close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY19358

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2015.08.30
(12)
(51) МПК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/55
A 61P 25/08
(2006.01)
(2006.01)
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА
(21) Номер заявки: a 20091236
(22) 2008.01.14
(31) 0700773.5 (32) 2007.01.15 (33) GB
(85) 2009.08.15
(86) PCT/PT2008/000002, 2008.01.14
(87) WO 2008/088233, 2008.07.24
(43) 2010.02.28
(71) Заявитель: БИАЛ-ПОРТЕЛА ЭНД
КА., С.А. (PT)
(72) Авторы: СУАРЕШ ДА СИЛЬВА,
Патрисью Мануэл Вьейра Араужу
(PT)
BY 19358 C1 2015.08.30
BY (11) 19358
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: БИАЛ-ПОРТЕЛА
ЭНД КА., С.А. (PT)
(56) WO 2006/121363 A1.
WO 2006/120501 A1.
SOARES-DA-SILVA P. et al. Epilepsia. 2005. - V. 46. - S. 8. - P. 216-217.
RU 2178298 C1, 2002.
RU 2236224 C2, 2004.
EP 0751129 A1, 1997.
(57)
1. Применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина для лечения эпилепсии у
пациента, которому ранее вводили лекарственное средство, являющееся субстратом для
P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина вводят в качестве монотерапии.
3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина вводят в отсутствие ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белков
множественной лекарственной устойчивости.
4. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что эпилепсия является рефракторной и обусловлена сверхэкспрессией P-гликопротеина и/или белков множественной лекарственной устойчивости.
5. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости, представляет собой фенитоин.
6. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости, представляет собой фенобарбитал.
7. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости, представляет собой карбамазепин.
8. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости, представляет собой окскарбазепин.
9. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости, представляет собой фелбамат.
BY 19358 C1 2015.08.30
10. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости, представляет собой ламотригин.
11. Фармацевтическая композиция для лечения эпилепсии у пациента, которому ранее
вводили лекарственное средство, являющееся субстратом для P-гликопротеина или белков
множественной лекарственной устойчивости, включающая эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что эпилепсия является рефракторной и обусловлена сверхэкспрессией P-гликопротеина и/или белков множественной лекарственной устойчивости.
Изобретение относится к терапевтическому применению эсликарбазепина и ацетата
эсликарбазепина для лечения эпилепсии, в частности, у пациентов, которых ранее лечили
лекарственным средством, являющимся субстратом для P-гликопротеина (P-gl) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).
Как использовано в настоящем изобретении, термин "ацетат эсликарбазепина" означает (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамид. Так же, как использовано в настоящем изобретении, термин эсликарбазепин или S-ликарбазепин
означает(S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамид.
Ацетат эсликарбазепина, (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз(b,f)азепин-5карбоксамид, представляет собой новое, разрабатываемое в настоящее время лекарственное средство, которое может использоваться для лечения различных состояний, например,
таких как эпилепсия и аффективные расстройства мозга, а также болевые состояния и изменения нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях. Полагают, что, несмотря на химическое сродство к карбамазепину и окскарбазепину, ацетат
эсликарбазепина не образует некоторых токсических метаболитов (таких как, например,
эпоксиды) и не образует ненужных энантиомеров или диастереоизомеров метаболитов и
конъюгатов без потери фармакологической активности [Almeida et al., 2005a; Almeida et
al., 2005b; Almeida et al., 2002; Almeida et al., 2003; Almeida et al., 2004; Benes et al., 1999;
Bialer et al., 2004; Soares-da-Silva, 2004]. В отличие от окскарбазепина ацетат эсликарбазепина почти полностью метаболизируется в активный метаболит эсликарбазепин [Almeida
et al., 2005a; Almeida et al., 2005b].
В настоящем изобретении термин "фармакорезистентный" и его вариации следует понимать как относящиеся к состоянию, когда пациент совсем не отвечает на фармацевтическое лечение;
термин "рефрактерный" следует понимать как относящийся к состоянию, когда у пациента постепенно ослабевает ответ на лекарственную терапию, а в случае эпилепсии усиливается число припадков; и
термин "стойкий" и его вариации следует понимать как обозначающий плохо поддающийся лечению или устойчивый к лечению (лекарственному средству) и, таким образом, заключает как фармакорезистентное, так и рефрактерное состояния.
Устойчивость к фармакологической терапии (фармакорезистентность) представляет
собой одну из главных трудностей в терапии эпилепсии [Löscher et al., 2004]. Приблизительно у одной трети всех пациентов с эпилепсией сохраняются припадки, несмотря на
лечение двумя или более противоэпилептическими лекарственными препаратами (ПЭП) в
максимально переносимой дозе. У пациентов с височной эпилепсией такая невосприимчивость даже выше (50-70 %) [Kwan et al., 2000; Mohanraj et al., 2005; Schmidt et al, 2005;
Stephen et al., 2006]. Хотя причины и механизмы, лежащие в основе фармакорезистентности, не до конца ясны, важную роль могут играть осуществляющие активное выведение
переносчики лекарственных средств, относящиеся к семейству аденозинтрифосфат
2
BY 19358 C1 2015.08.30
(АТФ)-связывающих кассет (ABC) (мультилекарственные переносчики). Наиболее широко изученным мультилекарственным переносчиком является P-гликопротеин (P-gp или
ABCB1 или MDR1). По существу, P-gp переносит множество ксенобиотиков, включая
широко используемые ПЭП [Potschka et al., 2002; Potschka et al, 2001a; Potschka et al.,
2001b; Rizzi et al., 2002; Sills et al., 2002].
По существу, распространенная в настоящее время гипотеза состоит в том, что сверхэкспрессия осуществляющих активное выведение ("мультилекарственных") переносчиков
лекарственных средств в эндотелии капилляров головного мозга, индуцированная повторяющейся судорожной активностью, снижает концентрацию ПЭП в тканевой жидкости
головного мозга и способствует возникновению устойчивости к лекарственным препаратам [Kwan et al, 2005; Löscher et al., 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005]. В нескольких исследованиях показано, что такие осуществляющие активное выведение
переносчики лекарственных средств, включающие в себя P-гликопротеин (P-gp или
MDR1) и члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP),
сверхэкспрессированы в хирургически удаленной ткани головного мозга пациентов с неподдающейся медикаментозному лечению эпилепсией [Kwan et al., 2005; Löscher et al.,
2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005]. Кроме того, описана сверхэкспрессия некоторых мультилекарственных переносчиков, включающих в себя P-гликопротеин (P-gp)
и члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), такие как
MRP1 и MRP2, в эпилептогенной ткани головного мозга у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией [Aronica et al., 2003; Dombrowski et al., 2001; Sisodiya et al., 2002;
Tishler et al., 1995]. Сверхэкспрессия обнаружена как в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга, которые формируют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так и в
астроцитах и в отростках астроцитов, которые окружают эндотелиальные клетки оболочкой и участвуют в функционировании ГЭБ. В ткани головного мозга человека с рефрактерной эпилепсией [Aronica et al., 2003; Aronica et al., 2004; Marchi et al., 2004; Sisodiya et
al., 2002; Tishler et al., 1995], а также в головном мозге крысы с эпилепсией [van Vliet et al.,
2004; Volk et al., 2004a; Volk et al., 2004b], P-gp сверхэкспрессирован в эндотелиальных
клетках, нейронах и глиальных клетках. Сверхэкспрессия P-gp, особенно в эндотелиальных клетках, может привести к повышенному вытеснению лекарственных средств из мозга в кровь, предотвращая достижение соответствующей концентрации ПЭП на
терапевтических мишенях. Поскольку мультилекарственные переносчики, такие как P-gp
и MRP, используют в качестве субстратов широкий спектр лекарственных средств, сверхэкспрессия таких осуществляющих активное выведение переносчиков в ГЭБ могла бы
быть возможным объяснением устойчивости к различным ПЭП у пациентов со стойкой
эпилепсией [Kwan et al., 2005; Löscher et al, 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al.,
2005].
Последствия неконтролируемой эпилепсии могут быть тяжелыми и включают в себя
укороченную продолжительность жизни, физические травмы, нейропсихологические и
психиатрические нарушения и социальную нетрудоспособность [Sperling, 2004]. Большинство пациентов с рефрактерной эпилепсией устойчивы к некоторым, если не ко всем,
ПЭП, несмотря на тот факт, что лекарственные средства действуют с помощью различных
механизмов [Kwan et al., 2000; Sisodiya, 2003]. Такой множественный лекарственный тип
устойчивости свидетельствует против индуцированных эпилепсией изменений в специфических мишенях лекарственных средств как основной причины фармакорезистентной
эпилепсии, указывая вместо этого на неспецифические и, возможно, адаптивные механизмы (Sisodiya, 2003). Эпилепсия была первым заболеванием ЦНС, для которого устойчивость к лекарственным средствам была ассоциирована с повышенной экспрессией
мультилекарственных переносчиков в головном мозге [Tishler et al., 1995]. Экспрессия
мультилекарственных переносчиков в астроглиальных отростках, покрывающих кровеносные сосуды, которая обнаружена в эпилептогенной ткани головного мозга, в этих ус3
BY 19358 C1 2015.08.30
ловиях может представлять собой "вторичный барьер" [Abbott, 2002; Sisodiya et al., 2002].
Некоторые широко применяемые ПЭП, которые сделаны липофильными, для того чтобы
позволить им проникать в мозг, являются субстратами для P-gp или MRP в ГЭБ [Potschka
et al., 2002; Potschka et al, 2001a; Potschka et al., 2003; Potschka et al., 2001b; Rizzi et al.,
2002; Schinkel et al, 1996; Sills et al., 2002; Tishler et al., 1995]. Как следствие, захват этих
лекарственных средств мозгом может быть усилен за счет выключения или блокирования
P-gp. Сверхэкспрессия этих переносчиков в эпилептогенной ткани, вероятно, таким образом, снижает количество лекарственного средства, достигающего эпилептических нейронов. Это одно из правдоподобных объяснений для множественной лекарственной
устойчивости при эпилепсии [Sisodiya, 2003].
Хотя гипотеза мультилекарственных переносчиков для стойкой эпилепсии биологически правдоподобна, она не доказана [Löscher et al., 2004; Sisodiya, 2003]. Несмотря на тот
факт, что высокая экспрессия P-gp была показана в эпилептогенной ткани головного мозга
пациентов со стойкой эпилепсией, существует недостаток адекватного контроля, поскольку невозможно сравнить эту ткань непосредственно с тканью пациентов, хорошо отвечающих на лечение ПЭП (так как этим пациентам не нужно подвергаться хирургическому
удалению эпилептогенных очагов). Таким образом, неясно, повышенная ли экспрессия
P-gp у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией является причиной фармакорезистентности или только исход неконтролируемых припадков или эпифеномен, который
случается в эпилептической ткани головного мозга, независимо от ответа на лекарственное средство. Для прямого контрольно-проверочного эксперимента следовало установить,
противодействуют ли ингибиторы P-gp множественной лекарственной устойчивости при
эпилепсии. В соответствии с этим предположением Summers et al. (Summers et al., 2004)
недавно сообщили, что комбинированное лечение верапамилом и ПЭП значительно
улучшило общий контроль над припадками и субъективное качество жизни у пациента со
стойкой эпилепсией. Верапамил представляет собой блокатор кальциевых каналов, который переносится с помощью P-gp и конкурентно блокирует транспорт других субстратов
P-gp [Schinkel et al., 2003]. Сам верапамил не проникает в мозг из-за его эффективного выведения посредством P-gp на ГЭБ [Kortekaas et al., 2005], таким образом, улучшенный
контроль над припадками, наблюдаемый как экспериментально, так и клинически в ответ
на совместное введение верапамила и ПЭП, не является вторичным по отношению к эффекту блокирования кальциевых каналов верапамилом. После многообещающих клинических результатов комбинированного лечения верапамилом и ПЭП [Summers et al., 2004],
Summers et al. продолжили тестировать комбинации ПЭП и верапамила на других пациентах с лекарственно-резистентной эпилепсией - снова с благоприятным исходом [Löscher et
al., 2005a].
Окскарбазепин применяют или в качестве монотерапии, или в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальными припадками с вторичной генерализацией или
без нее [May et al., 2003; Schmidt et al., 2001; Shorvon, 2000; Tartara et al., 1993]. Окскарбазепин подвергается быстрому 10-кето-восстановлению, образуя смесь S-ликарбазепина и
R-ликарбазепина, рацемическую смесь, которую обычно называют ликарбазепином
(10-гидрокси-10,11-дигидрокарбазепин, 10-OHCBZ, или MHD) [Faigle et al., 1990; Feldmann et al, 1978; Feldmann et al., 1981; Flesch et al., 1992; Schutz et al., 1986; Volosov et al.,
1999].
Недавно предполагали, что ликарбазепин (10-OHCBZ) пересекает гематоэнцефалический барьер именно будучи субстратом P-gp, а не с помощью простой диффузии. Действительно, было обнаружено, что уровень экспрессии MDR1 обратно коррелирует с
концентрацией 10-OHCBZ в эпилептической ткани [Marchi et al., 2005]. Был сделан вывод,
что P-gp может играть роль в устойчивости к окскарбазепину, определяя достижение недостаточных концентраций его активного метаболита на нейрональных мишенях [Marchi
et al., 2005]. У крысы, которая не превращает окскарбазепин в ликарбазепин (10-OHCBZ),
4
BY 19358 C1 2015.08.30
совместное введение ингибитора P-gp, верапамила, значительно усиливало антиконвульсантную активность окскарбазепина в пилокарпиновой модели припадка [Clinckers et al.,
2005]. Тем не менее, остается определить, наделены ли P-gp или MRP одинаковым сродством к S-ликарбазепину и R-ликарбазепину.
Авторы неожиданно обнаружили, что S-ликарбазепин не является субстратом для
P-гликопротеина (P-gp) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).
Это открытие дает возможности для лечения фармакорезистентной эпилепсии и других
состояний.
Авторы также неожиданно обнаружили улучшенное воздействие на мозг
S-ликарбазепина по сравнению с таковым, оказываемым R-ликарбазепином. Улучшенное
проникание в мозг S-ликарбазепина положительно коррелирует с повышенной эффективностью S-ликарбазепина по сравнению с R-ликарбазепином в экспериментальных моделях эпилептогенеза (роговичный киндлинг) и боли.
Авторы также неожиданно обнаружили, что ингибиторы P-gp или MRP не препятствуют проникновению в мозг основного активного метаболита ацетата эсликарбазепина, Sликарбазепина, открытие, которое дает возможности для лечения фармакорезистентной
эпилепсии ацетатом эсликарбазепина.
Благодаря такому неожиданному потенциалу эсликарбазепина, основного активного
метаболита ацетата эсликарбазепина, который не служит субстратом для осуществляющих активное выведение насосов, таких как P-gp и MRP, и, таким образом, не требует дополнительного приема ингибитора P-gp или MRP, эти соединения рассматривают как
дающие преимущества над другими ПЭП в клинической терапии трудноизлечимых пациентов, страдающих эпилепсией, расстройствами центральной и периферической нервной
системы, аффективными расстройствами, шизоаффективными расстройствами, биполярными расстройствами, расстройствами внимания, тревожными расстройствами, нейропатической болью и связанными с нейропатической болью расстройствами, сенсомоторными расстройствами, вестибулярными расстройствами и изменениями нервных
функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Согласно изобретению предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина для лечения эпилепсии у пациентов, которых ранее лечили лекарственным
средством, являющимся субстратом для P-гликопротеина (P-gl) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).
Согласно вышеуказанному аспекту изобретения, предпочтительно эсликарбазепин
или ацетат эсликарбазепина принимают в качестве монотерапии для лечения эпилепсии.
Предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина принимают в отсутствие
ингибитора Р-гликопротеина, такого как верапамил, или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости, такого как пробенецид.
Эпилепсия может быть стойкой эпилепсией.
Предпочтительно стойкая эпилепсия вызвана, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкий статус эпилепсии обусловлен, по меньшей мере частично,
сверхэкспрессией P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкая эпилепсия является фармакорезистентной эпилепсией.
Предпочтительно стойкая эпилепсия является рефрактерной эпилепсией.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция
для лечения эпилепсии у пациентов, которых ранее лечили лекарственным средством, являющимся субстратом для P-гликопротеина (P-gl) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), включающая ацетат эсликарбазепина или эсликарбазепин и
фармацевтически приемлемый носитель.
5
BY 19358 C1 2015.08.30
Фармацевтическая композиция может быть составлена любым подходящим способом,
таким как лекарственная форма для перорального применения, как например, таблетка
или капсула.
Следует понимать из вышеизложенного, что в соответствии с изобретением эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина могут быть использованы для лечения эпилепсии,
которая ранее трудно поддавалась лечению лекарственными препаратами, являющимися
субстратами для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости.
Используемый в настоящем документе термин лечение и его вариации, такие как "лечить" или "леченный" относятся к любому режиму, который может принести пользу человеку или животному, отличному от человека. Лечение может осуществляться по
отношению к существующему заболеванию или может быть профилактическим (превентивное лечение). Лечение может включать в себя лечебные, облегчающие или профилактические эффекты.
В частности, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после лечения одним или несколькими фармацевтическими препаратами, т.е. рефрактерных состояний, а также тех, кто не отвечает на лечение
любым фармацевтическим препаратом, т.е. фармакорезистентных состояний.
При эпилепсии эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина могут быть пригодны для
лечения пациентов, имеющих более 4 припадков в неделю, несмотря на лечение одним
или несколькими противоэпилептическими лекарственными средствами.
Следует понимать, что описание также охватывает способы лечения вышеупомянутых
состояний, которые предусматривают введение терапевтически эффективного количества
активного ингредиента или ингредиентов нуждающемуся в этом пациенту.
Пациент, которого лечат, является предпочтительно пациентом-человеком.
Медицинские состояния, которые можно лечить или ацетатом.
Ссылки сделаны к прилагаемым фигурам, на которых:
фиг. 1 является графиком, показывающим соотношение головной мозг/плазма (Cmax
и AUC) для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина;
фиг. 2 показывает влияние пробенецида и верапамила на соотношение головной
мозг/плазма для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина;
фиг. 3 показывает влияние верапамила и пробенецида на соотношение головной
мозг/плазма для S-ликарбазепина после введения ацетата эсликарбазепина;
фиг. 4 показывает влияние лечения S-ликарбазепином дважды в день на восприимчивость к киндлингу;
фиг. 5 показывает влияние лечения R-ликарбазепином дважды в день на восприимчивость к киндлингу; и
фиг. 6 показывает данные формалинового теста для S-ликарбазепина, R-ликарбазепина и габапентина.
Способы и материалы.
Доступ в головной мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина.
CD-I мышей весом 30-35 г выращивали в контролируемых условиях окружающей среды (23-24 °С) в течение по меньшей мере 5 дней перед экспериментом. Все вмешательства
на животных производили в соответствии с Европейской Директивой номер 86/609 и правилами "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", 7th edition, 1996, Institute for
Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC. В первой серии экспериментов мышам давали S-ликарбазепин или R-ликарбазепин (350 мг/кг) через желудочный зонд.
Кровь и образцы головного мозга получали в 12 различных временных точках (15 мин,
30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 10 ч, 16 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч) после введения лекарственного средства. Во второй серии экспериментов мыши, предварительно получившие растворитель для лекарства, верапамил (20 мг/кг) или пробенецид (100 мг/кг), 30 мин спустя
получали интраперитонеально S-ликарбазепин или R-ликарбазепин (100 мг/кг). Показано,
6
BY 19358 C1 2015.08.30
что пробенецид ингибирует как MRP1, так и MRP2 [Gerk et al., 2002; Scheffer et al., 2002],
а также ингибирует переносчик органических анионов. Несмотря на то, что существуют
более селективные ингибиторы P-gp и MRP 1/2, верапамил и пробенецид являются широко используемыми стандартными ингибиторами этих мультилекарственных переносчиков. После забора крови получали плазму путем центрифугирования. Образцы головного
мозга гомогенизировали в фосфатном буфере (pH 5; 4 мл/г) с последующим центрифугированием и сбором супернатанта. Плазму и тканевой супернатант хранили замороженными до анализа. Анализ S-ликарбазепина и R-ликарбазепина проводили с использованием
ВЭЖХ-УФ или ЖХ-МС способа, вслед за экстракцией твердой фазы.
Следующие фармакокинетические параметры для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина
получали путем модельно независимого анализа из профилей "концентрация-время": наблюдаемый в плазме максимум концентрации лекарственного средства (Cmax), время, за
которое достигается Cmax (tmax), площадь под кривой "концентрация/время" (AUC) от
нулевой точки до последнего образца, в котором концентрации были у предела количественных значений или выше (AUCO-t) и AUC от нулевой точки до бесконечности (AUCO∞), период полуэлиминации (t1/2) и среднее время удержания препарата в организме
(MRT). Фармакокинетические параметры определяли с использованием WinNonlin (версия 4.0). Были описаны суммарные статистики всех данных для каждого лечения и планированное время сбора образцов, при необходимости с использованием геометрического
среднего, арифметического среднего, стандартного отклонения (SD), коэффициента вариаций (CV), медианы, минимума и максимума. Статистический пакет SAS версии 8.2 или
выше (SAS Institute, Gary, USA) использовали для всех расчетов, когда это считалось приемлемым.
Процедура киндлинга.
Растворитель (30 % ДМСО в дистиллированной воде) или соединения, растворенные в
30 % ДМСО, вводили интраперитонеально дважды в сутки. NMRI мышей стимулировали
дважды в сутки (интервал между стимулами 6-7 ч) двенадцать дней подряд. Электростимуляцию с интенсивностью тока 3 мА и длительностью 3 с (пульсовая частота 50 Гц)
производили через расположенные на роговице, смоченные в физиологическом растворе
медные электроды. Стимулятор использовали для подачи постоянного тока вне зависимости от сопротивления изучаемого объекта. Тяжесть припадка классифицировали согласно
модифицированной системе Расина (Racine, 1972): 1, слабый лицевой клонус и моргание;
2, сильный лицевой клонус, кивание головой, жевание; 3, унилатеральный или альтернирующий клонус передних конечностей; 4, билатеральный клонус передних конечностей с
подъемом на задние лапы и падением; 5, билатеральный клонус передних конечностей с
подъемом на задние лапы и падением; 6, тоническое разгибание передних и/или задних
конечностей.
Формалиновый тест Способ, который определяет анальгетическую/ противовоспалительную активность, воспроизводит тот, что описан Wheeler-Aceto et al [Wheeler-Aceto et
al., 1991]. NMRI мыши получали внутриподошвенную инъекцию 5 % формалина (25 мкл)
в заднюю левую лапу. Эта процедура стимулирует лизание лапы у контрольных животных. Время лизания учитывали в течение 15 минут, через 15 минут после инъекции формалина. Исследовали 10 мышей из каждой группы. Тест производили вслепую. Sликарбазепин и R-ликарбазепин тестировали в дозе 100 мг/кг п.о., вводимой за 120 минут
до теста (т.е. за 100 минут до формалина), и сравнивали с растворителем в контрольной
группе в каждом эксперименте.
Результаты.
Доступ в мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина
Как представлено в таблице 1, как S-ликарбазепин, так и R-ликарбазепин быстро абсорбируются после перорального введения с достижением Cmax в плазме за 15 мин
(tmax). После введения S- ликарбазепина только S-ликарбазепин обнаружен в плазме, в то
7
BY 19358 C1 2015.08.30
время как после введения R-ликарбазепина небольшие количества S-ликарбазепина были
найдены в пределах обнаружения в плазме, хотя основным циркулирующим веществом
является R-ликарбазепин (табл. 1). Хотя существуют различия в профилях плазмы между
S- ликарбазепином и R-ликарбазепином, совершенно очевидно, что существуют совпадения для обоих энантиомеров в том, что касается их системного воздействия
(AUCплазма(S-ликарбазепин)/AUCплазма(R-ликарбазепин) = 1,1), периода полуэлиминации (t1/2 ≈ 8 ч) и среднего времени удержания препарата в организме (MRT ≈ 10-12 ч).
В головном мозге, после введения S-ликарбазепина и R-ликарбазепина, присутствие
соответственно R-ликарбазепина и S-ликарбазепина практически ничтожно (табл. 2). Это
соответствует тому, что наблюдали в плазме. Как и ожидали, сравнение фармакокинетических профилей плазмы и головного мозга указывает на сдвиг вправо в фармакокинетическом профиле головного мозга (от 0,25 ч до 1,00 ч для S-ликарбазепина; от 0,25 до
0,75 ч для R-ликарбазепина).
Сравнение данных после введения S-ликарбазепина с таковыми по R-ликарбазепину
показывает, что соотношение в головном мозге AUCмозг(S-ликарбазепин)/AUCмозг(Rликарбазепин) в 1,9 раза больше, чем таковое в плазме (AUCплазма(S-ликарбазепин)/AUCплазма(R-ликарбазепин) = 1,1). Таким образом, предполагали, что распределение S-ликарбазепина в головном мозге более благоприятно, чем таковое (почти в два
раза) для R-ликарбазепина. Однако когда были приняты во внимание другие параметры,
такие как время полужизни и MRT, стало ясно, что R-ликарбазепин испытывает значительные трудности при проникновении в головной мозг. Действительно, как можно наблюдать на фиг. 1, соотношение головной мозг/плазма (рассматривая или Cmax, или
AUC), соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина значительно выше, чем
головной мозг/плазма для R-ликарбазепина. Это ясно указывает на то, что существует
стереоселективность в процессе пересечения гематоэнцефалического барьера.
Для того чтобы установить, связаны ли различия в проникновении в головной мозг
S-ликарбазепина и R-ликарбазепина с их чувствительностью к выведению через P-gp или
MRP, мышам предварительно вводили верапамил или пробенецид. Как показано на
фиг. 2, верапамил и пробенецид не влияют на соотношение головной мозг/плазма для
S-ликарбазепина. В отличие от этого, верапамил, но не пробенецид, заметно увеличивает
соотношение головной мозг/плазма для R-ликарбазепина (фиг. 2). Это указывает на то,
что S-ликарбазепин не является субстратом ни для P-gp, ни для MRP, в то время как
R-ликарбазепин является субстратом для P-gp, но не для MRP. Интересно подчеркнуть тот
факт, что соотношение головной мозг/плазма для R-ликарбазепина после верапамила равно таковому для S-ликарбазепина у животных, получавших растворитель (фиг. 2).
Как показано на фиг. 3, верапамил и пробенецид не влияют на соотношение головной
мозг/плазма для S-ликарбазепина после введения ацетата эсликарбазепина (100 мг/кг, и.п.).
Восприимчивость к киндлингу.
Эффект S-ликарбазепина.
Лечение S-ликарбазепином (100 мг/кг) дважды в сутки показало ингибирующий эффект на восприимчивость к киндлингу (фиг. 4). Установлено, что по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель, средняя тяжесть припадков была
значительно ниже в группе, получавшей 100 мг/кг S-ликарбазепина при всех стимуляциях
в первые три дня. Количество стимуляций, необходимое для индуцирования припадка тяжестью 3 и 4 по шкале, было значительно увеличено у мышей, которые получали
100 мг/кг S-ликарбазепина (фиг. 4). Когда лечение было закончено на 12 день, 100 % животных, получавших растворитель, и все животные, которых лечили, достигли критерия
киндлинга (т.е., по меньшей мере, один генерализованный припадок, 4-6 по шкале). В течение эксперимента не было замечено никаких нежелательных эффектов у животных, которых лечили S-ликарбазепином.
Эффект R-ликарбазепина.
8
BY 19358 C1 2015.08.30
Лечение R-ликарбазепином (100 мг/кг) дважды в сутки не выявило ингибирующего
эффекта на восприимчивость к киндлингу (фиг. 5). При сравнении тяжести припадков по
шкале между животными, которых лечили R-ликарбазепином, и контрольными животными никаких значимых различий не было обнаружено, за исключением одной процедуры
стимуляции, а именно, дневной стимуляции на 8-й день. Количество стимуляций, необходимых для индуцирования припадка с тяжестью 3, 4, 5 и 6 по шкале, не отличалось у мышей, которых лечили, и контрольных мышей (фиг. 5). Когда лечение было закончено на
12 день, 100 % животных, получавших растворитель, и все животные, которых лечили,
достигли критерия киндлинга (т.е. по меньшей мере один генерализованный припадок, 4-6
по шкале). В течение эксперимента не было замечено никаких нежелательных эффектов у
животных, которых лечили R-ликарбазепином.
Формалиновый тест.
Как показано на фиг. 6, S-ликарбазепин в дозе 100 мг/кг, вводимый п.о. за 120 мин до
теста (т.е. за 100 мин до формалина), значительно уменьшал время лизания по сравнению
с контролем с растворителем. Снижение времени лизания после введения R-ликарбазепина (100 мг/кг, п.о.) за 120 мин до теста (т.е. за 100 мин до формалина) не достигло статистической значимости при сравнении с контролем с растворителем. Габапентин (100
мг/кг, п.о.), вводимый за 120 мин до теста (т.е. за 100 мин до формалина), значительно
(p < 0,05) уменьшал время лизания по сравнению с контролем с растворителем.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры (РК) плазмы для S-ликарбазепина
и R-ликарбазепина после перорального введения 350 мг/кг S-ликарбазепина
или 350 мг/кг R-ликарбазепина CD-I мышам
После S-ликарбазепина
После R-ликарбазепина
РК параметры плазмы
S-лик
R-лик
S-лик
R-лик
tmax (ч)
0,25
NC
0,25
0,25
Cmax (нг/мл)
41304
NC
1024
69946
AUC0-t (нг.ч/мл)
186669
NC
4582
203705
AUC0-∞ (нг.ч/мл)
258278
NC
NC
231716
T1/2 (ч)
7,93
NC
NC
8,11
MRT (ч)
11,71
NC
NC
10,12
NC = не посчитано в связи с отсутствием концентрации вещества, поддающейся измерению.
Таблица 2
Фармакокинетические параметры (РК) головного мозга для S-ликарбазепина
и R-ликарбазепина после перорального введения 350 мг/кг S-ликарбазепина
или 350 мг/кг R-ликарбазепина CD-I мышам
После S-ликарбазепина
После R-ликарбазепина
РК параметры мозга
S-лик
R-лик
S-лик
R-лик
tmax (ч)
1,00
NC
NC
0,75
Cmax (нг/мл)
12308
NC
NC
8533
AUC0-t (нг.ч/мл)
108610
NC
NC
51516
AUC0-∞ (нг.ч/мл)
111302
NC
NC
60037
T1/2 (ч)
4,87
NC
NC
7,91
MRT (ч)
7,84
NC
NC
11,34
NC = не посчитано в связи с отсутствием концентрации вещества, поддающейся измерению.
Обсуждение.
ПЭП, относящиеся к категории субстратов для P-gp или MRP, включают в себя все
основные блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов, такие как фентоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фелбамат и ламотригин, и являются основой мо9
BY 19358 C1 2015.08.30
нотерапии и дополнительной терапии у пациентов, страдающих эпилепсией. Исключением является леветирацетам, о котором сообщают, что он не является субстратом ни для Pgp, ни для MRP 1/2, как предположили в соответствии с открытием, что ни ингибирование
P-gp, ни MRP1/MRP2 верапамилом и пробенецидом, соответственно, не повышает проникновение леветирацетама в головной мозг.
В недавнем клиническом исследовании, включающем 120 пациентов с лекарственноустойчивой эпилепсией, которые пробовали, по меньшей мере, 3-4 других ПЭП перед назначением леветирацетама, у 32 % пациентов не было припадков в течение 6 месяцев после начала терапии леветирацетамом [Betts et al., 2003]. Полагают, что такой
впечатляющий и устойчивый показатель отсутствия припадков у трудноизлечимых пациентов при лечении леветирацетамом является как результатом нового механизма действия, так и, согласно предположению, невозможностью мультилекарственных
переносчиков ограничивать захват леветирацетама головным мозгом [Potschka et al.,
2004].
Продемонстрировано, что ацетат эсликарбазепина, принимаемый однократно в сутки,
является весьма эффективным у рефрактерных пациентов с парциальной эпилепсией
[Mala et al., 2004], характеристика, которая может быть связана с преимущественным метаболизмом в S-ликарбазепин, минуя осуществляющие активное выведение переносчики
лекарственных средств, такие как P-gp и MRP. Следует подчеркнуть, что приблизительно
у 25 % не было припадков в течение месяца после начала терапии ацетатом эсликарбазепина [Almeida et al., 2007].
Преимущества применения ингибиторов P-gp и/или MRP для преодоления устойчивости к лекарственным препаратам и облегченный доступ к органам и клеткам, которые
экспрессируют высокий уровень этих переносчиков, все еще являются предметом для обсуждения. Хотя ингибирование P-gp и/или MRP может облегчить перенос лекарственных
средств субстратов P-gp и MRP, оно также может быть небезопасным, поскольку эти переносчики ограничивают в значительной мере доступ широкому ряду ксенобиотиков, некоторые из которых наделены в значительной мере нежелательными эффектами [Schinkel
et al., 2003; Schinkel et al., 1996]. Таким образом, существует значительное преимущество
в применении лекарственных средств, таких как ацетат эсликарбазепина и
S-ликарбазепин, которые не являются субстратами для P-gp и/или MRP, по сравнению с
применением лекарственных средств, таких как R-ликарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фелбамат и ламотригин, которые транспортируются
через переносчики, в сочетании с P-gp и/или MRP ингибиторами.
Источники информации:
1. Abbott, N.J. (2002). Mechanisms of Drug Resistance in Epilepsy: Lessons from Oncology, ed Ling, V. pp. 38-46. Chichester: Wiley.
2. Almeida, L., Falcao, A., Maia, J., Mazur, D., Gellert, M. & Soares-da-Silva, P. (2005a).
3. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate (BIA 2-093) in
healthy elderly and young subjects. J Clin Pharmacol, 45, 1062-6.
4. Almeida, L., Falcão, A., Maia, J., Mazur, D., Gellert, M. & Soares-da-Silva, P. (2005b).
Effect of gender on the pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate (BIA 2-093), a new voltagegated sodium channel inhibitor. Epilepsia, 46, 282-283.
5. Almeida, L., Silveira, P., Vaz-da-Silva, M. & Soares-da-Silva, P. (2002). Pharmacokinetic
profile of BIA 2-093, a putative new antiepileptic drug, after single and multiple administration
in human healthy volunteers. Epilepsia, 43, 146-147.
6. Almeida, L. & Soares-da-Silva, P. (2003). Safety, tolerability and pharmacokinetic profile
of BIA 2-093, a novel putative antiepileptic agent, during first administration to humans. Drugs
R D, 4, 269-84.
10
BY 19358 C1 2015.08.30
7. Almeida, L. & Soares-da-Silva, P. (2004). Safety, tolerability, and pharmacokinetic profile of BIA 2-093, a novel putative antiepileptic, in a rising multiple-dose study in young healthy
humans. J Clin Pharmacol, 44, 906-18.
8. Aronica, E., Gorter, J.A., Jansen, G.H., van Veelen, C.W., van Rijen, P.C., Leenstra, S.,
Ramkema, M., Scheffer, G.L., Scheper, R.J. & Troost, D. (2003). Expression and cellular distribution of multidrug transporter proteins in two major causes of medically intractable epilepsy:
focal cortical dysplasia and glioneuronal tumors.. Neuroscience, 118, 417-429.
9. Aronica, E., Gorter, J.A., Ramkema, M., Redeker, S., Ozbas-Gerceker, F., van Vliet, E.A.,
Scheffer, G.L., Scheper, R.J., van der Valk, P., Baayen, J.C. & Troost, D. (2004). Expression and
cellular distribution of multidrug resistance-related proteins in the hippocampus of patients with
mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 45, 441-451.
10. Benes, J., Parada, A., Figueiredo, A.A., Alves, P.C., Freitas, A.P., Learmonth, D.A.,
Cunha, R.A., Garrett, J. & Soares-da-Silva, P. (1999). Anticonvulsant and sodium channelblocking properties of novel 10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepme-5-carboxamide derivatives. J
Med Chem, 42, 2582-2587.
11. Betts, T., Yarrow, H., Greenhill, L. & Barrett, M. (2003). Clinical experience of marketed Levetiracetam in an epilepsy clinic - a one year follow up study. Seizure, 12, 136-140.
12. Bialer, M., Joharnnessen, S., Kupferberg, Levy, R., Loiseau, P. & Perucca, E. (2004).
Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Seventh EILAT Conference
(EILAT VII). Epilepsy Research, 61, 1-48.
13. Clinckers, R., Smolders, I., Meurs, A., Ebinger, G. & Michotte, Y. (2005). Quantitative
in vivo microdialysis study on the influence of multidrag transporters on the blood-brain barrier
passage of oxcarbazepine: concomitant use of hippocampal monoamines as pharmacodynamic
markers for the anticonvulsant activity. J Pharmacol Exp Ther, 314, 725-731.
14. Dombrowski, S.M., Desai, S.Y., Marroni, M., Cucullo, L., Goodrich, K., Bingaman, W.,
Mayberg, M.R., Bengez, L. & Janigro, D. (2001). Overexpression of multiple drug resistance
genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy. Epilepsia, 42, 1501-1506.
15. Faigle, J.W. & Menge, G.P. (1990). Metabolic characteristics of oxcarbazepine and their
clinical significance: comparison with carbamazepine. Behav Neurol, 3 (Suppl 1), 21-30.
16. Feldmarm, K.F., Brechbühler, S., Faigle, J.W. & Imhof, P. (1978). Pharmacokinetics and
metabolism of GP 47 680, a compound related to carbamazepine, in animals and man. In Advances in Epileptology. eds Meinardi, H. & Rowan, A.J. pp. 290-294. Amsterdam/Lisse: Swets
& Zeitlinger.
17. Feldmann, K.F., Dörrhöfer, G., Faigle, J.W. & Imhof, P. (1981). Pharmacokinetics and
metabolism of GP 47 779, the main human metabolite of oxcarbazepine (GP 47 680) in animals
and healthy volunteers. In Advances in Epileptology: XIIth Epilepsy Intern. Symp. ed Dam, M.
pp. 89-96. New York: Raven Press.
18. Flesch, G., Francotte, E., Hell, F. & Degen, P.H. (1992). Determination of the R-(-) and
S-(+) enantiomers of the monohydroxylated metabolite of oxcarbazepine in human plasma by
enantioselective high-performance liquid chromatography. J Chromatogr, 581, 147-151.
19. Gerk, P.M. & Vore, M. (2002). Regulation of expression of the multidrug resistanceassociated protein 2 (MRP2) and its role in drag disposition. J Phannacol Exp Ther, 302, 407415.
20. Kortekaas, R., Leenders, K.L., van Oostrom, J.C., Vaalburg, W., Bart, J., Willemsen,
A.T. & Hendrikse, N.H. (2005). Blood-brain barrier dysfunction in parkmsonian midbrain in
vivo. Ann Neurol, 57, 176-179.
21. Kwan, P. & Brodie, M.J. (2000). Early identification of refractory epilepsy. N Engl J
Med 342, 314-319.
22. Kwan, P. & Brodie, M.J. (2005). Potential role of drug transporters in the pathogenesis
of medically intractable epilepsy, Epilepsia, 46, 224-235.
11
BY 19358 C1 2015.08.30
23. Löscher, W. & Potschka, H. (2005a). Drag resistance in brain diseases and the role of
drug efflux transporters. Nat Rev Neurosci, 6, 591-602,
24. Löscher, W. & Potschka, H. (2005b). Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases. Prog Neurobiol, 76, 22-26.
25. Löscher, W. & Schmidt, D. (2004). New horizons in the development of antiepileptic
drugs: the search for new targets. Epilepsy Res, 60, 77-150.
26. Maia, J., Almeida, L. & Soares-da-Silva, P. (2004). BIA 2-093 as add-on therapy for refractory partial epilepsy in adults. Epilepsia, 45, 158.
27. Marchi, N., Guiso, G., Rizzi, M., Pirker, S., Novak, K., Czech, T., Baumgartner, C., Janigro, D., Caccia, S. & Vezzani, A. (2005). A pilot study on brain-to-plasma partition of 10,11dyhydro-10-hydroxy-5H-dibenzo(b,f)azepine-5-carboxamide and MDR1 brain expression in epilepsy patients not responding to oxcarbazepine. Epilepsia, 46, 1613-1620.
28. Marchi, N., Hallene, K.L., Kight, K.M., Cucullo, L., Moddel, G., Bingaman, W., Dini,
G., Vezzani, A. & Janigro, D. (2004). Significance of MDR1 and multiple drag resistance in refractory human epileptic brain. BMC Med, 2, 37.
29. May, T.W., Korn-Merker, E. & Rambeck, B. (2003). Clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet 42, 1023-1042.
30. Mohanraj, R. & Brodie, M.J. (2005). Pharmacological outcomes in newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Behav, 6, 382-387.
31. Potschka, H., Baltes, S. & Loscher, W. (2004). Inhibition of multidrug transporters by
verapamil or probenecid does not alter blood-brain barrier penetration of levetiracetam in rats.
Epilepsy Res, 58, 85-91.
32. Potschka, H., Fedrowitz, M. & Loscher, W. (2002). P-Glycoprotein-mediated efflux of
phenobarbital, lamotrigine, and felbamate at the blood brain barrier: evidence from microdialysis
experiments in rats. Neurosci Lett 327, 173-176.
33. Potschka, H., Fedrowitz, M. & Löscher, W. (2001a). P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein are involved in the regulation of extracellular levels of the major antiepileptic drug carbamazepine in the brain. Neuroreport 12, 3557-3560.
34. Potschka, H., Fedrowitz, M. & Löscher, W. (2003). Multidrug resistance protein MRP2
contributes to blood-brain barrier function and restricts antiepileptic drug activity. J Pharmacol
Exp Ther, 306, 124-131.
35. Potschka, H. & Löscher, W. (2001b). In vivo evidence for P-glycoprotein mediated
transport of phenytoin at the blood-brain barrier of rats. Epilepsia, 42, 1231-1240.
36. Racine, R.J. (1972). Modification of seizure activity by electrical stimulation: II. Motor
seizure. Electroencephalograph. ClinNeurophys, 32, 295-299.
37. Rizzi, M., Caccia, S., Guiso, G., Richichi, C., Gorter, J.A., Aronica, E., Aliprandi, M.,
Bagnati, R., Fanelli, R., D'incalci, M., Samanin, R. & Vezzani, A. (2002). Limbic seizures induce Pglycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance. J Neurosci,
22, 5833-5839.
38. Scheffer, G.L. & Scheper, R.J. (2002). Drug resistance molecules: lessons from oncology. Novartis. Found. Symp., 243, 19-31.
39. Schinkel, A.H. & Jonker, J.W. (2003). Mammalian drug efflux transporters of the ATP
binding cassette (ABC) family: an overview. Adv Drug Deliv Rev, 55, 3-29.
40. Schinkel, A.H., Wagenaar, E., Mol, C.A. & van Deemter, L. (1996). P-glycoprotein in
the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of
many drugs. J Clin Invest., 97, 2517-2524.
41. Schmidt, D., Arroyo, S., Baulac, M., Dam, M., Dulac, O., Friis, M.L., Kalviainen, R.,
Kramer, G., van Parys, J., Pedersen, B. & Sachdeo, R. (2001), Recommendations on the clinical
use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus view. Acta Neurol Scand, 104,
167-170.
12
BY 19358 C1 2015.08.30
42. Schmidt, D. & Löscher, W. (2005). Drag resistance in epilepsy: putative neurobiologic
and clinical mechanisms. Epilepsia 46, 858-877.
43. Schutz, H., Feldmann, K.F., Faigle, J.W., Kriemler, H.P. & Winkler, T. (1986). The metabolism of 14C-oxcarbazepine in man. Xenobiotica, 16, 769-778.
44. Shorvon, S. (2000). Oxcarbazepine: a review. Seizure, 9, 75-79.
45. Sills, G.J., Kwan, P., Butler, E., de Lange, E.C., van den Berg, D.J. & Brodie, M.J.
(2002). P-glycoprotein-mediated efflux of antiepileptic drugs: preliminary studies in mdrla
knockout mice. Epilepsy Behav, 3, 427-432.
46. Sisodiya, S.M. (2003). Mechanisms of antiepileptic drug resistance. Curr. Opin. Neurol.,
16, 197-201.
47. Sisodiya, S.M., Lin, W.-R., Harding, B.N., Squier, M.V., Keir, G. & Thorn, M. (2002).
Drag resistance in epilepsy: expression of drag resistance proteins in common causes of refractory epilepsy. Brain, 125, 22-31.
48. Soares-da-Silva, P. (2004). BIA 2-093. Epilepsy Research, 61, 4-6.
49. Sperling, M.R. (2004). The consequences of uncontrolled epilepsy. CNS Spectr, 9, 9899.
50. Stephen, L.J., Kelly, K., Mohanraj, R. & Brodie, M.J. (2006). Pharmacological outcomes
in older people with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Behav, 8, 434-437.
51. Summers, M.A., Moore, J.L. & McAuley, J.W. (2004). Use of verapamil as a potential
P-glycoprotein inhibitor in a patient with refractory epilepsy. Ann. Pharmacother, 38, 16311634.
52. Tartara, A., Galimberti, C.A., Manni, R., Morini, R., Limido, G., Gatti, G., Bartoli, A.,
Strada, G. & Perucca, E. (1993). The pharmacokinetics of oxcarbazepine and its active metabolite 10-hydroxy-carbazepine in healthy subjects and in epileptic patients treated with phenobarbitone or valproic acid. Br J Clin Pharmacol, 36, 366-368.
53. Tishler, D.M., Weinberg, K.I., Hinton, D.R., Barbaro, N., Annett, G.M. & Raffel,
C. (1995). MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy. Epilepsia, 36, 1-6.
54. van Vliet, E., Aronica, E., Redeker, S., Marchi, N., Rizzi, M., Vezzani, A. & Gorter, J.A.
(2004). Selective and persistent upregulation of mdr1b mRNA and P-glycoprotein in the parahippocampal cortex of chronic epileptic rats. Epilepsy Res, 60, 203-213.
55. Volk, H.A., Burkhardt, K., Potschka, H., Chen, J., Becker, A. & Löscher, W. (2004a).
Neuronal expression of the drag efflux transporter P-glycoprotein in the rat hippocampus after
limbic seizures. Neuroscience, 123, 751-759.
56. Volk, H.A., Potschka, H. & Löscher, W, (2004b), Increased expression of the multidrug
transporter P-glycoprotein in limbic brain regions after amygdala-kindled seizures in rats. Epilepsy Res, 58, 67-79.
57. Volosov, A., Xiaodong, S., Perucca, E., Yagen, B., Sintov, A. & Bialer, M. (1999). Enantioselective pharmacokinetics of 10-hydroxycarbazepine after oral administration of oxcarbazepine to healthy Chinese subjects. Clin Pharmacol Ther, 66, 547-553.
58. Wheeler-Aceto, H. & Cowan, A. (1991). Standardization of the rat paw formalin test for
the evaluation of analgesics. Psychopharmacology (Berl), 104, 35-44.
13
BY 19358 C1 2015.08.30
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
14
BY 19358 C1 2015.08.30
Фиг. 5
Фиг. 6
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
645 Кб
Теги
by19358, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа