close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

код для вставки
Министерство образования и науки РФ
ФГБОУ ВО «Бурятский государственный университет»
Медицинский институт
Кафедра фармакологии и традиционной медицины
Курсовая работа
На тему:
Доклинические исследования эффективности и безопасности
фармакологических средств
Выполнил: ст. 3 курса, 141503 гр.
А.Д. Чойдорова
Научный руководитель: к.м.н., доцент
Н.А. Тыхеева
Улан-Удэ
2018
Оглавление
Введение…………………………………………………………...………………3
1 Основы о доклинических исследованиях фармакологических средств…….5
1.1 Основные
этапы
разработки
нового
лекарственного
препарата…………………………………………………………………….…5
1.2 Доклинические исследования, принципы, стадии проведения…………….8
2 Основные критерии оценки и доказательства эффективности и безопасности
фармакологических
средств
при
проведении
доклинических
исследований……………………………………………………………………..14
2.1 Оценка и доказательство эффективности фармакологических средств при
проведении доклинических исследований…………………………………14
2.2 Оценка и доказательство безопасности фармакологических средств при
проведении доклинических исследований……………………………........18
3 Ошибки доклинических исследований………………………..……………..24
Заключение……………………………………………………………………….26
Список использованной литературы……………………………………………27
2
Введение
Внедрение
современных
препаратов
в
клиническую
практику
осуществимо лишь при условии детального изучения их специфической
фармакологической активности и безопасности на этапе экспериментальных
(доклинических) исследований. В России данные исследования проводятся в
соответствии с ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной
практики»
(Рrinciples
of
Good
Laboratory
Practice)
и
Приказом
Минздравсоцразвития РФ №708н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил
лабораторной практики», предполагающими тщательное изучение нового
препарата на различных животных с их современным качественным
обследованием с целью исключения неблагоприятных последствий при
применении препарата у людей. качество хранение.
Решение
проблем
обеспечения
лекарственных
средств,
документации
происходит
лекарственного
средства,
токсикологических
и
унификации
на
эффективности
и
этапе
и
безопасности
стандартизации
нормативной
доклинического
включающего
изучение
фармацевтических
исследования
фармакологических,
физико-химических
свойств
изучаемых веществ и/или их комбинаций, разработка и исследование готовых
лекарственных форм.
Доклинические исследования лекарственных средств включают в себя
химические,
физические,
фармакологические,
биологические,
токсикологические
и
другие
микробиологические,
экспериментальные
исследования.
Доклинические исследования разработаны для создания условий для
предупреждения
нежелательного
фармакологического
действия
лекарственных препаратов в клинических исследованиях и при медицинском
применении, а также для рационального использования животных и других
ресурсов проводимых исследований.
Объект исследования - доклинические исследования эффективности и
безопасности фармакологических средств
3
Предмет
исследования
–
методы
доклинических
исследований
эффективности и безопасности фармакологических средств
Цель исследования – рассмотрение критериев оценки и доказательства
эффективности и безопасности фармакологических средств
Для достижения цели исследования необходимо решить следующие
задачи:
1) рассмотреть теоретические основы о доклинических исследованиях
фармакологических средств
2) изучить основные критерии оценки и доказательства эффективности и
безопасности фармакологических средств при проведении доклинических
исследований.
4
1 Основы о доклинических исследованиях фармакологических
средств
Лекарственные средства относятся к категории продукции, источники
опасности которой могут возникать в равной степени, как на стадии
разработки, так и на стадии производства.
В фармацевтической сфере на национальном и международном уровнях
эволюционно сформировалась система управления качеством, без которой
невозможно современное развитие отрасли, учитывая высокую степень риска
лекарственных средств для здоровья и жизни человека. Фактор качества в
основном закладывается в лекарство в процессе разработки, подтверждается в
ходе клинических испытаний, государственной экспертизы и регистрации,
обеспечивается в процессе серийного производства, поддерживается на всех
стадиях распределения и контролируется путем выборочных испытаний
образцов готовой продукции, инспектирования условий производства и
осуществления надзора за применением и побочными реакциями.
1.1
Основные этапы разработки нового лекарственного
препарата
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в
практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и
регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность
лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его
безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов.
Создание новых лекарственных веществ включает 6 этапов:
1.Создание биологически активной субстанции
2. Фармакологические
3. Экспертиза документов о доклинических исследованиях
4. Клинические испытания (1-4 фазы)
5. Экспертиза документов о клинических испытаниях
6. Внедрение в медицинскую практику
5
Таблица 1 Краткая характеристика этапов создания нового лекарственного
препарата
№
Название этапа
1 Создание биологически
активной субстанции
2
3
Краткая характеристика
Создание биологически активной
субстанции (экстракт из растений
или животных тканей,
биотехнологический или химический
синтез,
использование природных минералов)
Фармакологические
фармакодинамические,
(доклинические) исследования фармакокинетические и
токсикологические исследования
Экспертиза документов о
Экспертиза документов о
доклинических исследованиях доклинических исследованиях в
Федеральной службе по надзору в
сфере здравоохранения и
социального развития (ФГУ «Научный
центр экспертизы средств
медицинского применения»)
4
5
Клинические испытания
Экспертиза документов о
клинических испытаниях
6
Внедрение в медицинскую
практику
Результаты
исследования
(1-4 фазы)
Экспертиза документов о клинических
испытаниях в Федеральной
службе по надзору в сфере
здравоохранения и социального
развития (ФГУ «Научный центр
экспертизы средств медицинского
применения») Приказ МЗ и РФ и
внесение в государственный
реестр лекарственных средств
организация производства и
использование в лечебных
учреждениях)
веществ,
перспективных
в
качестве
лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в
который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и
клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные
экспериментальные
исследования
исчерпывающими,
предлагаемое
6
соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования
лекарственных веществ. Это очень важный этап, так как решающее слово в
оценке новых лекарственных средств принадлежит клиницистам. Большая
роль в этих исследованиях отводится клиническим фармакологам, основной
задачей которых являются клиническое изучение фармакокинетики и
фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и
разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их
применения.
При клиническом испытании новых лекарственных средств следует
исходить из ряда принципов (рис. 1). Прежде всего их необходимо
исследовать на значительном контингенте больных. Во многих странах этому
часто предшествует испытание на здоровых (добровольцах). Очень важно,
чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными
препаратами той же группы.
Рисунок 1 Принципы клинического исследования новых лекарственных
средств (их фар макотерапевтической эффективности, побочных и
токсических эффектов)
Смысл последовательного проведения клинических испытаний от 1-й к 4й фазе заключается в постепенном расширении объема исследований, что
позволяет
уменьшить
риск
возможного
отрицательного
воздействия
препарата на больного и более тщательно определить показания и
противопоказания к его применению.
7
1.2 Доклинические исследования, принципы, этапы проведения
Доклиническое исследование – это изучение фармакологических,
токсических и фармацевтических (включая физико-химические) свойств
веществ и/или их комбинаций и разработка и исследование новых
лекарственных форм.
Целью дoклинических исследований лекарственных средств является
получение научными методами оценок и доказательств безопасности и
эффективности лекарственных средств.
Доклинические
исcледования
лекарственных
средств
в
России
проводятся в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных
средствах». Согласно статье 36 закона «Доклинические исследования
лекарственных
средств»,
доклинические
организациями-разработчиками
исследования
лекарственных
средств
по
проводятся
правилам
лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля
качества лекaрственных средств. Доклинические исследования на животных
проводятся в сoответствии с международными правилами. Контроль за
соблюдением правовых и этических норм использования животных при
проведении
дoклинических
исследований
лекарственных
средств
осуществляется соответственно федеральным органом контроля качества
лекарственных средств и теpриториальными органами.
Правила лабораторной практики в Российской Федерации (Good
Laboratory Practice — GLP РФ) (утверждены Приказом Министерства
здравоохранения Российской Федерации от 19.06.2003 № 267) — это
процедуры и требования в отношении оценок лекарственных средств и
использования экспериментальных живoтных при этом. Данным документом
введено обязательное составление и утверждение протокола эксперимента,
одобрение его этическим кoмитетом или комиссией для oпределения
допустимости и приемлемости эксперимента. Также введена необходимость
разработки и соблюдения cтандартных операционных процедур для всех
8
стадий и oпераций по обращению с животными. Исследователи должны
обладать соответствующей квалификацией и опытом, т.к. несут они
ответственность за анализ рeзультатов и представление отчета о своей работе
руководителю испытания.
Необходимость проведения доклинических исследований лекарственных
средств обусловлена следующим:
• проведенные исследования фармакологических средств на животных в
соответствии с современными требованиями являются основой для оценки их
безопасного использования в медицинской практике;
• эксперименты на животных необходимы для развития медикобиологических наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и
механизмы жизненных процессов;
• изучение пoвреждающего действия иcследуемого препарата на
организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы
и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует
обратить особое внимание при клинических испытаниях. Только в опытах на
животных можно выя­вить воздействие изучаемого вещества на органы с
использованием гистологических методов оценки их структуры, влияние
препаратов на внутриутрoбное рзвитие плода, возможное му­тагенное или
канцерогенное действие и ряд других воздействий;
• «Чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто
больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными
последствиями» (И.П. Павлов).
Принципы прoведения доклинических исследований лекарственных
средств:
 Целью доклинических исследований лекарственных средств является
получение научными методами оценок и доказательств эффективности и
безопасности лекарственных средств;
9
 Доклинические исследования лекарственных средств проводятся по
утвержденному плану с ведением протокола и составлением отчета, в который
заносятся результаты доклинических исследований лекарственных средств;
 Доклинические иcследования лекарственных средств на животных
проводятся в соответствии с мeждународными правилами. Контроль за
соблюдением правовых и этических норм использования животных при
проведении
доклинических
исследований
лекарственных
средств
осуществляется Минздравом России и территориальными органами контроля
качества лекарственных средств;
 Сбор, обрабoтка и хранение информации, полученной в ходе
доклинического исследования лекарственных средств, должны обеспечивать
точное и обоснованное представление об эффективности и безопасности
лекарственных средств и объективность данных, полученных в ходе
исследования;
 Прoизводство и хранение исследуемого лекарственного средства, а
также обращение с ним осуществляется в соответствии с правилами
организации производства и контроля качества лекарственных средств (GМР),
а использование - в соoтветствии с утвержденным протоколом исследования;
 Организация, проводящая доклинические исследования лекарственных
средств, должна быть укoмплектована персоналом, имеющим необходимое
образование, подготовку, квалификацию и опыт работы;
 Руководитель
организации
согласовывает
протокол,
назначает
руководителя исследования и ответственных лиц из числа сотрудников, не
участвующих в исследовании, для осуществления независимого контроля
качества проведения исследования, обеспечивает своевременное повышение
квалификации и подготовку персонала;
 Персонал, принимающий участие в проведении исследования,
знакомится с протoколом, информацией об исследуемом лекарственном
10
средстве, а также с функциями и обязанностями лиц, участвующих в
исследовании;
 Руковoдитель исследования организует, осуществляет и контролирует:
проведение
доклинического
исследования;
выполнение
протокола
исследования и поправок к нему, стандартные операционные процедуры;
обеспечение доступа персонала к материалам доклинического исследования;
соблюдение правил проведения качественных доклинических исследований;
конфиденциальность полученных результатов; ответственных исполнителей;
 Oтветственные исполнители обеспечивают подготовку и проведение
ключевых этапов исследования, включая обучение персонала; контроль
соблюдения стандартных методов и процедур, сбор и документирование
полученных данных; вeдение учета непредвиденных обстоятельств и
принятие мер по их устранению; представление результатов исследования в
виде отчета;
 Организация
заключение о
-
разработчик
возможности
лекарственного
проведения
средства
в дальнейшем
выдает
клинических
исследований лекарственного средства.
Опыт показывает, что во время тестирования примерно половина
веществ–кандидатов
отбраковывается
именно
вследствие
низкой
стабильности, высокой мутагенности, тератoгенности и т.д. Доклинические
исследования, так же как и клинические, условно можно разделить на четыре
фазы (этапа):
Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)
1. Оценка патентных возможностей и подача заявления на получение
патента;
2. Основной фармакологический и биохимический скрининг;
3. Аналитическое изучение активной субстанции;
4. Токсикологические исследования с целью определения максимально
переносимых доз;
11
Доклинические исследования (II этап) (Фармакодинамика/кинетика у
животных)
1. Детальные фармакологические исследования (основное действие,
нежелательные реакции, длительность действия);
2.
Фармакокинетика
(всасывание,
распределение,
метаболизм,
выведение);
Доклинические исследования (III этап) (Оценка безопасности)
1. Острая тoксичность (однократное введение двум видам животных);
2. Хроническая тoксичность (многократное введение двум видам
животных);
3. Исследование токсичности по действию на репродуктивную систему
(фертильность, тератогенность, пери- и постнатальная токсичность);
4. Исследование мутагенности;
5. Воздействие на иммунную систему;
6. Кожно-аллергические реакции;
Доклинические исследования (IV этап) (Ранняя техническая разработка)
1. Синтез в условиях производства;
2. Разработка аналитических методов для определения препарата,
продуктов распада и возможного загрязнения;
3. Синтез препарата, меченного радиоактивными изотопами для
фармакокинетического анализа;
4. Исследование стабильности;
5. Производство лекарственных форм для клинических исследований;
После того, как на основании необходимых доклинических исследований
получены доказательства безопасности и терапевтической эффективности
препарата, а также возможности проведения контроля качества, разработчики
оформляют и направляют заявку в разрешающие и регулирующие инстанции
на право выполнения клинических испытаний.
12
В любом случае, прежде чем разработчик получит разрешение на
проведение
клинических
испытаний,
он
должен
представить
в
разрешительные органы заявку, содержащую следующую информацию:
1) Данные о химическом составе лекарственного препарата;
2) Отчет о результатах доклинических исследований;
3) Процедуры получения вещества и контроль качества на производстве;
4) Любую другую имеющуюся информацию (в том числе клинические
данные из других стран, если таковые имеются);
5) Описание
программы
(протокола)
предлагаемых
клинических
исследований.
Таким образом, испытания среди людей можно начинать только в том
случае, если соблюдены следующие основные требования: информация о
доклинических испытаниях убедительно показывает, что препарат может
быть использован при лечении данной конкретной патологии; план
клинических испытаний разработан адекватно и, следовательно, клинические
испытания могут обеспечить надежную информацию об эффективности и
безопасности препарата; препарат достаточно безопасен для испытания на
людях и испытуемые не будут подвергнуты неоправданному риску.
13
2 Основные критерии оценки и доказательства эффективности и
безопасности
фармакологических
средств
при
проведении
доклинических исследований.
2.1
Оценка и доказательство эффективности фармакологических
средств при проведении доклинических исследований.
Доклинические
исследования
фармакокинетических
свойств
эффективности
препарата,
а
–
также
это
изучение
специфической
фармакологической активности лекарственного препарата, проводимое на
моделях заболеваний/синдромов у лабораторных животных. Данный вид
исследований позволяет изучить его фармакодинамические свойства,
определяющие в последующем объем и дизайн клинических исследований, а
также показания к применению лекарственного препарата.
Результаты доклинического исследования подаются вместе с протоколом
клинических исследований и проектом инструкции по медицинскому
применению для решения вопроса о возможности проведения клинических
исследований.
Доклинические фармакологические исследования включают в себя
изучение фармакокинетики (изучение пути поступления, распределения и
метаболизма лекарственных веществ в организме, а также их выведение),
фармакодинамики
(изучение
совокупности
эффектов,
вызываемых
лекарственным веществом, а также механизмы его действия).
Исследования
подразделяются на изучение общей
(влияние на
центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему и др.) и
специфической
фармакологической
(терапевтической)
активности
лекарственного средства, например, активность при экспериментальной
патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия.
Изучение
фармакологических
свойств
лекарственного
средства
складывается из следующих основных этапов:
1. Изучение общего действия фармакологического вещества на интактных
лабораторных животных;
14
2. Исследование токсического действия фармакологического вещества и
характера изменений, приводящих к гибели животных, избирательного
исследования фармакологической активности, базирующегося на данных;
3. Полученных в ходе изучения общего действия и токсичности
фармакологического вещества;
4. Проведения специальных тестов для выявления активности, не
обнаруживаемой при изучении острой токсичности и общем скрининге.
Эти этапы первичного фармакологического исследования составляют
начальную стадию изыскания и изучения новых лекарственных веществ.
Оценка общего действия фармакологических веществ осуществляется по
данным
поведенческих
реакций,
нервно-мышечной
возбудимости,
вегетативным эффектам и др.
При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов
подробно изучают фармакодинамику веществ: их специфическую активность,
длительность эффекта, механизм и локализацию действия. Для определения
активности и селективности действия вещества используют различные
скрининговые тесты, проводимые в сравнении с эталонным препаратом.
Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения
потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно
как антагонисты α-адренорецепторов сосудов, исследуют in vitro связывание с
этими рецепторами. В дальнейшем изучают антигипертензивную активность
соединения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии
животных, а также возможные побочные эффекты. Важный аспект
исследования
-
изучение
фармакокинетики
веществ
(всасывание,
распределение, метаболизм, экскреция). Особое внимание уделяют изучению
путей метаболизма самого вещества и его основных метаболитов. Сегодня
существует альтернатива экспериментам на животных - это исследования на
культурах клеток in vitro (микросомы, гепатоциты или образцы тканей),
которые позволяют оценить важные фармакокинетические параметры. В
результате таких исследований может возникнуть необходимость химической
15
модификации молекулы вещества для достижения более желательных
фармакокинетических или фармакодинамических свойств. [5]
Принципы, порядок и технологии проведения фармакологических и
токсикологических исследований на лабораторных животных включает в
себя:
1.
Подготовка протокола исследований;
2.
Подготовка животных к опыту и организация эксперимента;
3.
Непосредственно эксперимент и исследования;
4.
Протокол исследований.
Руководитель и ответственный исполнитель работы перед ее началом
составляют протокол, включающий полную информацию о целях и задачах
исследования,
сроках
его
проведения,
экспериментальных
моделях,
регистрируемых показателях, методах статистической обработки и расчетов
относительных показателей. Протокол экспериментальных исследований
подписывают руководитель и ответственный исполнитель работы, утверждает
руководитель учреждения, своей подписью удостоверяющий правильность
определения объема материалов и методов исследования, а также соблюдение
правил работы с животными при выборе количества экспериментальных
моделей и количества животных в группах. [5]
В
подготовительный
период
постановки
токсикологического
(фармакологического) эксперимента производится подбор и подготовка
животных,
прошедших
карантин
и
клиническое
обследование.
Продолжительность периода определяется задачами исследования, выбором
объекта научного эксперимента, обстановкой в которой будут проводиться
опыты и другими условиями. В течение этого периода животных следует
приручать к исследователю и проведению простейших манипуляций.
Условия и порядок проведения токсикологических (фармакологических)
исследований:
1. Эксперименты по определению параметров токсичности биологически
активных химических соединений, эффективности антидотов на животных
16
проводятся в лабораторных условиях при температуре воздуха + 18…24оС,
относительной влажности воздуха 60…75% и скорости воздушного потока в
вытяжной системе вентиляции 1,0…1,5 м/с.;
2. Образцы
биологически
активных
химических
соединений
в
установленной паспортом вещества форме (раствор, эмульсия, аэрозоль, пар и
др.) вводят животным путём, обеспечивающим наиболее точное определение
введенной дозы (внутривенный или внутримышечный – для крупных
лабораторных
животных;
внутривенный,
внутримышечный
или
внутрибрюшинный – для грызунов). В зависимости от задач исследования
используют также подкожный, перкутанный (накожный), пероральный,
ингаляционный виды аппликации;
3. При
исследовании
острой
токсичности
образцов
биологически
активных химических соединений наблюдение за животными осуществляют в
течение 6 часов непрерывно, затем – периодически, не менее чем в течение 3х суток. Сроки наблюдения могут быть увеличены, в зависимости от
особенностей механизмов действия исследуемых веществ и конкретных целей
задач исследования;
4. При исследовании подострой токсичности образцов биологически
активных
химических
соединений
продолжительность
наблюдения
составляет 28 суток.
Оцениваемыми
токсикометрическими
показателями
биологически
активных химических соединений являются:
 медианно-эффективные (ЕD50), минимально-эффективные (ЕD5) и
максимально-эффективные (ЕD95) дозы вызывающие регистрируемый
целевой токсический эффект у подопытных животных при конкретном виде
аппликации;
 быстродействие (Δts) – время проявления регистрируемого целевого
эффекта при воздействии биологически активных химических соединений в
медианно-эффективной дозе, выраженное в минутах (часах);
17
 При регистрации гибели животных во время испытания подострой
токсичности рассчитывают индекс кумуляции – отношение величины
медианно-смертельной дозы (LD50) при однократном введении к суммарной
величине LD50 при повторных введениях;
 Расчёт медианно-эффективных доз (токсодоз) образцов исследуемого
вещества для грызунов и зайцеобразных выполняют методом пробит-анализа.
Для собак и других крупных животных допустимо применение экспрессметодов;
 Для характеристики безопасности применения образцов биологически
активных химических соединений рассчитывают широту токсического
действия (ШТД) и индекс Брокка-Шнайдера в соответствии с формулой;
 В ходе наблюдения за подопытными животными после воздействия
изучаемых образцов биологически активных химических соединений
определяют параметры зависимости «доза-время-эффект», регистрируют
продолжительность целевого эффекта и клинические особенности проявления
токсического процесса;
 Исследование специфической активности биологически активных
химических соединений проводят с использованием комплекса методик,
позволяющих всесторонне оценить выраженность, скорость формирования и
продолжительность целевого эффекта в зависимости от дозы (токсодозы)
введенного вещества, а также соотнести уровни различных категорий
токсодоз.
Перечень применяемых методик определяется исходя из необходимости
оценки характера и выраженности целевого эффекта.
2.2
Оценка и доказательство безопасности фармакологических
средств при проведении доклинических исследований.
Доклинические исследования безопасности лекарственных препаратов
направлены
на
выявление
возможного
повреждающего
действия
лекарственных средств. Такие исследования условно делятся на изучение
18
общетоксического
действия
(общая
токсичность)
и
исследование
специфических видов токсичности.
При
исследовании
общей
токсичности
происходит
выявление
переносимых и токсических доз фармакологического вещества, а также
основных органов и систем организма, подверженных повреждающему
действию
изучаемого
вещества.
Доклинические
исследования
общетоксического действия включают: исследование острой токсичности
(при однократном или дробном введении через короткие (не более 3-6 часов)
интервалы в течение суток), субхронической (подострой) токсичности
(продолжительность введения 2-12 недель), хронической токсичности
(включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а
иногда и более).
Исследование специфической токсичности направлено на выявление
репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния
на
генеративную
функцию),
аллергенности,
иммунотоксичности,
мутагенности и канцерогенности фармакологического средства.
Основные тесты для исследования фармакологической безопасности
Набор основных тестов обеспечивает изучение эффектов исследуемого
действующего вещества на жизненно важные функции организма. В этой
связи, прежде всего, оценивают его влияние на функцию сердечнососудистой, дыхательной и центральной нервной системы. В некоторых
случаях, руководствуясь научными данными, объем тестов должен быть
расширен, в других - вообще не требуется проведения исследований. [5]
Необходимо научно обосновать исключение определенных тестов или
исследований определенных органов, систем или функций.
1. Центральная
нервная
система.
Необходимо
изучить
влияние
исследуемого действующего вещества на центральную нервную систему.
Необходимо оценить двигательную активность, изменение поведения,
координацию движений, сенсорные/моторные рефлексы и температуру тела.
19
Можно использовать стандартные тесты оценки функционального состояния
ЦНС, модифицированный тест Ирвина или другие.
2. Сердечно-сосудистая
система.
Необходимо
изучить
влияние
исследуемого действующего вещества на сердечно-сосудистую систему.
Необходимо оценить артериальное давление, частоту сердечных сокращений
и электрокардиограмму. Необходимо также изучить данные, полученные in
vivo, in vitro и (или) ex vivo, включая методы оценки нарушений
реполяризации и проведения.
3. Дыхательная система. Необходимо изучить влияние исследуемого
действующего вещества на дыхательную систему. Необходимо оценить
частоту дыхания и другие параметры (например, дыхательный объем [6] или
насыщение гемоглобина кислородом). Для оценки функции дыхания
клиническое наблюдение за животными, в целом, считается недостаточным,
изучаемые параметры необходимо количественно измерить, используя
подходящую методологию.
Последующие и дополнительные исследования фармакологической
безопасности.
Возможность развития нежелательных явлений можно прогнозировать,
основываясь на фармакологических свойствах и химическом классе
исследуемого действующего вещества. Также необходимость проведения
дальнейших исследований может возникнуть по результатам проведения
основных тестов, клинических исследований, данных фармаконадзора,
экспериментальных исследований in vitro и in vivo или по данным
литературных источников. Если наличие таких нежелательных эффектов
может предполагать риски в отношении безопасности человека, их
необходимо должным образом изучить в рамках последующих или
дополнительных исследований фармакологической безопасности. [5]
Последующие исследования влияния на жизненно важные системы
организма
20
Последующие исследования направлены на обеспечение более глубокого
понимания результатов
исследований
жизненно
важных
функций с
использованием основных тестов или получения дополнительных данных. В
последующих
дальнейшего
подразделах
изучения
приводится
указанных
перечень
систем
исследований
организма
на
для
предмет
потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов. Указанный
перечень не является полным или обязательным, описанные исследования
необходимо подбирать в индивидуальном порядке после учета таких
факторов, как ранее полученные доклинические и клинические данные. В
некоторых случаях такие эффекты более предпочтительно изучать в рамках
других доклинических и (или) клинических исследований.
1.
Центральная нервная система (поведенческая фармакология, обучение
и память, лигандспецифическое связывание, нейрохимия, зрительные,
слуховые и (или) электрофизиологические исследования и т.д.)
2. Сердечно-сосудистая
система. (сердечный
выброс, сократимость
желудочков, сопротивляемость сосудов, эффекты эндогенных и (или)
экзогенных веществ на сердечно-сосудистую систему и т.д.)
3. Дыхательная
система.
(Сопротивление
дыхательных
путей,
эластичность легочной ткани (compliance), легочное артериальное давление,
газы крови, рН крови и т.д.)
Дополнительные исследования фармакологической безопасности
Дополнительные исследования направлены на оценку потенциальных
нежелательных фармакодинамических эффектов исследуемого вещества на
функции систем органов, которые не изучались при проведении основных
исследований
безопасности
или
исследованиях
токсичности
при
многократном введении, если возникают основания для такой оценки.
1. Мочевыделительная
система.
Необходимо
изучить
влияние
исследуемого действующего вещества на функциональные показатели почек.
Например,
могут
исследоваться
объем
мочи,
удельная
плотность,
осмоляльность, рН, водно-электролитный баланс, белки, цитология и
21
биохимические показатели крови, как то: азот мочевины крови, креатинин и
белки плазмы.
2. Автономная
нервная
система.
Необходимо
изучить
влияние
исследуемого действующего вещества на автономную нервную систему.
Например, могут исследоваться связывание с рецепторами автономной
нервной системы, функциональная реакция на применение агонистов или
антагонистов in vitro или in vivo, прямая стимуляция автономных нервов и
измерение реакции сердечно-сосудистой системы, оценка барорефлексов,
вариация ритма сердца.
3. Пищеварительная система. Необходимо изучить влияние исследуемого
действующего вещества на пищеварительную систему. Например, могут
исследоваться желудочная секреция, потенциал поражения желудочнокишечного тракта, секреция желчи, длительность транзита in vivo,
сократимость подвздошной кишки in vitro, измерение рН желудка и задержка
пищи в желудке.
4. Прочие системы органов. При наличии оснований необходимо оценить
влияние исследуемого действующего вещества на системы органов, не
изученное ранее. Например, могут исследоваться потенциал развития
лекарственной зависимости, мышечная, иммунная и эндокринная функции. [5]
Условия, при которых исследования не требуются:
 Если
фармакологические
свойства
исследуемого
действующего
вещества, применяемого местно (например, для наружного применения или
глазного), подробно охарактеризованы, и показано, что системная экспозиция
или распределение по другим органам и тканям низкая, то исследования
фармакологической безопасности могут не потребоваться.
 Исследования фармакологической безопасности до первого введения у
человека цитотоксических лекарственных препаратов, предназначенных для
лечения пациентов с терминальными формами рака, могут не потребоваться.
Для цитотоксических лекарственных препаратов с новым механизмом
22
действия результаты исследований фармакологической безопасности могут
представлять ценность.
 Для лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим
путем, с высокой специфичностью в отношении рецептора-мишени, как
правило,
достаточно
оценить
конечные
точки
фармакологической
безопасности в рамках токсикологических и (или) фармакодинамических
исследований, поэтому исследования фармакологической безопасности для
таких лекарственных препаратов могут быть сокращены или не проводиться.
 Для лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим
путем, представляющих собой новый терапевтический класс и (или)
лекарственных препаратов, не обладающих высокой специфичностью в
отношении рецептора-мишени, необходимо предусмотреть более объемные
исследования фармакологической безопасности.
Встречаются и другие исключения, когда проведение исследований
фармакологической безопасности не требуется, например, для новой соли,
обладающей теми же фармакокинетическими и фармакодинамическими
свойствами.
23
3 Ошибки доклинических исследований
При
экспертизе
исследования
результатов
воспроизведённых
сравнительного
препаратов
токсикологического
отмечаются
случаи
существенного расхождения параметров токсичности одних и тех же
препаратов в отчетах от разных производителей. При этом нередко
отсутствует
достаточно
подробное
описание
условий
эксперимента,
характеристик экспериментальных животных и тестируемого вещества
(экспериментальной формы препарата), обоснование выбора доз и анализ
полученных результатов с учетом параметров токсичности препарата по
литературным данным. Несмотря на то, что определенные количественные
колебания
токсичности
обусловлены
допустимой
погрешностью
эксперимента при изменении характеристик тест-объекта и исследуемого
вещества, существенные расхождения результатов могут свидетельствовать
как о некорректном проведении эксперимента, так и об отсутствии контроля
качества тестируемого вещества или неадекватном выборе исследуемых доз.
Методологические недостатки не позволяют сделать однозначного
заключения об идентичности токсических свойств разработанного препарата
и его аналога, зарегистрированного в РФ. Причиной этого часто является
серьезный дефект дизайна исследования — использование в эксперименте
нетоксичных
доз,
что
противоречит
методологическим
принципам
токсикологических исследований. Фактически, в эксперименте не выявляются
токсические эффекты, и, следовательно, отсутствует возможность сравнения
их параметров. В подобных случаях заключение токсикологической
экспертизы может содержать указание о возможном различии переносимости
препаратов в клинике, что следует рассматривать как токсикологическое
основание для рассмотрения вопроса о целесообразности проведения
предрегистрационных
клинических
исследований
воспроизведенного
препарата. [5]
Информативность сравнительных токсикологических исследований и
корректность выводов о токсичности воспроизведенных препаратов зависит
24
от адекватности выбора исследуемых доз, в которых препараты должны
вызывать регистрируемые токсические эффекты
Адекватный выбор препарата сравнения для оценки токсикологических
свойств
нового
воспроизведенного
препарата
позволит
объективно
идентичность профиля его безопасности и гарантировать выход на
фармацевтический рынок лекарственных средств высокого качества.
Для оценки корректности проведенных исследований и исключения
методологической погрешности, влияющей на параметры токсичности,
необходимы тщательное документирование в отчете условий эксперимента,
характеристик тест-объекта и тестируемого вещества, а также анализ
полученных результатов с учетом литературных данных.
25
Заключение
Доклинические исследования необходимы для создания условий для
предупреждения негативного фармакологического действия лекарственных
препаратов в клинических исследованиях, а также при медицинском
применении.
Для
предотвращения
быстрейшего
применения
нежелательных
в
эффектов
медицинской
препаратов
практике
и
необходимо
неукоснительное следование этапам внедрения лекарственного препарата.
Оценка его эффективности и безопасности в соответствии с международными
требованиями.
Таким образом, переход российских фармацевтических предприятий на
производство в соответствии с международными требованиями, несомненно,
придаст отечественным лекарствам статус конкурентоспособных препаратов,
и будет способствовать повышению обеспеченности населения и учреждений
здравоохранения качественными и высокоэффективными лекарственными
препаратами.
26
Список использованной литературы
1.
Федеральный закон Российской Федерации от 22.06.1998 г. №86-
ФЗ «О лекарственных средствах»;
2.
Федеральный закон от 22.08.2004 г. N 122-ФЗ «О внесении
изменений в законодательные акты Российской Федерации и признании
утратившими силу некоторых законодательных актов Российской Федерации
в связи с принятием Федеральных законов "О внесении изменений и
дополнений в Федеральный закон "Об общих принципах организации
законодательных
(представительных)
и
исполнительных
органов
государственной власти субъектов Российской Федерации" и "Об общих
принципах организации местного самоуправления в Российской Федерации»;
3.
ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества
лекарственных средств». [Электронный ресурс]/ Электронный фонд правовой
и
технической
документации.
http://docs.cntd.ru/document/1200071754,
свободный.
Режим
доступа:
(Дата
обращения:
20.05.2018г.).
4.
ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств.
Система обеспечения качества. Общие требования». [Электронный ресурс]/
Электронный фонд правовой и технической документации. - Режим доступа:
http://docs.cntd.ru/document/1200044681,
свободный.
(Дата
обращения:
20.05.2018г.).
5.
ГОСТ Р 56700-2015 Лекарственные средства для медицинского
применения. Доклинические фармакологические исследования безопасности.
[Электронный ресурс]/ Электронный фонд правовой и технической
документации.-
Режим
доступа:
http://docs.cntd.ru/document/1200126922,
свободный. (Дата обращения: 20.05.2018г.).
6.
Правила этического обращения с лабораторными животными при
проведении экспериментальных работ в научном центре биомедицинских
технологий.
27
7.
Биоэтика: учебник / под ред. П.В. Лопатина — М.: ГЭОТАР-
Медиа, 2006. - 240 с.
8.
Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г.
Кукеса. - 4-е издание., перераб. и доп., - 2009. - 1056 с.
9.
Мешковский А. О национальной лекарственной политике / А.
Мешковский // Фармацевтическая промышленность. - 2006. - №4. - 9-18.
28
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
163 Кб
Теги
эффективность
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа