close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY18557

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 18557
(13) C1
(19)
(46) 2014.08.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 07C 311/16
C 07C 311/18
A 61K 31/18
A 61K 31/63
A 61P 27/06
C 07C 303/38
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
ЗАМЕЩЕННЫЕ СУЛЬФОНАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОТОРАЯ ИХ
СОДЕРЖИТ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(21) Номер заявки: a 20091640
(22) 2008.04.18
(31) PP 0054-2007 (32) 2007.04.20 (33) SK
(85) 2009.11.20
(86) PCT/SK2008/050005, 2008.04.18
(87) WO 2008/130332, 2008.10.30
(43) 2010.06.30
(71) Заявитель: ЮНИМЕД ФАРМА,
СПОЛ. С Р.О. (SK)
(72) Авторы: ГРЕГАН, Фридрих; РЕМКО, Милан; СЛУЧАКОВА, Елена;
КНАПИКОВА, Ярмила (SK)
(73) Патентообладатель: ЮНИМЕД ФАРМА, СПОЛ. С Р.О. (SK)
(56) GOMEZ F.A. et al. Anal. Chem. - 1994. V. 66. - No. 11. - P. 1785-1791.
WO 2006/014134 A1.
US 2789938, 1957.
US 3502652, 1970.
SU 644374, 1979
REMKO M. et al. Bioorganic and
Medicinal Chemistry, 2004. - V. 12. P. 5395-5403.
(57)
1. Применение замещенных сульфонамидов общей формулы I
BY 18557 C1 2014.08.30
H2N-O2S
R1-R2-(CH2)n-R ,
(I)
где R1 означает СО или SO2;
R2 означает NH или О;
R означает
третичную ди-C1-4-алкиламиновую группу, в которой алкильные фрагменты являются
одинаковыми или разными; или
указанные алкильные фрагменты вместе с атомом N могут образовывать насыщенный
5-, 6- или 7-членный цикл, который может содержать O в качестве гетероатома, или
4-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензил в случае, когда R1 означает SO2 и R2 означает NH,
или
4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенил, когда R1 означает СО и R2 означает NH;
n - целое число, равное 0, 2 или 3;
или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для
лечения глаукомы.
2. Применение замещенных сульфонамидов общей формулы I по п. 1, отличающееся
тем, что
R1 означает СО;
BY 18557 C1 2014.08.30
R означает
N
N
N
в случае, когда n равно 2 и R2 означает NH;
в случае, когда n равно 2 или 3 и R2 означает NH;
O
в случае, когда n равно 3 и R2 означает NH;
SO2-NH
N
O
в случае, когда n равно 0 и R2 означает NH,
или
N
в случае, когда n равно 2 и R2 означает O.
3. Применение замещенных сульфонамидов общей формулы I по п. 1, отличающееся
тем, что
R1 означает SO2;
R2 означает NH;
R означает
N
в случае, когда n равно 2 или 3;
N
в случае, когда n равно 3;
N
O
в случае, когда n равно 3 или
O
N
в случае, когда n равно 0.
4. Применение замещенного сульфонамида по любому из пп. 1-3, отличающееся тем,
что сульфонамид выбран из группы, включающей
N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-1);
N-(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-2);
N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-4);
N-(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-6);
N-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-7);
4-сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамид (II-1);
4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамид (II-3);
4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамид (II-4);
4-сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамид (II-6);
4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамид (II-7) и
(N,N-диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (II-8).
5. Замещенные сульфонамиды общей формулы I
H2N-O2S
R1-R2-(CH2)n-R
где R1 означает SO2;
R2 означает NH;
2
,
(I)
BY 18557 C1 2014.08.30
R означает
N
в случае, когда n равно 2 или 3;
N
в случае, когда n равно 3;
N
O
в случае, когда n равно 3, или
O
N
в случае, когда n равно 0;
или их физиологически приемлемые соли.
6. Замещенный сульфонамид по п. 5, отличающийся тем, что выбран из группы,
включающей
N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-1);
N-(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-2);
N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-4);
N-(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-6) и
N-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (I-7).
7. Применение замещенных сульфонамидов общей формулы I по п. 5 или 6 или их физиологически приемлемых солей в качестве ингибиторов карбоангидразы.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения глаукомы, отличающаяся тем, что включает замещенный сульфонамид по п. 5 или 6 или его физиологически приемлемую соль в качестве активных соединений и физиологически приемлемый
носитель.
9. Способ получения соединений общей формулы I по п. 5, при котором амин общей
формулы IV
(IV)
NH2
(CH2)n R ,
где R и n имеют значения, указанные в п. 5 формулы,
обрабатывают 4-сульфамоилбензилсульфонил хлоридом общей формулы V
SO2Cl
(V)
SO2-NH2
в органическом растворителе в присутствии избытка основания при температуре от 0 до 20 °С.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя
используют тетрагидрофуран или эфир, а в качестве основания используют триэтиламин.
Настоящее изобретение относится к замещенным сульфонамидам, которые применяются в качестве лекарственных средств.
Сульфонамиды представляют собой важную группу медикаментов, различные химические структуры которых имеют антибактериальные, диуретические свойства, а также
канцеростатические свойства, они представляют собой эффективные ингибиторы карбоангидразы, гипогликемические агенты, ингибиторы протеазы и ингибиторы циклооксигеназы [Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Med. Res. Reviews 23, 2003. - P. 535-558].
Предмет настоящего изобретения относится к новым соединениям с ценными свойствами, проявляющимися, в частности, при изготовлении фармацевтических композиций.
3
BY 18557 C1 2014.08.30
Исходя из того факта, что действенные ингибиторы карбоангидразы сульфонамидного
типа должны иметь соответствующую пространственную (3-мерную) структуру, чтобы
замещать достаточно активный фермент на основе комплементарности [Remko M. / J.
Phys. Chem. A 107, 2003. - P. 720-725]. Помимо 3-мерной структуры для обеспечения высокой ингибиторной активности сульфонамидов требуется определенное равновесие, необходимое между их растворимостью в воде и липофильностью. Эти и другие физикохимические свойства сульфонамидов, соответствующие условиям правил Липинского,
делают их высокоэффективными лекарственными агентами [M. Remko, C.-W. von der Lieth, Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 5395-5403]. На основании исследований взаимоотношений между структурой и активностью ароматических сульфонамидов была разработана
группа таких соединений, которые являются ингибиторами карбоангидразы, при этом они
демонстрируют эффективное антиглаукоматозное действие. Было установлено, что эти
вещества действительно снижают внутриглазное давление.
Предмет настоящего изобретения относится к новым и применению известных замещенных сульфонамидов общей формулы (I)
R1-R2-(CH2)n-R ,
H2N-O2S
(I)
где R1 - это CO или SO2;
R2 - это NH или O;
R включает в себя третичную ди-C1-4-алкиламиновую группу, где алкиловые фрагменты одинаковы или различны, или аминовую группу, алкиловые фрагменты которой вместе
образуют насыщенную циклическую структуру из 5, 6 или 7 элементов, или концы алкидного фрагмента связаны гетероатомом O, или
R - это 4-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензил, и тогда R1 - это SO2, a R2 - это NH; или
R - это 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенил, и тогда R1 - это CO, а R2 - это NH;
n - это количество атомов углерода в связующей алифатической цепи, где n равно 0, 2
или 3;
и/или физиологически приемлемым их солям, гидратам и сольватам для производства лекарственных средств для лечения глаукомы.
Согласно первому осуществлению, предмет изобретения относится к использованию
соединения общей формулы (I),
где R1 - это CO, а R, R2 и n даны в следующей таблице:
n = 2, 3 R2 = NH
R2 = O
II-1, II-2
N
R=
II-3, II-4
R=
n = 2, 3 R2 = NH
R2 = O
N
n = 2, 3 R2 = NH
R2 = O
II-5, II-6
R=
N
O
II-7
n=0
R=
SO2-NH
N
R2 = NH
R2 = O
O
II-8, II-9
II-10, II-11,
II-12, II-13
R=
R=
n = 2, 3 R2 = NH
R2 = O
N
n = 2, 3 R2 = O
R 2 = NH
N
4
BY 18557 C1 2014.08.30
Продолжение таблицы
n = 2, 3 R2 = O
R 2 = NH
II-14, II-15,
II-16, II-17
R=
N
II-18, II-19,
II-20, II-21
R=
N
II-22, II-23,
II-24, II-25
R=
N
II-26, II-27,
II-28, II-29
II-30, II-31,
II-32, II-33
II-34, II-35,
II-36, II-37
II-38, II-39,
II-40, II-41
R=
R=
R=
R=
n = 2, 3 R 2
R2
n = 2, 3 R 2
R2
=
=
=
=
O
NH
O
NH
n = 2, 3 R 2 = O
R 2 = NH
N
n = 2, 3 R 2 = O
R 2 = NH
N
n = 2, 3 R 2 = O
R 2 = NH
N
n = 2, 3 R 2 = O
R 2 = NH
N
и/или физиологически приемлемых их солей, гидратов и сольватов для производства лекарственных средств для лечения глаукомы.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению следующих соединений:
N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-1),
N-(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-2),
N-(пирролидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-3),
N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-4),
N-(морфолиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-5),
N-(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-6),
N-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-7),
N-(диметиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-8),
N-(диметиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-9),
N-(N,N-дипропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-10),
N-(N,N-дипропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-11),
N-(N,N-дибутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-12),
N-(N,N-дибутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-13),
N-(N-метил-N-этиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-14),
N-(N-метил-N-этиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-15),
N-(N-этил-N-пропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-16),
N-(N-этил-N-пропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-17),
N-(N-этил-N- бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-18),
N-(N-этил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-19),
N-(N-пропил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-20),
N-(N-пропил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-21),
N-(пиперидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-22),
N-(пиперидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-23),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамид; (II-1),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диметиламинопропил)бензамид; (II-2),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамид; (II-3),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамид; (II-4),
5
BY 18557 C1 2014.08.30
4-Сульфамоил-N-(морфолиноэтил)бензамид; (II-5),
4-Сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамид; (II-6),
4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамид; (II-7),
(N,N-диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-8),
(N,N-диэтиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-9),
(N,N-дипропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-10),
(N,N-дипропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-11),
4-Сульфамоил-N-(N,N-дипропиламиноэтил)бензамид; (II-12),
4-Сульфамоил-N-(N,N-дипропиламинопропил)бензамид; (II-13),
(N,N-дибутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-14),
(N,N-дибутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-15),
4-Сульфамоил-N-(N,N-дибутиламиноэтил)бензамид; (II-16),
4-Сульфамоил-N-(N,N-дибутиламинопропил)бензамид; (II-17),
(N-метил-N-этиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-18),
(N-метил-N-этиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-19),
4-Сульфамоил-N-(N-mэтил-N-этиламиноэтил)бензамид; (II-20),
4-Сульфамоил-N-(N-mэтил-N-этиламинопропил)бензамид; (II-21),
(N-этил-N-пропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-22),
(N-этил-N-пропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-23),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-пропиламиноэтил)бензамид; (II-24),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-пропиламинопропил)бензамид; (II-25),
(N-пропил-N-бутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-26),
(N-пропил-N-бутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-27),
4-Сульфамоил-N-(N-пропил-N-бутиламиноэтил)бензамид; (II-28),
4-сульфамоил-N-(N-пропил-N-бутиламинопропил)бензамид; (II-29),
(N-Этил-N-бутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-30),
(N-Этил-N-бутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-31),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-бутиламиноэтил)бензамид; (II-32),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-бутиламинопропил)бензамид; (II-33),
(пирролидиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-34),
(пирролидинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-35),
4-Сульфамоил-N-(пирролидиноэтил)бензамид; (II-36),
4-Сульфамоил-N-(пирролидинопропил)бензамид; (II-37),
(пиперидиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-38),
(пиперидинопропил)4-сульфамоилбензоат; (II-39),
4-Сульфамоил-N-(пиперидино)бензамид; (II-40),
4-Сульфамоил-N-(пиперидинопропил)бензамид; (II-41).
В соответствии с конкретным осуществлением изобретение относится также к новым
соединениям общей формулы (I)
R1-R2-(CH2)n-R ,
H2N-O2S
(I)
где R1 - это SO2, а R2 - это NH,
R и n даны в следующей таблице:
I-1, I-2
R=
N
R=
N
n = 2, 3
I-3, I-4
n = 2, 3
I-5,I-6
n = 2, 3
R=
N
O
6
BY 18557 C1 2014.08.30
Продолжение таблицы
I-7
n=0
O
N
R=
I-8, I-9
n = 2, 3
N
R=
I-10, I-11
n = 2, 3
R=
N
I-12, I-13
I-14, I-15
I-16, I-17
n = 2, 3
R=
N
R=
N
R=
N
R=
N
n = 2, 3
n = 2, 3
I-18, I-19
n = 2, 3
I-20, I-21
n = 2, 3
R=
N
R=
N
I-22, I-23
n = 2, 3
Предмет настоящего изобретения относится к следующим соединениям:
N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-1),
N-(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-2),
N-(пирролидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-3),
N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-4),
N-(морфолиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-5),
N-(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-6),
N-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-7),
N-(диметиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-8),
N-(диметиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-9),
N-(N,N-дипропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-10),
N-(N,N-дипропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-11),
N-(N,N-дибутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-12),
N-(N,N-дибутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-13),
N-(N-мэтил-N-этиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-14),
N-(N-мэтил-N-этиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-15),
N-(N-этил-N-пропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-16),
7
BY 18557 C1 2014.08.30
N-(N-этил-N-пропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-17),
N-(N-этил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-18),
N-(N-этил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-19),
N-(N-пропил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-20),
N-(N-пропил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-21),
N-(пиперидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-22),
N-(пиперидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-23).
Замещенные бензол 1,4-бис(сульфонамиды) могут быть получены в ходе нуклеофильной реакции аминов (IV) с 4-сульфамоилбензолсульфонил хлоридом (V) в присутствии
избытка триэтиламина в тетрагидрофуране или в эфире при температуре от 0 до 20 °С в
течение 12 ч. При получении соединений от (I-1) до (I-4) алифатические амины IV использовались в реакции, где одна аминогруппа является первичной, а другая - третичной. Углеродная связующая цепь между атомами азота состоит из 2 или 3 атомов углерода.
Третичная аминогруппа состоит из двух алкильных групп, I-1 и I-2, или же атом азота из
этой третичной аминогруппы входит в состав кольцевой структуры I-3, I-4, I-5 и I-6. В случае
замещенного 1,4-бис(сульфонамида) I-7, в качестве амина использовался 4-Диэтиламиноэтоксибензиламин (XI).
Замещенные 4-сульфамоилбензамиды могут быть получены в ходе нуклеофильной реакции аминов с общей формулой (IV) с 4-сульфамоилбензоил хлоридом (VI) в тетрагидрофуране или в присутствии либо триэтиламина или избытка N,N-Диизопропилэтиламина
при температуре от 0 до 20 °С в течение 12 ч. При получении соединений от II-1 до II-6
алифатические диамины использовались в реакции, где одна аминогруппа является первичной, а другая - третичной. Третичная аминогруппа состоит из двух алкильных групп
или же атом азота из этой третичной аминогруппы входит в состав кольцевой структуры.
В случае замещенного 4-сульфамоилбензамида (II-7), 4-амино-N-(3-морфолинопропила) в качестве амина использовался бензол-сульфонамид (XIII). Для получения замещенного бензоата II-8 в качестве соединения с первичной аминогруппой использовался 2-Диэтиламиноэтанол.
Схема получения замещенных бензол-1,4-бис(сульфонамидов)
SO2Cl
SO2NH(CH2)n-R
+H2N-(CH2)n-R
база
IV
SO2NH2
SO2NH2
(Va)
(Ia)
R = диэтиламино, 1-пирролидино, 4-морфолино, 4-(диэтиламиноэтокси)бензил, n = 0,
2, 3.
NH2
SO2Cl
NaNO2, CuCl2, SO2, HCl
SO2NH2
SO2NH2
(Va)
(IIIa)
8
BY 18557 C1 2014.08.30
Схема получения замещенных бензамидов II
X-(CH2)n-R
O
COCl
+ H2N-(CH2)n-R
IV
SO2NH2
SO2NH2
(IIa)
(VIa)
X = NH, O,
R = диметиламино, диэтиламино, 1-пирролидино, 4-морфолино,
4-[N-(3-морфолинопропил)аминосульфонил]фенил, n = 0, 2, 3.
CO2H
COCl
CO2K
KHCO3
SOCl2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
(VIIa)
(VIa)
(VIIIa)
Схема получения определенных стартовых соединений подробно описана ниже в
примерах осуществления данного изобретения.
O
N
OH
Cl
+
H
IX
N
O
N
O
O
H
NH2
(Xa)
(XIa)
SO2Cl
N
SO2NH
O
+
H 2N
N
(XIIIa)
O
NH-CO-CH3
NH-CO-CH3
(XIIa)
SO2NH
N
O
(XIVa)
NH2
9
BY 18557 C1 2014.08.30
Во всех случаях соли аммония были получены в ходе кислотно-основной реакции
аминогруппы соединений I-7 и II-8 с раствором соляной кислоты в метаноле.
Соединения с общей формулой (I) тестировались в виде солей хлористого водорода.
Значение pH водных растворов этих солей было близко к pH = 7. 1H-ЯМР было определено при помощи спектрометра Mercury Plus 300 МГц в растворе диметилсульфоксида.
Кроме того, изобретение относится к использованию соединений с общей формулой
(I) и физиологически приемлемых солей, гидратов и сольватов в производстве фармацевтических композиций. Для этого они могут быть преобразованы в соответствующую лекарственную форму вместе со вспомогательными веществами или, как вариант, вместе с
одним или более активными агентами, в частности с активными агентами для лечения
глаукомы.
Эти соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В частности, вспомогательные вещества выбираются
по фармацевтическому составу, для них требуется определить способ введения или приема.
В фармацевтических композициях по данному изобретению для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, интратрахеального,
интраназального, трансдермального, ректального или внутриглазного введения активный
компонент указанной общей формулы (I) или их приемлемые соли, сольваты или гидраты,
могут назначаться в виде стандартных лекарственных форм, а также в виде смесей с
обычными фармацевтическими средами животным и людям для профилактики и лечения
нарушений деятельности или болезней, связанных с ферментом карбоангидразой. Соответствующие лекарственные формы включают в себя рецептуры для орального применения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы или растворы или
суспензии для орального применения, рецептуры для сублингвального, трансбуккального,
интратрахеального или интраназального, подкожного введения, рецептуры для внутримышечного или внутривенного введения и рецептуры для ректального введения. При местном применении соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в
виде кремов, мазей, растворов, эмульсий, микроэмульсий, суспензий или в виде глазных
примочек. Если состав местного действия выпускается в виде раствора, особенно в виде
глазных капель, то основной фармацевтический компонент смешивается со вспомогательными веществами, например:
вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2 % по весу, обеспечивающие
уровень pH (например, борная кислота, борат натрия, фосфат натрия, фосфат калия и другие);
вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2 % по весу, регулирующие изотоничность среды (например, хлорид натрия, хлорид калия, глюкоза, маннит и другие);
консерванты в количестве от 0,001 до 2 % по весу (например, хлорид бензалкония,
хлоргексидин и другие);
вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2 % по весу, регулирующие вязкость среды (например, гидроксиэтил целлюлозы, гидроксиметил целлюлозы, повидон,
поливинилспирт и другие);
антиоксиданты в количестве от 0,001 до 2 % по весу (например, лимонная кислота,
маннит, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) и другие).
Эти вспомогательные вещества даны в качестве примеров, в других случаях могут
также использоваться другие агенты.
Соединения с общей формулой (I) и приемлемые с физиологической точки зрения их
соли, гидраты и сольваты могут быть использованы для профилактики и лечения болезней, в частности для лечения повышенного внутриглазного давления и глаукомы.
На основании описанных выше и ниже пробирных анализов, можно ожидать синергического эффекта нашего соединения наряду с другими веществами, оказывающими антиглаукоматозное действие, выбранными из указанных ниже групп: симпатомиметические
10
BY 18557 C1 2014.08.30
средства (клонидин, бримонидин, эпинефрин); парасимпатомиметические средства (пилокарпин, карбахол); бетаблокаторы (тимолол, бетаксолол, левобунолол); аналоги простагландина (латанопрост, биматопрост, травопрост) и другие антиглаукоматозные вещества
(гуанетидин, дапипразол).
Изобретение поясняется в следующих примерах осуществления настоящего изобретения, которые его никоим образом не ограничивают.
Получение стартовых соединений.
Пример 1.
Получение 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида (V) [Cross P.E., Gatsby B. // J. Med.
Chem. - No. 21. - 1978. - P. 845. Holland G.F., Funderburk W.H. // J. Med. Chem. - No. 6. - 1963. P. 307].
В колбу Эрленмейера емкостью 700 мл поместили 54 мл дистиллированной воды и
72 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охладили до 0 °С, затем при перемешивании постепенно добавили порциями 24 г (0,139 моль) сульфаниламида III. Смесь перемешивали при данной температуре еще в течение 1 ч. К этой смеси по капле добавили
раствор 9,6 г (0,139 моль) нитрита натрия в 16 мл воды в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении, чтобы температура смеси не превышала 0 °С. Затем смесь перемешивали еще 30 мин при 0 °С. Тем временем был получен раствор 36 г (0,56 моль) диоксида
серы в 120 мл 99 % уксусной кислоты. Диоксид серы был получен путем постепенного
добавления 100 г пиросульфита натрия в 250 мл 40 % серной кислоты. Полученный диоксид серы при охлаждении был добавлен в 120 мл 99 % уксусной кислоты при +5 °С, чтобы
вес увеличился до 36 г. В этот раствор было добавлено 1,4 г дихлорида дигидрата меди,
затем смесь перемешали. К этой смеси затем в течение 5 мин добавляли раствор полученной соли диазония при постоянном аккуратном перемешивании в течение 10 мин за три
порции таким образом, чтобы температура смеси не превысила +5 °С. По истечении примерно 15 мин произошло изменение формы водорода. Смесь перемешивали еще в течение
15 мин, в нее добавили 200 мл смеси воды и измельченного льда, затем смесь перемешивали еще в течение 20 мин. Полученные твердые частицы были отделены, 3 раза промыты
в талой воде и высушены. Кристаллизация из этилацетата. Бесцветные твердые частицы,
точка плавления 156-157 °С. Из них получено 14,9 г (42 %) 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида V.
Пример 2.
Получение 4-сульфамоилбензоата натрия (VIII) [Gubert S. // Farmaco. - No. 45. - 1990. P. 59; Родионов В.Н., Жаворская Е.В. // Журнал Общая Химия. - № 18. - 1948. - С. 110].
В колбу Эрленмейера емкостью 500 мл поместили раствор 20,1 г (0,2 моль) бикарбоната калия в 180 мл дистиллированной воды. К этому раствору порциями добавили 40,2 г
(0,2 моль) 4-сульфамоилбензойной кислоты VII в течение 30 мин при перемешивании при
температуре 45 °С, каждый раз до растворения. Смесь при выделении CO2 пенится. Затем
воду из раствора отделили до сухого состояния в вакуумной вращающемся испарителе
(температура бани не превышала 60 °С). Оставшаяся влага была удалена во время всеобъемлющей азеотропной дистилляции с толуолом в вакуумной испарителе. Твердый остаток
был взбит с дихлорметаном, он был слит, твердый остаток высушен под инфракрасной
лампой. Бесцветные твердые частицы. Выход составил 43 г (98 %) 4-сульфамоилбензоата
VIII калия.
Пример 3.
Получение 4-сульфамоилбензоил хлорид (VI) [Gubert S. // Farmaco. - No. 45, 1990. P. 59; Родионов В.Н., Жаворская Е.В. // Журнал Общая Химия. - № 18. - 1948. - С. 118].
В трехгорлую колбу, оснащенную мешалкой и термометром, поместили 55 мл пресной дистиллированной воды, к ней добавили 3 капли диметилформамида. Смесь нагревали на масляной бане до 40 °С, при этой температуре порциями в течение 30 мин
11
BY 18557 C1 2014.08.30
добавляли 35,8 г (0,149 моль) 4-сульфамоилбензоата VIII калия при перемешивании. Затем смесь была нагрета до 55 °С в течение следующих 40 мин. В вакуумном вращающемся испарителе избыточный тионилхлорид был удален, при этом продукт быть извлечен
трижды в 100 мл горячего (60 °С) безводного диоксана. В раствор было добавлено 500 мл
петролейного эфира. Полученный твердый остаток был отделен, промыт в петролейном
эфире или гексане и очищен путем кристаллизации из хлороформа. Практически бесцветные твердые частицы, температура плавления 151-153 °С. Получено 20 г (61 %) of 4сульфамоилбензоил хлорида VI.
Пример 4.
Получение 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида X [Родионов В.Н., Жаворская Е.В. //
Журнал Общая Химия. - № 18. - 1948. - С. 110].
К раствору 18,4 г (0,15 моль) 4-гидроксибензалдегида в 100 мл ацетона, при перемешивании добавили 27,5 г (0,16 моль) N,N-Диэтил-N-(2-хлорэтил)-амин IX и 22,1 г (0,16 моль)
карбоната калия при комнатной температуре. Затем смесь интенсивно перемешивали при
температуре кипения в течение 12 ч. Смесь охладили, хлорид калия отделили и промыли в
ацетоне. Растворитель удалили из раствора при помощи вакуумного вращающегося испарителя. Выход 20 г (60,6 %) 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида X. Бесцветная жидкость с
температурой кипения 120-123 °С / 0,5 торр, n20D = 1,536. В справочной литературе указана температура кипения 123-125 °С / 0,8 торр, n20D = 1,530.
Пример 5.
Получение 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина XI [Cossey H.D., Sharpe C. J. // J. Chem.
Soc. - V. 4322. - 1963; Патент Швейцарии 365387, 1962].
К раствору 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида X в 180 мл 10 % раствора аммония в
безводном спирте, было добавлено 4,5 г RaNi, затем смесь была подогрета до 80 °С при
давлении 68 атмосфер в автоклаве с подачей водорода в реакционную смесь с перемешиванием в течение 12 ч. Смесь охладили, катализатор отфильтровали, промыли в этиловом
спирте. Растворитель удалили из раствора, остаток при разгонке прошел очистку путем
дистилляции при пониженном давлении. Получено 13 г (65 %) 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина XI. Бесцветная жидкость 138-140 °С / 0,5 торр, n20D = 1,520. В справочной
литературе даны сведения 130 °С / 0,3 торр, n20D = 1,5220.
Пример 6.
Получение 4-ацетамидо-N-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида XIII [Патент
США 2.879.293, 1959].
К раствору 2,8 г (0,020 моль) 3-морфолинопропиламина в 15 мл ацетона, раствор 3,3 г
(0,024 моль) карбоната калия в 3 мл воды был добавлен при перемешивании. К этой смеси
было добавлено порциями при комнатной температуре в течение 15 мин 5 г (0,021 моль)
4-ацетамидобензолсульфонил хлорида XII. Затем смесь перемешивали при комнатной
температуре еще в течение 2 ч. Половина объема растворителя удалили из смеси при разгонке, смесь охладили до 0 °С, полученные твердые частицы были отделены, троекратно
промыты в 5 мл талой воды и высушены. Выход составил 4,2 г (62 %) 4-ацетамидо-N-(3морфолинопропил)бензолсульфонамида XIII, бесцветные твердые частицы, температура
плавления 97-98 °С.
Пример 7.
Получение 4-амино-N-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида XIV [Патент США
2.879.293, 1959].
Смесь 3,4 г (0,001 моль) 4-ацетамидо-N-(3-морфолинопропил)бензол сульфонамида
XIII и 4 мл 17 % кислоты нагревали в течение 3,5 ч до слабого кипения при перемешивании. Смесь охладили до комнатной температуры и нейтрализовали до хлороформа. Растворитель удалили из раствора разгонкой, кубовый остаток - масло было извлечено при
помощи эфира. Выход 2,1 г (71 %) 4-амино-N-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида
12
BY 18557 C1 2014.08.30
XIV. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 96-97 °С. В справочной литературе указано 95 °С.
Пример 8.
Получение N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-1).
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оснащенную термометром, добавочной трубкой
и магнитной мешалкой поместили 50 мл безводного тетрагидрофурана (0,0485 моль), N,Nдиэтиламиноэтиламина IV и 24 г (33 мл) (0,238 моль) триэтиламина. Раствор охладили до
0-5 °С, добавили раствор 12 г (0,0469 моль) 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида V в
50 мл безводного тетрагидрофурана или эфира в течение 30 мин с охлаждением и перемешиванием при температуре от 0 до 15 °С. Твердые частицы были отделены. Затем смесь
перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. К раствору добавили 100 мл
петролейного эфира, смесь перемешали и отфильтровали полутвердый продукт. Его растерли в порошок с 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Твердый продукт был отделен, дважды промыт в 10 мл талой воды и высушен. Очистка с помощью
кристаллизации из смеси воды/этанола (2:1). Выход 7,4 г (47 %) N(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) I-1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 128-130 °С. Соль аммония была получена при окислении при pH = 4 5 г (0,015 моль)
данного базового раствора в 50 мл метанола с 10-20 % раствором хлористого водорода в
метаноле. В смесь было добавлено 50 мл эфира. Полученные твердые частицы были отфильтрованы, промыты в эфире и очищены путем кристаллизации от воды: смесь этанола
(3:1). Выход 4,6 г (82 %) соли аммония агента I-1. Бесцветная твердая субстанция, температура плавления 185-187 °С.
H-ЯМР соединения I-1.HCl
I-1 (соль) δ CH3 1.166, 1.177, 1.190, t (6 H), CH2 3.992, 3.112, 3.123, m (6 H) CH2 3.163,
3.169, 3.172 m (2 Н) SO2-NH2 7.653, s (H) Har. 8.036, (4 H) SO2-NH 8.383, 8.395, 8.405, t (1
H) NH+ 10.173, s (1 H).
Вместо тетрагидрофурана можно использовать эфир (5,6 г), а вместо триэтиламина
можно использовать N,N'-Диизопропилэтиламин (DIPEA).
Пример 9.
Получение N(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-2).
Процедура аналогична указанной в примере 8 (соединение I-1). Использовалось 6,3 г
(0,0485 моль) N,N-Диэтиламинопропиламина. Выход 7,4 г (47 %) N(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида). Бесцветные твердые частицы, температура плавления 133-135 °С. Для получения соли аммония использовалось 5,3 г (0,015 моль) базы I2. Выход 5,0 г (90,3 %) соли аммония соединения I-2. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 198-200 °С.
H-ЯМР:
I-2 (соль) δ CH3 1.156, 1.180, 1.205, t (6 H) CH2 1.780-1.800 m (2 H) CH2 2.864-2.884 m
(2(2 H) CH2 2.997, -3.053 m (6 H) SO2-NH2 1.648, s (2 H) Har 7.982, 8.011, 8.027, 8.057 dd (4
H) SO2-NH 8.068, 8.090, 8.0941 (1 H) NH+ 10.254, s (1 H).
Пример 10.
Получение N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-4).
Процедура аналогична указанной в примере 8. Использовалось 6,2 г (0,0485 моль) пирролидинопропиламина. Выход 6,7 г (41,0 %) N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид). Бесцветные твердые частицы, температура плавления 120-122 °С. Для получения соли аммония использовалось 5,5 г (0,0158 моль) основания I-4 согласно процедуре,
которая указана в примере 8, 5,2 г (85,8 %) соли аммония было получено в соединении I-4.
Бесцветные твердые частицы, температура плавления 180-183 °С.
H-ЯМР:
13
BY 18557 C1 2014.08.30
I-4 (соль) δ CH2 1.835, 1.852, 1.875, 1.904, 1.943, 1.969 m (6 H) CH2 2.856-2.898 m (4 H)
CH2 3.044-3.113 m (2 H) Har 7.987, 8.015, 8.026, 8.054 dd (4 H) SO2-NH 8.079, 8.098, 8 118 t
(1 H) NH+ 10.868 s (1 H).
Пример 11.
Получение N-(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-6).
Процедура аналогична указанной в примере 8. Использовалось 7 г (0, 0485 моль) морфолинопропиламина. Выход 8,2 г (48,0 %) N-(морфолинопропил)-1,4-бис(сульфонамид) I-6.
Бесцветные твердые частицы, температура плавления 121-123 °С.
H-ЯМР:
I-6 (основание) δ CH2-средний 1.533, 1.564, 1.574 t (3 H) CH2 2.377, m (4 H) CH2-N
2.806, 2.818, 2.829 t (2 H) CH2 3.557 m (6 H) SO2-NH2 7.607 s (2 H) SO2-NH 7.865, s (1 H)
Har 7.962, 7.975, 8.010, 8.023 dd (4 H).
Для получения соли аммония использовалось 6,0 г (0,173 моль) основания I-6. Процедура аналогична указанной в примере 8. Получено 4,9 г (86.0 %) соли аммония в соединении I-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 232-234 °С.
H-ЯМР:
I-6 (соль) δ CH21.813-1.912 m (2 H) CH2 2.823-2.881 m (2 H) CH2 2.953-3.102 m (4 Н)
CH2 3.322-3.363 m (2 H) CH2 3.731-3.964 m (4 H) SO2-NH2 7.642 s (2 H) Har 8.002, 8.011,
8.022, 8.032 dd (4 H) SO2-NH 8.053, 8.076, 8.0961 (1 H) NH+ 10.893 S (1 H).
Пример 12.
Получение N-(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-7).
Процедура аналогична указанной в примере 8. Использовалось 10,8 г (0,0485 моль) 4Диэтиламиноэтоксибензиламина XI. Получено 8,6 г (37,7 %) N-(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) I-7. Бесцветные твердые частицы, температура
плавления 72-74 °С.
Для получения соли аммония использовалась процедура, аналогичная указанной в
примере 8. Для получения соли аммония использовалось 7,8 г (0,0176 моль) основания I-7.
Получено 6,4 г (76,2 %) соли аммония в соединении I-7. Бесцветные твердые частицы,
температура плавления 92-94 °С.
H-ЯМР:
7(соль) δ CH3 1.217, 1.242, 1.265 t (6 H) CH2 3.166-3.217 m (4 H) CH2-N 3.960, 3.981 d (2
H) CH2-O 4.315, 4.318, 4.321 t (2 H) Har (O-фенил) 6.87,380, 7, 6.906, 7.159, 7.188 dd (4 H)
SO2-NH2 7.635 s (2 H) Har (S-фенил) 7.961-7.971 dd (4 H) SO2-NH 8.380, 8.384, 8.3871 (1 H)
NH+ 10.230 s (1 H).
Пример 13.
Получение 4-сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамида (II-1).
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оснащенную термометром, добавочной трубкой
и мешалкой, поместили 40 мл тетрагидрофурана или эфира, 4,3 г (0,0485 моль) N,N-диметиламиноэтиламина и 24 г (33 мл) (0,238 моль) триэтиламина или DIPEA (Диизопропилэтиламин). Раствор охладили до 0 °С, затем по каплям добавили раствор 10,3 г (0,0470 моль)
сульфамоилбензойл хлорида IX в 60 мл тетрагидрофурана или эфира в течение 30 мин с
охлаждением и перемешиванием, чтоб температура не превышала 0-15 °С. Затем смесь
перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. К смеси было добавлено 100 мл
петролейного эфира или гексана. Полутвердый продукт был отфильтрован и растерт в порошок с 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, охлажденным льдом.
Твердый продукт был отделен, однократно промыт в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, двукратно в талой воде и очищен методом кристаллизации из смеси
вода/этанол (2:1). Получено 6,1 г (48,0 %) 4-сульфамоил-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида II-1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 150-151 °С.
H-ЯМР:
14
BY 18557 C1 2014.08.30
1(основание) δ CH3 2.182 t (6 H) CH2-N+ 2.389, 2.412, 2.435 t (2 H) CH2-NCO 3.3563.376 m (2 H) SO2-NH2 7.472 s (2 H) SO2-NH2 7.472 s (2 H) Har 7.871, 7.899, 7.962, 7.991 dd
(4 H), CO-NH 8.590, 8.594, 8.958 t (1 H).
Соль аммония была получена при окислении до значения pH = 5,5 г (0,015 моль) раствора данного соединения II-1 в 40 мл метанола с 10-20 % раствора хлористого водорода в
метаноле. К смеси было добавлено 80 мл эфира. Твердые частицы были отфильтрованы и
очищены путем кристаллизации из смеси воды и этанола (1:2). Получено 4,5 г (80,4 %)
соли аммония соединения II-1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 208210 °С.
H-ЯМР:
II-1 (соль) δ CH3 2.821 s (6 H) CH2-N+ 3.270, 3.270, 3.278, 3.297 t (2 H) CH2-NCO 3.630,
3.649, 3.6681 (2 H) SO2-NH2 7.524 s (2 H) Har 7.896, 7.924, 8.084, 8.113 dd (4 H) CO-NH
9.087, 9.104, 9.1231 (1 H) NH+ 10.365 s (1 H).
Пример 14.
Получение 4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамида (II-3).
Процедуры аналогичны указанным в примере 13. Использовались 5,6 г (0,0485 моль)
N,N-диэтиламиноэтиламина. Получено 6,2 г (44,0 %) 4-сульфамоил-N-(2-диэтиламиноэтил)бензамида. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 174-176 °С.
H-ЯМР:
II-3 (основание) δ CH3 0.945, 0.969, 0.993 t (6 H) CH2 2.501-2.584 m (8 H) SO2-NH2
7.466 s (2 H) Har 7.873, 7.900, 7.957, 7.985 dd (4 H) CO-NH 8.568, 8.571, 8.5741 (1 H).
Для получения соли аммония использовалось 5,2 г (0,0184 моль) основания II-3. Согласно
процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,1 г (85,4 %) соли аммония соединения II-3. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 201-202 °С.
H-ЯМР:
II-3 (соль) δ CH3 1.203, 1.233, 1.254 t (6 H) CH2 3.161-3.203 m (6 H) CH2-N+ 3.66 m (2 H)
SO2-NH2 7.51 s (2 H) Har 7.903, 7.932, 8.084, 8.101 dd (4 H) CO-NH 9.142, 9.173, 9.212 t (1
H) NH+ 10.383 s (1 H).
Пример 15.
Получение 4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамида (II-4).
Процедура, аналогичная указанной в примере 13. Использовалось 6,2 г (0,0485 моль)
N,N-диэтиламинопропиламина. Получено 6,2 г (44,0 %) 4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамида II-4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 122123 °С. Для получения соли аммония использовалось 5,2 г (0,0184 моль) основания. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,2 г (85,4 %) соли
аммония соединения II-4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 165-167 °С.
H-ЯМР:
II-4 (соль) δ CH3 1.173, 1.197, 1.221 t (6 H) CH2 середина 1.900-1.958 m (2 H) CH2
(3.350-3.358) m (2 H) SO2-NH2 7.513 s (2 H) Har 7.887, 7.914, 8.018, 8.045 dd (4 H) CO-NH
8.936, 8.940, 8.944 t (1 H) NH+ 10.250 s (1 H).
Пример 16.
Получение 4-сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамида (II-6).
Процедура, аналогичная указанной в примере 13. Использовалось 7,0 г (0,0485 моль)
морфолинопропиламина и было получено 7,3 г (47,7 %) 4-сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамида II-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 196-198 °С.
H-ЯМР:
II-6 (основание) δ CH2 (середина) 1.643, 1.666, 1.689, 1.712, 1.736 quintet (2 H) CH2
2.306-2.353 m (6 H) CH2 3.272-3.294 m (2 H) (CH2)2 O 3.548, 3.564, 3.580 t (4 H) SO2-NH2
7.477 s (2 H) Har 7.874, 7.880, 7.897, 7.903, 7.971, 7.987, 7.994 m (4 H) CO-NH 8.644, 8.662,
8.680 t (1 H).
15
BY 18557 C1 2014.08.30
Для получения соли аммония использовалось 6,0 г (0,0183 моль) основания II-6. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,9 г (88,0 %) соли
аммония соединения II-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 196-198 °С.
H-ЯМР:
II-6 (соль) δ CH2 1.963-2.040 m (2 H) CH2 2.991-3.152 m (4 H) SO2-NH2 7.510 s (2 H) Har
7.892, 7.923, 8.021 8.053 dd (4 H) CO-NH 8.912, 8.933, 8.9521 (1 H) NH+ 10.992 s (1 H)
Пример 17.
Получение 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамида; (II-7).
Процедура, аналогичная указанной в примере 13. Использовалось 14,6 г (0,0485 моль)
4-Амино-N-(морфолинопропил)-бензол-сульфонамида XII и было получено 10,1 г
(44,5 %) 4-сульфамоил-N-[4-(морфолинопропил)аминосульфонилфенил]бензамида II-7.
Бледно-желтое масло.
H-ЯМР:
II-7 (основание) δ CH2 1.493, 1.522, 1.543 t (2 H) CH2 3.510-3.542 m (6 H) SO2-NH 7.502,
7.523, 7.541 t (1 H) SO2-NH2 7.562 s (1 H) Har (CO-фенил) 7.776, 1.805, 8.109, 8.137 dd (4 H)
Har (N-фенил) 7.961, 7.973, 7.990, 8.003 dd (4 H) CO-NH 10.763 s (1 H).
Для получения соли аммония использовалось 8,0 г (0,0166 моль) основания II-7. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 7,0 г (81,4 %) соли аммония соединения II-7. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 201202 °С.
H-ЯМР:
II-7 (соль) CH2(середина) 1.815, 1.840, 1.865 t (2 H) CH2 2.780, 2.802, 2.823, 2.844 m (2
H) CH2 3.921, 3.960 d (2 H) SO2-NH2 7.500 s (2 H), SO2-NH 7.706, 7.746 t (1 H) Har (COфенил) 7.796, 7.825, 8.126, 8.154 dd (4 H) Har (N-фенил) 7.962, 7.990, 8.005, 8.035 dd (4 H)
NH+ 10.568 s (1 H) CO-NH 10.842 s (1 H).
Пример 18.
Получение N,N-диэтиламиноэтил-(4-сульфамоилбензоата) II-8.
Процедура, аналогичная указанной в примере 13. Использовалось 5,7 г (0,0485 моль)
N,N-Диэтиламиноэтанола. Получено 6,1 г (43,3 %) N,N-диэтиламиноэтил-(4-сульфамоилбензоата) II-8. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 159-160 °С. Для получения соли аммония использовалось 5,1 г (0,017 моль) основания II-8. Согласно
процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 4,4 г (77,2 %) соли аммония соединения II-8. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 185-186 °С.
H-ЯМР:
N-S (соль) δ CH3 1.242, 1.273, 1.291 t (3 H) CH2 3.203-3.242 m (4 H) CH2 3.522-3.541 m
(2 H) CH2 4.653-4.702 m (2 H) SO2-NH2 7.621 s (1 H) Har 7.962, 7.993, 8.210, 8.243 dd (4 H)
NH+ 10.633 s (1 H).
Пример 19.
Результаты пробирных анализов эффективности.
Эффективность соединений по данному изобретению подтверждается результатами
фармакологических пробирных анализов.
Основной фармакологический профиль соединений с общей формулой (I), которые
были сфокусированы на определении изменения внутриглазного давления, были оценены
во время тестов на живых организмах. Помимо основного потенциального терапевтического эффекта также отслеживались соответствующие побочные реакции. Эксперименты
велись над лабораторными шиншиллами, поскольку нормотензивные глаза этих животных обеспечивают самую высокую реакционную способность. В качестве модельных животных использовались взрослые самцы шиншиллы (в возрасте от одного до полутора
лет) весом 2000-3500 г, прошедшие ветеринарную проверку, без признаков заболеваний,
выросшие в стандартных условиях. Растворы тестируемых соединений с общей формулой
16
BY 18557 C1 2014.08.30
(I) всегда были свежеприготовленными. Для контроля использовалась дистиллированная
вода. Для измерения внутриглазного давления использовался аппарат Tono-Pen®XL от
компании Medtronic XOMED. Значения внутриглазного давления были выражены в торрах. В первый день эксперимента растворы тестируемых соединений с общей формулой
(I) вводились дважды в день точно в 8.00 и в 14.00. Во второй день эксперимента введение
препарата было выполнено на 30-м часу (т.е. на второй день в 14.00).
Раствор каждого соединения всегда вводился в количестве 2 капель в конъюнктивальный мешок. Левый глаз служил для контроля. В конъюнктивальный мешок этого глаза
(левого) вводилось такое же количество капель (2 капли) дистиллированной воды. Дистиллированная вода служила в качестве плацебо.
Перед измерением внутриглазной активности после введения как раствора соединения, так и дистиллированной воды в конъюнктивальный мешок обоих глаз закапывалась
одна капля местного обезболивающего средства (оксибупрокан), затем выполнялся массаж точным круговым движением (I-2).
При всех измерениях были выдержаны стандартные требования. Измерения начинались в 7.00. Измерение было выполнено при помощи аппарата Tono-Pen®XL мягким перпендикулярным последовательным пятикратным касанием зонда роговицы грызуна.
Перед вводом пробы измерение было выполнено на обеих роговицах (правого и левого
глаза). Таким образом, и для левого, и для правого глаза были получены нормальные значения внутриглазного давления. Затем в 8.00 в правый глаз капали 2 капли тестируемого
соединения, а в левый глаз капали 2 капли дистиллированной воды.
Дальнейшие измерения проводились через полчаса (в 8.30), через час (в 9.00), через
четыре часа (в 12.00), через семь часов (в 15.00), через 25 часов (на второй день в 9.00) и
через 31 час с момента введения в правый глаз (на второй день в 15.00). Изменения внутриглазного давления в левом глазу грызуна после введения плацебо, т.е. 2 капель дистиллированной воды, контролировались с такими же временными интервалами. Кроме того,
2 капли тестируемого соединения в правый глаз, а 2 капли дистиллированной воды в левый глаз вводились снова той же самой группе грызунов в первый день в 14.00 (т.е. через
6 часов после введения первой дозы соединения) и на второй день эксперимента в 14.00
(т.е. на 30-й час эксперимента). Таким образом можно контролировать изменения, вызванные повторным введением соединения. Для каждого соединения и каждой концентрации были проведены 10 независимых пробирных анализов.
В ходе экспериментов никаких отрицательных побочных эффектов не было выявлено.
В таблицах показаны абсолютные численные значения, полученные путем контроля
воздействия соединения I-6 с концентрацией 2 и 2,5 % и соединения II-6 с концентрацией
1 % с определенными временными интервалами.
Замещенные сульфонамиды с общей формулой I полезны в качестве активных соединений при производстве лекарственных препаратов, медикаментов в медицине и ветеринарии, в особенности для лечения глаукомы. Они являются действенными ингибиторами
карбоангидразы и поэтому они могут иметь широкое применение при лечении всех болезней, если необходимо воспрепятствовать воздействию этого фермента.
17
BY 18557 C1 2014.08.30
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Среднее
значение
SD
SE±
p (t-тест)
в зависимости
от N
p (t-тест)
левый
по сравнению с
правым
LE
14
14
12
16
12
10
10
12
10
10
RE
14
15
13
14
14
11
12
13
13
10
Измеренные значения внутриглазного давления [торр]
0,5 ч
1ч
4ч
7ч
25 ч
LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE
11
11
16
14
11
7
7
5
11
12
9
9
9
11
7
1
6
5
9
9
13
12
10
10
8
8
7
6
11
12
13
15
15
13
7
12
6
7
13
12
12
9
9
12
8
7
7
6
13
15
6
7
12
8
9
8
7
10
9
8
9
7
9
9
8
6
8
8
11
9
8
8
10
9
8
8
7
8
8
9
8
9
10
9
10
9
9
8
10
9
9
9
9
8
9
12
10
10
9
12
12
12,9
9,8
N
9,6
10,9 10,3
8,5
8,4
7,4
7,3
31 ч
LE RE
11
11
9
8
9
10
14
14
14
9
12
9
13
10
9
9
12
11
13
13
10,4 10,7 11,6 10,4
2,11 1,52 2,35 2,46 2,60 2,11 1,27 2,07 1,26 1,83 1,71 2,21 2,01 1,90
0,67 0,48 0,74 0,78 0,82 0,67 0,40 0,65 0,40 0,58 0,54 0,70 0,64 0,60
0,003 0,001 0,069 0,000 0,002 0,000 0,001 0,000 0,018 0,009 0,345 0,009
0,144
0,427
0,289
0,449
Соединение I-6, концентрация 2 %
N - нормальное давление перед введением
SD - стандартное отклонение
SE - стандартная погрешность среднего
18
0,444
LE - левый глаз
RE - правый глаз
0,369
0,093
BY 18557 C1 2014.08.30
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
LE
15
14
12
13
13
14
18
18
16
RE
14
15
12
14
16
16
17
18
15
Измеренные значения внутриглазного давления [торр]
0,5 ч
1ч
4ч
7 ч
25 ч
LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE
10
9
9
10
13
11
8
8
12
15
10
12
12
9
12
10
10
10
13
13
12
9
18
13
12
13
15
11
13
14
16
16
13
16
12
11
14
16
13
13
12
11
8
11
12
9
10
9
13
15
10
10
9
9
10
10
6
7
12
11
9
11
11
10
8
8
7
9
10
12
10
10
10
9
9
9
8
9
13
12
12
12
9
9
9
9
8
8
13
12
18
16
10
N
Среднее
15,1 15,3 11,1
значение
SD
SE ±
p (t-тест)
в зависимости
от N
p (t-тест)
левый
по сравнению с
правым
10
11
9
13
11
11
9
13
13
11
11
10,5
11
10,1
9,7
9,6
12,5
13
31 ч
LE RE
8
9
10
16
12
13
16
15
12
12
9
9
10
9
13
10
9
9
12
10
11,1 11,2
2,28 1,70 2,02 2,05 2,91 2,32 1,83 1,45 2,95 2,50 0,97 1,33 2,38 2,66
0,72 0,54 0,64 0,65 0,92 0,73 0,58 0,46 0,93 0,79 0,31 0,42 0,75 0,84
0,005 0,000 0,008 0,001 0,003 0,000 0,002 0,000 0,008 0,011 0,003 0,003
0,413
0,457
0,338
0,119
Соединение I-6, концентрация 2,5 %
N - нормальное давление перед введением
SD - стандартное отклонение
SE - стандартная погрешность среднего
19
0,468
LE - левый глаз
RE - правый глаз
0,175
0,465
BY 18557 C1 2014.08.30
Измеренные значения внутриглазного давления [торр]
N
0,5 ч
1ч
4ч
7 ч
L'O PO L'O PO L'O PO L'O PO L'O PO
14
14 11
10 12 14
8
8
7
6
18
14 12
9
11
9
8
8
8
8
13
10 12
10 12
8
8
6
7
6
18
17 18
14 13 12
12 11
13 13
17
18 15
14 15 12
12 13
11 12
11
11 10
9
11 12
10
8
9
9
16
15 11
8
11
7
10 12
8
8
15
16 13
11 13 10
11 10
9
9
15
17 12
11 13 10
11
9
10
9
18
26 12
10 12 10
11 11
11 11
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Среднее
15,5 15,8 12,6 10,6 12,3 10,4 10,1
значение
SD
SE ±
9,6
9,3
25 ч
L'O PO
13 12
13 12
14 12
14 16
12 13
11 12
11 13
16 16
16 18
15 13
31 ч
L'O PO
11
10
12
9
11
11
11
14
14
14
10
9
10
10
12
12
10
10
12
12
9,1 13,5 13,7 11,3 11,1
2,37 4,42 2,32 2,01 1,25 2,12 1,60 2,17 1,95 2,33 1,84 2,16 1,25 1,85
0,75 1,40 0,73 0,64 0,40 0,67 0,50 0,69 0,62 0,74 0,58 0,68 0,40 0,59
p (t-тест)
в зависимости от
N
p (t-тест)
левый по
сравнению с
правым
0,001 0,002 0,001 0,003 0,000 0,000 0,000 0,000 0,021 0,080 0,000 0,002
0,426
0,027
0,013
0,282
Соединение II-6, концентрация 1 %
N - нормальное давление перед введением
SD - стандартное отклонение
SE - стандартная погрешность среднего
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
20
0,419
0,413
LE - левый глаз
RE - правый глаз
0,390
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
220 Кб
Теги
by18557, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа