close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY18495

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 18495
(13) C1
(19)
(46) 2014.08.30
(12)
(51) МПК
C 07D 239/14
C 07D 413/12
C 07D 417/12
C 07D 413/14
C 07D 417/14
A 61K 31/506
A 61P 37/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ 2,4-ПИРИМИДИНДИАМИНА, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С
ПОМОЩЬЮ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ
(21) Номер заявки: a 20060161
(22) 2004.07.30
(31) 60/491,641 (32) 2003.07.30 (33) US
(31) 60/531,598 (32) 2003.12.19 (33) US
(31) 60/572,246 (32) 2004.05.18 (33) US
(85) 2006.02.28
(86) PCT/US2004/024716, 2004.07.30
(87) WO 2005/016893, 2005.02.24
(43) 2006.10.30
(71) Заявитель: РИГЕЛ ФАРМАСЕУТИКАЛС, ИНК (US)
(72) Авторы: СИНГХ, Раджиндер; АРГАД,
Анкуш; ЛИ, Хуи; БХАМИДИПАТИ,
Сомасекхар; КАРРОЛЛ, Давид; СУЛЬВЕЙН, Катрин; КЛОУГ, Джефри;
КЕЙМ, Холгер (US)
(73) Патентообладатель: РИГЕЛ ФАРМАСЕУТИКАЛС, ИНК (US)
(56) WO 00/39101 A1.
WO 03/055489 A1.
WO 03/030909 A1.
WO 02/096888 A1.
(57)
1. Соединение 2,4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
R6
R5
BY 18495 C1 2014.08.30
N
L2
R4
N
где L1 представляет собой прямую связь;
L2 представляет собой прямую связь;
R2
представляет
,
L1
N
H
собой
N
H
R2
,
,
,
N
,
N
,
yy
или
;
BY 18495 C1 2014.08.30
R4 представляет собой
или
;
X выбран из группы, включающей N и CH;
Y представляет собой O или SO2;
Z выбран из группы, включающей O, NH и NR35;
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одним Rb;
каждый R31 независимо от других представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R35 независимо от других представляет собой водород или R8, или два R35,
присоединенных к одному и тому же атому углерода, образуют вместе оксо-группу, а остальные два R35 независимо друг от друга представляют собой водород или R8;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
yy представляет собой целое число от 1 до 4;
или его соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой O и Z представляет собой O или NH.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что X представляет собой CH.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что каждый из Y и Z представляет собой O.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R35 представляет собой водород.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Y представляет собой O и Z представляет собой NH.
7. Соединение 2,4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
,
где L1 представляет собой прямую связь;
L2 представляет собой прямую связь;
R2 представляет собой фенильную группу, замещенную двумя группами Rb, или R2
представляет собой фенильную группу, замещенную тремя группами Rb;
R4 представляет собой
или
X выбран из группы, включающей N и CH;
Y представляет собой O или SO2;
Z выбран из группы, включающей O, NH и NR35;
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одним Rb;
2
;
BY 18495 C1 2014.08.30
каждый R35 независимо от других представляет собой водород или R8, или два R35,
присоединенных к одному и тому же атому углерода, образуют вместе оксо-группу, а остальные два R35 независимо друг от друга представляют собой водород или R8;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
или его соль при условии, что
N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5фтор-2,4-пиримидиндиамин;
N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5фтор-2,4-пиримидиндиамин;
N2-(3,4-дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор2,4-пиримидиндиамин;
N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3-фтор-4-метоксифенил)-5фтор-2,4-пиримидиндиамин;
N2-(3,5-дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор2,4-пиримидиндиамин;
N2-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;
N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;
N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и
N2-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин исключаются.
8. Соединение общей структурной формулы
,
где R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C3-C8-циклоалкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одной
или более одинаковыми или разными группами R8, C5-C15-арил, замещенный одной или
более одинаковыми или разными группами R8, и 5-15-членный гетероарил, замещенный
одной или более одинаковыми или разными группами R8;
R4 выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C3-C8-циклоалкил, замещенный одной или
более одинаковыми или разными группами R8, 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C5-C15-арил, замещенный
одной или более одинаковыми или разными группами R8, и 5-15-членный гетероарил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одной группой Rb;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
3
BY 18495 C1 2014.08.30
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
R55 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C3-C8-циклоалкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одной
или более одинаковыми или разными группами R8, C5-C15-арил, замещенный одной или
более одинаковыми или разными группами R8, и 5-15-членный гетероарил, замещенный
одной или более одинаковыми или разными группами R8;
причем гетероатомы гетероциклоалкила выбраны из группы, включающей -O, -S, -S-O-,
NR’, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NR’- и -S(O)2NR’-, где каждый R’ представляет собой водород
или C1-C6-алкил;
а гетероатомы гетероарила независимо выбраны из группы, включающей N, NH, O, S,
S(O) и S(O)2;
или его соль.
9. Соединение общей структурной формулы
F
N
R
4
R2
N
H
N
,
N
H
R35
R35
N
O
где R2 представляет собой
или
,
N
;
N
R4 выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C3-C8-циклоалкил, замещенный одной или
более одинаковыми или разными группами R8, 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C5-C15-арил, замещенный
одной или более одинаковыми или разными группами R8, и 5-15-членный гетероарил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8;
R8 выбран из группы, включающей Ra, Rb, Ra, замещенный одной или несколькими
одинаковыми или разными группами Ra или Rb, -ORa, замещенный одной или несколькими одинаковыми или разными группами Ra или Rb, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb,
-O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb,
-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)w-Rb,
-NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb,
-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb и -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
каждый m независимо представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый n представляет собой 1;
каждый R35 независимо представляет собой водород или R8;
4
BY 18495 C1 2014.08.30
причем гетероатомы гетероциклоалкила выбраны из группы, включающей -O, -S, -S-O-,
NR’, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NR’-и -S(O)2NR’-, где каждый R’ представляет собой водород
или C1-C6-алкил;
а гетероатомы гетероарила независимо выбраны из группы, включающей N, NH, O, S,
S(O) и S(O)2;
или его соль.
10. Соединение 2,4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
R6
R5
N
R4
R2
N
N
H
где R2 представляет собой
N
N
H
R35
,
или фенил, замещенный одной или более
N
группами R8;
R11
O
R12
R4 представляет собой
;
O
N
H
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, C1-C6алкил, C1-C6-алкокси, галоген, C1-C6-галоалкокси, C1-C6-аминоалкил и C1-C6гидроксиалкил;
R35 представляет собой водород или R8;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одной Rb;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
или его соль.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R35 не является метильной группой.
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что соединение 2,4-пиримидиндиамина
представляет собой соединение, указанное в таблице 1 под номером 1000, 1001 или 1002.
13. Соединение 2,4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
,
O
где R2 представляет собой
или
5
N
;
BY 18495 C1 2014.08.30
R4 представляет собой
;
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
Y представляет собой O или SO2;
Z представляет собой O или NH;
каждый R35 независимо от других представляет собой водород или R8, или два R35,
присоединенных к одному и тому же атому углерода, образуют вместе оксо-группу, а остальные два R35 независимо друг от друга представляют собой водород или R8;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одним Rb;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
или его соль.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что Y представляет собой кислород, Z
представляет собой NH и один или более R35 представляет собой C1-C6-алкильную группу.
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R4 представляет собой
.
16. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R4 представляет собой
.
17. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что Y представляет собой кислород, а Z
представляет собой NH.
18. Соединение 2,4-пиримидиндиамина, отличающееся тем, что представляет собой
соединение, указанное в таблице 1 под номером 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225,
226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245,
246, 247, 1281, 1283, 1284, 1285, 1287, 1288, 1289, 1290 или 1291.
19. Соединение 2, 4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
R6
R5
N
R4
R2
N
H
N
N
H
,
где R2 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, C3-C8-циклоалкил, замещенный одной или более одинаковыми или разными группами R8, 3-8-членный гетероциклалкил, замещенный одной
или более одинаковыми или разными группами R8, C5-C15-арил, замещенный одной или
более одинаковыми или разными группами R8, и 5-15-членный гетероарил, замещенный
одной или более одинаковыми или разными группами R8;
6
BY 18495 C1 2014.08.30
O
O
S
R4 представляет собой
;
O
N
H
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одной группой Rb;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
причем гетероатомы гетероциклоалкила выбраны из группы, включающей -O, -S, -S-O-,
NR’, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)NR’-и -S(O)2NR’-, где каждый R’ представляет собой водород
или C1-C6-алкил;
а гетероатомы гетероарила независимо выбраны из группы, включающей N, NH, O, S,
S(O) и S(O)2;
или его соль.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R2 представляет собой
,
где каждая из групп R21 и R22 независимо одна от другой представляет собой C1-C6алкильную группу.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что каждая из групп R21 и R22 представляет собой метильную группу.
22. Соединение 2, 4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
R6
R5
N
R4
R2
N
H
N
H
N
где R2 представляет собой
R4
представляет
,
,
или
собой
,
;
,
или
,
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одной группой Rb;
7
,
;
BY 18495 C1 2014.08.30
R21 представляет собой C1-C6-алкил;
R23 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R28 независимо представляет собой галоген или C1-C6-алкокси;
R29 представляет собой C1-C6-алкил или C3-C8-циклоалкил;
X представляет собой N или СН;
Y представляет собой O или SO2;
Z представляет собой O или SO2;
каждый R35 независимо от других представляет собой водород или R8, или два R35,
присоединенных к одному и тому же атому углерода, образуют вместе оксо-группу, а остальные два R35 независимо друг от друга представляют собой водород или R8;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
или его соль.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R28 представляет собой метоксигруппу.
24. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R21 представляет собой метильную
группу.
25. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что каждый R28 представляет собой
хлор.
26. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R21 представляет собой метильную
группу и R28 представляет собой хлор.
27. Соединение 2,4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
,
где R2 представляет собой
или
;
R35
Y
R35
R4 представляет собой
или
,
R35
R35
Z
X
;
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R8 представляет собой Ra или Ra, замещенный одной группой Rb;
R21 представляет собой C1-C6-алкильную группу;
каждый R28 в отдельности представляет собой галоген или C1-C6-алкокси;
X выбран из группы, включающей N и CH;
Y представляет собой O или SO2;
Z представляет собой O, NH или NR37;
каждый R35 независимо от других представляет собой водород или R8, или два R35,
присоединенных к одному и тому же атому углерода, вместе представляют собой оксо-
8
BY 18495 C1 2014.08.30
группу, а остальные два R35 по отдельности друг от друга представляют собой водород
или R8;
R37 представляет собой водород;
каждый Ra представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей -ORd, -NRcRc, -[NHC(O)]nORd,
галоген и -C(O)Rd;
каждый Rc представляет собой водород;
каждый Rd независимо представляет собой Ra;
n представляет собой 1;
p представляет собой 1, 2 или 3;
R50 представляет собой алкильную группу или -(CH2)qOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6 и
R52 представляет собой C1-C6-алкильную группу или фторзамещенную C1-C6-алкильную группу;
или его соль.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R21 представляет собой метильную
группу.
29. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что каждый R28 представляет собой
хлор.
30. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R21 представляет собой метильную
группу и R28 представляет собой хлор.
31. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R50 представляет собой -CH2CH2OH.
32. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R52 представляет собой трифторметил.
33. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R50 представляет собой метильную
группу.
34. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что каждый R28 представляет собой
хлор.
35. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R50 представляет собой метильную
группу и R28 представляет собой хлор.
36. Соединение 2,4-пиримидиндиамина общей структурной формулы
,
где R2 представляет собой
;
R4 представляет собой C3-C8-циклоалкил;
R5 представляет собой фтор;
R6 представляет собой водород;
R21 представляет собой C1-C6-алкильную группу;
R30 представляет собой C1-C6-алкильную группу или галоген;
или его соль.
37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R21 представляет собой метильную
группу.
38. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение формулы
9
BY 18495 C1 2014.08.30
,
где R31, X, Y и Z имеют указанные в п. 1 значения.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что Y представляет собой O.
40. Соединение по п. 39, отличающееся тем, что Z представляет собой NH.
41. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что X представляет собой N.
42. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что представляет собой 6-(5-фтор-2(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он формулы
OMe
Me
O
F
OMe
Me
N
.
O
N
H
N
N
H
N
N
H
OMe
43. Композиция для лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний и/или
одного или нескольких симптомов заболевания, отличающаяся тем, что содержит соединение по п. 42 вместе с приемлемым в фармакологии носителем, разбавителем или инертным наполнителем.
44. Применение соединения по п. 42 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения аутоиммунного заболевания и/или одного или нескольких симптомов заболевания.
45. Применение по п. 44, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано
из группы, включающей отторжение аллотрансплантата, тиреоидит Хасимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит пернициозной
анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, астенический бульбарный
паралич, базедову болезнь, билиарный первичный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранозную гломерулопатию и аутоиммунные заболевания, включающие системные аутоиммунные расстройства.
46. Применение по п. 45, отличающееся тем, что аутоиммунные заболевания, включающие системные аутоиммунные расстройства, выбраны из группы, включающей системную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром
Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.
47. Применение по п. 45, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой отторжение аллотрансплантата.
48. Применение по п. 46, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой системную эритематозную волчанку.
49. Применение по п. 46, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
50. Применение по п. 46, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
24 254 Кб
Теги
by18495, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа