close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

содержащая ибупрофен композиция

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 368
(13)
C2
(51) МПК
A61K
A61K
A61K
A61P
9/20 (2006.01)
9/28 (2006.01)
31/19 (2006.01)
29/00 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2002123182/15, 19.01.2001
(72) Автор(ы):
АЙНИХ Хайнц (DE)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
19.01.2001
(73) Патентообладатель(и):
БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
R U
(30) Конвенционный приоритет:
28.01.2000 (пп.1-10) DE 10003757.7
(43) Дата публикации за вки: 20.03.2004
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 3 6 8
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: RU 2123841 C1, 27.12.1998. RU 2140782
C1, 10.11.1999. WO 99/17748 A1, 15.04.1999.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
28.08.2002
2 3 0 0 3 6 8
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 01/54683 (02.08.2001)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
EP 01/00602 (19.01.2001)
Адрес дл переписки:
103064, Москва, ул. Казакова 16, НИИР
Канцел ри , "Патентные поверенные Квашнин,
Сапельников и Партнеры", Квашнину В.П.
(54) СОДЕРЖАЩАЯ ИБУПРОФЕН КОМПОЗИЦИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к медицине и описывает
способ получени композиции, содержащей
активное
вещество
с
антивоспалительным,
обезболивающим и жаропонижающим действием,
ибупрофен, отличающийс тем, что ибупрофен или
его
соли
покрывают
гидроксиметилпропилцеллюлозой,
метилцеллюлозой,
натрийкарбоксиметилцеллюлозой,
гидроксипропилцеллюлозой или желатином в
качестве св зующего, причем в пересчете на сухой
вес композиции дол св зующего составл ет от 0,1
до 10 мас.% и дол ибупрофена или его солей
составл ет от 90 до 99,9 мас.%. Композицию можно
непосредственно
прессовать
в
твердые
лекарственные формы, которые имеют твердость и
стойкость на стирание и стабильны при хранении,
активное вещество высвобождаетс в желаемое
врем .
Лекарственный
препарат
может
непосредственно примен тьс дл получени таблеток различной величины и с различной
дозировкой ибупрофена. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 368
(13)
C2
(51) Int. Cl.
A61K
A61K
A61K
A61P
9/20 (2006.01)
9/28 (2006.01)
31/19 (2006.01)
29/00 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2002123182/15, 19.01.2001
(72) Inventor(s):
AJNIKh Khajnts (DE)
(24) Effective date for property rights: 19.01.2001
(73) Proprietor(s):
BASF AKTsIENGEZEL'ShAFT (DE)
(30) Priority:
28.01.2000 (cl.1-10) DE 10003757.7
R U
(43) Application published: 20.03.2004
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 3 6 8
(85) Commencement of national phase: 28.08.2002
(86) PCT application:
EP 01/00602 (19.01.2001)
(87) PCT publication:
WO 01/54683 (02.08.2001)
C 2
is from 90 to 99.9 wt.-% as measured for dry
weight. The composition can be pressed directly
to form solid medicinal formulations showing
hardness
and
stability
against
abrasion,
stability in storage and wherein active substance
is
released
in
desired
time,
Medicinal
preparation can be used directly for making
tablets of different size and with different dose
of ibuprofen.
EFFECT: improved preparing method, improved
pharmaceutical properties of composition and tablets.
10 cl, 5 tbl, 3 ex
R U
(57) Abstract:
FIELD: medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention describes a method for
preparing a composition containing ibuprofen that
represents active substance possessing antiinflammatory, analgesic and antipyretic effects.
Method involves covering ibuprofen or its salts
with hydroxymethylpropylcellulose,
methylcellulose,
carboxymethylcellulose
sodium,
hydroxypropylcellulose or gelatin as a binding
agent wherein part of binding agent is from 0.1
to 10 wt.-%, and part of ibuprofen or its salts
Страница: 2
EN
C 2
(54) IBUPROFEN-CONTAINING COMPOSITION
2 3 0 0 3 6 8
Mail address:
103064, Moskva, ul. Kazakova 16, NIIR
Kantseljarija, "Patentnye poverennye
Kvashnin, Sapel'nikov i Partnery", Kvashninu V.P.
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Насто щее изобретение относитс к содержащей ибупрофен композиции, к способу ее
получени , к ее применению дл получени лекарственных препаратов и твердых
лекарственных форм, а также к лекарственным препаратам и твердым лекарственным
формам, содержащим композицию на основе ибупрофена.
Ибупрофен, а именно 2-(4-изобутилфенил)-пропионова кислота, вл етс известным
активным веществом с антивоспалительным, обезболевающим и жаропонижающим
действием, которое в основном примен етс дл лечени болей и дл уменьшени интенсивности воспалений.
Вследствие плохой сжимаемости и низкой точки плавлени известных кристаллических
модификаций ибупрофена рацемический ибупрофен и, в частности, обладающий лучшим и
более быстрым действием S-энантиомер имеют плохие свойства таблетировани и могут
переводитьс в достаточно стабильные, твердые лекарственные формы, такие как
таблетки, только с помощью большого количества вспомогательных веществ (добавок).
Ибупрофен, как правило, содержитс в таблетках в количестве с 200 или 400 мг,
однако дл лечени ревматических заболеваний дозировка может составл ть от 600 и 800
мг на таблетку.
Вследствие примешивани большого количества фармацевтических вспомогательных
веществ концентраци активного вещества в твердых лекарственных препаратах
ограничена до значени приблизительно от 30 до 40 мас.%. Это приводит к высокой
стоимости продукта на количество активного вещества и имеет еще тот недостаток, что
твердые лекарственные препараты с высоким содержанием активного вещества
вследствие их размеров уже едва могут проглатыватьс .
Вследствие еще одной стадии переработки, влажной или сухой гранул ции
лекарственного препарата перед таблетированием, количество фармацевтических
впомогательных веществ может быть снижено, так что твердые лекарственные препараты
могут достигать концентрацию активного вещества до 66%.
Эта стади , однако, отнимает много времени и св зана с расходами. Далее такой
способ имеет тот недостаток, что рецептура твердой лекарственной формы с высокой
дозой активного вещества не может гибко передаватьс на лекарственные формы с
малыми дозировками активного вещества. Более малые твердые лекарственные формы,
как правило, не обладают достаточной твердостью.
Дл снижени расходов в насто щее врем известно скоростное и гибкое
таблетирование. Дл этого необходимо, чтобы дл твердых лекарственных форм гибко
примен лись лекарственные препараты различной величины и различных дозировок
активного вещества.
Эконом щим расходы способом получени твердых лекарственных форм вл етс способ так называемого пр мого таблетировани . При этом все составные части таблетки
смешивают за одну стадию в готовую дл таблетировани массу и после этого прессуют в
готовую таблетку. Вследствие этого можно экономить стадию предварительной гранул ции.
Дл этого ибупрофен должен переводитьс в форму, которую можно непосредственно
таблетировать.
Известен перевод ибупрофена в содержащую ибупрофен композицию, котора может
непосредственно таблетироватьс с остальными составными част ми таблетки, например
с фармацевтическими вспомогательными веществами.
Преимущественно содержащие ибупрофен композиции дл непосредственного
таблетировани имеют следующие свойства:
- композицию можно непосредственно прессовать в твердые лекарственные формы с
достаточной твердостью;
- композици имеет высокую концентрацию ибупрофена;
- полученные из композиции лекарственные препараты имеют высокую концентрацию
ибупрофена, т.е. дл получени твердых лекарственных форм из композиции необходимо
по возможности малое количество других фармацевтических вспомогательных веществ;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы имеют достаточную
Страница: 3
DE
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
твердость и стойкость на истирание;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы распадаютс и
высвобождают активное вещество ибупрофен в растворе в желаемое врем ;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы стабильны при хранении;
- смешанные из композиции лекарственные препараты могут примен тьс дл различных размеров лекарственных форм и позвол ют проводить особенно скоростное
таблетирование.
В за вке WO 89/02266 описываетс способ получени способного к таблетированию
лекарственного препарата, содержащего ибупрофен, посредством напрыскивани на
водный раствор из ибупрофена и натрийкарбоксиметилцеллюлозы дисперсии из
предварительно желатинированного крахмала способом сухой гранул ции в
псевдоожиженном слое, сушки и примешивани придающего скользкость вещества, причем
другие фармацевтические вспомогательные вещества могут примешиватьс до или после
напрыскивани . Полученна этим способом композици достигает максимальной
концентрации ибупрофена в 88,5 мас.%. Получаемые из такой композиции лекарственные
препараты и таблетки имеют максимальную концентрацию ибупрофена только в 85 мас.%.
Таблетки с оптимальной твердостью и композици , получаема таким способом, имеют
концентрацию ибупрофена только максимально в 63 мас.%. Способ и полученный им
лекарственный препарат имеет тот недостаток, что не могут быть получены таблетки с
концентрацией ибупрофена более чем 85 мас.%.
В ЕР 456720 описываетс содержаща ибупрофен композици с концентрацией
активного вещества от 85 до 99 мас.%, котора может быть таблетирована
непосредственно после добавки других фармацевтических вспомогательных веществ. Дл этого ибупрофен смешиваетс со св зующим (однако, не с поливинилпирролидоном),
псевдоожижаетс и гранулируетс дисперсией из поливинилпирролидона и других
св зующих способом распылительной сушки. Этот способ и полученна им композици активного вещества имеет тот недостаток, что в качестве средства гранул ции
примен етс несшитый поливинилпирролидон, соответственно, в качестве
пленкообразующего св зующего. Несшитый поливинилпирролидон при температуре от 30
до 40°С образует с ибупрофеном эвтектическую фазу, котора при комнатной температуре
вл етс жидкой. Это приводит к высоким отложени м на таблетирующих пуансонах, так
что скоростное таблетирование больше невозможно. Далее таблетки, которые получают из
этой гранулированной несшитым поливилпирролидоном композиции, имеют недостаток
малой хранимости. При температуре от 30 до 40°С таблетки дополнительно отверждаютс ,
так что степень высвобождени активного вещества снижаетс .
Задачей изобретени поэтому вл етс разработка содержащей ибупрофен композиции,
котора не имеет вышеприведенных недостатков и котора имеет по возможности все
вышеприведенные преимущественные свойства.
В соответствии с этим был разработан способ получени композиции, содержащей
ибупрофен, при котором ибупрофен или его соли покрывают св зующим, кроме
поливинилпирролидона, причем в пересчете на сухой вес композиции активного вещества
дол св зующего составл ет от 0,1 до 10 мас.% и дол ибупрофена или его солей
составл ет от 90 до 99,9 мас.%.
Под ибупрофеном следует понимать как рацемический ибупрофен, так и выделенный
энантиомер R-(-)-ибупрофен и, в частности, действующий быстрее или лучше S-(+)ибупрофен.
В качестве солей ибупрофена пригодны, в частности, соли щелочных и
щелочноземельных металлов, а также соли ибупрофена с основными аминокислотами, как,
например, лизин. Особенно предпочтительными сол ми вл ютс ибупрофен-натрий,
ибупрофен-кальций и ибупрофен-лизин.
Размер частиц примен емого ибупрофена не вл етс критическим. Обычно он
составл ет от 10 до 100 мкм, в частности от 20 до 80 мкм. Чистота примен емого
ибупрофена также не вл етс критической дл изобретени , однако она с учетом высокой
Страница: 4
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
концентрации активного вещества в твердом лекарственном препарате должна быть по
возможности высокой, в частности более чем 96% или 99%.
Под св зующими понимаютс также и смеси св зующих. При получении композиции
могут примен тьс все известные св зующие, однако, не поливинилпирролидон, в
частности не примен етс несшитый поливинилпирролидон.
В качестве св зующего пригодны, например, целлюлоза или производные целлюлозы,
крахмал или производные крахмала, желатина, суспензии алгината или сахарные
растворы.
Предпочтительными св зующими вл ютс растворимые в воде, суспендируемые или
диспергируемые св зующие. Особенно предпочтительными св зующими вл ютс гидроксиметилпропилцеллюлоза, в частности, со средним молекул рным весом, который
соответствует имеющемус в торговле продукту Pharmacoat ® 603 или 606, фирмы Shinetsu
Chemical Comp., Токио, Япони , или с более высокой степенью в зкости, метилцеллюлоза,
натрийкарбоксилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или желатина.
Покрытие активного вещества ибупрофена св зующим может, в принципе, проводитьс всеми известными методами. Дл этого, как правило, св зующее в жидкой или
расплавленной форме, или в растворе, суспензии или дисперсии привод т в интенсивный
контакт с подлежащим покрытию активным веществом и полученный гранул т сушат, в
случае необходимости, после классификации или гомогенизации. Затем сухой гранул т
классифицируют и гомогенизируют с помощью соответствующих сит.
Нанесение раствора, суспензии или дисперсии св зующего может происходить из
органического или водного раствора. При предпочтительной форме выполнени примен ютс водные растворы, суспензии или дисперсии св зующего.
Приведение в контакт может осуществл тьс смешением активного вещества с
расплавом или раствором, суспензией или дисперсией св зующего, например, в обычном
влажном смесителе.
Влажное смешение может осуществл тьс также и таким образом, что активное
вещество и св зующее смешивают в сухом состо нии и после этого флюидизируют в
органическом растворителе или в воде и пластифицируют.
При влажном смешении сушка полученного гранул та осуществл етс отдельно,
например, после классификации или гомогенизации влажного гранул та, в сушилке,
например, в инфракрасной, циркул ционной сушилке или в сушилке с псевдоожиженным
слоем.
Приведение в контакт может также осуществл тьс посредством напрыскивани на
активное вещество или разбрызгивани вместе с активным веществом расплава или
раствора, суспензии или дисперсии св зующего в флюидизируемом или кип щем слое.
При этом приведение в контакт и сушка могут происходить в одну стадию, например, в
гранул торе с кип щим слоем.
При одной из предпочтительных форм выполнени способа покрытие ибупрофена или
его солей св зующим производитс во влажном смесителе, например, с лопастной
мешалкой и с измельчителем и последующа сушка или в гранул торах со
псевдоожиженным слоем с опрыскиванием снизу или сверху, в частности, в гранул торе
Вурстера или Глатт-Целлера.
Наиболее экономичным вл етс влажный смеситель, так как активное вещество и
св зующее сначала смешиваютс , потом увлажн ютс водой или органическим
растворителем и перемешиваютс . После получени гомогенного влажного гранул та он
может сушитьс в обычной сушилке (инфракрасной, циркул ционной или в сушилке со
псевдоожиженным слоем). После гомогенизации производитс классификаци с помощью
сит. Этот метод обеспечивает высокую производительность.
При получении содержащей ибупрофен композиции дол св зующего составл ет от 0,1
до 10 мас.% и дол ибупрофена или его солей составл ет от 90 до 99,9 мас.% в
пересчете на сухой вес композиции активного вещества.
При одной из предпочтительных форм выполнени способа дол св зующего
Страница: 5
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
составл ет от 0,2 до 6 мас.% и дол ибупрофена или его солей составл ет от 94 до 99,8
мас.%, в пересчете на сухой вес композиции.
При еще одной предпочтительной форме выполнени дол св зующего составл ет от
0,3 до 3,5 мас.% и дол ибупрофена или его солей составл ет от 96,5 до 99,7 мас.% в
пересчете на сухой вес композиции.
К подлежащему покрытию ибупрофену или его сол м предпочтительно перед покрытием
св зующим могут добавл тьс до 1,5 мас.% адсорбента, например, Pharmasorb (R) фирмы
Minerals & Chemicals Div., Menlo PArk, Edison, N.J. 08817, США, или высокодисперсного
диоксида кремни , например, Aerosil ® 200.
В случае добавки адсорбента предпочтение отдаетс высокодисперсному диоксиду
кремни , такому, как Aerosil ® 200, фирмы Degussa, Франкфурт/М, Германи .
Насто щее изобретение относитс к содержащей ибупрофен композиции, получаемой
вышеописанным способом.
В противоположность чисто физической смеси, котора содержит от 90 до 99,9 мас.%
ибупрофена и от 0,1 до 10 мас.% св зующего в пересчете на сухую массу смеси,
предлагаемую композицию можно перевести в пресс-издели , которые имеют твердость 25
Н.
Далее изобретение относитс к свободной от поливинилпирролидона композиции,
содержащей
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.% св зующего, кроме поливинилпирролидона и
от 0,1 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремни ,
все в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из композиции с усилием
прессовани от 4,7 до 5,3 кН пресс-издели с содержанием ибупрофена в 200 млг и
диаметром в 9 мм имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
Под твердостью круглых пресс-изделий понимаетс радиальное усилие разрушени .
В частности, изобретение относитс к композиции, состо щей из
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.%.% св зующего, кроме поливинилпирролидона и
от 0 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремни ,
все в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из композиции с усилием
прессовани от 4,7 до 5,3 кН пресс-издели с содержанием ибупрофена в 200 млг и
диаметром в 9 мм имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
В этом случае значени массовых процентов составных частей композиции дополн ют
друг друга до 100 мас.%.
Композицию по изобретению можно переводить в лекарственный препарат путем
добавки малых количеств фармацевтических вспомогательных веществ, которые могут
быть переведены пр мо, например, прессованием в твердые лекарственные формы с
высокой концентрацией ибупрофена, оптимальной твердостью и способностью
оптимального высвобождени активного вещества.
В соответствие с этим изобретение относитс к применению композиции по изобретению
дл получени лекарственных препаратов и твердых лекарственных форм.
Лекарственный препарат по изобретению включает содержащую ибупрофен композицию
и предпочтительно дополнительно вспомогательные вещества дл таблеток, которые
отвечают требовани м быстрого или медленного высвобождени активного вещества или
другим галеновым требовани м.
Лекарственный препарат может дополнительно к композиции по изобретению содержать
другие
св зующие, кроме несшитого поливинилпирролидона, например, такие как
гидрометилпропилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза,
разрыхлители, такие как, например, AcDiSOl ®, фирмы FMC Corp. Philadelphia, PA 19103
или Primojel ® фирмы VZB, Korg van de Zaan, Foxkol, Нидерланды,
сухое св зующее, как, например, микрокристаллическа целлюлоза,
Страница: 6
RU 2 300 368 C2
5
10
15
гидрофилизирующий агент, как, например, Cremophor ® RH 40, фирмы BASF AG,
Людвигсхафен, Германи ,
адсорбент, например, Verosil ® фирмы Degussa, Франкфурт, Германи ,
вещество, придающее скользкость, как, например, стеарат магни или вспомогательные
вещества, которые привод т к замедленному высвобождению активного вещества, как,
например, Kollidon (R) SR фирмы BASF Aktiengesellschaft, Людвигсхафен, Германи , или
высокополимерна гидроксипропилметилцеллюлоза типа k4М или Е4М фирмы Colorcan,
65510 Инштейн, Германи .
При предпочтительной форме выполнени лекарственные препараты содержат
вспомогательные вещества, которые способствуют замедленному высвобождению
активного вещества из твердой лекарственной формы.
Количество содержащихс в лекарственных препаратах дополнительно к композиции
активного вещества вспомогательных веществ не вл етс критическим и составл ет в
зависимости от требований обычно
разрыхлител от 0 до 5 мас.%,
сухого св зующего
от 0 до 10 или 15 мас.%,
гидрофилизирующего агента
от 0 до 1 мас.%,
адсорбента
от 0 до 1 мас.%,
вещества, придающего скользкость
от 0 до 1 мас.%,
вспомогательного вещества дл замедлени высвобождени активного вещества
от 0 до 40 мас.%,
20
25
30
35
40
45
50
в то врем , как количество композиции по изобретению в лекарственном препарате
обычно составл ет от 30 до 96 мас.%, в пересчете на сухой вес лекарственного
препарата и этим самым и в пересчете на сухой вес полученной из нее твердой
лекарственной формы.
Массовые проценты составных частей лекарственного препарата или твердой
лекарственной формы дополн ют друг друга до 100 мас.%.
Особенно преимущественным вл етс такое выполнение, при котором к композиции в
лекарственном препарате примешивают только малые количества вспомогательных
веществ, так как вследствие этого твердые лекарственные формы можно получить с
высокой концентрацией активного вещества.
В зависимости от концентрации ибупрофена в композиции и количества добавленных
вспомогательных веществ в лекарственном препарате могут быть получены
лекарственные препараты и из них твердые лекарственные формы, преимущественно
таблетки, с оптимальной твердостью и оптимальным высвобождением активного вещества,
которые имеют концентрацию ибупрофена более 80 мас.%, в частности более 90 мас.%
или даже более 94 мас.%, в пересчете на сухой вес лекарственного препарата,
соответственно, твердой лекарственной формы.
При этих предпочтительных твердых лекарственных формах сумма долей св зующего
или дополнительных веществ в композиции и дополнительно примешанных к
лекарственному препарату вспомогательных веществ составл ет максимально 20 мас.%, в
частности менее чем 10 мас.% и даже менее чем 6 мас.%.
Дополнительно к содержащей ибупрофен композиции лекарственный препарат и
полученна из него тверда лекарственна форма нар ду с добавленными в случае
необходимости вспомогательными веществами могут содержать другие активные
вещества, как, например, псевдоэфедрингидрохлорид или псевдоэфедринсульфат,
соединени кодеина, такие, как татрат дигидрокодеинводорода или другие активные
вещества, фармакологически пригодные дл комбинации с ибупрофеном.
Количество добавленных других активных веществ не вл етс критическим и может в
зависимости от активного вещества и области применени составл ть в типичном случае
от 1 до 80 мас.% в пересчете на сухую массу лекарственного препарата, соответственно,
твердой лекарственной формы.
Обычно тверда лекарственна форма, включающа композицию на основе
ибупрофена, и соединение кодеина содержат кодеин в дозировке в 10 млг.
Страница: 7
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Вышеописанные лекарственные препараты, содержащие композицию по изобретению,
могут непосредственно примен тьс дл получени твердых лекарственных форм.
Перевод лекарственных препаратов в твердую лекарственную форму может
осуществл тьс известным образом обычным методом.
В предпочтительной форме выполнени способа получени твердой лекарственной
формы композицию по изобретению или лекарственный препарат, содержащий ее,
прессуют в форму таблетки, т.е. непосредственно таблетируют.
При непосредственном таблетировании полученные из лекарственных препаратов по
изобретению твердые лекарственные формы имеют такой же состав, что и лекарственный
препарат.
Полученные твердые лекарственные формы могут покрыватьс покрывающим
средством, как, например, пленкой из Pharmacoat ® 603 фирмы Shinetsu с
полиэтиленгликолем в качестве пластификатора.
В соответствие с этим насто щее изобретение относитс к твердым лекарственным
формам, предпочтительно таблеткам, содержащим композицию по изобретению или
лекарственный препарат по изобретению.
Твердые лекарственные формы по изобретению могут иметь концентрацию ибупрофена
более 75 мас.%, в частности более 90 мас.% и даже более 94 мас.%.
По сравнению с известным уровнем техники предлагаемое изобретение имеет
следующие преимущества:
- благодар высокой концентрации ибупрофена в непосредственно таблетируемых
композици х могут достигатьс высокие концентрации ибупрофена в твердых
лекарственных формах,
- лежаща в основе лекарственных форм композици не содержит
поливинилпирролидона, так что возможно скоростное таблетирование и полученные
таблетки стабильны к хранению,
- прессованные из лекарственных препаратов по изобретению таблетки при малой силе
прессовани имеют высокую и достаточную твердость с пренебрежительно малым
крошением и очень быстрым высвобождением активного вещества, если не содержатс вспомогательные вещества дл замедлени высвобождени ,
- композици по изобретению может непосредственно таблетироватьс в комбинации с
другими активными веществами,
- лекарственный препарат по изобретению может непосредственно примен тьс дл получени таблеток различной величины и этим самым дл гибкого изготовлени таблеток
с различной дозировкой ибупрофена.
Нижеприведенные примеры по сн ют изобретени , не ограничива его объем.
Пример 1
Содержащие ибупрофен композиции
1.1. Гидроксипропилметилцеллюлоза в качестве св зующего
1.1.1. Покрытие посредством влажного смешивани и сушки 9,72 кг ибупрофена (тонкого
порошка) интенсивно смешивают с 240 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 40 г Aerosil ®
200 в смесителе Lцdige ® (гранул торе фирмы Lцdige, Падерборн, Германи ) и при легком
движении донного пропеллера и размельчител на ступени 1 увлажн ют с помощью 1,50 кг
дистиллированной воды и интенсивно перемешивают еще в течение 5 минут. После этого
влажный материал пропускают через сита размером отверстий от 3 до 4 мм и в сушилке с
псевдоожиженном слое (фирмы Glatt) при температуре приточного воздуха от 50 до 60°С
сушат в две порции. Затем производ т просеивание ситами с отверсти ми менее 800 мкм.
После измерени частиц методом лазерной дифракции агломераты менее 80 до 90 мкм
содержались только в процентных количествах от 2 до 5%.
Состав композиции 1.1.1, в пересчете на сухой вес:
ибупрофен
97,2 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,4 мас.%
Aerosil 200
0,4 мас.%
Страница: 8
RU 2 300 368 C2
5
1.1.2. Покрытие посредством гранулировани в псевдоожиженном слое (типа Вустера)
2,375 кг ибупрофена (тонкий порошок) интенсивно смешивают с 15 г Aerosil ® 200 в
смесителе Stephan ® (гранул торе). Увлажнением водой получают слегка увлажненную
массу. Эту массу сначала сушат в гранул торе Glatt ® со псевдоожиженным слоем с трубой
Вурстера при температуре приточного воздуха 50°С и затем опрыскивают с помощью
Bottom-Spraying раствором 110 г гидроксипропилметилцеллюлозы типа Pharmacoat ® 603,
фирмы Shinetsu, в 2 кг дистиллированной воды при расходе 75 г раствора в минуту при
температуре приточного воздуха 50°С. После окончани опрыскивани сушат до
10
температуры продукта 38°С и продукт пропускают через сито (Frewitt ®) с размером
отверстий 0,8 мм.
Состав композиции 1.1.2, в пересчете на сухой вес:
ибупрофен
95,0 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлоза 4,4 мас.%
Aerosil 200
0,6 мас.%
15
20
25
30
Аналогично получают композицию 1.1.2.А, состо щую из 98,5 мас.% ибупрофена и 1,5
мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы без Aerosil 200.
Аналогично получают композицию 1.1.2.В, состо щую из 97,5 мас.% ибупрофена и 2,5
мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.2. Гидроксипропилцеллюлоза в качестве св зующего
962 г ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 30 г
гидроксипропилцеллюлозы типа Klucel ®, фирмы Hercules Corp., Milldate, Conn., США и 8
г Aerosil ® 200 в лабораторном смесителе Stephan ® (гранул торе), при легком
перемешивании увлажн ют с помощью 130 г дистиллированной воды и интенсивно
перемешивают еще 5 минут. После этого продукт пропускают через сито размером
отверстий от 3 до 4 мм и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (фирмы Glatt) при
температуре приточного воздуха от 50 до 60°С. Затем провод т просеивание через сита с
размером отверстий менее 800 мкм. После измерени частиц лазерной дифракцией
агломераты размером менее 80 до 90 мкм содержатс только в процентных дол х от 3 до
6%.
Состав композиции 1.2, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен
96,2 мас.%
гидроксипропилцеллюлоза 3,0 мас.%
Aerosil 200
35
40
45
50
0,8 мас.%
Аналогично получают композицию 1.2.А, состо щую из 98 мас.% ибупрофена и 2 мас.%
гидроксипропилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.3. Желатина в качестве св зующего
4,5 кг ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 25 г Aerosil ® 200 в
смесителе Diosna ® (гранул торе). При легком вращении донного пропеллера и
размельчител на ступени 1 продукт увлажн ют с помощью 500 г дистиллированной воды и
интенсивно перемешивают еще 5 минут до тех пор, пока не получитс больше не
разделима смесь ибупрофена с аэросилом Aerosil. После этого влажный продукт подают в
гранул тор с псевдоожиженным слоем фирмы Глатт (Glatt) и опрыскивают нагретым до
50°С раствором из 225 г желатины в 3,525 кг воды при температуре приточного воздуха в
60°С при расходе 150 г раствора в минуту. После окончани напрыскивани продукт
сушат, довод т до температуры 38°С и пропускают через сито (Frewitt ®) с размером
отверстий в 0,8 мм.
Состав композиции 1.3. в пересчете на сухую массу:
ибупрофен 94,74 мас.%
желатин
4,74 мас.%
Aerosil 200
0,52 мас.%
Аналогично получают композицию 1.3.А, состо щую из 99 мас.% ибупрофена и 1 мас.%
Страница: 9
RU 2 300 368 C2
5
10
желатина без Aerosil 200.
1.4. Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (NaCMC) в качестве св зующего 9,78 кг
ибупрофена (тонкого порошка, сорта 25 фирмы Knoll AG, Людвигсхафен, Германи )
интенсивно смешивают с 20 г Aerosil 200 и с 200 г Tylose ® С (Na-карбоксиметилцеллюлоза
фирмы Hoechst, Франкфурт, Германи ) в лабораторном смесителе Stephan и добавл ют
воду в малых количествах до тех пор, пока не возникнет влажна масса (приблизительно
от 1,5 до 2,0 л воды). Массу размельчают на сите с размером отверстий 3,15 мм (Frewitt в)
и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Glatt в при температуре приточного воздуха
в 50°С. После этого сухой продукт снова пропускают через сито с размером отверстий в
0,8 мм (Frewitt (R)).
Состав композиции 1.4, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен
97,8 мас.%
натрийкарбоксиметилцеллюлоза 2,0 мас.%
Aerosil 200
0,2 мас.%
15
20
25
Аналогично получают композицию 1.4.А, состо щую из 98,5 мас.% ибупрофена и 1,5
мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.5. Метилцеллюлоза в качестве св зующего
4,275 кг ибупрофена 38 (фирмы Knoll AG) агломерируют с раствором из 0,203 кг
метилцеллюлозы в 5 кг дистиллированной воды в псевдоожиженном слое при температуре
приточного воздуха в 50°С при расходе напрыскивани в 90 г в минуту приблизительно в
течение одного часа с последующей фазой вибрации продолжительностью примерно 30
секунд каждые 3 минуты. После сушки при достижении температуры отводимого воздуха
приблизительно в 40°С подмешивают 22 г Aerosil 200 и продукт продавливают через сито
с размером отверстий в 0,8 мм.
Состав композиции 1.5, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен
95 мас.%
метилцеллюлоза 4,51 мас.%
Aerosil 200
30
35
40
45
0,49 мас.%
Аналогично получают композицию активного вещества 1.5.А, состо щую из 98 мас.%
ибупрофена и 2 мас.% метилцеллюлозы без Aerosil 200.
Аналогично получают композицию активного вещества 1.5.В, состо щую из 96 мас.%
ибупрофена и 4 мас.% метилцеллюлозы без Aerosil 200.
Пример 2
Получение пресс-изделий из композиции по изобретению и сравнение данных с прессиздели ми, которые были получены из физических смесей того же состава.
Различные составы композиций по изобретению прессуют прессом типа ЕКО, фирмы
Korsch, Reclin в пресс-издели весом 200 мг и диаметром 9 мм, при различном давлении.
Дл сравнени прессуют физические смеси такого же состава при аналогичных услови х и
сравнивают твердость полученных пресс-изделий. Под физическими смес ми понимаютс сухие смеси ибупрофена со св зующим.
Результаты представлены в табл.1-5. В отличие от чисто физических смесей
содержащие ибупрофен композиции по изобретению уже при малом давлении прессовани привод т к твердости, котора лежит четко выше достаточной дл таблеток твердости в
25 Н (табл.1).
Таблица 1
Зависимость твердости содержащих ибупрофен пресс-изделий от
давлени прессовани и сравнение композиции по изобретению (WZ) и физической смеси (РМ)
Состав
Примеры смеси Твердость в [Н] при давлении прессовани ибупрофен со св зующим в количестве [мас.%] в пересчете на состав
50
4,7 до 5,3 кН 9,7 до 10,9 кН 20,1 до 21,1 кН
0% (чистый)
-
11,0
10,8
20,1
1,5% НРМС
WZ по 1.1.2.A
63,0
120,0
165,0
РМ
13,0
18,0
30,0
2,5% НРМС
WZ по 1.1.2.B
70,0
131,0
160,0
РМ
15,0
19,0
29,0
Страница: 10
RU 2 300 368 C2
2% метилцеллюлоза
WZ по1.5.A
85,0
145,0
РМ
9,0
16,0
38,0
4% метилцеллюлоза
WZ по1.5.B
98,0
148,0
175,0
РМ
14,0
20,0
29,0
2% НРС
WZ по 1.2.A
65,0
98,0
156,0
РМ
18,0
21,0
35,0
1,5% NaCMC
WZ по 1.4.A
98,0
130,0
180,0
РМ
8,0
15,0
28,0
1% желатины
WZ по 1.3.A
53,0
98,0
121,0
РМ
7,0
12,0
30,0
5
10
15
20
153,0
Сокращени :
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза
НРС = гидроксипропилцеллюлоза
NaCMC = натрийкарбоксиметилцеллюлоза
Пример 3
Получение таблеток из композиций по изобретению
Полученные по примеру 1 композиции смешивают с другими вспомогательными
веществами и/или активными веществами (количество приблизительно 1 кг) и сразу
прессуют в таблетки в эксцентриковом прессе типа ЕК 0 фирмы Korsch, Берлин.
Нижеприведенные таблицы в примерах показывают составы лекарственного препарата дл таблетки и вместе с этим состав отдельной таблетки.
3.1. Таблетка ибупрофена с дозой 200 мг активного вещества из композиции по примеру
1.2 (табл.2).
Таблица 2
25
Композици по примеру 1.2
208 мг (соответствует 200 мг ибупрофена)
Лактоза
10,0 мг
предварительно желатинированный крахмал
15,0 мг
AcDiSol
12,0 мг
стеарат магни 1,5 мг
Aerosil
0,5 мг
вес таблетки
247 мг
величина пуансона
30
9 мм круглый
дол активного вещества
81 мас.%
усилие прессовани 6 кН
твердость
89 Н
распад
2 минуты в стакане с водой при
комнатной температуре
35
40
45
высвобождение активного вещества
5 минут 78%
10 минут 98% (по методу USP)
3.2. Таблетка ибупрофена с дозой 600 мг активного вещества из композиции по примеру
1.2.
Таблетки с той же рецептурой, что и по примеру 3.1, прессуют пуансоном
продолговатого формата в 6,5Ч18 мм и весом 741 мг и при усилии прессовани в 7 кН
таблетки получают твердостью в 158 Н и времени распада в 2 минуты в воде.
Высвобождение активного вещества по USP XXII показывает через 10 минут растворенный
на 100% ибупрофен.
3.3. Таблетка ибупрофена дозой 600 мг активного вещества из композиции по примеру
1.1.1 (табл.3).
Таблица 3
50
Композици по примеру 1.1.1
617 мг (соответствует 600 мг ибупрофена)
Микрокристаллическа целлюлоза
18,0 мг
Лактоза
6,0 мг
AcDiSol
14,0 мг
стеарат магни 4,5 мг
Aerosil
1,5 мг
вес таблетки
661 мг
Страница: 11
RU 2 300 368 C2
6,5Ч 18 мм продолговатый
размер пуансона
дол активного вещества
91,1 мас.%
усилие прессовани 9 кН
твердость
180 Н
распад
4 минуты в стакане с водой при комнатной
5
температуре
высвобождение активного вещества:
5 минут 68%
10 минут 89%
15 минут 99% (по методу USP)
10
15
20
25
3.4. Таблетка ибупрофена с дозой 400 мг активного вещества из композиции по примеру
1.1.1.
Таблетки с той же рецептурой, что и в примере 3.3, прессуют на формате пуансона в
11 мм с весом в 440,8 мг, причем при прессовом усилии в 6 кН получают таблетки с
твердостью в 138 Н и временем распада в 3 минуты в воде. Высвобождение активного
вещества по методу USP XXII показывает через 15 минут растворенный на 100%
ибупрофен.
3.5. Комбинированные таблетки с дозой 400 мг ибупрофена и 10 мг тартрата
дигидрокодеинводорода из содержащей ибупрофен композиции согласно примеру 1.1.1
(табл.4).
Таблица 4
Композици по примеру 1.1.1
411,5 мг (соответствует 400 мг ибупрофена)
тартрат дигидрокодеинводорода
10 мг
микрокристаллическа целлюлоза
25 мг
Лактоза
10 мг
Pharmacoat ® 603
8 мг
AcDiSol
12 мг
стеарат магни 3 мг
Aerosil
1 мг
вес таблетки
480,5 мг
размер пуансона
30
11 мм, круглый
дол активного вещества
86,3 мас.%
усилие прессововани 6 кН
твердость
95 Н
распад
через 3 минуты в стакане с водой при комнатной
температуре
высвобождение ибупрофена:
5 минут 68%
35
10 минут 89%
15 минут 99% (по методу USP)
40
3.6. Таблетки ибупрофена с дозой 200, 400, 600 и 800 мг активного вещества из
композиции согласно примеру 1.1.1 с долей активного вещества 80 мас.% в таблетке
(табл.5).
Таблица 5
45
50
Композици по примеру 1.1.1
83,3 мас.% (соответствует 80 мас.% ибупрофена)
микрокристаллическа целлюлоза
4,3 вес.%
Лактоза
5,4 вес.%
AcDiSol
6,0 вес.%
Aerosil 200
0,6 вес.%
стеарат магни 0,4 вес.%
Смешанный из этих составных частей лекарственный препарат прессуют в таблетки с
весом в 250 мг (= 200 мг ибупрофена), 500 мг (= 400 мг ибупрофена), 750 мг (= 600 мг
ибупрофена) и 1000 мг (= 800 мг ибупрофена) с размером в 9 мм (круглые), 11 мм
(круглые), 6,5Ч18 мм и 7,5Ч21 мм. Все таблетки количественно высвобождают активное
вещество ибупрофен в течение 10 минут.
Формула изобретени Страница: 12
CL
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
1. Способ получени композиции, содержащей активное вещество с
антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен,
отличающийс тем, что ибупрофен или его соли покрывают
гидроксиметилпропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой,
гидроксипропилцеллюлозой или желатином в качестве св зующего, причем в пересчете на
сухой вес композиции дол св зующего составл ет от 0,1 до 10 мас.% и дол ибупрофена
или его солей составл ет от 90 до 99,9 мас.%.
2. Способ по п.1, отличающийс тем, что к подлежащему покрытию ибупрофену или его
сол м добавл ют от 0,1 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремни в пересчете на
сухой вес композиции.
3. Композици , содержаща активное вещество с антивоспалительным,
обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающа с тем, что
включает:
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы,
натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы или желатина в качестве
св зующего, в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из этой композиции
пресс-издели с содержанием ибупрофена в 200 мг и диаметром 9 мм при усилии
прессовани от 4,7 до 5,3 кН имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
4. Композици по п.3, отличающа с тем, что она дополнит??льно содержит до 1,5 мас.%
высокодисперсного диоксида кремни .
5. Лекарственный препарат, обладающий антивоспалительным, обезболивающим и
жаропонижающим действием, отличающийс тем, что он содержит композицию по п.3 или
4.
6. Лекарственный препарат по п.5, отличающийс тем, что он дополнительно содержит
вспомогательные вещества дл таблеток.
7. Лекарственный препарат по п.6, отличающийс тем, что в качестве вспомогательных
веществ дл таблеток содержит вещества, которые замедл ют высвобождение активного
вещества из твердой лекарственной формы.
8. Способ получени твердых лекарственных форм, обладающих антивоспалительным,
обезболивающим и жаропонижающим действием, отличающийс тем, что композицию по
п.3 или 4, при необходимости с вспомогательными веществами дл таблеток, прессуют в
твердую форму и получаемую твердую лекарственную форму, в случае необходимости,
покрывают покрывающим веществом.
9. Тверда лекарственна форма, обладающа антивоспалительным, обезболивающим
и жаропонижающим действием, отличающа с тем, что она содержит композицию по п.3
или 4 и, при необходимости, вспомогательные вещества дл таблеток.
10. Тверда лекарственна форма по п.9, отличающа с тем, что она содержит
ибупрофен в количестве более 75 мас.%.
40
45
50
Страница: 13
?атином в
качестве св зующего, причем в пересчете на сухой
вес композиции дол св зующего составл ет от 0,1
до 10 мас.% и дол ибупрофена или его солей
составл ет от 90 до 99,9 мас.%. Композицию можно
непосредственно
прессовать
в
твердые
лекарственные формы, которые имеют твердость и
стойкость на стирание и стабильны при хранении,
активное вещество высвобождаетс в желаемое
врем .
Лекарственный
препарат
может
непосредственно примен тьс дл получени таблеток различной величины и с различной
дозировкой ибупрофена. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 368
(13)
C2
(51) Int. Cl.
A61K
A61K
A61K
A61P
9/20 (2006.01)
9/28 (2006.01)
31/19 (2006.01)
29/00 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2002123182/15, 19.01.2001
(72) Inventor(s):
AJNIKh Khajnts (DE)
(24) Effective date for property rights: 19.01.2001
(73) Proprietor(s):
BASF AKTsIENGEZEL'ShAFT (DE)
(30) Priority:
28.01.2000 (cl.1-10) DE 10003757.7
R U
(43) Application published: 20.03.2004
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 3 6 8
(85) Commencement of national phase: 28.08.2002
(86) PCT application:
EP 01/00602 (19.01.2001)
(87) PCT publication:
WO 01/54683 (02.08.2001)
C 2
is from 90 to 99.9 wt.-% as measured for dry
weight. The composition can be pressed directly
to form solid medicinal formulations showing
hardness
and
stability
against
abrasion,
stability in storage and wherein active substance
is
released
in
desired
time,
Medicinal
preparation can be used directly for making
tablets of different size and with different dose
of ibuprofen.
EFFECT: improved preparing method, improved
pharmaceutical properties of composition and tablets.
10 cl, 5 tbl, 3 ex
R U
(57) Abstract:
FIELD: medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention describes a method for
preparing a composition containing ibuprofen that
represents active substance possessing antiinflammatory, analgesic and antipyretic effects.
Method involves covering ibuprofen or its salts
with hydroxymethylpropylcellulose,
methylcellulose,
carboxymethylcellulose
sodium,
hydroxypropylcellulose or gelatin as a binding
agent wherein part of binding agent is from 0.1
to 10 wt.-%, and part of ibuprofen or its salts
Страница: 2
EN
C 2
(54) IBUPROFEN-CONTAINING COMPOSITION
2 3 0 0 3 6 8
Mail address:
103064, Moskva, ul. Kazakova 16, NIIR
Kantseljarija, "Patentnye poverennye
Kvashnin, Sapel'nikov i Partnery", Kvashninu V.P.
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Насто щее изобретение относитс к содержащей ибупрофен композиции, к способу ее
получени , к ее применению дл получени лекарственных препаратов и твердых
лекарственных форм, а также к лекарственным препаратам и твердым лекарственным
формам, содержащим композицию на основе ибупрофена.
Ибупрофен, а именно 2-(4-изобутилфенил)-пропионова кислота, вл етс известным
активным веществом с антивоспалительным, обезболевающим и жаропонижающим
действием, которое в основном примен етс дл лечени болей и дл уменьшени интенсивности воспалений.
Вследствие плохой сжимаемости и низкой точки плавлени известных кристаллических
модификаций ибупрофена рацемический ибупрофен и, в частности, обладающий лучшим и
более быстрым действием S-энантиомер имеют плохие свойства таблетировани и могут
переводитьс в достаточно стабильные, твердые лекарственные формы, такие как
таблетки, только с помощью большого количества вспомогательных веществ (добавок).
Ибупрофен, как правило, содержитс в таблетках в количестве с 200 или 400 мг,
однако дл лечени ревматических заболеваний дозировка может составл ть от 600 и 800
мг на таблетку.
Вследствие примешивани большого количества фармацевтических вспомогательных
веществ концентраци активного вещества в твердых лекарственных препаратах
ограничена до значени приблизительно от 30 до 40 мас.%. Это приводит к высокой
стоимости продукта на количество активного вещества и имеет еще тот недостаток, что
твердые лекарственные препараты с высоким содержанием активного вещества
вследствие их размеров уже едва могут проглатыватьс .
Вследствие еще одной стадии переработки, влажной или сухой гранул ции
лекарственного препарата перед таблетированием, количество фармацевтических
впомогательных веществ может быть снижено, так что твердые лекарственные препараты
могут достигать концентрацию активного вещества до 66%.
Эта стади , однако, отнимает много времени и св зана с расходами. Далее такой
способ имеет тот недостаток, что рецептура твердой лекарственной формы с высокой
дозой активного вещества не может гибко передаватьс на лекарственные формы с
малыми дозировками активного вещества. Более малые твердые лекарственные формы,
как правило, не обладают достаточной твердостью.
Дл снижени расходов в насто щее врем известно скоростное и гибкое
таблетирование. Дл этого необходимо, чтобы дл твердых лекарственных форм гибко
примен лись лекарственные препараты различной величины и различных дозировок
активного вещества.
Эконом щим расходы способом получени твердых лекарственных форм вл етс способ так называемого пр мого таблетировани . При этом все составные части таблетки
смешивают за одну стадию в готовую дл таблетировани массу и после этого прессуют в
готовую таблетку. Вследствие этого можно экономить стадию предварительной гранул ции.
Дл этого ибупрофен должен переводитьс в форму, которую можно непосредственно
таблетировать.
Известен перевод ибупрофена в содержащую ибупрофен композицию, котора может
непосредственно таблетироватьс с остальными составными част ми таблетки, например
с фармацевтическими вспомогательными веществами.
Преимущественно содержащие ибупрофен композиции дл непосредственного
таблетировани имеют следующие свойства:
- композицию можно непосредственно прессовать в твердые лекарственные формы с
достаточной твердостью;
- композици имеет высокую концентрацию ибупрофена;
- полученные из композиции лекарственные препараты имеют высокую концентрацию
ибупрофена, т.е. дл получени твердых лекарственных форм из композиции необходимо
по возможности малое количество других фармацевтических вспомогательных веществ;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы имеют достаточную
Страница: 3
DE
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
твердость и стойкость на истирание;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы распадаютс и
высвобождают активное вещество ибупрофен в растворе в желаемое врем ;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы стабильны при хранении;
- смешанные из композиции лекарственные препараты могут примен тьс дл различных размеров лекарственных форм и позвол ют проводить особенно скоростное
таблетирование.
В за вке WO 89/02266 описываетс способ получени способного к таблетированию
лекарственного препарата, содержащего ибупрофен, посредством напрыскивани на
водный раствор из ибупрофена и натрийкарбоксиметилцеллюлозы дисперсии из
предварительно желатинированного крахмала способом сухой гранул ции в
псевдоожиженном слое, сушки и примешивани придающего скользкость вещества, причем
другие фармацевтические вспомогательные вещества могут примешиватьс до или после
напрыскивани . Полученна этим способом композици достигает максимальной
концентрации ибупрофена в 88,5 мас.%. Получаемые из такой композиции лекарственные
препараты и таблетки имеют максимальную концентрацию ибупрофена только в 85 мас.%.
Таблетки с оптимальной твердостью и композици , получаема таким способом, имеют
концентрацию ибупрофена только максимально в 63 мас.%. Способ и полученный им
лекарственный препарат имеет тот недостаток, что не могут быть получены таблетки с
концентрацией ибупрофена более чем 85 мас.%.
В ЕР 456720 описываетс содержаща ибупрофен композици с концентрацией
активного вещества от 85 до 99 мас.%, котора может быть таблетирована
непосредственно после добавки других фармацевтических вспомогательных веществ. Дл этого ибупрофен смешиваетс со св зующим (однако, не с поливинилпирролидоном),
псевдоожижаетс и гранулируетс дисперсией из поливинилпирролидона и других
св зующих способом распылительной сушки. Этот способ и полученна им композици активного вещества имеет тот недостаток, что в качестве средства гранул ции
примен етс несшитый поливинилпирролидон, соответственно, в качестве
пленкообразующего св зующего. Несшитый поливинилпирролидон при температуре от 30
до 40°С образует с ибупрофеном эвтектическую фазу, котора при комнатной температуре
вл етс жидкой. Это приводит к высоким отложени м на таблетирующих пуансонах, так
что скоростное таблетирование больше невозможно. Далее таблетки, которые получают из
этой гранулированной несшитым поливилпирролидоном композиции, имеют недостаток
малой хранимости. При температуре от 30 до 40°С таблетки дополнительно отверждаютс ,
так что степень высвобождени активного вещества снижаетс .
Задачей изобретени поэтому вл етс разработка содержащей ибупрофен композиции,
котора не имеет вышеприведенных недостатков и котора имеет по возможности все
вышеприведенные преимущественные свойства.
В соответствии с этим был разработан способ получени композиции, содержащей
ибупрофен, при котором ибупрофен или его соли покрывают св зующим, кроме
поливинилпирролидона, причем в пересчете на сухой вес композиции активного вещества
дол св зующего составл ет от 0,1 до 10 мас.% и дол ибупрофена или его солей
составл ет от 90 до 99,9 мас.%.
Под ибупрофеном следует понимать как рацемический ибупрофен, так и выделенный
энантиомер R-(-)-ибупрофен и, в частности, действующий быстрее или лучше S-(+)ибупрофен.
В качестве солей ибупрофена пригодны, в частности, соли щелочных и
щелочноземельных металлов, а также соли ибупрофена с основными аминокислотами, как,
например, лизин. Особенно предпочтительными сол ми вл ютс ибупрофен-натрий,
ибупрофен-кальций и ибупрофен-лизин.
Размер частиц примен емого ибупрофена не вл етс критическим. Обычно он
составл ет от 10 до 100 мкм, в частности от 20 до 80 мкм. Чистота примен емого
ибупрофена также не вл етс критической дл изобретени , однако она с учетом высокой
Страница: 4
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
концентрации активного вещества в твердом лекарственном препарате должна быть по
возможности высокой, в частности более чем 96% или 99%.
Под св зующими понимаютс также и смеси св зующих. При получении композиции
могут примен тьс все известные св зующие, однако, не поливинилпирролидон, в
частности не примен етс несшитый поливинилпирролидон.
В качестве св зующего пригодны, например, целлюлоза или производные целлюлозы,
крахмал или производные крахмала, желатина, суспензии алгината или сахарные
растворы.
Предпочтительными св зующими вл ютс растворимые в воде, суспендируемые или
диспергируемые св зующие. Особенно предпочтительными св зующими вл ютс гидроксиметилпропилцеллюлоза, в частности, со средним молекул рным весом, который
соответствует имеющемус в торговле продукту Pharmacoat ® 603 или 606, фирмы Shinetsu
Chemical Comp., Токио, Япони , или с более высокой степенью в зкости, метилцеллюлоза,
натрийкарбоксилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или желатина.
Покрытие активного вещества ибупрофена св зующим может, в принципе, проводитьс всеми известными методами. Дл этого, как правило, св зующее в жидкой или
расплавленной форме, или в растворе, суспензии или дисперсии привод т в интенсивный
контакт с подлежащим покрытию активным веществом и полученный гранул т сушат, в
случае необходимости, после классификации или гомогенизации. Затем сухой гранул т
классифицируют и гомогенизируют с помощью соответствующих сит.
Нанесение раствора, суспензии или дисперсии св зующего может происходить из
органического или водного раствора. При предпочтительной форме выполнени примен ютс водные растворы, суспензии или дисперсии св зующего.
Приведение в контакт может осуществл тьс смешением активного вещества с
расплавом или раствором, суспензией или дисперсией св зующего, например, в обычном
влажном смесителе.
Влажное смешение может осуществл тьс также и таким образом, что активное
вещество и св зующее смешивают в сухом состо нии и после этого флюидизируют в
органическом растворителе или в воде и пластифицируют.
При влажном смешении сушка полученного гранул та осуществл етс отдельно,
например, после классификации или гомогенизации влажного гранул та, в сушилке,
например, в инфракрасной, циркул ционной сушилке или в сушилке с псевдоожиженным
слоем.
Приведение в контакт может также осуществл тьс посредством напрыскивани на
активное вещество или разбрызгивани вместе с активным веществом расплава или
раствора, суспензии или дисперсии св зующего в флюидизируемом или кип щем слое.
При этом приведение в контакт и сушка могут происходить в одну стадию, например, в
гранул торе с кип щим слоем.
При одной из предпочтительных форм выполнени способа покрытие ибупрофена или
его солей св зующим производитс во влажном смесителе, например, с лопастной
мешалкой и с измельчителем и последующа сушка или в гранул торах со
псевдоожиженным слоем с опрыскиванием снизу или сверху, в частности, в гранул торе
Вурстера или Глатт-Целлера.
Наиболее экономичным вл етс влажный смеситель, так как активное вещество и
св зующее сначала смешиваютс , потом увлажн ютс водой или органическим
растворителем и перемешиваютс . После получени гомогенного влажного гранул та он
может сушитьс в обычной сушилке (инфракрасной, циркул ционной или в сушилке со
псевдоожиженным слоем). После гомогенизации производитс классификаци с помощью
сит. Этот метод обеспечивает высокую производительность.
При получении содержащей ибупрофен композиции дол св зующего составл ет от 0,1
до 10 мас.% и дол ибупрофена или его солей составл ет от 90 до 99,9 мас.% в
пересчете на сухой вес композиции активного вещества.
При одной из предпочтительных форм выполнени способа дол св зующего
Страница: 5
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
составл ет от 0,2 до 6 мас.% и дол ибупрофена или его солей составл ет от 94 до 99,8
мас.%, в пересчете на сухой вес композиции.
При еще одной предпочтительной форме выполнени дол св зующего составл ет от
0,3 до 3,5 мас.% и дол ибупрофена или его солей составл ет от 96,5 до 99,7 мас.% в
пересчете на сухой вес композиции.
К подлежащему покрытию ибупрофену или его сол м предпочтительно перед покрытием
св зующим могут добавл тьс до 1,5 мас.% адсорбента, например, Pharmasorb (R) фирмы
Minerals & Chemicals Div., Menlo PArk, Edison, N.J. 08817, США, или высокодисперсного
диоксида кремни , например, Aerosil ® 200.
В случае добавки адсорбента предпочтение отдаетс высокодисперсному диоксиду
кремни , такому, как Aerosil ® 200, фирмы Degussa, Франкфурт/М, Германи .
Насто щее изобретение относитс к содержащей ибупрофен композиции, получаемой
вышеописанным способом.
В противоположность чисто физической смеси, котора содержит от 90 до 99,9 мас.%
ибупрофена и от 0,1 до 10 мас.% св зующего в пересчете на сухую массу смеси,
предлагаемую композицию можно перевести в пресс-издели , которые имеют твердость 25
Н.
Далее изобретение относитс к свободной от поливинилпирролидона композиции,
содержащей
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.% св зующего, кроме поливинилпирролидона и
от 0,1 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремни ,
все в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из композиции с усилием
прессовани от 4,7 до 5,3 кН пресс-издели с содержанием ибупрофена в 200 млг и
диаметром в 9 мм имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
Под твердостью круглых пресс-изделий понимаетс радиальное усилие разрушени .
В частности, изобретение относитс к композиции, состо щей из
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.%.% св зующего, кроме поливинилпирролидона и
от 0 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремни ,
все в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из композиции с усилием
прессовани от 4,7 до 5,3 кН пресс-издели с содержанием ибупрофена в 200 млг и
диаметром в 9 мм имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
В этом случае значени массовых процентов составных частей композиции дополн ют
друг друга до 100 мас.%.
Композицию по изобретению можно переводить в лекарственный препарат путем
добавки малых количеств фармацевтических вспомогательных веществ, которые могут
быть переведены пр мо, например, прессованием в твердые лекарственные формы с
высокой концентрацией ибупрофена, оптимальной твердостью и способностью
оптимального высвобождени активного вещества.
В соответствие с этим изобретение относитс к применению композиции по изобретению
дл получени лекарственных препаратов и твердых лекарственных форм.
Лекарственный препарат по изобретению включает содержащую ибупрофен композицию
и предпочтительно дополнительно вспомогательные вещества дл таблеток, которые
отвечают требовани м быстрого или медленного высвобождени активного вещества или
другим галеновым требовани м.
Лекарственный препарат может дополнительно к композиции по изобретению содержать
другие
св зующие, кроме несшитого поливинилпирролидона, например, такие как
гидрометилпропилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза,
разрыхлители, такие как, например, AcDiSOl ®, фирмы FMC Corp. Philadelphia, PA 19103
или Primojel ® фирмы VZB, Korg van de Zaan, Foxkol, Нидерланды,
сухое св зующее, как, например, микрокристаллическа целлюлоза,
Страница: 6
RU 2 300 368 C2
5
10
15
гидрофилизирующий агент, как, например, Cremophor ® RH 40, фирмы BASF AG,
Людвигсхафен, Германи ,
адсорбент, например, Verosil ® фирмы Degussa, Франкфурт, Германи ,
вещество, придающее скользкость, как, например, стеарат магни или вспомогательные
вещества, которые привод т к замедленному высвобождению активного вещества, как,
например, Kollidon (R) SR фирмы BASF Aktiengesellschaft, Людвигсхафен, Германи , или
высокополимерна гидроксипропилметилцеллюлоза типа k4М или Е4М фирмы Colorcan,
65510 Инштейн, Германи .
При предпочтительной форме выполнени лекарственные препараты содержат
вспомогательные вещества, которые способствуют замедленному высвобождению
активного вещества из твердой лекарственной формы.
Количество содержащихс в лекарственных препаратах дополнительно к композиции
активного вещества вспомогательных веществ не вл етс критическим и составл ет в
зависимости от требований обычно
разрыхлител от 0 до 5 мас.%,
сухого св зующего
от 0 до 10 или 15 мас.%,
гидрофилизирующего агента
от 0 до 1 мас.%,
адсорбента
от 0 до 1 мас.%,
вещества, придающего скользкость
от 0 до 1 мас.%,
вспомогательного вещества дл замедлени высвобождени активного вещества
от 0 до 40 мас.%,
20
25
30
35
40
45
50
в то врем , как количество композиции по изобретению в лекарственном препарате
обычно составл ет от 30 до 96 мас.%, в пересчете на сухой вес лекарственного
препарата и этим самым и в пересчете на сухой вес полученной из нее твердой
лекарственной формы.
Массовые проценты составных частей лекарственного препарата или твердой
лекарственной формы дополн ют друг друга до 100 мас.%.
Особенно преимущественным вл етс такое выполнение, при котором к композиции в
лекарственном препарате примешивают только малые количества вспомогательных
веществ, так как вследствие этого твердые лекарственные формы можно получить с
высокой концентрацией активного вещества.
В зависимости от концентрации ибупрофена в композиции и количества добавленных
вспомогательных веществ в лекарственном препарате могут быть получены
лекарственные препараты и из них твердые лекарственные формы, преимущественно
таблетки, с оптимальной твердостью и оптимальным высвобождением активного вещества,
которые имеют концентрацию ибупрофена более 80 мас.%, в частности более 90 мас.%
или даже более 94 мас.%, в пересчете на сухой вес лекарственного препарата,
соответственно, твердой лекарственной формы.
При этих предпочтительных твердых лекарственных формах сумма долей св зующего
или дополнительных веществ в композиции и дополнительно примешанных к
лекарственному препарату вспомогательных веществ составл ет максимально 20 мас.%, в
частности менее чем 10 мас.% и даже менее чем 6 мас.%.
Дополнительно к содержащей ибупрофен композиции лекарственный препарат и
полученна из него тверда лекарственна форма нар ду с добавленными в случае
необходимости вспомогательными веществами могут содержать другие активные
вещества, как, например, псевдоэфедрингидрохлорид или псевдоэфедринсульфат,
соединени кодеина, такие, как татрат дигидрокодеинводорода или другие активные
вещества, фармакологически пригодные дл комбинации с ибупрофеном.
Количество добавленных других активных веществ не вл етс критическим и может в
зависимости от активного вещества и области применени составл ть в типичном случае
от 1 до 80 мас.% в пересчете на сухую массу лекарственного препарата, соответственно,
твердой лекарственной формы.
Обычно тверда лекарственна форма, включающа композицию на основе
ибупрофена, и соединение кодеина содержат кодеин в дозировке в 10 млг.
Страница: 7
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Вышеописанные лекарственные препараты, содержащие композицию по изобретению,
могут непосредственно примен тьс дл получени твердых лекарственных форм.
Перевод лекарственных препаратов в твердую лекарственную форму может
осуществл тьс известным образом обычным методом.
В предпочтительной форме выполнени способа получени твердой лекарственной
формы композицию по изобретению или лекарственный препарат, содержащий ее,
прессуют в форму таблетки, т.е. непосредственно таблетируют.
При непосредственном таблетировании полученные из лекарственных препаратов по
изобретению твердые лекарственные формы имеют такой же состав, что и лекарственный
препарат.
Полученные твердые лекарственные формы могут покрыватьс покрывающим
средством, как, например, пленкой из Pharmacoat ® 603 фирмы Shinetsu с
полиэтиленгликолем в качестве пластификатора.
В соответствие с этим насто щее изобретение относитс к твердым лекарственным
формам, предпочтительно таблеткам, содержащим композицию по изобретению или
лекарственный препарат по изобретению.
Твердые лекарственные формы по изобретению могут иметь концентрацию ибупрофена
более 75 мас.%, в частности более 90 мас.% и даже более 94 мас.%.
По сравнению с известным уровнем техники предлагаемое изобретение имеет
следующие преимущества:
- благодар высокой концентрации ибупрофена в непосредственно таблетируемых
композици х могут достигатьс высокие концентрации ибупрофена в твердых
лекарственных формах,
- лежаща в основе лекарственных форм композици не содержит
поливинилпирролидона, так что возможно скоростное таблетирование и полученные
таблетки стабильны к хранению,
- прессованные из лекарственных препаратов по изобретению таблетки при малой силе
прессовани имеют высокую и достаточную твердость с пренебрежительно малым
крошением и очень быстрым высвобождением активного вещества, если не содержатс вспомогательные вещества дл замедлени высвобождени ,
- композици по изобретению может непосредственно таблетироватьс в комбинации с
другими активными веществами,
- лекарственный препарат по изобретению может непосредственно примен тьс дл получени таблеток различной величины и этим самым дл гибкого изготовлени таблеток
с различной дозировкой ибупрофена.
Нижеприведенные примеры по сн ют изобретени , не ограничива его объем.
Пример 1
Содержащие ибупрофен композиции
1.1. Гидроксипропилметилцеллюлоза в качестве св зующего
1.1.1. Покрытие посредством влажного смешивани и сушки 9,72 кг ибупрофена (тонкого
порошка) интенсивно смешивают с 240 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 40 г Aerosil ®
200 в смесителе Lцdige ® (гранул торе фирмы Lцdige, Падерборн, Германи ) и при легком
движении донного пропеллера и размельчител на ступени 1 увлажн ют с помощью 1,50 кг
дистиллированной воды и интенсивно перемешивают еще в течение 5 минут. После этого
влажный материал пропускают через сита размером отверстий от 3 до 4 мм и в сушилке с
псевдоожиженном слое (фирмы Glatt) при температуре приточного воздуха от 50 до 60°С
сушат в две порции. Затем производ т просеивание ситами с отверсти ми менее 800 мкм.
После измерени частиц методом лазерной дифракции агломераты менее 80 до 90 мкм
содержались только в процентных количествах от 2 до 5%.
Состав композиции 1.1.1, в пересчете на сухой вес:
ибупрофен
97,2 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,4 мас.%
Aerosil 200
0,4 мас.%
Страница: 8
RU 2 300 368 C2
5
1.1.2. Покрытие посредством гранулировани в псевдоожиженном слое (типа Вустера)
2,375 кг ибупрофена (тонкий порошок) интенсивно смешивают с 15 г Aerosil ® 200 в
смесителе Stephan ® (гранул торе). Увлажнением водой получают слегка увлажненную
массу. Эту массу сначала сушат в гранул торе Glatt ® со псевдоожиженным слоем с трубой
Вурстера при температуре приточного воздуха 50°С и затем опрыскивают с помощью
Bottom-Spraying раствором 110 г гидроксипропилметилцеллюлозы типа Pharmacoat ® 603,
фирмы Shinetsu, в 2 кг дистиллированной воды при расходе 75 г раствора в минуту при
температуре приточного воздуха 50°С. После окончани опрыскивани сушат до
10
температуры продукта 38°С и продукт пропускают через сито (Frewitt ®) с размером
отверстий 0,8 мм.
Состав композиции 1.1.2, в пересчете на сухой вес:
ибупрофен
95,0 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлоза 4,4 мас.%
Aerosil 200
0,6 мас.%
15
20
25
30
Аналогично получают композицию 1.1.2.А, состо щую из 98,5 мас.% ибупрофена и 1,5
мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы без Aerosil 200.
Аналогично получают композицию 1.1.2.В, состо щую из 97,5 мас.% ибупрофена и 2,5
мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.2. Гидроксипропилцеллюлоза в качестве св зующего
962 г ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 30 г
гидроксипропилцеллюлозы типа Klucel ®, фирмы Hercules Corp., Milldate, Conn., США и 8
г Aerosil ® 200 в лабораторном смесителе Stephan ® (гранул торе), при легком
перемешивании увлажн ют с помощью 130 г дистиллированной воды и интенсивно
перемешивают еще 5 минут. После этого продукт пропускают через сито размером
отверстий от 3 до 4 мм и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (фирмы Glatt) при
температуре приточного воздуха от 50 до 60°С. Затем провод т просеивание через сита с
размером отверстий менее 800 мкм. После измерени частиц лазерной дифракцией
агломераты размером менее 80 до 90 мкм содержатс только в процентных дол х от 3 до
6%.
Состав композиции 1.2, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен
96,2 мас.%
гидроксипропилцеллюлоза 3,0 мас.%
Aerosil 200
35
40
45
50
0,8 мас.%
Аналогично получают композицию 1.2.А, состо щую из 98 мас.% ибупрофена и 2 мас.%
гидроксипропилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.3. Желатина в качестве св зующего
4,5 кг ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 25 г Aerosil ® 200 в
смесителе Diosna ® (гранул торе). При легком вращении донного пропеллера и
размельчител на ступени 1 продукт увлажн ют с помощью 500 г дистиллированной воды и
интенсивно перемешивают еще 5 минут до тех пор, пока не получитс больше не
разделима смесь ибупрофена с аэросилом Aerosil. После этого влажный продукт подают в
гранул тор с псевдоожиженным слоем фирмы Глатт (Glatt) и опрыскивают нагретым до
50°С раствором из 225 г желатины в 3,525 кг воды при температуре приточного воздуха в
60°С при расходе 150 г раствора в минуту. После окончани напрыскивани продукт
сушат, довод т до температуры 38°С и пропускают через сито (Frewitt ®) с размером
отверстий в 0,8 мм.
Состав композиции 1.3. в пересчете на сухую массу:
ибупрофен 94,74 мас.%
желатин
4,74 мас.%
Aerosil 200
0,52 мас.%
Аналогично получают композицию 1.3.А, состо щую из 99 мас.% ибупрофена и 1 мас.%
Страница: 9
RU 2 300 368 C2
5
10
желатина без Aerosil 200.
1.4. Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (NaCMC) в качестве св зующего 9,78 кг
ибупрофена (тонкого порошка, сорта 25 фирмы Knoll AG, Людвигсхафен, Германи )
интенсивно смешивают с 20 г Aerosil 200 и с 200 г Tylose ® С (Na-карбоксиметилцеллюлоза
фирмы Hoechst, Франкфурт, Германи ) в лабораторном смесителе Stephan и добавл ют
воду в малых количествах до тех пор, пока не возникнет влажна масса (приблизительно
от 1,5 до 2,0 л воды). Массу размельчают на сите с размером отверстий 3,15 мм (Frewitt в)
и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Glatt в при температуре приточного воздуха
в 50°С. После этого сухой продукт снова пропускают через сито с размером отверстий в
0,8 мм (Frewitt (R)).
Состав композиции 1.4, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен
97,8 мас.%
натрийкарбоксиметилцеллюлоза 2,0 мас.%
Aerosil 200
0,2 мас.%
15
20
25
Аналогично получают композицию 1.4.А, состо щую из 98,5 мас.% ибупрофена и 1,5
мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.5. Метилцеллюлоза в качестве св зующего
4,275 кг ибупрофена 38 (фирмы Knoll AG) агломерируют с раствором из 0,203 кг
метилцеллюлозы в 5 кг дистиллированной воды в псевдоожиженном слое при температуре
приточного воздуха в 50°С при расходе напрыскивани в 90 г в минуту приблизительно в
течение одного часа с последующей фазой вибрации продолжительностью примерно 30
секунд каждые 3 минуты. После сушки при достижении температуры отводимого воздуха
приблизительно в 40°С подмешивают 22 г Aerosil 200 и продукт продавливают через сито
с размером отверстий в 0,8 мм.
Состав композиции 1.5, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен
95 мас.%
метилцеллюлоза 4,51 мас.%
Aerosil 200
30
35
40
45
0,49 мас.%
Аналогично получают композицию активного вещества 1.5.А, состо щую из 98 мас.%
ибупрофена и 2 мас.% метилцеллюлозы без Aerosil 200.
Аналогично получают композицию активного вещества 1.5.В, состо щую из 96 мас.%
ибупрофена и 4 мас.% метилцеллюлозы без Aerosil 200.
Пример 2
Получение пресс-изделий из композиции по изобретению и сравнение данных с прессиздели ми, которые были получены из физических смесей того же состава.
Различные составы композиций по изобретению прессуют прессом типа ЕКО, фирмы
Korsch, Reclin в пресс-издели весом 200 мг и диаметром 9 мм, при различном давлении.
Дл сравнени прессуют физические смеси такого же состава при аналогичных услови х и
сравнивают твердость полученных пресс-изделий. Под физическими смес ми понимаютс сухие смеси ибупрофена со св зующим.
Результаты представлены в табл.1-5. В отличие от чисто физических смесей
содержащие ибупрофен композиции по изобретению уже при малом давлении прессовани привод т к твердости, котора лежит четко выше достаточной дл таблеток твердости в
25 Н (табл.1).
Таблица 1
Зависимость твердости содержащих ибупрофен пресс-изделий от
давлени прессовани и сравнение композиции по изобретению (WZ) и физической смеси (РМ)
Состав
Примеры смеси Твердость в [Н] при давлении прессовани ибупрофен со св зующим в количестве [мас.%] в пересчете на состав
50
4,7 до 5,3 кН 9,7 до 10,9 кН 20,1 до 21,1 кН
0% (чистый)
-
11,0
10,8
20,1
1,5% НРМС
WZ по 1.1.2.A
63,0
120,0
165,0
РМ
13,0
18,0
30,0
2,5% НРМС
WZ по 1.1.2.B
70,0
131,0
160,0
РМ
15,0
19,0
29,0
Страница: 10
RU 2 300 368 C2
2% метилцеллюлоза
WZ по1.5.A
85,0
145,0
РМ
9,0
16,0
38,0
4% метилцеллюлоза
WZ по1.5.B
98,0
148,0
175,0
РМ
14,0
20,0
29,0
2% НРС
WZ по 1.2.A
65,0
98,0
156,0
РМ
18,0
21,0
35,0
1,5% NaCMC
WZ по 1.4.A
98,0
130,0
180,0
РМ
8,0
15,0
28,0
1% желатины
WZ по 1.3.A
53,0
98,0
121,0
РМ
7,0
12,0
30,0
5
10
15
20
153,0
Сокращени :
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза
НРС = гидроксипропилцеллюлоза
NaCMC = натрийкарбоксиметилцеллюлоза
Пример 3
Получение таблеток из композиций по изобретению
Полученные по примеру 1 композиции смешивают с другими вспомогательными
веществами и/или активными веществами (количество приблизительно 1 кг) и сразу
прессуют в таблетки в эксцентриковом прессе типа ЕК 0 фирмы Korsch, Берлин.
Нижеприведенные таблицы в примерах показывают составы лекарственного препарата дл таблетки и вместе с этим состав отдельной таблетки.
3.1. Таблетка ибупрофена с дозой 200 мг активного вещества из композиции по примеру
1.2 (табл.2).
Таблица 2
25
Композици по примеру 1.2
208 мг (соответствует 200 мг ибупрофена)
Лактоза
10,0 мг
предварительно желатинированный крахмал
15,0 мг
AcDiSol
12,0 мг
стеарат магни 1,5 мг
Aerosil
0,5 мг
вес таблетки
247 мг
величина пуансона
30
9 мм круглый
дол активного вещества
81 мас.%
усилие прессовани 6 кН
твердость
89 Н
распад
2 минуты в стакане с водой при
комнатной температуре
35
40
45
высвобождение активного вещества
5 минут 78%
10 минут 98% (по методу USP)
3.2. Таблетка ибупрофена с дозой 600 мг активного вещества из композиции по примеру
1.2.
Таблетки с той же рецептурой, что и по примеру 3.1, прессуют пуансоном
продолговатого формата в 6,5Ч18 мм и весом 741 мг и при усилии прессовани в 7 кН
таблетки получают твердостью в 158 Н и времени распада в 2 минуты в воде.
Высвобождение активного вещества по USP XXII показывает через 10 минут растворенный
на 100% ибупрофен.
3.3. Таблетка ибупрофена дозой 600 мг активного вещества из композиции по примеру
1.1.1 (табл.3).
Таблица 3
50
Композици по примеру 1.1.1
617 мг (соответствует 600 мг ибупрофена)
Микрокристаллическа целлюлоза
18,0 мг
Лактоза
6,0 мг
AcDiSol
14,0 мг
стеарат магни 4,5 мг
Aerosil
1,5 мг
вес таблетки
661 мг
Страница: 11
RU 2 300 368 C2
6,5Ч 18 мм продолговатый
размер пуансона
дол активного вещества
91,1 мас.%
усилие прессовани 9 кН
твердость
180 Н
распад
4 минуты в стакане с водой при комнатной
5
температуре
высвобождение активного вещества:
5 минут 68%
10 минут 89%
15 минут 99% (по методу USP)
10
15
20
25
3.4. Таблетка ибупрофена с дозой 400 мг активного вещества из композиции по примеру
1.1.1.
Таблетки с той же рецептурой, что и в примере 3.3, прессуют на формате пуансона в
11 мм с весом в 440,8 мг, причем при прессовом усилии в 6 кН получают таблетки с
твердостью в 138 Н и временем распада в 3 минуты в воде. Высвобождение активного
вещества по методу USP XXII показывает через 15 минут растворенный на 100%
ибупрофен.
3.5. Комбинированные таблетки с дозой 400 мг ибупрофена и 10 мг тартрата
дигидрокодеинводорода из содержащей ибупрофен композиции согласно примеру 1.1.1
(табл.4).
Таблица 4
Композици по примеру 1.1.1
411,5 мг (соответствует 400 мг ибупрофена)
тартрат дигидрокодеинводорода
10 мг
микрокристаллическа целлюлоза
25 мг
Лактоза
10 мг
Pharmacoat ® 603
8 мг
AcDiSol
12 мг
стеарат магни 3 мг
Aerosil
1 мг
вес таблетки
480,5 мг
размер пуансона
30
11 мм, круглый
дол активного вещества
86,3 мас.%
усилие прессововани 6 кН
твердость
95 Н
распад
через 3 минуты в стакане с водой при комнатной
температуре
высвобождение ибупрофена:
5 минут 68%
35
10 минут 89%
15 минут 99% (по методу USP)
40
3.6. Таблетки ибупрофена с дозой 200, 400, 600 и 800 мг активного вещества из
композиции согласно примеру 1.1.1 с долей активного вещества 80 мас.% в таблетке
(табл.5).
Таблица 5
45
50
Композици по примеру 1.1.1
83,3 мас.% (соответствует 80 мас.% ибупрофена)
микрокристаллическа целлюлоза
4,3 вес.%
Лактоза
5,4 вес.%
AcDiSol
6,0 вес.%
Aerosil 200
0,6 вес.%
стеарат магни 0,4 вес.%
Смешанный из этих составных частей лекарственный препарат прессуют в таблетки с
весом в 250 мг (= 200 мг ибупрофена), 500 мг (= 400 мг ибупрофена), 750 мг (= 600 мг
ибупрофена) и 1000 мг (= 800 мг ибупрофена) с размером в 9 мм (круглые), 11 мм
(круглые), 6,5Ч18 мм и 7,5Ч21 мм. Все таблетки количественно высвобождают активное
вещество ибупрофен в течение 10 минут.
Формула изобретени Страница: 12
CL
RU 2 300 368 C2
5
10
15
20
25
30
35
1. Способ получени композиции, содержащей активное вещество с
антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен,
отличающийс тем, что ибупрофен или его соли покрывают
гидроксиметилпропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой,
гидроксипропилцеллюлозой или желатином в качестве св зующего, причем в пересчете на
сухой вес композиции дол св зующего составл ет от 0,1 до 10 мас.% и дол ибупрофена
или его солей составл ет от 90 до 99,9 мас.%.
2. Способ по п.1, отличающийс тем, что к подлежащему покрытию ибупрофену или его
сол м добавл ют от 0,1 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремни в пересчете на
сухой вес композиции.
3. Композици , содержаща активное вещество с антивоспалительным,
обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающа с тем, что
включает:
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы,
натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы или желатина в качестве
св зующего, в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из этой композиции
пресс-издели с содержанием ибупрофена в 200 мг и диаметром 9 мм при усилии
прессовани от 4,7 до 5,3 кН имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
4. Композици по п.3, отличающа с тем, что она дополнит?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
137 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа