close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY18397

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 18397
(13) C1
(19)
(46) 2014.08.30
(12)
(51) МПК
C 07D 471/04 (2006.01)
A 61K 31/4985 (2006.01)
(2006.01)
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
НОВЫЕ ПИРИДОПИРАЗИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ
МОДУЛЯТОРОВ КИНАЗ
(54)
(21) Номер заявки: a 20080758
(22) 2006.11.10
(31) 60/735,698 (32) 2005.11.11 (33) US
(31) 05024693.3 (32) 2005.11.11 (33) EP
(31) 60/849,761 (32) 2006.10.06 (33) US
(85) 2008.06.11
(86) PCT/EP2006/068322, 2006.11.10
(87) WO 2007/054556, 2007.05.18
(43) 2009.02.28
(71) Заявитель: ЭТЕРНА ЗЕНТАРИС
ГМБХ (DE)
(72) Авторы: КЛАУС, Экхард; ЗАЙПЕЛЬТ, Ирене; ГЮНТЕР, Экхард;
ПОЛИМЕРОПОУЛОС, Эммануэль;
ЧЕХ, Михаэль; ШУСТЕР, Тильманн (DE)
(73) Патентообладатель: ЭТЕРНА ЗЕНТАРИС ГМБХ (DE)
(56) WO 2004/104002 A1.
WO 2004/104003 A1.
WO 2005/007099 A2.
WO 2004/108702 A1.
(57)
1. Производные пиридо[2,3-b]пиразина общей формулы I
Z5
BY 18397 C1 2014.08.30
Z2
N
Z4
,
2
Z1
N
N
где Z представляет собой H,
Z4 представляет собой H,
Z5 представляет собой H,
Z1 представляет собой NZ14Z15,
где Z14 представляет собой Н или фенил;
Z15 обозначает:
-C(Y2)-NH-O-C1-C8-алкил;
-C(Y2)-NH-O-C2-C8-алкенил;
-C(O)-C(O)-O-C1-C8-алкил;
-C(O)-C(O)-NH-C1-C8-алкил или
-C(Y2)-NH-C1-C8-алкил,
где C1-C8-алкил выборочно замещен группой: -OH,
-P(O)(OH)2,
Z3
(I)
BY 18397 C1 2014.08.30
-P(O)(O-C1-C8-алкил)2, где C1-C8-алкил выборочно замещен группой -OC(O)-C1-C8алкил,
-OSi(C1-C8-алкил)3,
-OC(O)-NH-C1-C8-алкил или
-OC(O)-O-C1-C8-алкил, где C1-C8-алкил в -OC(O)-O-C1-C8-алкиле выборочно замещен
по меньшей мере двумя -OH или C3-C8-гетероциклилом, содержащим один или более атомов кислорода, и где C3-C8-гетероциклил замещен по меньшей мере одним C1-C8-алкилом;
Y2 обозначает O;
Z3 обозначает:
фенил, выборочно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
-OH,
-O-C1-C8-алкил, где C1-C8-алкил выборочно замещен группой -O-C1-C8-алкил-O-C1-C8алкил,
-C1-C8-алкил, выборочно замещенный C3-C8-гетероциклилом, содержащим кислород и
азот в качестве гетероатомов,
галоген,
-Si(C1-C8-алкил)3,
-OC(O)-N(C1-C8-алкил)2,
-OC(O)-NH-C1-C8-алкил,
-NHC(O)-O-C1-C8-алкил, где C1-C8-алкил выборочно замещен -O-C1-C8-алкилом,
-NHC(O)-N(C1-C8-алкил)2,
-NHC(O)-NH-C1-C8-алкил,
-NHC(O)-C1-C8-алкил, где C1-C8-алкил выборочно замещен группой -O-C1-C8-алкил-OC1-C8-алкил или -O-бензил,
-OC(O)-C9-C30-алкил,
-OC(O)-C2-C8-алкенил, где C2-C8-алкенил замещен фенилом,
-OC(O)-O-фенил,
-OC(O)-O-C2-C8-алкинил и
-OC(O)-O-C1-C8-алкил, где C1-C8-алкил выборочно замещен группой:
-O-C1-C8-алкил,
-O-бензил или
-O-C1-C8-алкил-O-C1-C8-алкил-O-C1-C8-алкил;
NH-фенил, где фенил содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из
группы, включающей:
C1-C8-алкил, выборочно замещенный группой:
C3-C8-гетероциклил, содержащий азот или кислород и азот в качестве гетероатомов,
выборочно замещенный C1-C8-алкилом или
гетероарил, содержащий по меньшей мере один азот или
-N(C1-C8-алкил)2,
C3-C8-циклоалкил,
гетероарил, который содержит серу,
-C(O)-O-C1-C8-алкил,
-NHC(O)-C1-C8-алкил,
-C(O)-NH-C1-C8-алкил,
-S(O)2-C1-C8-алкил и
-NH-S(O)2-C1-C8-алкил;
NHC(O)-фенил, где фенил замещен C1-C8-алкилом;
C1-C8-алкил, замещенный фенилом, который выборочно замещен атомом галогена;
C2-C8-алкенил, замещенный группой:
-O-C1-C8-алкил,
2
BY 18397 C1 2014.08.30
фенил, замещенный атомом галогена или
C6-циклоалкил;
C2-C8-алкинил, замещенный группой:
фенил,
C3-C8-циклоалкил,
гетероарил, который содержит серу в качестве гетероатома или
-N(C1-C8-алкил)2;
шестичленный гетероарил, который содержит по меньшей мере один азот в качестве
гетероатома и замещен группой -NH-C(O)-NH-C1-C8-алкил.
2. Производное пиридо[2,3-b]пиразина по п. 1, которое выбрано из группы, включающей
соединение 1
1-этил-3-(3-фенилэтинилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина
,
соединение 2
1-этил-3-(3-тиофен-3-илэтинилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина
,
соединение 3
1-(3-циклопропилэтинилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина
,
соединение 4
1-[3-(3-диметиламинопроп-1-инил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-этилмочевина
,
соединение 5
1-[3-((E)-2-циклогексилвинил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-этилмочевина
,
соединение 6
1-этил-3-[3-((E)-3-метоксипропенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
,
3
BY 18397 C1 2014.08.30
соединение 7
,
соединение 8
,
соединение 9
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый, метиловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 10
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый, 2-метоксиэтиловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 11
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый, фениловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 12
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты
,
соединение 13
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый эфир (E)-3-фенилакриловой кислоты
,
соединение 14
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый эфир нонадекановой кислоты
4
BY 18397 C1 2014.08.30
,
соединение 15
1-(3-бензилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-3-этилмочевина
,
соединение 16
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый, 2-метоксиэтиловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 17
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый, изобутиловый диэфир
угольной кислоты
,
соединение 18
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый, бут-2-иниловый диэфир
угольной кислоты
,
соединение 19
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты
,
соединение 20
4-[6-(3-этил-1-фенилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты
,
соединение 21
трет-бутиловый эфир {4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты
5
BY 18397 C1 2014.08.30
,
соединение 22
2-метоксиэтиловый эфир {4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты
,
соединение 23
1-этил-3-{3-[4-(3-этилмочевина)фенил]пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил}мочевина
,
соединение 24
1-{3-[4-(3,3-диметилмочевина)фенил]пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил}-3-этилмочевина
,
соединение 25
1-этил-3-{3-[6-(3-этилмочевина)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил}мочевина
,
соединение 26
1-этил-3-{3-[2-(4-фторфенил)этил]пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил}мочевина
,
соединение 27
1-этил-3-{3-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил}мочевина
,
соединение 28
1-этил-3-[3-(4-морфолин-4-илметилфенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
6
BY 18397 C1 2014.08.30
,
соединение 29
1-этил-3-(3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина
,
соединение 30
N-{4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид
,
соединение 31
N-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилбензамид
,
соединение 32
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-метоксифениловый, 2-метоксиэтиловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 33
2-бензилоксиэтиловый, 4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фениловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 34
2-бензилоксиэтиловый, 4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-метоксифениловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 35
2-бензилокси-N-{4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фенил}ацетамид
,
7
BY 18397 C1 2014.08.30
соединение 36
1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутил]-3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина
,
соединение 37
1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутил]-3-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
,
соединение 38
4-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]бутиловый эфир этилкарбаминовой
кислоты
,
соединение 39
метиловый, 4-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]бутиловый
угольной кислоты
диэфир
,
соединение 40
2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметиловый,
4-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6ил)мочевина]бутиловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 41
2,3-дигидроксипропиловый, 4-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]бутиловый диэфир угольной кислоты
,
соединение 42
диэтиловый эфир {4-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]бутил}фосфорной кислоты
,
соединение 43
{4-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]бутил}фосфорная кислота
8
BY 18397 C1 2014.08.30
,
соединение 44
диэтиловый
эфир
(4-{3-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6ил]мочевина}бутил)фосфорной кислоты
,
соединение 45
(4-{3-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина}бутил)фосфорная кислота
,
соединение 46
1-этил-3-[3-(3-триметилсиланилфенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
N
O
Si
N
H
N
H
N
N
,
соединение 47
1-[3-(4-циклогексилфениламино)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]-3-этилмочевина
,
соединение 48
1-этил-3-[3-(4-метансульфонилфениламино)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
,
соединение 49
N-{5-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-иламино]-2-метилфенил}метансульфонамид
,
соединение 50
3-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-иламино]-N-метилбензамид
,
9
BY 18397 C1 2014.08.30
соединение 51
1-этил-3-[3-(4-пиперидин-1-илметилфениламино)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
,
соединение 52
1-этил-3-[3-(4-тиофен-3-илфениламино)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина
,
соединение 53
N-{4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-иламино]фенил}ацетамид
,
соединение 54
этиловый эфир 3-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-иламино]бензойной кислоты
,
соединение 55
гидрохлорид 4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фенилового, 2-метоксиэтилового диэфира угольной кислоты
,
соединение 56
пара-толуолсульфонат 4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]фенилового,
2-метоксиэтилового диэфира угольной кислоты
,
соединение 58
гидрохлорид 4-{6-[3-(4-гидроксибутил)мочевина]пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил}фенилового, 2-метоксиэтилового диэфира угольной кислоты
,
соединение 59
этиловый эфир моноамида N-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)щавелевой кислоты
,
соединение 60
амид N-этил-N'-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)щавелевой кислоты
10
BY 18397 C1 2014.08.30
,
соединение 61
N
O
O
O
N
H
N
H
N
N
,
OH
соединение 62
диэтиловый эфир {2-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]этил}фосфорной кислоты
N
O
O
O
P
O
N
H
N
H
N
N
,
соединение 63
{2-[3-(3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)мочевина]этил}фосфорная кислота
,
соединение 65
(2,2-диметилпропионилоксиметокси)-(4-{3-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил]мочевина}бутил)фосфиноилоксиметиловый эфир 2,2-диметилпропановой кислоты
,
соединение 67
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-метоксифениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты
,
соединение 68
2-хлор-4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-6-метоксифениловый
диэтилкарбаминовой кислоты
11
эфир
BY 18397 C1 2014.08.30
и соединение 69
4-[6-(3-этилмочевина)пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-метоксифениловый, 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этиловый диэфир угольной кислоты
N
O
O
N
H
N
H
N
N
O
.
3. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования функции активных и неактивных рецепторных тирозинкиназ MAPK и PI3K, содержащая по меньшей
мере одно производное пиридо[2,3-b]пиразина по п. 1 или 2.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что содержит производное пиридо[2,3-b]пиразина в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным
фармакологически активным веществом, и/или фармацевтически приемлемым носителем,
и/или вспомогательным веществом.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 4, отличающаяся тем, что дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, включающей ингибиторы
ДНК топоизомеразы I и/или II, ДНК интеркаляторы, алкилирующие агенты, дестабилизаторы микротрубочек, агонисты и/или антагонисты рецепторов гормонов и/или факторов
роста, антитела против факторов роста и их рецепторов, ингибиторы киназ и антиметаболиты.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 4, отличающаяся тем, что дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, включающей аспарагиназу,
блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпазу, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин),
эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевину, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин C, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен,
стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин, виндезин,
аминоглютетимид, L-аспарагиназу, азатиоприн, кладрибин 5-азацидина, бузулфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин,
этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, монофосфат 5-фтордезоксиуридина, фосфат флударабина, флуоксиместерон, флутамид, капроат гидроксипрогестерона, идарубицин, интерферон, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, мелфалан, митотан,
паклитаксел, оксалиплатин, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PA-LA), пликамицин, семустин, тенипозид, пропионат тестостерона, тиотепа, триметилмеламин, уридин,
винорелбин, эпотилон, гемцитабин, таксотер, BCNU, CCNU, DTIC, герцептин, авастин,
эрбитукс, сорафениб, гливек, иресса, тарцева, рапамицин и актиномицин D.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п. 3 или 4, при котором одно
или более производных пиридо[2,3-b]пиридазина по п. 1 или 2 перерабатывают в смеси с
фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом в фармацевтический препарат, предпочтительно в терапевтически приемлемую форму.
8. Применение соединения по п. 1 или 2 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования функции активных и неактивных рецепторных
тирозинкиназ MAPK и PI3K.
O
O
12
O
O
O
.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
5 551 Кб
Теги
by18397, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа