close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY18488

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 18488
(13) C1
(19)
(46) 2014.08.30
(12)
(51) МПК
C 07D 471/04 (2006.01)
A 61K 31/4375 (2006.01)
(2006.01)
A 61P 9/10
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АРИЛ-1,4-ДИГИДРО-1,6-НАФТИРИДИНАМИДЫ
И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(21) Номер заявки: a 20091379
(22) 2008.02.19
(31) 10 2007 009 494.0 (32) 2007.02.27 (33) DE
(85) 2009.09.27
(86) PCT/EP2008/001257, 2008.02.19
(87) WO 2008/104306, 2008.09.04
(43) 2010.04.30
(71) Заявитель: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(72) Авторы: БЭРФАКЕР, Ларс; КОЛЬКХОВ, Петер; ШЛЕММЕР, КарлХайнц; ГРОССЕР, Рольф; НИТШЕ,
Адам; КЛАЙН, Мартина; МЮНТЕР,
Клаус; АЛЬБРЕХТ-КЮППЕР, Барбара; ХАРТМАНН, Эльке (DE)
(73) Патентообладатель: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(56) EP 0234516 A1, 1987.
WO 2007/009670 A1.
WO 2005/087740 A1.
(57)
1. Соединение формулы I
R2
O
Ar
O
N
H2N
BY 18488 C1 2014.08.30
R1
N
H
,
(I)
R3
D
где D означает C-R4, где
R4 означает водород или C1-C4-алкил;
Ar означает группу формулы
O
R5
R8
R6
R10
R6
или
H3 C
,
R9
O
*
*
где * означает место соединения,
R5 означает водород,
R6 означает водород,
R8 означает циано,
R9 означает C1-C4-алкокси, который может быть до трех раз замещен фтором,
R10 означает водород;
R1 означает C1-C4-алкил, который до трех раз может быть замещен фтором,
R2 означает C1-C6-алкил;
R3 означает водород или C1-C4-алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
BY 18488 C1 2014.08.30
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
D означает C-R4, где
R4 означает водород или метил;
Ar означает группу формулы
O
R8
R5
или
H3 C
,
R9
O
*
*
где * означает место соединения;
R5означает водород,
R8 означает циано,
R9означает C1-C4-алкокси или трифторметокси;
R1 означает метил или трифторметил;
R2 означает C1-C4-алкил;
R3 означает водород или метил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
D означает C-R4, где
R4 означает водород или метил;
Ar означает группу формулы
O
H3 C
CN
или
O
,
R9
*
*
где * означает место соединения,
R9 означает метокси или трифторметокси;
R1 означает метил или трифторметил;
R2 означает метил, этил, н-пропил или изопропил;
R3 означает водород или метил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что имеет одну из следующих структур:
CN
CN
CN
H3C
O
H3C
H3C
O
O
O
O
O
O
CH3
O
O
CH3
H2N
H2N
N
,
H2N
N
или
N
,
H3C
H3C
N
H
H3C
N
H
CH3
CH3
N
H
CH3
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что имеет одну из следующих структур:
2
BY 18488 C1 2014.08.30
CN
CN
CN
H3C
H3C
H3C
O
O
O
O
O
H2N
CH3
,
N
H3C
O
O
H2N
N
H
,
N
H3C
O
CH3
O
CH3
H2N
H3C
N
H
,
N
N
H
CN
CH3
CN
CN
H3C
H3C
O
H3C
O
O
O
O
O
O
N
H3C
N
H
O
H2N
CH3
N
или
,
N
H3C
O
CH3
H2N
H2N
CH3
N
H
,
H3C
CH3
CH3
N
H
CH3
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что имеет следующую структуру:
CN
H3C
O
O
O
CH3
*
H2N
N
.
H3C
N
H
CH3
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что имеет следующую структуру:
CN
H3C
O
O
O
H2N
CH3
N
.
H3C
N
H
CH3
3
BY 18488 C1 2014.08.30
8. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-7, при котором соединение формулы II
Ar
,
O
(II)
H
где Ar имеет значение, указанное в пп. 1-7;
в инертном растворителе с соединением формулы III
O
O
,
T
O
R
(III)
1
где R1 имеет значение, указанное в пп. 1-7;
T означает аллил или 2-цианоэтил;
превращают в соединение формулы IV
O
Ar
T
O
,
R
1
(IV)
O
где Ar, T и R1 имеют указанные выше значения;
которое затем в инертном растворителе с соединением формулы V
O
NH
,
H2N
(V)
R3
D
где D и R3 имеют значения, указанные в пп. 1-7;
конденсируют в соединение формулы VI
O
Ar
O
T
O
NH
R1
N
H
R3
D
,
(VI)
где Ar, D, T, R1 и R3 имеют указанные выше значения;
затем соединение формулы VI в инертном растворителе с соединением формулы VII или с
солью триалкилоксония формулы VIII
R12A
R12
R12A
O
X
+
R12A
(VII)
(VIII)
4
Y-
,
BY 18488 C1 2014.08.30
где R12 означает C1-C6-алкил;
R12A означает метил или этил;
X означает уходящую группу, в частности галоген, мезилат, тозилат или трифлат;
Y- означает ненуклеофильный анион, в частности тетрафторборат;
или в присутствии кислоты с триалкилортоформиатом формулы IX
R12A
O
H
R12A
O
O
,
(IX)
R12A
где R12A имеет указанное выше значение;
алкилируют в соединение формулы X-A
R12
O
Ar
O
T
N
O
,
R1
N
H
(X-A)
R3
D
где Ar, D, T, R1, R3 и R12 имеют указанные выше значения;
после чего в соединении формулы X-A сложноэфирную группу T отщепляют с получением карбоновой кислоты формулы XII
R2
O
Ar
O
HO
N
R1
N
H
,
(XII)
R3
D
где Ar, D, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в пп. 1-7;
которую затем 1,1'-карбонилдиимидазолом переводят в имидазолид формулы XIII
R2
O
Ar
O
N
N
N
R1
N
H
D
,
(XIII)
R3
где Ar, D, R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
полученный имидазолид в инертном растворителе преобразуют аммиаком в амид формулы I с последующим отделением конечного продукта в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или в виде энантиомеров и/или диастереомеров.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы II с соединением формулы III проводят в присутствии кислоты, комбинации из кислоты и основания и/или дегидратирующего реагента.
5
BY 18488 C1 2014.08.30
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы XIII
с аммиаком проводят в присутствии вспомогательного основания.
11. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-7 для изготовления лекарственного средства, ингибирующего активность минералокортикоидного рецептора.
12. Применение соединения, имеющего следующую структуру:
CN
H3C
O
O
O
CH3
*
H2N
N
,
H3C
N
H
CH3
для лечения невропатии или нефропатии.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что применяют для лечения диабетической нефропатии.
14. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства селективных к минералокортикоидному рецептору антагонистов, содержащая соединение формулы I по любому из
пп. 1-7 в комбинации с инертным, нетоксичным принятым в фармацевтике вспомогательным веществом.
15. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства селективных к минералокортикоидному рецептору антагонистов, содержащая соединение формулы I по любому из
пп. 1-7 в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами, выбранными из группы, включающей ингибиторы ACE, ингибиторы ренина, антагонисты рецептора ангиотензина II, бета-блокаторы, ацетилсалициловую кислоту,
мочегонные средства, антагонисты кальция, статины, дигоксин-производные дигиталиса,
сенсибилизатор кальция, нитраты и антитромботические средства.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
4 363 Кб
Теги
by18488, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа