close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY18185

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 18185
(13) C1
(19)
(46) 2014.04.30
(12)
(51) МПК
C 07D 239/22 (2006.01)
A 61K 31/505 (2006.01)
A 61P 11/00 (2006.01)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
4-(4-ЦИАНО-2-ТИОАРИЛ)ДИГИДРОПИРИМИДИНОНЫ
И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(72) Авторы: ФОН НУССБАУМ, Франц;
КАРТХАУС, Дагмар; АНЛАУФ, Соня; ДЕЛЬБЕК, Мартина; ЛИ, Фолькхарт Мин-Джиан; МАЙБОМ, Даниель;
ЛУСТИГ, Клеменс; ШАМБЕРГЕР,
Енс (DE)
(73) Патентообладатель: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(56) WO 2005/082863 A2.
WO 2005/082864 A1.
WO 2004/024700 A1.
(21) Номер заявки: a 20101109
(22) 2008.12.09
(31) 10 2007 061 766.8 (32) 2007.12.20 (33) DE
(31) 10 2008 022 521.5 (32) 2008.05.07 (33) DE
(31) 10 2008 052 013.6 (32) 2008.10.17 (33) DE
(85) 2010.07.20
(86) PCT/EP2008/010411, 2008.12.09
(87) WO 2009/080199, 2009.07.02
(43) 2011.02.28
(71) Заявитель: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(57)
1. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона формулы I:
CN
A
E
R2
S(O)n R1
4
BY 18185 C1 2014.04.30
R3
5
6
R4
N
N
R5
Z
,
R6
7
7
(I)
CF3
где A и E означают C-R , где R означает водород;
Z означает O;
n означает число 0, 1 или 2;
R1 означает C1-C6-алкил, который может быть замещен гидрокси, C1-C4-алкокси,
C3-C6-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом с двумя гетероатомами,
выбранными из азота и серы, или до трех раз может быть замещен фтором, или означает
C3-C6-циклоалкил или фенил;
R2 означает водород;
R3 означает циано или группу формулы -C( = O)-R8, -C( = O)-O-R8 или -C( = O)-NH2,
BY 18185 C1 2014.04.30
где R8 означает C1-C6-алкил или C3-C6-алкенил, причем C1-C6-алкил может быть замещен
до двух раз гидрокси;
R4 означает метил или этил или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
O
*
R9
N
,
**
где * означает место соединения с показанной в формуле I позицией 5 кольца дигидропиримидина;
** означает место соединения с показанной в формуле I позицией 6 кольца дигидропиримидина;
R9 означает водород, C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил, причем C1-C6-алкил может
быть замещен гидрокси, аминокарбониламино или C1-C4-ациламино;
R5 означает водород, C1-C6-алкил, который может быть замещен циано, амино, моноили ди-C1-C4-алкиламино, или фенил, который может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, C1-C4-алкилом или трифторметилом, или
R5 означает группу формулы -L1-C( = O)-O-R11, -L2-C( = O)-NR12R13, -L2-C( = O)-NR14NR12R13 или -L2-SO2-R15,
где L1 означает C1-C6-алкандиил;
L2 означает связь или C1-C6-алкандиил;
R11 означает водород или C1-C6-алкил;
R12 и R13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород,
C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один
или два кольцевых члена, выбранных из группы, включающей азот, серу и SO2,
причем C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою
очередь, могут быть замещены до двух раз одинаково или различно гидрокси, C1-C4-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-C1-C4-алкиламино, гидроксикарбонилом, C1-C4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом;
в C1-C6-алкиле группа CH2 может быть заменена атомом O;
C3-C6-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, кроме того, могут быть замещены до двух раз одинаково или различно C1-C4-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный из
группы, включающей N, O, S, SO и SO2, и который может быть замещен до двух раз одинаково или различно C1-C4-алкилом, гидрокси, C1-C4-алкокси, оксо, амино, моно- или диC1-C4-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, C3-C6-циклоалкилом, 4-, 5- или
6-членным гетероциклилом, содержащим азот в качестве гетероатома, или 5- или 6членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома азота, причем C1-C4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, C1-C4-алкокси или гидроксикарбонилом;
R14 означает водород;
R15 означает C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с
одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы,
причем C1-C6-алкил может быть замещен хлором или C3-C6-циклоалкилом;
фенил и 5- или 6-членный гетероарил могут быть замещены до двух раз одинаково
или различно фтором, хлором, циано, C1-C4-алкилом, дифторметилом, трифторметилом,
C1-C4-алкокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
2
BY 18185 C1 2014.04.30
2. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что
A и E означают C-R7, где R7 означает водород;
Z означает O;
n означает число 0, 1 или 2;
R1 означает C1 -C6 -алкил, который может быть замещен гидрокси, C1 -C4 -алкокси,
C3-C6-циклоалкилом или фенилом, или означает C3-C6-циклоалкил или фенил;
R2 означает водород;
R3 означает циано или группу формулы -C( = O)-R8, -C( = O)-O-R8 или -C( = O)-NH2,
где R8 означает C1-C6-алкил или C3-C6-алкенил, причем C1-C6-алкил может быть замещен
до двух раз гидрокси;
R4 означает метил или этил или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
O
*
R9
N
,
**
где * означает место соединения с показанной в формуле I позицией 5 кольца дигидропиримидина;
** означает место соединения с показанной в формуле I позицией 6 кольца дигидропиримидина;
R9 означает водород, C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил, причем C1-C6-алкил может
быть замещен гидрокси или C1-C4-ациламино;
R5 означает водород, C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен до двух
раз одинаково или различно циано, C1-C4-алкилом или трифторметилом, или
R5 означает группу формулы -L1-C( = O)-O-R11, -L2-C( = O)-NR12R13, -L2-C( = O)-NR1412 13
NR R или -L2-SO2-R15,
где L1 означает C1-C6-алкандиил;
L2 означает связь или C1-C6-алкандиил;
R11 означает водород или C1-C6-алкил;
R12 и R13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород,
C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один
или два кольцевых члена, выбранных из группы, включающей азот, серу и SO2,
причем C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою
очередь, могут быть замещены до двух раз одинаково или различно гидрокси, C1-C4-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-C1-C4-алкиламино, гидроксикарбонилом, C1-C4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом;
в C1-C6-алкиле группа CH2 может быть заменена атомом O; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или
6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный
из группы, включающей N, O, S, SO и SO2, и который может быть замещен до двух раз
одинаково или различно C1-C4-алкилом, гидрокси, C1-C4-алкокси, оксо, амино или моноили ди-C1-C4-алкиламино, причем C1-C4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или C1-C4-алкокси;
R14 означает водород;
R15 означает C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с
одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы,
причем C1-C6-алкил может быть замещен хлором;
фенил и 5- или 6-членный гетероарил могут быть замещены до двух раз одинаково
или различно фтором, хлором, циано, C1-C4-алкилом, трифторметилом, C1-C4-алкокси или
трифторметокси;
3
BY 18185 C1 2014.04.30
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
3. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что
A и E означают CH;
Z означает O;
n означает число 0 или 2;
R1 означает C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси, C1-C4-алкокси,
C3-C6-циклоалкилом или фенилом, или означает C3-C6-циклоалкил или фенил;
R2 означает водород;
R3 означает циано, ацетил или (2-гидроксиэтокси)карбонил;
R4 означает метил или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
O
*
R9
N
,
**
где * означает место соединения с показанной в формуле I позицией 5 кольца дигидропиримидина;
** означает место соединения с показанной в формуле I позицией 6 кольца дигидропиримидина;
R9 означает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил, причем C1-C4-алкил может
быть замещен гидрокси;
R5 означает водород или C1-C4-алкил, который может быть замещен циано или ди-C1C4-алкиламино, или
R5 означает группу формулы -L2 -C( = O)-NR12R13, -L2 -C( = O)-NH-NR12R13 или
2
-L -SO2-R15,
где L2 означает связь, -CH2-, -CH2CH2- или -CH(CH3)-,
R12 означает водород или C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или
C1-C4-алкокси;
R13 означает водород, C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил;
причем C1-C6-алкил может быть замещен до двух раз одинаково или различно гидрокси,
C1-C4-алкокси, гидроксикарбонилом, C1-C4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом;
в C1-C6-алкиле группа CH2 может быть заменена атомом O; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или
6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный
из группы, включающей N, O и S, и который может быть замещен C1-C4-алкилом, гидрокси, C1-C4-алкокси, оксо, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, 4-, 5- или 6-членным
гетероциклилом, содержащим азот в качестве гетероатома, или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома азота, причем C1-C4-алкил, в свою очередь, может быть
замещен гидрокси, C1-C4-алкокси или гидроксикарбонилом;
R15 означает C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил или фенил;
причем C1-C4-алкил может быть замещен C3-C6-циклоалкилом,
фенил может быть замещен до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
4. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что
A и E означают CH;
Z означает O;
n означает число 0 или 2;
4
BY 18185 C1 2014.04.30
R1 означает C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси, C1-C4-алкокси,
C3-C6-циклоалкилом или фенилом, или означает C3-C6-циклоалкил или фенил;
R2 означает водород;
R3 означает циано или ацетил;
R4 означает метил или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
O
*
R9
N
,
**
где * означает место соединения с показанной в формуле I позицией 5 кольца дигидропиримидина;
** означает место соединения с показанной в формуле I позицией 6 кольца дигидропиримидина;
R9 означает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил, причем C1-C4-алкил может
быть замещен гидрокси;
R5 означает водород, C1-C4-алкил или группу формулы -L2-C( = O)-NR12R13, -L2C( = O)-NH-NR12R13 или -L2-SO2-R15,
где L2 означает связь, -CH2-, -CH2CH2- или -CH(CH3)-;
R12 означает водород или C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или
C1-C4-алкокси;
R13 означает водород, C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил;
причем C1-C6-алкил может быть замещен до двух раз одинаково или различно гидрокси,
C1-C4-алкокси, гидроксикарбонилом, C1-C4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом;
в C1-C6-алкиле группа CH2 может быть заменена атомом O; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный из
группы, включающей N, O и S, и который может быть замещен C1-C4-алкилом, гидрокси,
C1-C4-алкокси или оксо, причем C1-C4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или C1-C4-алкокси;
R15 означает C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил или фенил, причем фенил может быть замещен до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси или трифторметокси;
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
5. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что
A и E означают CH;
Z означает O;
n означает число 2;
R1 означает C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси, C1-C4-алкокси, циклопропилом, циклобутилом или фенилом;
R2 означает водород;
R3 означает циано или (2-гидроксиэтокси)карбонил;
R4 означает метил;
R5 означает водород, C1-C4-алкил или группу формулы -L2-C( = O)-NH-R13 или -SO2-R15,
где L2 означает связь или -CH2-;
R13 означает водород, C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или C1-C4алкокси, или означает C3-C6-циклоалкил;
R15 означает C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил;
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
5
BY 18185 C1 2014.04.30
6. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что
A и E означают CH;
Z означает O;
n означает число 2;
R1 означает C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или C1-C4-алкокси;
R2 означает водород;
R3 означает циано;
R4 означает метил;
R5 означает водород, C1-C4-алкил или группу формулы -CH2-C( = O)-NH-R13 или -SO2-R15,
где R13 означает водород или C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или
C1-C4-алкокси;
R15 означает C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил;
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
7. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что соответствуют формуле I-ent:
CN
A
E
R2
R3
R4
S(O)n R1
4
5
6
H
N
N
R5
Z
,
R6
(I-ent)
CF3
где A и E означают CH;
Z означает O;
n означает число 2;
R1 означает C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или C1-C4-алкокси;
R2 означает водород;
R3 означает циано;
R4 означает метил;
R5 означает водород, C1-C4-алкил или группу формулы -CH2-C( = O)-NH-R13 или -SO2-R15,
где R13 означает водород или C1-C4-алкил, который может быть замещен гидрокси или
C1-C4-алкокси;
R15 означает C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил;
R6 означает водород;
или их физиологически приемлемые соли.
8. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что выбраны из группы, включающей
4-{(4S)-5-ацетил-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
6
BY 18185 C1 2014.04.30
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил-2оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбоксамид,
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N',N'-бис(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбогидразид,
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-4метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбоксамид,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
2-[(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил]ацетамид,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(циклопропилсульфонил)-2-оксо1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
4-{(4S)-6-метил-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7гексагидро-1H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфанил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-{4-циано-2-[(S)-метилсульфинил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(rac)-1-(2-{4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4,5,7-гексагидро-6H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил}этил)мочевину,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(3-гидроксиацетидин-1-ил)карбонил]-6метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-3-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]карбонил-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-3-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N,N-бис(2-гидроксипропил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбоксамид,
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбоксамид,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[1-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол4-ил]сульфонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(2-цианофенил)сульфонил]-6-метил-2оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-3-(цианометил)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
бензил 5-(циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбоксилат,
(4S)-4-[4-циано-2-(этилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(rac)-4-[4-циано-2-((2-гидроксиэтил)сульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
7
BY 18185 C1 2014.04.30
(4S)-4-{4-циано-2-[фенилсульфонил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
2-гидроксиэтил (4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
и их физиологически приемлемые соли.
9. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что выбраны из группы, включающей
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбоксамид,
(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N',N'-бис(2-гидроксиэтил)-4-метил2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-карбогидразид,
2-[(6S)-5-циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил]ацетамид,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-3-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(этилсульфонил)-2-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(циклопропилсульфонил)-2оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
4-{(4S)-6-метил-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7гексагидро-1H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрил,
(rac)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2,5-диоксо-1[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4,5,6,7-гексагидро-3H-пирроло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,
(4S)-4-{4-циано-2-[(S)-метилсульфинил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил]фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-6-метил-2оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-3-(цианометил)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(4-цианофенил)-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1,3-бис[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
4-(4S)-3,6-диметил-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Hпирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил-3-(метилсульфонил)бензонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
(4S)-4-[4-циано-2-(этилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
8
BY 18185 C1 2014.04.30
(4S)-4-[4-циано-2-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
2-гидроксиэтил (4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
и их физиологически приемлемые соли.
10. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что представляют собой
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил
или его физиологически приемлемые соли.
11. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что представляют собой
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил
или его физиологически приемлемые соли.
12. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся
тем, что представляют собой
(4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил
или его физиологически приемлемые соли.
13. Производное 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона формулы I по любому
из пп. 1-12, обладающее свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE).
14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-12, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы II:
CN
A
E
R2
S(O)n R1
O
,
(II)
H
где A, E, n, R1 и R2 имеют указанные в пп. 1-6 значения,
в присутствии кислоты или ангидрида кислоты в трехкомпонентной однореакторной системе или последовательно с соединением формулы III:
R3
,
R4
3
(III)
O
4
где R и R имеют указанные в пп. 1-6 значения,
и с соединением формулы IV:
NH2
HN
Z
,
R6
CF3
6
где Z и R имеют указанные в пп. 1-6 значения,
9
(IV)
BY 18185 C1 2014.04.30
с получением соединения формулы I-A:
CN
A
E
R2
S(O)n R1
R3
NH
R4
N
Z
R6
1
2
3
4
,
(I-A)
CF3
6
где A, E, Z, n, R , R , R , R и R имеют указанные выше значения,
которое в случае, если R5 в соединении формулы I не означает водород, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы V:
R5A-X,
(V)
5A
5
где R имеет указанное в пп. 1-6 значение для R , но не означает водород;
X означает уходящую группу, в частности галоген, мезилат, тозилат или трифлат;
с получением соединения формулы I-B:
CN
A
E
R2
S(O)n R1
R3
N
R4
1
2
3
4
N
R6
5A
R5A
Z
,
(I-B)
CF3
6
где A, E, Z, n, R , R , R , R , R и R имеют указанные выше значения;
при необходимости полученные соединения формул I-A и I-B с помощью хроматографичесих методов разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих оснований или кислот переводят в их соли.
15. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE), содержащее фармацевтически эффективное количество производного 4-(4циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона формулы I по любому из пп. 1-12 в комбинации с
одним или несколькими инертными, нетоксичными, принятыми в фармацевтике вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей наполнители, растворители,
эмульгаторы, диспергирующие или смачивающие агенты, связующие средства, синтетические или натуральные полимеры, стабилизаторы, красители и вещества, улучшающие
вкус и запах.
10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
8 668 Кб
Теги
by18185, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа