход 99%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: -0,28- -0,14 (2H, м), 0,04-0,21 (2H, м), 0,67-0,87 (1H, м), 3,30
(3H, с), 3,57 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,63 (2H, дд, J=5,4, 3,7 Гц), 4,04 (2H, дд, J=5,3, 3,8 Гц), 6,75
(1H, д, J=2,1 Гц), 7,06 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,85 (1H, дд, J=6,8, 4,7 Гц),
8,04 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,12-8,25 (1H, м), 8,96 (1H, д, J=4,5 Гц), 12,39 (1H, с), 13,08 (1H,
шир.с).
Ссылочный пример 263
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-7-[(циклопропилметил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 216, получали указанное в заголовке соединение (537 мг, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из
7-[(циклопропилметил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2карбоновой кислоты (445 мг) и 2-(бензилтио)-3-тиоморфолинопропан-1-амина (339 мг).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,19- -0,07 (2H, м), 0,25-0,32 (1H, м), 0,76-0,91 (1H, м), 2,59-2,75
(9H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 3,47 (3H, с), 3,51 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,73-3,88 (5H, м), 4,08-4,24
(2H, м), 6,69 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,22-7,38 (6H, м), 7,41-7,54
(1H, м), 7,61 (1H, ддд, J=7,6, 4,8, 1,1 Гц), 7,96 (1H, тд, J=7,7, 1,7 Гц), 8,11 (1H, д, J=7,9 Гц),
9,22 (1H, д, J=0,9 Гц), 12,24 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 264
Этил 7-[(2,2-дифторэтил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2карбоксилата (500 мг), 2,2-дифторэтанола (0,09 мл), трибутилфосфина (0,59 мл) и толуола
(30 мл) добавляли 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (600 мг), и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывали и
фильтрат разбавляли этилацетатом и 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты.
267
BY 17742 C1 2013.12.30
Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным
раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (211 мг,
выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из фракции, элюированной
смесью этилацетат-гексан (1:4, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,45 (3H, с), 3,70-3,83 (2H, м), 4,06-4,20 (4H,
м), 4,43 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,85 (1H, тт, J=55,6, 4,3 Гц), 6,95 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,12 (2H, д,
J=2,1 Гц), 7,62 (1H, ддд, J=7,3, 4,7, 1,5 Гц), 7,97 (2H, дддд, J=14,9, 7,9, 7,6, 1,5 Гц), 9,06 (1H,
дд, J=4,1, 0,8 Гц).
Ссылочный пример 265
7-[(2,2-Дифторэтил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 262, получали указанное в заголовке соединение (277 мг, выход 92%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 7[(2,2-дифторэтил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилата (320 мг).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,27 (3H, с), 3,50-3,64 (2H, м), 3,89-4,02 (2H, м), 4,19-4,35 (2H,
м), 6,11-6,68 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,1 Гц),
7,70-7,95 (2H, м), 7,99-8,28 (1H, м), 8,93 (1H, д, J=4,0 Гц), 12,10 (1H, с), 13,00 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 266
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-7-[(2,2-дифторэтил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 216, получали указанное в заголовке соединение (294 мг, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из 7-[(2,2дифторэтил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоновой
кислоты (270 мг) и 2-(бензилтио)-3-тиоморфолинопропан-1-амина (201 мг).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,62-2,98 (10H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,49-3,62 (1H, м),
3,69-3,87 (5H, м), 4,01-4,20 (3H, м), 5,63-6,19 (2H, м), 6,89 (2H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,07 (1H,
д, J=2,1 Гц), 7,19-7,35 (6H, м), 7,55-7,70 (2H, м), 7,72-7,82 (1H, м), 7,89-8,06 (2H, м).
268
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 267
1-трет-Бутил 2-этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-1,2-дикарбоксилат
К смеси этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-2-карбоксилата (3,08 г), третбутилбикарбоната (4,37 г) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли N,N-диметил-4аминопиридин (122 мг), и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную
смесь разбавляли этилацетатом и водой, и органический слой промывали последовательно
10% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и
фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматогафии
на колонке с оснóвным силикагелем с получением указанного в заголовке соединения
(3,93 г, выход 96%) в виде желтого масла из фракции, элюированной смесью этилацетатгексан (2:3, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,62 (9H, с), 3,72-3,86 (2H, м), 4,11-4,26 (2H,
м), 4,40 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,11 (1H, с), 7,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 268
1-трет-Бутил 2-этил 7-амино-5-(2-метоксиэтокси)индолин-1,2-дикарбоксилат
Смесь 1-трет-бутил 2-этил 5-(2-метоксиэтокси)-7-нитро-1H-индол-1,2-дикарбоксилата
(3,9 г), 10% палладия на углероде (содержащего 50% воды, 400 мг) и тетрагидрофурана
(80 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при нормальном
давлении в течение 6 ч. Отфильтровывали катализатор, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в
заголовке соединения (3,22 г, выход 89%) в виде бесцветного твердого вещества из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (9:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50 (9H, с), 2,99 (1H, дд, J=16,4, 2,8 Гц),
3,35-3,51 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,69 (2 H, дд, J=5,6, 4,1 Гц), 4,02 (2H, дд, J=5,2, 4,1 Гц), 4,084,25 (2H, м), 4,87-5,04 (3H, м), 6,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 269
1-трет-Бутил 2-этил 7-(циклопропиламино)-5-(2-метоксиэтокси)индолин-1,2-дикарбоксилат
269
BY 17742 C1 2013.12.30
К смеси 1-трет-бутил 2-этил 7-амино-5-(2-метоксиэтокси)индолин-1,2-дикарбоксилата
(2,76 г), [(1-этоксициклопропил)окси](триметил)силана (7,29 мл), уксусной кислоты (4,19 мл)
и этанола (70 мл) добавляли цианборогидрид натрия (122 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном
давлении, и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и
фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г,
выход 75%) в виде бледно-желтого масла из фракции, элюированной смесью этилацетатгексан (4:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,44-0,60 (2H, м), 0,62-0,76 (2H, м), 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,49 (9H,
с), 2,35-2,46 (1H, м), 2,97 (1H, дд, J=16,3, 2,7 Гц), 3,44 (3H, с), 3,37-3,54 (1H, м), 3,64-3,78
(2H, м), 4,01-4,25 (4H, м, J=10,6, 7,1, 7,1, 3,6 Гц), 4,93 (1H, дд, J=10,6, 3,0 Гц), 6,10 (1H, д,
J=2,3 Гц), 6,58 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,80 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 270
1-трет-Бутил 2-этил 7-[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)индолин-1,2-дикарбоксилат
К смеси 1-трет-бутил 2-этил 7-(циклопропиламино)-5-(2-метоксиэтокси)индолин-1,2дикарбоксилата (1,9 г) и пиридина (3 мл) добавляли смесь 2-пиридилсульфонилхлорида
(1,2 г) и пиридина (2 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток
разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали 10% водным раствором
лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали
при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем
с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, выход 67%) в виде бледножелтого масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (9:1, объемное отношение). МС: 562(MH+).
Ссылочный пример 271
Этил 7-[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)индолин-2карбоксилат
1-трет-Бутил 2-этил 7-[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)индолин-1,2-дикарбоксилат (1,70 г) добавляли к 4 н. раствору хлороводород-этилацетат
(50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную
270
BY 17742 C1 2013.12.30
смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом и
водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г, выход 96%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,49-0,97 (4H, м), 1,19-1,36 (4H, м), 3,08-3,23 (1H, м), 3,23-3,37 (2H,
м), 3,40 (3H, с), 3,63 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,77-3,93 (2H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,30-4,46
(1H, м), 6,27 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,52 (1H, ддд, J=7,3, 4,8, 1,3 Гц), 7,817,97 (2H, м), 8,80 (1H, д, J=4,3 Гц).
Ссылочный пример 272
Этил 7-[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол2-карбоксилат
К смеси этил 7-[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)индолин-2-карбоксилата (1,31 г) и толуола (30 мл) добавляли оксид марганца(IV) (0,99 г) при
комнатной температуре, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Отфильтровывали катализатор, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г,
выход 94%) в виде бесцветного твердого вещества из фракции, элюированной смесью
этилацетат-гексан (4:1, объемное отношение).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,33 (2H, шир.с), 0,52-0,68 (2H, м), 1,43 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,19-3,30
(1H, м), 3,47 (3H, с), 3,73-3,82 (2H, м), 4,12-4,21 (2H, м), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,08 (2H,
с), 7,12 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,64 (1H, ддд, J=7,7, 4,7, 0,9 Гц), 8,01 (1H, тд, J=7,8, 1,7 Гц), 8,20
(1H, д, J=7,9 Гц), 9,13 (1H, д, J=4,0 Гц), 12,38 (1H, шир.с).
Ссылочный пример 273
7-[Циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Таким же образом, как в ссылочном примере 262, получали указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из этил 7[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксилата (1,21 г).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,40 (2H, шир.с), 0,61 (2H, шир.с), 3,31 (3H, с), 3,32-3,42 (1H, м),
3,61-3,68 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,14 (1H, д,
J=2,1 Гц), 7,82-7,93 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,18-8,26 (1H, м), 8,97 (1H, д, J=4,1 Гц),
12,48 (1H, с).
271
BY 17742 C1 2013.12.30
Ссылочный пример 274
N-[2-(Бензилтио)-3-тиоморфолинопропил]-7-[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоксамид
Таким же образом, как в ссылочном примере 216, получали указанное в заголовке соединение (451 мг, выход 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества из 7[циклопропил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты (231 мг) и 2-(бензилтио)-3-тиоморфолинопропан-1-амина (339 мг).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,34 (2H, шир.с), 0,5-0,64 (2H, м), 2,59-2,75 (10H, м), 2,84-3,00 (1H,
м), 3,19-3,30 (1H, м), 3,48 (3H, с), 3,50-3,63 (1H, м), 3,73-3,88 (5H, м), 4,18 (2H, т, J=4,6 Гц),
6,69 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,03-7,11 (2H, м), 7,22-7,37 (5H, м), 7,43-7,56 (1H, м), 7,64 (1H, ддд,
J=7,6, 4,7, 1,0 Гц), 8,01 (1H, тд, J=7,7, 1,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,26 (1H, дд, J=4,6, 0,8
Гц), 12,60 (1H, шир.с).
Пример 253
N-[2-[(4R)-4-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1Hиндол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (2,7 г) в дихлорметане (6 мл) добавляли по каплям
трифторметансульфоновый ангидрид (1,2 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в
течение 15 мин. Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном (19 мл), и добавляли
раствор сложного метилового эфира S-бензил-N-({5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-L-цистеина (1,0 г) и тиоанизола (1,5 мл)
в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным
раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали
хроматогафии на колонке с оснóвным силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:1, объемное отношение) с получением смеси метил (4R)-2-{5-(2-метоксиэтокси)7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-карбоксилата и трифенилфосфиноксида. Полученную смесь сложного эфира и трифенилфосфиноксида растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли борогидрид натрия (0,053 мг)
при 0°C и добавляли по каплям метанол (2,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли
воду, смесь концентрировали, и остаток экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный
слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-0:1, объемное отношение) с получением указанного
272
BY 17742 C1 2013.12.30
в заголовке соединения (0,27 г, выход 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС: 477(MH+).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,97-2,03 (1H, м), 3,30-3,39 (1H, м), 3,33 (3H, с), 3,46 (3H, с), 3,473,58 (1H, м), 3,68-3,79 (2H, м), 3,79-3,95 (1H, м), 3,98-4,09 (1H, м), 4,08-4,14 (2H, м), 4,774,96 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,88 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,57-7,68
(1H, м), 7,90-7,99 (1H, м), 8,00-8,06 (1H, м), 9,04 (1H, д, J=4,0 Гц), 11,53 (1H, д, J=2,6 Гц).
Пример 254
N-[2-[(4S)-4-(Гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1Hиндол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид
К раствору трифенилфосфиноксида (1,3 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям
трифторметансульфоновый ангидрид (0,59 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в
течение 15 мин. Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном (5 мл) и добавляли
раствор сложного метилового эфира N-({5-(2-метоксиэтокси)-7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1H-индол-2-ил}карбонил)-S-тритил-D-цистеина (0,60 г) и тиоанизола (0,74 мл)
в дихлорметане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, и добавляли насыщенный водный раствор гидрок