close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 300 518
(13)
C2
(51) МПК
C07C 237/02
C07C 317/32
C07C 323/49
C07C 323/60
C07D 207/325
C07D 211/06
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,C07D 213/04
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
C07D 215/06
C07D 217/04
C07D 231/12
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
235/14
249/08
257/04
261/08
271/02
277/28
285/01
295/12
307/68
333/20
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(см. прод.)
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
20.12.2002
(30) Конвенционный приоритет:
20.12.2001 US 60/344,322
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
(73) Патентообладатель(и):
БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: WO 98/03166 А1, 29.01.1998. WO
00/50391 А1, 31.08.2000. RU 94028644 А1,
10.11.1996.
2 3 0 0 5 1 8
R U
(86) За вка PCT:
US 02/40605 (20.12.2002)
C 2
C 2
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную
фазу: 20.07.2004
(87) Публикаци PCT:
WO 03/053912 (03.07.2003)
Адрес дл переписки:
119034, Москва, Пречистенский пер., 14,
стр.1, "Гоулингз Интернэшнл Инк.", пат.пов.
Ю.В.Дементьевой
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ АЛЬФА-(N-СУЛЬФОНАМИДО)АЦЕТАМИДА КАК ИНГИБИТОРЫ БЕТА-
АМИЛОИДА
(57) Реферат:
Изобретение относитс к новым
?-(Nсульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их
оптическим изомерам
где значени дл R; R 1 ; R 2 и R 3 указаны в п.1
формулы. Данные соединени вл ютс ингибиторами
продукции
? -амилоидного
пептида (? -АР) и применимы дл ингибировани продукции ? -амилоидного пептида. Изобретение
также относитс к фармацевтической композиции на
основе этих соединений и к способу ингибировани продукции ? -амилоидного пептида. 3 н. и 19 з.п.
ф-лы, 4 табл.
(51) МПК
C07D 521/00
(2006.01)
Страница: 1
RU
2 3 0 0 5 1 8
(43) Дата публикации за вки: 20.01.2006
R U
(72) Автор(ы):
ПАРКЕР Майкл Ф. (US),
МКЕЛХОН Кэтерин Е. (US),
МЭТ Роберт А. (US),
БРОНСОН Джоанн Дж. (US),
ГАЙ Юнгхуа (US),
БЕРГСТРОМ Карл П. (US),
МАРКИН Лоуренс Р. (US),
МЭКОР Джон Е. (US)
(21), (22) За вка: 2004122481/04, 20.12.2002
A61K 31/18
(2006.01)
R U
R U
2 3 0 0 5 1 8
C 2
C 2
2 3 0 0 5 1 8
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 300 518
(13)
C2
(51) Int. Cl.
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
C07C 237/02
C07C 317/32
C07C 323/49
C07C 323/60
C07D 207/325
C07D 211/06
C07D 213/04
C07D 215/06
C07D 217/04
C07D 231/12
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
235/14
249/08
257/04
261/08
271/02
277/28
285/01
295/12
307/68
333/20
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(to be continued)
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(24) Effective date for property rights: 20.12.2002
(30) Priority:
20.12.2001 US 60/344,322
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
(73) Proprietor(s):
BRISTOL-MAERS SKVIBB KOMPANI (US)
(85) Commencement of national phase: 20.07.2004
(86) PCT application:
US 02/40605 (20.12.2002)
2 3 0 0 5 1 8
R U
Mail address:
119034, Moskva, Prechistenskij per., 14,
str.1, "Goulingz Internehshnl Ink.", pat.pov.
Ju.V.Dement'evoj
C 2
C 2
(87) PCT publication:
WO 03/053912 (03.07.2003)
(54) DERIVATIVES OF ALPHA-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDE AS INHIBITORS OF BETA-AMYLOID
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to novel ?-(Nsulfonamido)acetamides of the formula (I)
or their
optical isomers wherein values R1 , R, R 2 and R 3 are
given in the invention claim. Proposed compounds
are inhibitors of production of ?-amyloid peptide and
can be used for inhibition of production of ? -amyloid
peptide.
Also,
invention
relates
to
pharmaceutical
composition
based
on
these
compounds and to a method for inhibition of
production of ? -amyloid peptide.
EFFECT:
valuable
medicinal
property
of
compounds and pharmaceutical composition.
22 cl, 23 sch, 4 tbl, 501 ex
(51) Int. Cl.
C07D 521/00 (2006.01)
A61K 31/18 (2006.01)
Страница: 3
EN
2 3 0 0 5 1 8
(43) Application published: 20.01.2006
R U
(72) Inventor(s):
PARKER Majkl F. (US),
MKELKhON Kehterin E. (US),
MEhT Robert A. (US),
BRONSON Dzhoann Dzh. (US),
GAJ Jungkhua (US),
BERGSTROM Karl P. (US),
MARKIN Lourens R. (US),
MEhKOR Dzhon E. (US)
(21), (22) Application: 2004122481/04, 20.12.2002
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение охватывает новые соединени ?-(N-сульфонамидо)ацетамида,
обладающие лекарственными и биоактивными свойствами, их фармацевтические
композиции и способы применени . В частности, изобретение относитс к ?-(Nарилсульфонамидо)ацетамидам. Эти соединени обладают свойством уникального
ингибировани продуцировани ?-амилоидного пептида (?-АР), тем самым предупреждают
накопление отложений амилоидного пептида в мозге. Более конкретно, насто щее
изобретение относитс к лечению болезни Альцгеймера (AD).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Болезнь Альцгеймера вл етс прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием,
характеризующимс ухудшением пам ти и когнитивной дисфункцией. AD характеризуетс патологическим накоплением сенильных (нейритных) бл шек, нейрофибрилл рных
клубков, амилоидных отложений в невральных ткан х и сосудах, утратой синаптических
контактов и гибелью нейронов. Она представл ет собой самую обычную форму деменции и
в насто щее врем вл етс третьей основной причиной смерти после сердечнососудистых заболеваний и рака. Затраты на болезнь Альцгеймера огромны (в США более
$100 миллиардов ежегодно). По мере увеличени продолжительности жизни в обществе
частота AD заметно повышаетс . По оценкам, если методы предупреждени и лечени не
будут найдены, к 2020 году более 10 миллионов американцев будут страдать AD. В
насто щее врем считают, что болезнью Альцгеймера (AD) поражено 10% населени в
возрасте старше 65 лет и до 50% в возрасте старше 85 лет. В насто щее врем нет
метода лечени , который бы эффективно предупреждал AD или уменьшал (сводил на нет)
клинические симптомы и основную патофизиологию (см. обзор Selkoe, D.J. Ann. Rev. Cell
Biol., 1994, 10:373-403).
Существует множество теорий относительно этиологии и патогенеза AD. Эти теории
либо основываютс на аналогии с другими заболевани ми и состо ни ми (например,
теории медленного вируса и "алюминиева ") или на наблюдени х за патологией (например,
холинергическа , амилоидна или клубочкова теории). Генетический анализ, веро тно,
поможет сделать выбор между конкурентными теори ми. Идентификаци мутаций в
предшественнике ?-амилоидного белка (?-АРР) индивидуумов, предрасположенных к
ранним формам AD и родственньм заболевани м, в значительной степени подтверждает
амилоидогенные теории.
Гистопатологическое исследование тканей мозга, полученных при аутопсии или при
изучении нейрохирургических проб пораженных болезнью людей, вы вл ет наличие
амилоидных бл шек и нейрофибрилл рных клубочков в коре головного мозга таких
больных. Аналогичные изменени наблюдаютс у больных трисомией 21 (синдром Дауна).
Биохимические и иммунологические исследовани показывают, что доминантный белковый
компонент амилоидной бл шки представл ет собой белок размером примерно 4,2
килодальтон, содержащий около 39-43 аминокислот. Этот белок
называют A?, ?-амилоидный пептид и иногда ?/А4; в данном описании его называют А?.
Помимо отложени в амилоидных бл шках А? обнаруживают в стенках менингеальных и
паренхимных артериол, малых артерий, капилл ров и иногда венул. Неопровержимые
доказательства, накопленные за последнее дес тилетие, показывают, что А? вл етс внутренним полипептидом, образованным из типа 1 интегрального мембранного белка,
названного белком-предшественником ?-амилоидного пептида (?-амилоида) (АРР)
(Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 20392060). ?APP обычно продуцируетс многими клетками как in vivo, так и культивированными
клетками различных животных и людей. Некоторые протеолитические фрагменты АРР
образуютс в присутствии протеиназ, называемых секретазами. Субпопул ци этих
протеолитических фрагментов, названна ?-амилоидный пептид (А?), содержит 39-43
аминокислоты и получаетс при совместном участии ?-секретазы
и ?-секретазы. ?-Секретаза представл ет собой мембраносв занную аспартил-протеиназу,
котора образует N-конец А? пептида. С-Конец А? пептида образуетс с
Страница: 4
DE
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
участием ?-секретазы, по-видимому, олигомерным комплексом, который включает
пресенилин-1 и/или пресенилин-2. Пресенилин-1 и пресенилин-2 представл ют собой
политопные заполн ющие мембрану (интегрированные в мембрану) белки, которые могут
содержать каталитические компоненты ?-секретазы (Seiffert, D., Bradley, J. et al. J.
Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091).
Многочисленные данные, вз тые вместе, неуклонно навод т на мысль, что снижение
уровней А? в мозге предупреждает начало и развитие AD. Во-первых, А? вл етс основным компонентом бл шек в паренхиме мозга, наблюдаемых у всех больных AD, и
амилоидных отложений в сосудах головного мозга, наблюдаемых у 90% больных AD (обзор
Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 20392060). Эти бл шки образуютс в результате агрегации растворимого А?, уровень которого
в мозге четко коррелирует с т жестью AD нейродегенерации (McLean, С., Cherny, R. et
al. Ann. Neurol. 1999, 46, 860-866). Во-вторых, мутации в трех генах (АРР, PS-1 или
PS-2), которые повышают уровень А?, вызывают семейную AD (FAD), при которой начало
AD ускор етс , по меньшей мере, на дес тилетие. В том числе мутации, повышающие
уровень А?, привод т к трисомии хромосомы 21, что вл етс причиной синдрома Дауна. Втретьих, трансгенные мыши, клетки которых экспрессируют один или более мутантных
генов FAD, у которых наблюдаетс повышенный уровень A?, образование бл шек в
паренхиме мозга и церебральные васкул рные отложени , содержащие А?, про вл ют
нарушение пам ти (Chapman, P., White, G. et al. Nature Neurosci. 1999, 2, 271-276) и,
как следствие, нейрофибрилл рную дегенерацию у мышей, клетки которых также
сверхэкспрессируют мутантный тау протеин (Lewis, J.; Dickson, D. et al. Science 2001,
293, 1487-1491). В-четвертых, А? вл етс токсическим дл культивированных клеток
(Dahlgren, К; Manelli, A. et al. J. Biol. Chem. 2002, 277, 32046-32053), вызывает
образование нейрофибрилл рных клубочков у мышей с мутантным тау (Gotz, J., Chen, F.
et al. Science 2001, 293, 1491-1495) и преп тствуют продолжительной потенциации,
веро тной составл ющей пам ти (Walsh, D., Klyubin, I. et al. Nature 2002, 416, 535539 и приведенные в статье ссылки). Все вместе эти данные привод т специалиста в
данной области к заключению, что избыток продукции А? и/или пониженный клиренс А?
вызывает AD. Из этого следует, что снижение уровн А ? в мозге с помощью
ингибировани ?-секретазы предупреждает начало и прогрессирование AD.
Помимо AD, избыточна продукци и/или пониженный клиренс А? вызывает
церебральную амилоидную ангиопатию (САА) (обзор Thal, D., Gherbremedhin, E. et al.,
J. Neuropath, exp. Neuro. 2002, 61, 282-293). У этих больных сосудистые амилоидные
отложени вызывают дегенерацию стенок сосудов и аневризмы, которые могут быть
ответственны за 10-15% случаев кровоизли ни у престарелых больных. Как и при AD,
мутации в гене, кодирующем А?, ведут к ранней форме САА, называемой внутримозговым
кровоизли нием с амилоидозом голландского типа, а у мышей, экспрессирующих этот
мутантный белок, развиваетс САА, аналогичный человеческому.
Выдвинута гипотеза, что ингибирование продуцировани А? предупреждает и уменьшает
нейродегенерацию, снижающую нейротоксичность и, как правило, опосредующую
патологию, ассоциированную с продуцированием А?. Способы лечени могут быть
нацелены на образование А? при участии ферментов, включенных в протеолитическое
процессирование ?-амилоидного белка-предшественника. Соединени , которые
ингибируют ?- или ?-секретазную активность, непосредственно или опосредованно, могут
контролировать продуцирование А?. Благопри тным вл етс то, что соединени ,
которые специфично нацелены на ?-секретазы, могут контролировать продуцирование А?.
Такое ингибирование ?- или ?-секретаз может тем самым уменьшить продуцирование А?,
может уменьшить или предупредить неврологические нарушени , ассоциированные с
белком А?.
В Международной за вке WO 00/50391, опубликованной 31 августа 2000 года, описан
р д сульфонамидных соединений, которые могут модулировать продуцирование
Страница: 5
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
амилоидного ? белка, как средство дл лечени различных заболеваний, особенно болезни
Альцгеймера и других заболеваний, св занных с отложением амилоида. В понском
патенте 11343279, опубликованном 14 декабр 1999, описан р д сульфонамидных
производных, которые вл ютс ингибиторами TNF-альфа, применимыми дл лечени аутоиммунных заболеваний.
Ничто в этих ссылках нельз интерпретировать как описывающее или предполагающее
новые соединени по данному изобретению и их применение дл ингибировани продуцировани ?-АР.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Синтезирован р д производных ?-(N-сульфонамидо)ацетамида. Эти соединени специфично ингибируют продуцирование ?-амилоидного пептида (?-АР) из белкапредшественника ?-амилоидного белка (?-АРР). Фармакологическое действие этих
соединений делает их применимыми дл лечени состо ний, ответственных за
ингибирование ?-АР у пациентов, например болезни Альцгеймера (AD) и синдрома Дауна.
Терапи с применением введени этих соединений больным, страдающим этими
заболевани ми или подверженных им, включает уменьшение ?-АР в мозге этих пациентов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Насто щее изобретение включает соединени Формулы I, их фармацевтические
препараты и их применение дл ингибировани (подавлени ) продуцировани ?-АР у
пациентов, страдающих AD или подверженных AD или другим нарушени м, возникающим в
результате накоплени ?-АР в ткан х мозга. Соединени Формулы I, которые включают
нетоксические фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, имеют следующую
формулу и нижеследующие обозначени :
25
30
35
40
45
50
где R 1 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С2-6 алкенила, необ зательно
имеющего заместители, выбранные из группы, состо щей из
гидрокси, С3-7 циклоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио и галогена;
(б) С3-7 циклоалкила, необ зательно замещенного гидрокси или галогеном;
R обозначает водород или R 1 и R вместе обозначают C2-5 алкилен;
R 2 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного С1-6 алкила или С3-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, С1-4 алкокси и
NR 4R 5;
(б) С3-7 циклоалкилметила, имеющего, необ зательно, заместители, выбранные из
группы, состо щей из амино, (С1-4алкил)NH-, ди(С1-4алкил)N-, С1-4алкилС(=O)NHи С1-4алкилОС(=O)NH-;
(в) линейного или разветвленного С1-6алкил-С(=O)-А;
(г) -В-нафтила;
(д)
D и Е, каждый независимо, обозначают простую св зь, линейный или
разветвленный С1-6алкил, С2-6алкенил или С3-7циклоалкил;
Z выбирают из группы, состо щей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, галогена,
циано, гидрокси, -OCHF2, -OCF3, -CF3 и -CHF2;
Страница: 6
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Х и Y, каждый независимо, выбирают из группы, состо щей из водорода, гидрокси,
галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, С1-4 алкилS-, С1-4 алкилS(O)-, С1-4 алкилSO2-,
нитро, F3S- и циано; -OR 6; -NR 4R5; -NR 7C(=O)R 8; -NR 7C(=O)OR 8; NHSO2C1-4 алкил;
-N(SO2C1-4 алкил)2; C(=O)W, где W выбирают из группы, состо щей из гидрокси, C1-4
алкил, C1-4 алкокси, фенокси и -NR 4R 5; -OC(=O) C1-4 алкила; фенила, причем указанный
фенил, необ зательно, может быть замещен циано, галогеном, C1-4 алкокси, С1-4 алкилS-,
СН3С(=O), C1-4 алкилS(O)- или С1-4 алкилSO 2-, и гетероциклической группы, где
указанную гетероциклическую группу выбирают из р да, состо щего из фуранила,
тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила,
пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и
тиазолила, причем указанна гетероциклическа группа, необ зательно, замещена
заместител ми, выбранными из группы, состо щей из циано, галогена, C 1-4 алкила,
(галоген)С1-4 алкила и CO2C1-4 алкила;
(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состо щей из
фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила,
пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и
тиазолила, причем указанный гетероцикл, необ зательно, имеет заместители, выбранные
из группы, состо щей из циано, галогена, C1-4 алкила, CO2 C1-4 алкила, амино, (С1-4
алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила,
пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С1-6алкил)пиперазин-1-ила;
(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из линейного или разветвленного C1-6
алкила, СН2С(=O)фенила, фенила и фенилметила, причем указанный C1-6 алкил и
указанный фенил, необ зательно, имеют заместители, выбранные из группы, состо щей из
циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и тетрагидрофуран-2-ила, и -C(=O)W',
где W' выбирают из группы, состо щей из C1-4 алкокси, R 9 и -NR 4R 5;
А обозначает гидрокси, C1-4 алкокси или NR 4R 5;
В обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил или С3-6 алкенил;
R 3 обозначает фенил или пиридил, имеющий, необ зательно, заместители, выбранные
из группы, состо щей из галогена, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкила, (галоген)3С-,
(галоген)2СН- и галогенСН2-;
R 4 и R 5, каждый независимо, обозначают водород, линейный или разветвленный C1-6
алкил, С3-6 алкенил, С3-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкилметил, C1-4 алкокси,
фенил, бензил, пиридил, пиперидин-4-ил, индан-1-ил, индан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил
или пирролидин-3-ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-,
гидроксиметила, бензилоксиметила, фенила, пиридила, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,
(галоген)3С-О-, (галоген)2СН-O-, C1-4 алкилтио, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-,
морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1ила, 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, 4-бензилпиперазин-1-ила, 4пиридилпиперазин-1-ила, СО2Н, СО2С1-4 алкила, C(=O)NHC1-4 алкила и C(=O)N(C1-4 алкил)2;
R 4 и R 5 вместе могут обозначать морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пирролидин-1-ил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, [1,4]оксазепан-4-ил, азетидин-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил или 2,3-дигидро1H-индол-1-ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы,
состо щей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-, фенила,
пиридила, бензила, C1-6 алкила, С3-7 циклоалкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, амино, (C1-4
алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, CO2H, СО2С1-4 алкил, C(=O)NHC1-4 алкил и C(=
O)N(C1-4 алкил)2;
R 6 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил или
фенил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей
из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, (С1-4
алкил)(фенил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-
Страница: 7
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ила, пиперазин-1-ила и 4-(С1-6 алкил)пиперазин-1-ила;
R 7 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил;
R 8 обозначает линейный или разветвленный С1-6 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил,
пиридил или фуранил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1ила и 4-(С1-6алкил)пиперазин-1-ила;
R 9 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил, фенил,
оксазолил или пиридил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, амино, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила,
пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С1-6алкил)пиперазин-1-ила;
или их нетоксические фармацевтически приемлемые соли.
Насто щее изобретение также охватывает способ лечени или см гчени нарушений,
ассоциированных с ?-амилоидным пептидом, особенно болезни Альцгеймера, который
заключаетс во введении, совместно с обычным адъювантом, носителем или
разбавителем, терапевтически эффективного количества соединени формулы I или его
нетоксической фармацевтически приемлемой(го) соли, сольвата или гидрата.
Термин "C1-6алкил", употребл емый в данном описании и в формуле изобретени (если в
тексте не указано иначе), обозначает линейные или разветвленные алкильные группы,
такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 3метилбутил, гексил и т.п. Термин "С2-6алкенил, обозначает линейные или разветвленные
алкенильные группы, такие как этенил (т.е. винил), пропенил, аллил, бутенил, 3метилбутенил, пентенил, гексенил и т.п. Если не указано иначе, термин "галоген",
предполагает бром, хлор, йод и фтор, тогда как термин "галогенид" предполагает анион
бромид, хлорид и йодид.
Термин "С3-7 циклоалкил" обозначает углеродный цикл, такой как циклопропил,
циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "C1-4 галогеналкил" обозначает линейную или разветвленную C1-4алкильную
группу, содержащую 1-3 атомов галогена, такую как трифторметил, фторэтил, 1,2дихлорэтил, трихлорэтил и т.п.
Термин "С2-5алкилен" обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу,
такую как метилен, этилен, пропилен, метилэтилен, бутилен, метилпропилен, пентилен,
метилбутилен и этилпропилен.
Так как соединени по данному изобретению содержат асимметрический атом углерода,
насто щее изобретение включает рацемат, а также индивидуальные энантиомерные
формы соединений Формулы I по данному описанию и в соответствии с формулой
изобретени . Предполагаетс , что однобуквенное обозначение (R) или (S) включает
преимущественно один стереоизомер. Смеси изомеров можно делить на индивидуальные
изомеры методами, известными сами по себе, например фракционной кристаллизацией,
адсорбционной хроматографией или другими подход щими методами делени .
Полученные рацематы можно раздел ть на антиподы обычным способом путем введени подход щих солеобразующих групп, например, получа смесь диастереоизомерных солей с
оптически активными солеобразующими агентами, раздел смесь на отдельные
диастереоизомерные соли и превраща разделенные соли в свободные соединени .
Возможные энантиомерные формы можно также делить фракционированием на колонках
дл хиральной жидкостной хроматографией высокого давлени .
Термин "нетоксическа фармацевтически приемлема соль" предполагает нетоксические
соли присоединени основани . Соответствующие соли включают соли, образованные из
органических и неорганических кислот, таких как, но без ограничени ,
хлористоводородна кислота, бромистоводородна кислота, фосфорна кислота, серна кислота, метансульфонова кислота, уксусна кислота, винна кислота, молочна кислота, сульфинова кислота, лимонна кислота, малеинова кислота, фумарова кислота, сорбинова кислота, аконитова кислота, салицилова кислота, фталева Страница: 8
RU 2 300 518 C2
5
10
15
кислота и т.п.
В способе по данному изобретению термин "терапевтически эффективное количество"
обозначает общее количество каждого активного компонента по данному способу, которого
достаточно, чтобы увидеть значительное улучшение состо ни пациента, т.е. излечивание
острых состо ний, характеризующеес подавлением (ингибированием)
продукции ?-амилоидного пептида. Если индивидууму дают один активный ингредиент,
термин относитс к одному ингредиенту. Если дают комбинацию, термин относитс к
общему количеству активных ингредиентов, которое дает терапевтический эффект,
вводимых в комбинации, периодически или одновременно. Термины "лечить, лечение,
терапи , обработка", примен емые в данном описании и в формуле изобретени ,
обозначают предупреждение или уменьшение интенсивности заболеваний,
обусловленных ?-амилоидным пептидом.
Общие схемы реакций
Общие методики синтеза соединений Формулы I описаны в Реакционных схемах 1-23.
Предполагаетс , что обоснованные, разумные вариации описанных методик, очевидные
дл специалиста в данной области техники, вход т в объем насто щего изобретени .
Реакционна схема 1
20
25
30
35
40
45
Исходные (?-амино)ацетамиды Формулы II примен ют в виде рацематов или в виде
чистых энантиомеров, выпускаемых промышленностью, или их получают по
общеизвестным литературньм методикам из товарных (имеющихс в
продаже) (?-амино)кислот (обща ссылка дл получени амидов: R.C.Larock
"Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976;
см. также на Реакционной схеме 18 превращение кислоты Формулы XLVIII в амид Формулы
XLIX). Соединение Формулы II обрабатывают соответствующим основанием и
сульфонилирующим агентом, таким как сульфонилхлорид, в апротонном растворителе,
таком как СН2Cl2, при комнатной температуре, получа (?-сульфонамидо)ацетамид
Формулы III. Соответствующие основани включают триэтиламин и пиридин.
По одному методу превращени соединени Формулы III в сульфонамид Формулы I
соединение Формулы III обрабатывают соответствующим основанием и алкилирующим
агентом в апротонном растворителе при нагревании или без нагревани . Соответствующие
основани дл этой реакции включают карбонат кали и карбонат цези . Алкилирующие
агенты включают алкилгалогениды (например, хлористый алкил, бромистый алкил или
йодистый алкил) и алкилсульфонаты (тозилаты, мезилаты, трифторметансульфонаты).
Предпочтительные растворители включают ДМФА и ацетонитрил. Температурный интервал
дл этой реакции, как правило, составл ет 20-100 °С.
Альтернативный метод превращени соединени Формулы III в соединение Формулы I
включает обработку соединени Формулы III трифенилфосфином,
диалкилазодикарбоксилатом и спиртом в инертном растворителе при нагревании или без
нагревани .
Реакционна схема 1 на твердом носителе
50
Соединени Формулы I можно также получать, использу методологию твердофазного
Страница: 9
RU 2 300 518 C2
5
10
15
синтеза. Например, FMOC-защищенную амидную смолу Ринка обрабатывают пиперидином
в ДМФА дл удалени FMOC-группы. Затем смола конденсируетс с защищенной по
амину (?-амино)кислотой в присутствии конденсирующего агента, такого как 1гидроксибензотриазол и диалкилкарбодиимид в инертном растворителе, таком как ДМФА,
при нагревании или в отсутствие нагревани . Депротекцией аминогруппы получают
св занный с полимером амид Формулы IV. В случае FMOC-защищенной аминокислоты
сн тие защиты можно проводить обработкой пиперидином в ДМФА.
Реакцией соединени Формулы IV с соответствующим основанием, таким как пиридин, и
сульфонилирующим агентом, таким как сульфонилхлорид, в инертном растворителе
получают св занный со смолой сульфонамид Формулы V. Алкилирование соединени Формулы V алкилгалогенидом (например, хлористым алкилом, бромистым алкилом или
йодистым алкилом) или алкилсульфонатом (тозилатом, мезилатом,
трифторметансульфонатом) провод т в присутствии основани в инертном растворителе
при комнатной температуре. Предпочтительным основанием вл етс 2-трет-бутиламино2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,2,3-диазафосфорин. Сн тие с полимерной подложки
дает сульфонамид Формулы I. В случае амидной смолы Ринка сн тие предпочтительно
провод т трифторуксусной кислотой в инертном растворителе, таком как CH2Cl2.
Реакционна схема 2
20
25
30
35
Соединени Формулы I можно также получать, как показано на Реакционной схеме 2.
Восстановительное алкилирование амина Формулы I с целью получени амина Формулы VI
провод т, обрабатыва альдегидом и восстановителем - гидридом - в присутствии кислого
катализатора при нагревании или без нагревани . Предпочтительным восстановителем
вл етс цианоборогидрид натри . Предпочтительным кислым катализатором вл етс кислота Льюиса, така как ZnCl2. Предпочтительным растворителем в этой реакции
вл етс метанол. Затем амин Формулы VI обрабатывают сульфонилирующим агентом,
таким как сульфонилхлорид, в присутствии амина, такого как триэтиламин. Эту реакцию
провод т в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при нагревании или без
нагревани , получа продукт Формулы I. Реакцию, как правило, провод т при комнатной
температуре.
Реакционна схема 3
40
45
50
где линкер - линейный или разветвленный С1-6 алкил или С3-6 алкенил;
LG = уход ща группа.
Получение соединений Формулы VIII выполн ют, как показано на Реакционной схеме 3,
реакцией соединени Формулы VII с амином в присутствии акцептора кислоты, такого как
триэтиламин, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при нагревании или без
нагревани . Соединение Формулы VII получают последовательными реакци ми (цепь
реакций), изображенными на Реакционной схеме 1 или Реакционной схеме 2.
Реакционна схема 4
Страница: 10
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
Соединени Формулы XI и XII получают, как показано на Реакционной схеме 4.
Восстановление нитрогруппы в соединении Формулы IX (полученном последовательными
реакци ми, изображенными на Реакционной схеме 1 или 2) газообразным водородом под
давлением в присутствии палладиевого катализатора, кислоты и в растворителе, таком
как метанол, дает производное анилина Формулы X. Монометилирование соединени Формулы Х с целью получени соединени Формулы XI провод т реакцией с 1,1
эквивалента метилгалогенида или метилсульфоната, например диметилсульфата, в
присутствии основани , такого как триэтиламин, и в инертном растворителе, таком как
ДМФА. Реакцию монометилировани , как правило, провод т при температуре 20-40°С.
Диметиланилин Формулы XII получают, обрабатыва анилин Формулы Х избытком
метилгалогенида, такого как йодистый метил, или метилсульфоната в присутствии
основани , например карбоната цези , в растворителе, таком как ДМФА, при нагревании
или в отсутствие нагревани .
Реакционна схема 5
35
40
45
50
Страница: 11
RU 2 300 518 C2
5
10
15
На Реакционной схеме 5 показан синтез сложных эфиров Формулы ХIII, кислот Формулы
XIV и амидов Формулы XV. Реакци соединени Формулы III с эфиром
галоидалкилкарбоновой кислоты, например с трет-бутиловым эфиром бромуксусной
кислоты, в присутствии основани , такого как карбонат кали , и в инертном
растворителе, таком как ДМФА, дает сложный эфир Формулы XIV. Депротекцией
сложноэфирной группы методами, известными специалистам в данной области техники
(ссылка: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley
Interscience, New York, 1999, pp.373-442). Например, в случае трет-бутилового эфира
отщепление с образованием кислоты Формулы XIV провод т, обрабатыва трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как СН2Cl2. Превращение кислоты в амид
Формулы XV провод т по обычным методикам реакций амидов, хорошо известньм
специалистам в данной области техники (ссылка: R.C. Larock "Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976). По предпочтительному
методу кислоту Формулы XIV обрабатывают первичным или вторичным амином в
присутствии 1-гидроксибензотриазола и 1,3-дициклогексилкарбодиимида в апротонном
растворителе, таком как СН2Cl2 или ДМФА.
Реакционна схема 6
.
20
25
30
35
40
Получение кислот Формулы XVII и амидов Формулы XVIII показано на Реакционной
схеме 6. Превращение сложного эфира Формулы XVI (полученного как показано на
Реакционных схемах 1 или 2) в кислоту Формулы XVII выполн ют в стандартных услови х
расщеплени эфиров, хорошо известных специалистам в данной области техники (ссылка:
T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley
Interscience, New York, 1999, pp.373-442). В случае метилового эфира Формулы XVI
обработкой водным раствором гидроксида натри в растворителе, таком как метанол или
смесь метанол/ТГФ, при 20-40°С получают кислоту Формулы XVII. Превращение кислоты
Формулы XVII в амид Формулы XVII провод т обычными методами получени амидов,
хорошо известными специалистам в данной области техники (ссылка: R.C. Larock
"Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976).
По предпочтительному методу кислоту Формулы XIV обрабатывают первичным или
вторичным амином в присутствии 1-гидроксибензотриазола и карбодиимида, например 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в растворителе, таком как ДМФА или
CH2Cl2. В качестве акцептора кислоты можно добавл ть основание, такое как
диизопропилэтиламин.
Реакционна схема 7
45
50
Страница: 12
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
Синтез производных пиперидина Формулы XIX, XX, XXI и XXIII показан на Реакционной
схеме 7. Реакцией соединени Формулы III с N-защищенным пиперидином с 4галоидалкильной или 4-сульфонилалкильной группой в качестве заместител , такого как 4(толуолсульфонилоксиметил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин), в присутствии
основани , такого как карбонат цези , в растворителе, таком как ДМФА, при нагревании
или в отсутствие нагревани , получают карбамат Формулы XIX. Отщепление карбаматной
группы провод т в стандартных услови х, хорошо известных специалистам в данной
области техники (ссылка: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic
Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.503-550), получа пиперидин
Формулы XX. В случае (трет-бутоксикарбонил)пиперидина отщепление провод т в
присутствии трифторуксусной кислоты в СН2Cl2.
Превращение пиперидина Формулы XX в амид Формулы XXI провод т обычными
методами получени амидов, хорошо известными специалистам в данной области техники
(ссылка: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New
York, 1989, pp.972-976). По предпочтительному методу пиперидин Формулы XX
обрабатывают ацилхлоридом в присутствии амина, такого как триэтиламин, и инертного
растворител , такого как СН2Cl2, при нагревании или без нагревани . Или же пиперидин
Формулы XX можно конденсировать с кислотой в присутствии конденсирующего агента,
такого как гидроксибензотриазол и карбодиимид, получа амид Формулы XXI. Мочевину
Формулы XXII получают, обрабатыва амин Формулы XX изоцианатом и основанием, таким
как триэтиламин, в растворителе, таком как CH2Cl2, при нагревании или без нагревани .
Алкилированием пиперидина Формулы XX получают N-замещенные пиперидины Формулы
XXIII. Как правило, пиперидин обрабатывают алкилгалогенидом или алкилсульфонатом в
присутствии основани , такого как триэтиламин, и растворител , такого как CH 2Cl2.
Реакционна схема 8
45
50
Страница: 13
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Спирты Формулы XXV и амины Формулы XXV и амины Формулы XXVI синтезируют как
показано на Реакционной схеме 8. Защищенный спирт Формулы XXIV получают по
Реакционным схемам 1 или 2. Сн тие защиты со спиртовой группы (депротекци ) в
услови х, соответствующих выбранной защитной группе (ссылка: T.W. Greene and P.G.M.
Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Chapter 2) дает спирт Формулы XXV.
Например, если защитной группой вл етс тетрагидропиранильна группа, свободную
спиртовую группу получают по реакции соединени Формулы XXIV с птолуолсульфокислотой в растворителе, таком как метанол. Гидроксильную группу
соединени Формулы XXV превращают в уход щую группу (например, галоидную или
сульфонатную), а затем обрабатывают первичным или вторичным амином, получа амин
Формулы XXVI. Например, спирт можно превратить в мезилат реакцией с
метансульфонилхлоридом и основанием, таким как CH 2Cl2. Последующей реакцией
мезилата с первичным или вторичным амином в присутствии основани , такого как
триэтиламин, в растворителе, таком как СН 2Cl2, получают амин Формулы XXVI.
Реакционна схема 9
30
35
40
45
50
Амиды Формулы XXVIII получают из аминов Формулы XXVII, как показано на
Реакционной схеме 9. Амины Формулы XXVII, где D обозначает простую св зь, получают по
Реакционной схеме 1 или 4. Амины Формулы XXVII, где D имеет иное значение, нежели
проста св зь, получают по Реакционной схеме 8. Превращение аминов Формулы XXVII в
амиды Формулы XXVIII провод т в услови х получени амидов, хорошо известных
специалистам в данной области техники (ссылка: R.C. Larock "Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976). Например, реакцией
амина Формулы XXVII с хлорангидридом кислоты в присутствии основани , такого как
триэтиламин, в растворителе, таком как СН 2Cl2, получают амид Формулы XXVIII.
Превращение аминов Формулы XXVII в карбаматы можно осуществл ть в услови х, хорошо
известных специалистам в данной области техники (ссылка: T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.503550). Сульфонамиды можно также получать из амина Формулы XXVII способами,
описанными дл превращени интермедиата Формулы II в сульфонамид Формулы III.
Реакционна схема 10
Страница: 14
RU 2 300 518 C2
5
10
15
Синтез пиридинов Формулы XXX выполн ют, как показано на Реакционной схеме.
Хлорпиридин Формулы XXIX получают методами, описанными в Реакционных схемах 1 или
2. Реакцией соединени XXIX с первичным или вторичным амином в растворителе, таком
как ТГФ, при температурах 20-100°С в запа нном сосуде под давлением получают
аминопиридин Формулы XXX.
Реакционна схема 11
20
25
30
35
Аминозамещенные эфиры фенолов Формулы XXXII получают из (O-аллил)фенолов, как
показано на Реакционной схеме 11. Исходные аллиловые эфиры Формулы XXXI получают,
как показано на Реакционных схемах 1 или 2. Реакцией соединени Формулы XXXI с
тетраоксидом осми и триметиламин-N-оксидом в растворителе, таком как ацетон, с
последующей обработкой периодатом натри получают промежуточный альдегид, который,
как правило, используют без дополнительной очистки. Реакцией неочищенного альдегида с
первичным или вторичным амином и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид
натри , в растворителе, таком как этанол, при нагревании или в отсутствие нагревани ,
получают амин Формулы XXXII.
Реакционна схема 12
40
45
50
Превращение сложного эфира Формулы XXXIII в третичный спирт Формулы XXXIV
провод т, как показано на Реакционной схеме 12. Реакци эфира Формулы XXXIII с
избытком метилметаллоорганического реагента, такого как метилмагнийбромид, в
растворителе, таком как ТГФ, в интервале температур 0-25°С дает спирт Формулы XXXIV.
Реакционна схема 13
Страница: 15
RU 2 300 518 C2
5
10
15
1,3,4-Оксадиазол Формулы XXXVI получают, как показано на Реакционной схеме 13, с
применением методов, хорошо известных специалистам в данной области техники (ссылка:
Joule, J.A.; Mills, К; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3 rd ed., Chapman & Hall: London,
1995; 452-456 и цитируемые ссылки). Например, эфир Формулы XXXV обрабатывают
гидразином в метаноле при кип чении. Полученный промежуточный ацилгидразид
используют без очистки в последующей реакции с алкилацетимидатом в пиридине при
кип чении, получа оксадиазол Формулы XXXVI.
Реакционна схема 14
20
25
30
35
Синтез 1,2,4-оксадиазола Формулы XXXVI провод т, как показано на Реакционной Схеме
14, использу методы, хорошо известные специалистам в данной области техники (ссылка:
Joule, J.A.; Mills, К; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3 rd ed., Chapman & Hall: London,
1995; 452-456 и цитируемые ссылки). Например, обработкой кислоты Формулы XVII
гидроксибензотриазолом, карбодиимидом и ацетамидоксимом (N-гидроксиэтанимидатом) в
присутствии основани , такого как триэтиламин, получают интермедиат, который при
нагревании в кип щем пиридине дает оксадиазол Формулы XXXVII.
Реакционна схема 15
40
45
50
1,2,4-Оксадиазол Формулы XXXIX получают из нитрила Формулы XXXVIII (Реакционна схема 15) методами, хорошо известными специалистам в данной области техники (ссылка:
Joule, J.A.; Mills, К; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3 rd ed., Chapman & Hall: London,
1995; 452-456 и цитируемые ссылки). Например, реакцией нитрила Формулы XXXVI с
гидроксиламином в растворителе, таком как этанол, при температурах вплоть температуры
кипени получают промежуточный N-гидроксиамидин, который затем обрабатывают
хлористым ацетилом в присутствии основани , такого как триэтиламин, в растворителе,
Страница: 16
RU 2 300 518 C2
таком как CH2Cl2, получа 1,2,4-оксадиазол Формулы XXXIX.
Реакционна схема 16
5
10
15
На Реакционной схеме 16 показано превращение амида Формулы XL в кетон Формулы
XLI. Амид Формулы XL, который получают, как показано на Реакционной схеме 6,
обрабатывают метильным металлоорганическим реагентом, таким как
метилмагнийбромид, в растворителе, таком как ТГФ, получа кетон Формулы XLI. Интервал
реакционных температур составл ет -20ч25°С.
Реакционна схема 17
20
25
30
35
?-Аминоамиды Формулы XLIII получают из акриламидов Формулы XLII, как показано на
Реакционной схеме 17. Например, акриламид Формулы XLII, который получают, как описано
в Реакционной схеме 9, обрабатывают первичным или вторичным амином в растворителе,
таком как толуол, получа ?-аминоамид Формулы XLIII.
Реакционна схема 18
40
45
50
Страница: 17
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Промежуточный сульфонамид Формулы XLIX (один энантиомер соединени Формулы III)
получают в соответствии с Реакционной схемой 18. Реакци ?-аниона интермедиата
Формулы XLIV (ссылка: Josien, H.; Martin, A; Chassing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32,
6547) алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид (например, хлористый алкил,
бромистый алкил или йодистый алкил) или алкилсульфонат (например, алкилмезилат,
алкилтозилат или алкилтрифторметансульфонат), дает интермедиат Формулы
XLV. ?-Анион соединени Формулы XLIV образуетс при обработке сильным основанием,
таким как алкиллитий (например, н-BuLi) или диалкиламид лити (например,
диизопропиламид лити ), в растворителе, таком как ТГФ, с сорастворителем, таким как
НМРА, или без него. Температура реакции, как правило, составл ет -78ч25°С. Сн тие
защитной бензгидрилиденовой группы в соединении Формулы XLV провод т в услови х,
хорошо известных специалистам в данной области техники (ссылка: T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York,
1999, pp.587-588). Например, соединение Формулы XLV обрабатывают кислотой, такой как
HCl в воде, в растворителе, таком как ТГФ, чтобы гидролизовать бензгидрилиденовую
защитную группу. Полученный амин Формулы XLVI обрабатывают сульфонилирующим
агентом, как описано дл Реакционной схемы 1, получают сульфонамид Формулы XLVII.
Гидролиз ацилсульфонамида Формулы XLVII с образованием кислоты Формулы XLVIII
провод т, обрабатыва его гидроксидным ионом, например, в виде гидроксида лити , в
присутствии добавок, таких как бромид лити и тетрабутиламмонийбромид. Кислоту
Формулы XLVIII превращают в амид формулы XLIX в услови х, хорошо известных
специалистам в данной области техники (обща ссылка дл получени амидов: R.C. Larock
"Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976).
Например, реакцию соединени Формулы XLVIII с хлоридом аммони в присутствии 1гидроксибензотриазола, карбодиимида и основани -амина, такого как
диизопропилэтиламин, дает амин Формулы XLIX. Эту реакцию обычно провод т в пол рном
растворителе, таком как ДМФА, при температуре реакции 0-40°С. Амид Формулы XLIX
превращаетс в соединени Формулы I по методу, описанному в Реакционной схеме 1.
Реакционна схема 19
Страница: 18
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
Реакционна схема 19 иллюстрирует один метод синтеза ?-замещенного
промежуточного (N-сульфонамидо)ацетамида Формулы III исход из активированного
производного глицина Формулы L. Реакци соединени Формулы L (ссылка: Haufe, G.;
Laue, K.W.; Thriller, M.U.; Takeuchi, Y.; Shibata, N. Tetrahedron 1998, p.5929-5938;
Kroger, S.; Haufe, G. Ammo Acids 1997, 12, p.363-372) с алкилирующим агентом, таким
как алкилгалогенид (алкилхлорид, алкилбромид или алкилйодид) или алкилсульфонатом
(например, алкилмезилатом, алкилтозилатом или алкилтрифторметансульфонатом) в
присутствии основани , такого как карбонат кали , и добавки, такой как
тетрабутиламмонийбромид, и в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при
температуре 25-70°С дает соединение Формулы LI. Сн тие бензгидрилиденовой защитной
группы провод т в услови х, хорошо известных специалистам в данной области техники
(ссылка: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley
Interscience, New York, 1999, pp.587-588). Например, раствор соединени Формулы LI в
растворителе, таком как диэтиловый эфир, обрабатывают водным раствором кислоты
(например, водной HCl), обычно при температуре 0-30°С, получают аминоэфир Формулы
LII. Превращение эфира Формулы LII в амид Формулы II провод т методами, хорошо
известными специалистам в данной области техники. Например, если соединение Формулы
LII представл ет собой этиловый эфир, гидролиз этого сложного эфира провод т,
обрабатыва раствор в диэтиловом эфире кислотой, такой как HCl, обычно при нагревании
реакционной смеси в кип щем растворителе. Затем полученную промежуточную кислоту
превращают в метиловый эфир с переводом в хлорангидрид кислоты в стандартных
услови х (например, обработкой тионилхлоридом и метанолом) с последующей реакцией с
водным раствором аммиака в растворителе, таком как толуол (ссылка: R.C. Larock.
"Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976).
Амин Формулы II превращают в соединение Формулы I, как описано в Реакционной схеме 1.
Реакционна схема 20
40
45
50
Страница: 19
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Получение соединени Формулы VI показано на Реакционной схеме 20. Алкен LIII
получают, как описано на Реакционной схеме 18, из интермедиата Формулы (LIV и 1-бром2-метил-2-пропена). Реакци алкена Формулы LIII с комплексом HF ?пиридин в
растворителе, таком как ТГФ, при температуре 0-25°С дает фторалкильное соединение
Формулы LIV. Превращение соединени Формулы LIV в амид Формулы LV провод т, как
показано на Реакционной схеме 18. Превращение амида Формулы LV в соединение LVI
провод т, как показано на Реакционной схеме 1.
Реакционна схема 21
30
35
40
45
50
Синтез соединений Формулы LXII и Формулы LXIV показан на Реакционной схеме 21.
Этиловый эфир 2-амино-4-метил-4-пентеновой кислоты (полученный по Реакционной схеме
19 из этилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты и 1-бром-2-метил-2пропена) обрабатывают сульфонилирующим агентом, таким как сульфонилхлорид, в
Страница: 20
RU 2 300 518 C2
5
10
15
присутствии основани , такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как
CH2Cl2, получа эфир Формулы LVII. Реакци эфира Формулы LVII с комплексом
HF?пиридин в растворителе, таком как ТГФ, и при температуре 0-25°С дает смесь
фторалкильного производного Формулы LVIII и лактона Формулы LIX. Эти продукты
раздел ют и по отдельности провод т с ними последующие реакции.
Эфир Формулы LVIII гидролизуют до кислоты Формулы LX методами, хорошо
известными специалистам в данной области техники (ссылка: T.W. Greene and P.G.M.
Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999,
pp.373-442). Например, обработкой эфира Формулы LVIII водным гидроксидом натри в
растворителе, таком как метанол, получают кислоту LXVI.
Превращение алкена Формулы LXVI в альдегид Формулы LX. Кислоту Формулы LX
превращают в амид Формулы LXI по методике, описанной в Реакционной схеме 18 дл получени амида Формулы XLIX. Получение амида Формулы LXII из соединени Формулы
LXI провод т, как показано на Реакционной схеме 1.
Обработка лактона Формулы LIX водным аммиаком дает амид Формулы LXIII. Эту
реакцию обычно провод т при нагревании в запа нной ампуле. Температура реакции
составл ет 40-80°С. Дальнейшее превращение интермедиата Формулы LXIII в
сульфонамид Формулы LXIV провод т, как показано на Реакционной схеме 1.
Реакционна схема 22
20
25
30
35
40
45
50
Многостадийный синтез дифторалкиламида Формулы LXIX показан на Реакционной
схеме 22. Соединение Формулы L обрабатывают 4-бром-1-бутеном в присутствии
основани , такого как карбонат кали , в присутствии соли - галогенида
тетраалкиламмони , такой как тетрабутиламмонийбромид, в растворителе, таком как
СН3CN, при температуре 20-70°С. Сн тие защитной бензгидрилиденовой группы, как
описано в Реакционной схеме 19, дает промежуточный амин, который затем обрабатывают
сульфонилирующим агентом, таким как сульфонилхлорид, получа сложный эфир Формулы
LXV. Алкилирование атома азота в сульфонамиде выполн ют по методике, описанной в
Реакционной схеме 1, получают соединение Формулы LXVI. Превращение алкена Формулы
LXVI в альдегид Формулы LXVII провод т по реакции алкена с тетраоксидом осми и
триметиламин-N-оксидом в растворителе, таком как ацетон, с последующей обработкой
периодатом натри . Температура реакции обычно составл ет 20-40°С. Реакци альдегида
Формулы LXVII с фторирующим агентом, таким как DAST, в растворителе, таком как
CH2Cl2, дает дифторалкилпроизводное Формулы LXVIII. Соединение Формулы LXVIII
превращаетс в амид Формулы LXIX гидролизом сложного эфира до кислоты в присутствии
основани , такого как гидроксид натри , в растворителе, таком как метанол.
Промежуточную кислоту превращают в амид в услови х, хорошо известных специалистам в
данной области техники (ссылка: R.C. Larock. "Comprehensive Organic Transformations,
VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976). Например, реакци кислоты с хлоридом
аммони в присутствии гидроксибензотриазола и карбодиимида и основани -амина, такого
как диизопропилэтиламин, дает амид Формулы LXIX. Эту реакцию обычно провод т в
Страница: 21
RU 2 300 518 C2
пол рном растворителе, таком как ДМФА, и при температуре 0-40°С.
Реакционна схема 23
5
10
15
?-Аминоамид Формулы LXXI получают по реакции, изображенной на Реакционной схеме
23. Амид Формулы LXX получают, как описано в Реакционной схеме 9. Обработка
соединени Формулы LXX вторичным или третичным амином в растворителе, таком как
ТГФ, при температуре 20-40°С дает амин Формулы LXXI.
20
25
30
35
В предпочтительном варианте насто щее изобретение включает соединени Формулы Ia
и его фармацевтически приемлемые соли
40
45
50
где R 1 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С2-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из гидрокси, С3-7
циклоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио и галогена;
(б) С3-7 циклоалкила, замещенного, необ зательно, гидрокси или галогеном;
R 2 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С3-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, С1-4 алкокси и
NR 4R 5;
(б) С3-7 циклоалкилметила, имеющего, необ зательно, заместители, выбранные из
группы, состо щей из амино, (C1-4алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, С1-4алкилС(=O)NHи С1-4алкилОС(=О)NH-;
(в) линейного или разветвленного C1-6 алкил-С(=O)-А;
Страница: 22
RU 2 300 518 C2
(г) -В-нафтила;
(д)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
D и Е, каждый независимо, обозначают простую св зь, линейный или разветвленный C1-6
алкил, C2-6 алкенил или С3-7 циклоалкил;
Z выбирают из группы, состо щей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, галогена,
циано, гидрокси, -OCHF2, -OCF3, -CF3 и -CHF2;
Х и Y, каждый независимо, выбирают из группы, состо щей из водорода, гидрокси,
галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, C1-4 алкилS-, C1-4 алкилS(O)-, C1-4 алкилSO2-,
нитро, F3S- и циано;
-OR 6;
-NR 4R 5;
-NR 7C(=O)R 8;
-NR 7C(=O)OR 8;
NHSO2C1-4 алкил;
-N(SO2C1-4 алкил)2;
C(=O)W, где W выбирают из группы, состо щей из гидрокси, C1-4 алкила, С1-4 алкокси,
фенокси и -NR 4R 5;
-ОС(=O)C1-4 алкила;
фенила, причем указанный фенил, необ зательно, замещен циано,
галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкилS-, СН3С(=O), С1-4 алкилS(O)- или C1-4 алкилSO2-, и
гетероциклической группы, где указанную гетероциклическую группу выбирают из р да,
состо щего из фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила,
тетразолила, пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила,
тиадиазолила и тиазолила, причем указанна гетероциклическа группа, необ зательно,
имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из циано, галогена, C1-4 алкила,
(галоген)С1-4 алкила и CO2C1-4 алкила;
(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состо щей из
фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила,
пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и
тиазолила, причем указанный гетероцикл, необ зательно, имеет заместители, выбранные
из группы, состо щей из циано, галогена, C1-4 алкила, CO2C1-4 алкила, амино, (C1-4
алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила,
пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С1-6алкил)пиперазин-1-ила;
(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из линейного или разветвленного C1-6
алкила, СН2С(=O)фенила, фенила и фенилметила, причем указанный C1-6 алкил и
указанный фенил, необ зательно, имеют заместители, выбранные из группы, состо щей из
циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W',
где W' выбирают из группы, состо щей из C1-4 алкокси, R 9 и -NR 4R 5;
А обозначает гидрокси, C1-4 алкокси или NR 4R 5;
В обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил или С3-6 алкенил;
R 3 обозначает фенил или пиридил, необ зательно имеющий заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкила, (галоген)3С-,
(галоген)2СН- и галогенСН2-;
R 4 и R 5, каждый независимо, обозначают водород, линейный или разветвленный C1-6
алкил, С3-6 алкенил, С3-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкилметил, С1-4 алкокси,
фенил, бензил, пиридил, пиперидин-4-ил, индан-1-ил, индан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил
или пирролидин-3-ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-,
Страница: 23
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
гидроксиметила, бензилоксиметила, фенила, пиридила, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,
(галоген)3С-О-, (галоген)2СН-O-, C1-4 алкилтио, амино, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-,
морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1ила, 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, 4-бензилпиперазин-1-ила, 4пиридилпиперазин-1-ила, CO2Н, CO2C1-4 алкила, C(=O)NHC1-4 алкила и C(=O)N(C1-4 алкил)2;
R 4 и R 5 вместе могут обозначать морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пирролидин-1-ил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, [1,4]оксазепан-4-ил, азетидин-1-ил, 2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил или 2,3-дигидро1H-индол-1-ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы,
состо щей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-, фенила,
пиридила, бензила, C1-6 алкила, С3-7 циклоалкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, амино, (C1-4
алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, СО2Н, CO2C1-4 алкила, C(=O)NHC1-4 алкила и С(=
O)N(С1-4алкил)2;
R 6 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил или
фенил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей
из галогена, С1-4 алкила, C1-4 алкокси, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, (C1-4
алкил)(фенил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила;
R 7 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил;
R 8 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил,
пиридил или фуранил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, С1-4 алкила, C1-4 алкокси, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1ила и 4-(С1-6алкил)пиперазин-1-ила;
R 9 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил, фенил,
оксазолил или пиридил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-, C1-4 алкила, C1-4
алкокси, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила,
пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила;
или их нетоксические фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте изобретение охватывает соединени Формулы I
или их фармацевтически приемлемую соль, где R 3 обозначает фенил, необ зательно
имеющий заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, гидрокси, С1-4
алкокси, С1-4 алкила, (галоген)3С-, (галоген)2СН- и галогенСН2-.
Еще в одном предпочтительном варианте изобретение включает соединени Формулы
Ia или их фармацевтически приемлемую соль, где R 2 обозначает
40
45
50
МЕТОДЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ
Ожидаетс , что соединени Формулы (I) обладают способностью
ингибировать ?-секретазную активность. Дл обнаружени ?-секретазной активности
требуютс анализы, которые позвол ют надежно, точно и удобно практически
обнаруживать продукты расщеплени с помощью ?-секретазы, в особенности А?.
Ингибирование ?-секретазной активности соединени ми по данному изобретению
демонстрируетс с помощью анализов на такую активность, например анализов, описанных
ниже. Анализами по определению такой активности показано, что соединени , вход щие в
объем насто щего изобретени , блокируют активность ?-секретазы. Соединени ,
охватываемые данным изобретением также будут применимы в качестве стандартов и
реагентов при определении способности потенциальных фармацевтических соединений
ингибировать (блокировать, подавл ть) А? продукцию. Их следует включать в
промышленные наборы, содержащие соединение по данному изобретению.
Страница: 24
RU 2 300 518 C2
5
10
In vitro анализ св зывани дл идентификации ингибиторов ?-секретазы.
Дл идентификации молекул, которые блокируют св зывание меченного радиоактивной
меткой ингибитора ?-секретазы и, следовательно, блокируют ?-секретазную активность,
можно примен ть конкурентные анализы св зывани . Например, [ 3H]-соединение А можно
использовать дл анализов св зывани с мембранами ТНР-клеток (Seiffert, D.; Bradley,
J. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091). Соединение А представл ет собой
(2R,3S)N1-[(3S)-гексагидро-1-(3-феноксибензил)-2-оксо-1Н-азепин-3-ил]-2-(2метилпропил)-3-(пропил)бутандиамин, синтез которого описан в Патенте США 6331408
(12/18/2001); опубликованной Международной за вке РСТ WO 00/28331; опубликованной
Международной за вке РСТ WO 00/07995 и в статье Seiffert, D., Bradley, J. et al., J.
Biol. Chem. 2000, 275. 34086-34091.
15
20
25
30
35
40
45
50
Дл этих анализов ТНР-1 клетки выращивают в спин-культурах в среде RPMI 1640,
содержащей L-глутамин и 10 мкМ ?-меркаптоэтанола, до плотности 5Ч10 5 клеток/мл.
Клетки собирают центрифугированием, клеточный осадок быстро замораживают в смеси
сухой лед/этанол и до использовани хран т при -70°С. Осадок, примерно 2Ч104 ТНРклеток гомогенизируют в гомогенизаторе Brinkman Polytron в позиции 6 в течение 10
сек. Гомогенат центрифугируют при 48000Чg в течение 12 минут и полученный осадок
отмывают, повтор гомогенизацию и центрифугирование. Конечный клеточный осадок
снова суспендируют в буфере, получа концентрацию белка около 0,5 мг/мл. Анализы
начинают, добавл 150 мкл мембранной суспензии в 150 мкл буфера дл проведени анализа, содержащего 0,064 мкКи радиоактивного лиганда и различные концентрации
немеченых соединений. Анализы св зывани выполн ют в двойном повторе в
полипропиленовых 96-луночных планшетах с конечным объемом 0,3 мл, содержащим 50
мМ Hepes, pH 7,0, и 5% диметилсульфоксида. Неспецифическое св зывание определ ют,
использу инкубацию с 300 нМ соединени A (Seiffert, D.; Bradley, J. et al., J. Biol.
Chem. 2000, 275, 34086-34091). После инкубации при 23°С в течение 1,3 час св занный
лиганд отдел ют от свободного меченого лиганда фильтрованием через GFF стекл нные
фильтры, предварительно смоченные 0,3% раствором полимера этиленимина. Фильтры
трижды промывают лед ным забуференным фосфатом физиологическим раствором, pH
7,0, содержащим 0,1% Triton Х-100. Св занную с фильтром радиоактивность измер ют
сцинтилл ционным счетчиком. Затем определ ют значени IC50 и используют их дл вычислени значений Ki, использу поправку Ченга-Прусофта (Cheng-Prusoft) дл значений IC50. Соединени оценивают как активные ингибиторы ?-секретазы, если
значени Ki меньше 10 мкМ.
Примеры результатов, полученных при анализе соединений по изобретению
вышеописанным способом, даны в таблице 1. В таблице ингибирующа концентраци (IC50) ниже или равна 50 нМ обозначаетс +++; ингибирующа концентраци 50-500 нМ
обозначаетс ++; ингибирующа концентраци 500-10000 нМ обозначаетс +.
ТАБЛИЦА 1. Примеры активности в in vitro анализе св зывани ПРИМЕР
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ a
96
+++
123
+++
159
+++
Страница: 25
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
315
++
341
++
357
++
362
+++
365
+++
366
+++
367
+
376
++
379
+++
385
+++
389
+++
394
+++
403
++
405
+++
408
+
409
++
437
+++
441
+++
443
++
445
+++
447
+++
450
++
451
+
452
++
457
++
464
+
474
+++
476
+++
479
++
486
+++
а Активность на основе значений IC :
50
+++=<50 нМ
++=50-500 нМ
+=>500 нМ и <10000 нМ
30
35
40
45
50
In vitro идентификаци ингибитора ?-секретазы. основанна на образовании А? из
мембранных препаратов
Выделенна мембранна фракци , котора содержит функционально
активную ?-секретазу и ?-АРР субстраты, может генерировать продукты расщеплени с
помощью ?-секретазы, включа А? (Roberts, S.B.; Hendrick, J. P.; Vinitsky, A.;
Lewis, М.; Smith, D.W.; Pak, R. Опубликованна Международна за вка РСТ WO 01/0175435;
Fechteler, K.; Kostka, М.; Fuchs, М. Патентна за вка ФРГ 99-19941039; Shearman, M.;
Beher, D. et al., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704; Zhang, L.; Song, L. et al.,
Biochemistry 2001, 40, 5049-5055). Выделенную мембранную фракцию можно получать из
человеческой клеточной линии, такой как HeLa или Н4, которые трансфицируют при
использовании ?-АРР дикого типа или мутантных форм ?-АРР, или химерной конструкции
человеческа щелочна фосфатаза-?-АРР и которые стабильно экспрессируют высокие
уровни субстратов ?-секретазы. Эндогенна ?-секретаза, присутствующа в выделенных
мембранах, приготовленных при 0-4°С, расщепл ет ?-АРР субстраты, когда температура
мембран поднимаетс от 0-4°С до 37°С. Обнаружение продуктов расщеплени , включа А?
можно контролировать стандартными методами, такими как иммунопреципитаци (Citron,
M.; Diehl, T.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 13170-13175), Вестернблоттинг (Klafki, H.-W.; Ambramowski, D. et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 2865528659), твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA ), как показано Seubert, P.; VigoPelfrey, С. et al., Nature, 1992, 359, 325-327, или предпочтительным методом,
использу врем разрешающий флуоресцентный анализ гомогенного образца, содержащего
мембраны и A? (Roberts, S.B.; Hendrick, J.P.; Vinitsky, A.; Lewis, M.; Smith, D.W.;
Pak, R. Опубликованна Международна за вка PCT WO 01/0175435; Shearman, M.; Beher,
Страница: 26
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
D. et al., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704). А? в гомогенном образце, содержащем
мембраны, можно обнаружить врем разрешающим флуоресцентным анализом с двум антителами, которые распознают различные эпитопы А?. Одно из антител распознает
эпитоп, который присутствует в А?, но отсутствует во фрагментах предшественника;
предпочтительно антитело св зывает карбоксильный конец A?, образующийс при
расщеплении ?-секретазой. Второе антитело св зываетс с любым другим эпитопом,
присутствующим в А ?. Например, известны антитела, которые св зываютс с N-концевой
областью (например, 26D6-B2-B3 ® SIBIA Neurosciences, La Jolla, CA) или св зываетс с С-концом А? пептида. Антитела мет т парой флуоресцентных аддуктов, которые
перенос т флуоресцентную энергию, когда аддукты оказываютс в тесной близости в
результате св зывани N- и С- концов или концевых областей А?. Отсутствие
флуоресценции вл етс показателем отсутстви продуктов расщеплени в результате
ингибировани ?-секретазы. Анализ выделенной мембраны можно использовать дл идентификации агентов-кандидатов, которые ингибируют активность
расщеплени ?-секретазой и продукцию А?.
Дл анализа мембран обычно требуетс 45 мкг мембранного белка на лунку в 96- или
384-луночном формате. Мембраны в нейтральном буфере объедин ют с испытуемым
соединением и от 0-4°С довод т до 37°С. Агенты дл испытани могут, как правило,
состо ть из синтетических соединений, вторичных метаболитов из экстрактов, полученных
при бактериальной или грибковой ферментации, или из экстрактов образцов наземных и
морских растений. Все синтетические агенты сначала подвергают скринингу при дозах 10100 мкМ или, в случае экстрактов, при достаточном разведении, чтобы свести к минимуму
цитотоксичность. Инкубаци мембран с тестируемым агентом продолжаетс примерно 90
минут, после этого флуоресцентно меченые антитела добавл ют в каждую лунку дл количественного определени А ?. Обнаружение и расчет А? с помощью
врем разрешающего флуоресцентного анализа описаны в других источниках (Roberts, S.B.;
Hendrick, J.P.; Vinitsky, A.; Lewis, M.; Smith, D.W.; Pak, R. Опубликованна Международна за вка PCT WO 01/0175435; Shearman, M.; Beher, D. et al. Biochemistry,
2000, 39, 8698-8704). Результаты получены анализом планшета на микропланшетном
ридере флуоресценции и сравнением с модельными мембранами и образцами, в которые
добавлены известные количества А? дл построени стандартной кривой концентраций.
Позитивно действующим соединением вл етс такое, которое ингибирует А?
относительно контрольного образца, по меньшей мере, на 50% при начальной исследуемой
концентрации. Если обнаружено, что соединение вл етс активным, тогда провод т
эксперимент по изучению эффекта дозы с целью определить самую низкую дозу
соединени , необходимую дл вы влени ингибировани продукции А?. Соединени оценивают как активные ингибиторы ?-секретазы, если значени Кi ниже 10 мкМ.
Примеры результатов, полученных при анализе соединений по изобретению
вышеописанным способом, даны в таблице 2. В таблице ингибирующа концентраци (IC50), ниже или равна 50 нМ, обозначаетс +++; ингибирующа концентраци 50-500 нМ
обозначаетс ++; ингибирующа концентраци 500-10000 нМ обозначаетс +.
ТАБЛИЦА 2. Примеры активности в in vitro анализе, основанном на ингибировании образовани А? в культивированных клетках
45
50
ПРИМЕР
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ a
1
+++
2
+++
3
+++
4
+++
5
+++
6
+++
7
+++
8
+++
9
+++
10
+++
11
+++
Страница: 27
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
12
+++
13
+++
14
+++
15
+++
16
+++
17
+++
18
++
19
++
20
++
21
+++
22
+++
23
+++
24
+++
25
+++
26
+++
27
++
28
++
29
+++
30
++
31
++
32
+++
33
+++
34
+++
35
++
36
++
37
+++
38
+++
39
+++
40
+++
41
+++
42
+++
43
+++
44
+++
45
+++
46
+++
47
+++
48
+++
49
++
50
+++
51
+++
52
+++
59
++
61
+++
83
+
85
+
87
+++
89
+++
95
+++
103
+++
113
++
122
+
133
+++
153
++
а Активность на основе значений IC :
50
+++=<50 нМ
++=50-500 нМ
+=>500 нМ и <10000 нМ
50
In vitro идентификаци ингибитора ?-секретазы на основании ингибировани образовани А? в культивированных клетках
Культивированные человеческие клеточные линии, такие как клетки НЕК293 и Н4,
которые экспрессируют АРР и ?-секретазную активность, или трансфицированные
Страница: 28
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
клеточные линии, сверхэкспрессирующие АРР дикого типа, мутантный АРР или химерные
белки АРР, секретируют в культуральную среду А? пептиды, которые можно количественно
определить, как описано в предыдущей технике (Dovey, H., John, V. et al., J.
Neurochem. 2001, 76, 173-181). Инкубаци этих культивированных клеток с
ингибиторами ?-секретазы понижает продукцию А? пептидов. Например, клетки Н4,
стабильно трансфицированные с целью сверхэкспрессии химерного (слитого) белка
HPLAP-APP, описанного выше, выращивают, как указано ранее, выдел ют и довод т до
уровн 2Ч10 5 клеток/мл. Затем 100 мкл полученной суспензии добавл ют в каждую лунку
96-луночного планшета. Через 4 часа среду удал ют и замен ют на 100 мкл
бессывороточной среды, содержащей тестируемое соединение в различных разведени х.
Затем планшеты инкубируют в течение 18 час при 37°С и отбирают аликвоту 100 мкл
супернатанта тканевой культуры дл определени уровней А? методом
врем разрешающего флуоресцентного анализа гомогенного образца, как описано выше.
Или же можно примен ть другие описанные выше методы определени А?. Степень
(величину) ингибировани А? используют дл расчета величины IC50 дл испытуемого
соединени .
Соединени по данному изобретению считаютс активными, если при тестировании
вышеуказанным методом анализа величина IC50 меньше 50 мкМ.
Примеры результатов, полученных при анализе соединений по изобретению
вышеописанным способом, даны в таблице 3. В таблице ингибирующа концентраци (IC50), ниже или равна 50 нМ, обозначаетс +++; ингибирующа концентраци 50-500 нМ
обозначаетс ++; ингибирующа концентраци 500-10000 нМ обозначаетс +.
ТАБЛИЦА 3. Примеры активности в in vitro анализе, основанном на ингибировании образовани А? в культивированных клетках
25
30
35
40
45
50
ПРИМЕР
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ a
1
+++
5
+++
19
++
26
+++
38
+++
41
+++
51
+++
55
+++
61
+++
72
+++
80
+++
89
+++
96
+++
101
+++
123
+++
127
++
143
+++
147
++
158
+++
171
++
193
+++
203
+++
205
++
207
+++
245
+++
246
+++
249
++
254
+++
256
+++
260
+++
272
+++
280
++
282
+++
288
++
Страница: 29
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
301
++
302
+++
321
++
322
+++
329
+++
330
++
331
+
340
+++
341
++
342
+++
349
+++
352
++
358
++
359
+++
366
+++
367
+
378
+++
383
+++
394
+++
403
++
416
+++
418
+++
424
+++
433
+++
434
+++
439
+++
442
+++
472
+++
481
+
492
++
495
+++
497
+++
а Активность на основе значений IC :
50
30
35
40
45
50
+++=<50 нМ
++=50-500 нМ
+=>500 нМ и <10000 нМ
Показано, что значение IC50 соединений по данному изобретению составл ет менее 10
мкМ в одном или во всех вышеописанных анализах. Следовательно, соединени Формулы I
или их фармацевтические композиции пригодны дл лечени , см гчени или устранени заболеваний или других нарушений, ассоциированных с ингибированием ?-амилоидного
пептида.
Помимо расщеплени АРР, ?-секретаза расщепл ет другие субстраты, включа семейство трансмембранных рецепторов Notch (обзор в: Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001,
81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060); белок, родственный ЛПНП
(LDL) рецептору (May, P, Reddy, Y.K, Herz, J. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18736-18743);
ErbB-4 (Ni. C.Y, Murphy, M.P., Golde, Т.Е., Carpenter, G. Science 2001, 294, 21792181); Е-кадхерин (Marambaud, P., Shioi, J. et al., EMBO J. 2002, 21, 1948-1956) и
CD44 (Okamoto, I., Kawano, Y. et al., J. Cell Biol. 2001, 155, 755-762). Если
ингибирование расщеплени не-АРР субстратов оказывает нежелательное действие на
людей, тогда заданные ингибиторы ?-секретазы преимущественно ингибируют
расщепление АРР, св занное с нежелательньми субстратами. Расщепление
трансмембранных рецепторов семейства Notch можно контролировать непосредственно,
измер количество продукта расщеплени , или опосредованно, определ действие
продукта расщеплени на транскрипцию (Mizutani, Т., Tanigutchi, Y. et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2001, 98, 9026-9031).
In vivo определение уменьшени уровн А? с помощью ингибиторов ?-секретазы.
In vivo анализы применимы дл демонстрации ингибировани ?-секретазной
активности. В этих анализах дл демонстрации пригодности ингибиторов ?-секретазы
Страница: 30
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
можно использовать животных, таких как мыши, которые экспрессируют нормальные
уровни АРР и, следовательно, A? (Dovey, H., John, V. et al., J. Neurochem. 2001, 76,
173-181). В этих анализах ингибиторы ?-секретазы ввод т животным и выше описанными
методами осуществл ют мониторинг уровней А? во многих отделах, таких как плазма,
спинно-мозгова жидкость (ликвор) и экстракты мозга. Например, мышам Tg2576,
сверхэкспрессирующим человеческий АРР, через желудочный зонд перорально ввод т
инибиторы ?-секретазы в дозах, которые вызывают поддающеес измерению снижение
уровн А?, обычно менее 100 мг/кг. Через три часа после введени дозы собирают
образцы плазмы, мозга и CSF (ликвор), замораживают в жидком азоте и хран т при -80°С
до момента проведени анализа. Дл обнаружени А? плазму развод т 15-кратно в PBS с
0,1% Chaps с ингибиторами протеаз (5 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл апротинина, 1 мМ
фенилметилсульфонилфторида, 1 мкМ пепстатина). Ткани мозга гомогенизируют в 1%
Chaps с ингибиторами протеаз, использу 24 мл раствора/г ткани мозга. Затем
гомогенаты центрифугируют при 100000Чg в течение 1 час при 4°С. Затем в 10 раз
разбавл ют полученные супернатанты в 1% Chaps с ингибиторами протеаз. Уровни А? в
плазме, CSF и лизате мозга измер ют с помощью врем разрешающего флуоресцентного
анализа гомогенного образца или одним из других вышеописанных методов.
Инибитор ?-секретазы считаетс активньм в одном из описанных выше in vivo
анализов, если введение его в дозе 100 мг/кг снижает уровень А?, по меньшей мере, на
50%.
Следовательно, соединени Формулы I или их фармацевтические композиции
применимы дл лечени , см гчени или устранени расстройств или других нарушений,
ассоциированных ингибированием ?-амилоидного пептида.
В другом варианте данное изобретение охватывает фармацевтические композиции,
содержащие, по меньшей мере, одно соединение Формулы I в комбинации с
фармацевтическим адъювантом, носителем или разбавителем.
Еще в одном варианте данное изобретение относитс к способу
ингибировани ?-амилоидного пептида в организме нуждающегос в этом млекопитающего,
заключающемус во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного
количества соединени Формулы I или его нетоксической(ого) фармацевтически
приемлемой(ого) соли, сольвата или гидрата.
Еще в одном варианте насто щее изобретение относитс к способу лечени болезни
Альцгеймера и синдрома Дауна у нуждающегос в этом млекопитающего, который
заключаетс во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного
количества соединени Формулы I или его нетоксической(ого) фармацевтически
приемлемой(ого) соли, сольвата или гидрата.
Дл терапевтического применени фармакологически активные соединени Формулы I
обычно ввод т в виде фармацевтической композиции, содержащей в качестве одного
основного активного ингредиента (или одного из основных активных ингредиентов), по
меньшей мере, одно такое соединение в сочетании с твердым или жидким
фармацевтически приемлемым носителем и необ зательно с фармацевтически
приемлемыми адъювантами и эксципиентами, использу стандартные и удобные методы.
Фармацевтические композиции включают подход щие лекарственные формы дл перорального, парентерального (включа подкожный, внутримышечный, интрадермальный
и внутривенный), бронхиальный или назальный способы применени . Так, если используют
твердый носитель, препарат может быть в виде таблетки, может быть помещен в твердую
желатиновую капсулу в виде порошка или гранулы, или в виде пастилки или лепешки.
Твердый носитель может содержать соответствующие эксципиенты, такие как св зующие,
наполнители, смазки дл таблетировани , вещества, способствующие измельчению,
увлажн ющее средство и т.п. Таблетку, при желании, можно обычными методами покрыть
оболочкой. Если примен ют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа,
эмульсии, м гкой желатиновой капсулы, препарата со стерильным носителем дл инъекций, водной или неводной суспензии в жидкости, или может быть в виде твердого
Страница: 31
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
продукта, который развод т в воде или другом подход щем носителе перед применением.
Жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты,
эмульгаторы, увлажн ющие агенты, неводный носитель (включа пищевые масла),
консерванты, а также вещества, придающие вкус и запах, и/или красители. Дл парентерального введени носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере,
в основном, хот можно примен ть физиологические растворы, растворы глюкозы и т.п.
Можно примен ть инъецируемые суспензии, в этом случае можно использовать обычные
суспендирующие агенты. В лекарственные формы дл парентерального введени можно
также добавл ть стандартные консерванты, буферизующие агенты и т.п.
Фармацевтические композиции получают обычными методами, подход щими дл требуемого препарата, содержащего соответствующие количества активного ингредиента,
то-есть соединени Формулы I по изобретению. См., например, Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17 th edition, 1985.
Дозировка соединений Формулы I дл достижени терапевтического эффекта зависит не
только от таких факторов как возраст, вес и пол пациента и способ применени , но
также от нужной степени ?-АР ингибировани и эффективности конкретного соединени ,
примен емого дл конкретного нарушени при рассматриваемом заболевании. Также
принимаетс во внимание, что можно проводить лечение, использу дозировку конкретного
соединени путем введени разовой дозы, и что разовую дозу может корректировать
специалист в данной области техники, учитыва относительный уровень активности.
Решение о том, какую конкретную дозу примен ть (и сколько раз в день), находитс в
компетенции лечащего врача, и эти значени можно мен ть, подбира дозу к конкретным
услови м насто щего изобретени , чтобы добитьс нужного терапевтического эффекта.
Подход ща доза соединени Формулы I или его фармацевтической композиции дл млекопитающего, включа человека, страдающего или предположительно страдающего
любым нарушением, св занным с продукцией ?-АР по данному описанию, как правило,
составл ет: ежедневна доза около 0,05-10 мг/кг и предпочтительно около 0,1-2 мг/кг
при парентеральном введении. При пероральном приеме интервал доз составл ет около 175 мг/кг и предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела. Активный ингредиент
предпочтительно ввод т в виде одинаковых доз от одного до четырех раз в день. Однако
обычно принимают малую дозу и дозу постепенно увеличивают, пока не определ т
оптимальную дл проход щего лечение хоз ина дозу. В соответствии с усто вшейс клинической практикой предпочтительным вл етс вводить рассматриваемые соединени в такой концентрации, котора оказывает эффективное антиамилоидное действие, не
вызыва каких-либо вредных или неблагопри тных побочных эффектов. Пон тно однако,
что действительное количество вводимого соединени определ етс врачом в свете
релевантных обсто тельств, включа подлежащее лечению состо ние, выбранное дл введени соединение, выбранный способ применени , возраст, вес и индивидуальную
реакцию пациента и т жесть симптомов у пациента.
Нижеприведенные примеры даны в качестве иллюстрации, но никоим образом не
претендуют на ограничение изобретени , поскольку возможны многие варианты
изобретени , не отход щие от его сущности.
ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В приведенных ниже примерах все температуры даны в градусах по Цельсию.
Температуры плавлени определ ют в капилл ре на приборе Thomas Scientific Unimelt и
не корректируют. Спектры дерного магнитного резонанса ( 1Н ЯМР) регистрируют на
спектрометрах Bruker Avance 300, Bruker Avance 400 или Bruker Avance 500. Все спектры
сн ты в указанных растворител х и химические сдвиги даны в единицах в шкале ? в более
слабом поле относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС, TMS), а
константа спин-спинового взаимодействи дана в герцах (Гц).
Мультиплетность и характер сигналов обозначают следующим образом: с (s), синглет; д
(d), дублет; т (t), триплет; kв (q), квартет; м (m), мультиплет; уш (br), уширенный
сигнал; дд (dd), дублет дублетов; уш. д (br d), уширенный дублет; дт (dt), дублет
триплетов; уш. с (br s), уширенный синглет; дкв (dq), дублет квартетов. Инфракрасные
Страница: 32
RU 2 300 518 C2
5
10
15
(ИК) спектры в пленке (между пластинами) из бромистого кали (КВг) или хлористого
натри в области от 4000 до 400 см -1 снимают на спектрометре Jasco FT/IR-410 или Perkin
Elmer 2000 FT-IR, калиброванном по полосе поглощени пленки из полистирола при 1601
см -1, и выражают в обратных сантиметрах (см -1). Оптическое вращение [?]D определ ют на
пол риметре Rudolph Scientific Autopol IV в указанных растворител х; концентрации
указаны в мг/мл. Масс-спектры низкого разрешени (MS) и среднюю молекул рную массу
(MH +) или (М-Н) + регистрируют на приборе Finnegan SSQ7000. Масс-спектры высокого
разрешени регистрируют на приборе Finnegan MAT900. Хроматомасс-спектрометрию
(жидкостна хроматографи (LC)/масс-спектр) осуществл ют на жидкостном хроматографе
Shimadzu LC, подсоединенном к масс-спектрометру Water Micromass ZQ.
Используютс следующие сокращени : ДМФА (DMF) (диметилформамид); ТГФ
(тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид), Leu (лейцин); ТФК (TFA) (трифторуксусна кислота); DAST [(диэтиламино)сульфур трифторид], ЖХВД (жидкостна хроматографи высокого давлени ); rt (комнатна температура); водн. (aq.) (водный).
Примеры получени соединений по Реакционной схеме 1
20
25
30
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты:
К раствору (D)-лейцинамида гидрохлорида (0.25 г, 1.5 ммоль) и Et3N (0.43 мл, 3.0
ммоль) в СН2Cl2 (150 мл) добавл ют 4-хлорбензолсульфонилхлорид (380 мг, 1.8 ммоль).
Полученный раствор перемешивают при rt в течение 18 час. Затем реакционную смесь
разбавл ют СН2Cl2 (200 мл) и промывают Н2О, 0.5 N HCl, рассолом и сушат MgSO4,
получают титульное соединение (410 мг) в виде белого твердого вещества с выходом 90%.
MS (ESI, ионизаци электрораспылением), (М+Н) + 305.2; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) ? 7.77 (д,
2Н, J=8.7), 7.62 (д, 2Н, J=8.7), 6.90 (уш. с, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 1.54 (м, 1Н), 1.31
(м, 2Н), 0.81 (д, 3Н, J=7.0), 0.71 (д, 3Н, J=7.0).
Метод А превращени III в I
35
40
45
50
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-метоксибензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 1)
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты (300 мг, 1
ммоль), К2СО3 (170 мг, 1.2 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (170 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА
(25 мл) нагревают при 60°С в течение 18 час. Затем в реакционную смесь добавл ют EtOAc
(150 мл) и промывают Н2O, рассолом, сушат MgSO4 и упаривают, получают сырой продукт
в виде белого воска. Дополнительна очистка флеш-хроматографией (SiO2, 25%
EtOAc/смесь гексанов) дает титульное соединение (297 мг) в виде белого твердого
соединени с выходом 70%. [?]D=+44.2 (с 1.00, МеОН); MS (ESI), (М-Н) - 422.9; 1H
ЯМР(CDCl3) ? 7.63 (д, 2Н, J=7.0), 7.42 (д, 2Н, J=7.0), 7.25 (д, 2Н, J=8.0), 6.79 (д,
Страница: 33
RU 2 300 518 C2
2Н, J=8.0), 6.25 (уш. с, 1Н), 5.35 (уш. с, 1Н), 4.36 (dd, 2H, J=50,15), 4.26 (т, 1Н,
J=7.2), 3.78 (с, 3Н), 1.83 (с, 1Н), 1.18-1.34 (м, 2Н), 0.75 (д, 3Н, J=7.0), 0.67 (д,
3Н, J=7.0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 см -1.
Метод В превращени III в I
5
10
15
20
Метиловый эфир 6-диметиламиноникотиновой кислоты
Раствор метилового эфира 6-хлорникотиновой кислоты (4.0 г, 23 ммоль) в растворе
диметиламин/МеОН (2 М, 80 мл, 160 ммоль) в сосуде под давлением перемешивают при
95°С в течение 2 час, охлаждают до rt и упаривают. Остаток раствор ют в EtOAc (250
мл), промывают водой (2Ч150 мл), сушат Na2SO4 и упаривают, получают титульное
соединение в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (4.1 г, 98%). MS
(ESI), (М+H) + 181.24; 1Н ЯМР (CDCl3) ? 8.79 (с, 1Н), 7.99 (д, 1Н. J=9.2), 6.45 (д, 1Н,
J=9.2), 3.85 (с, 3Н), 3.15 (с, 6Н).
25
30
35
2-Диметиламино-5-гидроксиметилпиридин
Раствор метилового эфира 6-диметиламиноникотиновой кислоты (4.14 г, 23.0 ммоль) в
сухом эфире (80 мл) при 0°С обрабатывают литийалюмогидридом (1 М в эфире, 20 мл, 20
ммоль). Смесь перемешивают при rt в течение 0.5 час, снова охлаждают до 0°С и медленно
добавл ют нас. водн. NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь перемешивают при rt в течение
0.5 час, фильтруют и промывают эфиром. Объединенные фильтраты сушат над Na2SO4 и
упаривают, получа титульное соединение в виде воскообразного вещества бежевого цвета
(3.5 г, 100%). MS (ESI), (М+H) + 153.4; 1H ЯМР (CDCl3) ? 8.06 (д, 1Н, J=2.4), 7.47 (дд,
1Н, J=2.4, 8.8), 6.45 (д, 1Н, J=8.8), 4.50 (с, 2Н), 3.06 (с, 6Н), 1.98 (уш. с, 1Н).
40
45
50
Соль ТФК (TFA) и амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(2-диметиламинопиридин5-ил)амино]-4-фтор-4-метилпентановой кислоты (Пример 459)
К мутному раствору амида (2R)-2-[(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-
Страница: 34
RU 2 300 518 C2
5
10
метилпентановой кислоты (полученного по Реакционной схеме 20 или из метилового эфира
?-фтор-D-Leu-OH, Papageorgiou et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, Vol.4, p.p.267272; 0.060 u, 0.18 ммоль), 2-диметиламино-5-гидроксиметилпиридина (71 мг, 0.46
ммоль), трифенилфосфина (122 мг, 0.464 ммоль) в CH2Cl2 (9.5 мл) при rt по капл м
прибавл ют диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (75 мкл, 0.46 ммоль).
Образующийс бледно-желтый раствор перемешивают при rt в течение 2 час и упаривают в
вакууме. Остаток раствор ют в метаноле и очищают обращенно-фазовой препаративной
ЖХВД (YMC S5, ODS, МеОН-вода-ТФК), получают титульное соединение в виде белой пены
(90 мг, 85%). MS (ESI), (M+H) + 457.2; 1Н ЯМР (CDCL3) ? 8.11 (с, 1Н), 7.95 (д, 1Н, J=
9.6), 7.77 (д, 2Н, J=6.8), 7.51 (д, 2Н, J=6.8), 6.76 (д, 2Н, J=9.6), 6.34 (с, 1Н),
6.02 (с, 1Н), 4.58 (уш. д, 1Н, J=8.4), 4.46 (д, 1Н, J=16.0), 4.06 (д, 1Н, J=16), 3.29
(с, 6Н), 2.50 (м, 1Н), 1.39 (м, 1Н), 1.25 (д, 3Н, J=22.0), 1.17 (д, 3Н, J=22.0).
Примеры применени Реакционной схемы 1 на твердом носителе
15
20
25
30
Св занный с полимером (иммобилизованный на полимере) D-Leu-NH2
FMOC защищенную амидную смолу Ринка (30 г, 0.61 ммоль/г, 18 ммоль) обрабатывают
раствором пиперидин/ДМФА (250 мл). Смесь встр хивают при rt в течение 24 час, сливают
жидкость, промывают ДМФА (5Ч200 мл), СН2Cl2 (5Ч200 мл) и сушат в вакууме. Затем
смолу обрабатывают FMOC-D-Leu-OH (22 г, 62 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидратом
(2.5 г, 18 ммоль), 1,3-диизопропилкарбодиимидом (9.8 мл, 62 ммоль) и ДМФА (250 мл).
Смесь встр хивают в течение 20 часов, жидкость декантируют, промывают ДМФА (4Ч200
мл), смесью ДМФА-вода (1:1, 3Ч200 мл), ДМФА (3Ч200 мл), МеОН (3Ч200 мл), CH2Cl2 (3Ч200
мл) и сушат. Завершение реакции и нанесени (нагрузки) св занного со смолой FMOC-DLeu-NH2 (0.56 ммоль/г) определ ют, обрабатыва 52 мг смолы 10 об.% ТФК/СН2Cl2 (2 мл),
получают 11 мг FMOC-D-Leu-NH2. Св занный со смолой FMOC-D-Leu-NH2
депротекционируют 20 об.% раствором пиперидин/ДМФА (250 мл), получают св занный с
полимером (иммобилизованный на полимере) D-Leu-NH2 (20 г).
35
40
45
50
Св занный с полимером амид (R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой
кислоты
Полученный выше св занный с полимером (иммобилизованный на полимере) D-Leu-NH2
(20 г) обрабатывают СН2Cl2 (150 мл), пиридином (100 мл) и 4хлорфенилсульфонилхлоридом (20.0 г, 94.8 ммоль). Смесь встр хивают в течение 24 час,
декантируют, промывают ДМФА (4Ч200 мл), CH2Cl2 (4Ч200 мл) и упаривают, получа св занный с полимером амид (R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой
кислоты в виде желтого полимера (22 г). Завершение реакции и нагрузки смолы (0.57
ммоль/г) определ ют, обрабатыва 50 мг смолы 10 об.% ТФК/СН2Cl2 (2 мл), получают 8.7
мг амида (R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты.
Страница: 35
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфониламино)-N-(4-метилбензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 60)
К смеси иммобилизованного на полимерной смоле амида (2R)-2-[N-(4хлорбензолсульфониламино)амино]-4-метилпентановой кислоты (0.45 ммоль/г, 50.0 мг,
0.0225 ммоль), 4-метилбензилбромида (44 мг, 0.24 ммоль) и ДМФА (1.5 мл) прибавл ют 2трет-бутиламино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,2,3-диазафосфорин (0.10 мл, 0.34
ммоль). Образующуюс смесь встр хивают при rt в течение 2 дней, затем декантируют и
промывают ДМФА (4Ч2 мл), МеОН (4Ч2 мл) и СН2Cl2 (4Ч2 мл).
Затем смолу обрабатывают 10 об.% раствором ТФК/СН2Cl2. Смесь встр хивают 1 час,
фильтруют и промывают CH2Cl2 (2Ч0.5 мл). Объединенные фильтраты упаривают в вакууме
и получают титульное соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (7.7 мг,
100%, ЖХВД чистота >95%). HRMS (масс-спектрометри высокого разрешени ) (ESI), (МН) - дл C20H24SClN2O3, вычислено 407.1206, найдено 407.1201; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.64 (д,
2Н, J=8.0), 7.44 (д, 2Н, J=8.0), 7.22 (д, 2Н, J=8.0), 7.08 (д, 2Н, J=8.0), 6.29 (уш.
с, 1Н), 5.34 (уш. с, 1Н), 4.53 (д, 1Н, J=15.2), 4.34 (д, 1Н, J=15.2), 4,27 (т, 1Н, J=
7.2), 2.32 (с, 3Н), 1.84 (м, 1Н), 1.30 (м, 1Н), 1.21 (м, 1Н), 0.75 (д, 3Н, J=6.8),
0.67 (д, 3Н, J=6.8); IR (KBr) 3467, 3367, 2956, 2869, 1694; 1670, 1340, 1160 см -1.
Примеры применени Реакционной схемы 2
30
35
40
45
50
Амид (2R)-2-(4-метоксибензиламино)-4-метилпентановой кислоты
Раствор D-лейцинамида гидрохлорида (2.8 г, 16.8 ммоль) и п-анизальдегида (2.29 г,
16.8 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывают безводным ZnCl2 (538 мг, 5 ммоль).
Затем образующуюс суспензию обрабатывают NaCNBH3 (1.05 г, 16.8 ммоль),
прибавл его част ми, и кип т т в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до rt,
прибавл ют насыщенный раствор NaHCO3 (3 мл), добавл ют EtOAc (500 мл) и промывают
рассолом. Упариванием получают сырой бензиламин в виде воска, который далее
используют без дополнительной очистки (3.57 г, 84%). MS (ESI), (M+H) + 251.4; 1H ЯМР
(CDCl3) ? 7.20 (д, 2Н, J=6.6), 7.10 (уш. с, 2Н), 6.88 (д, 2Н, J=8.4), 5.30 (уш. с,
1Н), 3.80 (с, 3Н), 3.63 (дд, 2Н, J=4.5, 12), 1.44-1.65 (м, 3Н), 0.95 (д, 3H, J=6.3),
0.80 (д, 3Н, J=6.3).
Страница: 36
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4--метоксибензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 1)
Амид (2R)-2-[N-(4-метоксибензил)амино]-4-метилпентановой кислоты (3.57 г, 14.3
ммоль) раствор ют в CH2Cl2 (100 мл) и обрабатывают Et3N (4.2 мл, 29 ммоль) и 4хлорбензолсульфонилхлоридом (3.6 г, 17 ммоль) при rt в течение 18 час. Растворители
отгон ют и остаток раствор ют в EtOAc (500 мл). Органический раствор промывают H2O,
рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Затем остаток дополнительно очищают флешхроматографией (SiO2, 1% MeOH/CH 2Cl2), получа заглавное соединение (2.4 г) в виде
слабо окрашенного твердого вещества с выходом 40%. MS (ESI), (M-H) - 422.9; 1H ЯМР
(CDCl3) ? 7.63 (д, 2Н, J=7.0), 7.42 (д, 2Н, J=7.0), 7.25 (д, 2Н, J=8.0), 6.79 (д, m, J=
8.0), 6.25 (уш. с, 1Н), 5.35 (уш. с, 1Н), 4.36 (дд, 2Н, J=5.0, 15), 4.26 (т, 1Н, J=
7.2), 3.78 (с, 3Н), 1.83 (м, 1Н), 1.18-1.34 (м, 2Н), 0.75 (д, 3Н, J=7.0), 0.67 (д,
3Н, J=7.0). IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 см -1.
Пример применени Реакционной схемы 3
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-[N-(4-морфолиногексил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 25)
Раствор амида (2R)-2-[N-(4-бромгексил)-N-(4-хлорбензилсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 24; полученный, как описано на Схеме 1; 0.20 г, 0.44
ммоль), Et3N (0.25 мл, 1.7 ммоль) и морфолина (150 мг, 1.7 ммоль) в СН2С2 (2 мл)
перемешивают при rt в течение 18 час. Затем реакционную смесь упаривают, получают
сырой белый воск (смолу), который очищают флеш-хроматографией (SiO2, 85% EtOAc/5%
смесь гексанов/10% МеОН), получа титульное соединение (112 мг) в виде белого
твердого вещества с выходом 54%. MS (ESI), (М+Н) + 474.4; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) ? 7.82 (1,
2Н J=8.0), 7.64 (д, 2Н, J=8.0), 7.42 (уш. с, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 3.513.60 (уш с, 4Н), 3.18-3.41 (м, 2Н), 2.25-2.35 (уш с, 4Н), 2.27 (м, 2Н), 1.15-1.62 (м,
9Н), 0.80 (д, 6Н, J=6.0).
Пример применени Реакционной схемы 4
Страница: 37
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-аминобензил)амино]-4-метилпентановой
кислоты (Пример 48)
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-нитробензил)амино]-4-метилпентановой
кислоты (Соединение из Примера 24; получено, как описано на Реакционной схеме 1; 2.8
г, 6.6 ммоль) суспендируют с 10% Pd/C (1 г) и конц. HCl (1 мл) в МеОН (100 мл) и
помещают в атмосферу водорода при давлении 27.79 кПа (40 psi) на 1 час. Суспензию
фильтруют через целит, а затем упаривают, получа титульное соединение в виде желтокоричневого твердого вещества (2.4 г, выход 88%). MS (ESI), (M+H) + 410.1; 1H ЯМР
(CDCl3) ? 7 80 (д, 2Н, J=8.5), 7.63 (д, 2Н, J=8.5), 7.52 (уш. с, 1Н), 7.46 (д, 1Н, J=
8.0), 7.26 (д, 1Н, J=8.0), 7.02 (уш. с, 1Н), 4.70 (дд, 2Н, J=50, 18), 4.30-4.41 (м,
1Н), 3.67 (уш. с, 2Н), 1.28-1.33 (м, 3Н), 0.86 (д, 3Н, J=7.0), 0.57 (д, 3Н, J=7.0).
25
30
35
40
45
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-метиламинобензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 51)
Раствор амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-аминобензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 48, 400 мг, 1 ммоль), Et3N (0.16 мл, 1.1 ммоль),
диметилсульфат (139 мг, 1.1 ммоль) в 25 мл толуола перемешивают при rt в течение 18
час. Реакционную смесь упаривают, затем раствор ют в EtOAc и промывают Н 2О,
рассолом, сушат К2СО3 и упаривают, получа сырую смесь исходного и продукта. Смесь
далее очищают флеш-хроматографией (SiO2, 35% EtOAc/смесь гексанов), получа титульное соединение, 195 мг, выход 46%. MS (ESI), (М+Н) + 424.1; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.65
(д, 2Н, J=8.0), 7.58 (д, 2Н, J=8.2), 7.47 (д, 2Н, J=8.0), 7.31 (д, 2Н, J=8.5), 6.24
(уш. с, 1Н), 5.16 (уш. с, 1Н), 4.50 (дд, 2Н, J=50, 17), 4.27 (т, 1H, J=10), 2.44 (м,
3Н), 1.74-1.83 (м, 1Н), 1.25-1.33 (м, 1Н), 0.93-1.01 (м, 1Н), 0.74 (д, 3Н, J=7.0),
0.63 (д, 3Н, J=7.0).
50
Страница: 38
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-диметиламинобензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 65)
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-аминобензил)амино]-4-метилпентановой
кислоты (Пример 48, 0.10 г, 0.22 ммоль) раствор ют в ДМФА (5 мл). К этому раствору
прибавл ют йодметан (62 мг, 0.44 ммоль) и карбонат цези (220 мг, 0.66 ммоль). Затем
реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 18 час. Реакционную смесь
выливают в EtOAc и воду. Органические выт жки объедин ют, сушат MgSO4 и упаривают,
получа остаток в виде масла. Остаток дополнительно очищают (Biotage 40S, нанесение в
CH2Cl2, элюци 25% EtOAc/смесь гексанов), получают желтый порошок (15 мг, 16%). MS
(ESI), (М+Н) + 438.1; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) ? 7.74 (дд, 2Н, J=1.9, 6.7), 7.54 (дд,
2Н, J=1.9, 6.8), 7.43 (с, 1Н), 7.16 (д, 2Н, J=8.6), 7.01 (с, 1Н), 6.61 (д, 2Н, J=
8.8), 4.59 (кв, 2Н, J=16, 25), 4.34 (дд, 1Н, J=5.0, 9.3), 2.85 (с, 6Н), 1.27-1.47 (м,
3Н), 0.80 (д, 3Н, J=5.9), 0.52 (д, 3H, J=6.1).
Примеры применени Реакционной схемы 5
30
35
40
45
трет-Бутиловый эфир {N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4хлорбензолсульфонил)амино}уксусной кислоты (Пример 46)
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты (3.00 г, 9.87
ммоль) раствор ют в ДМФА (50 мл). К раствору прибавл ют карбонат кали (6.0 г, 39
ммоль) и трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (6.0 мл, 39 ммоль). Раствор
нагревают при 70°С в течение 3 час. К раствору прибавл ют EtOAc и насыщенный раствор
NaHCO3. Органические выт жки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Сырой
продукт в виде масла очищают далее на системе Biotage 40М (нагрузка в CH2Cl2, элюци в
30% EtOAc/смесь гексанов), получают белый порошок (1.2 г, 35%). MS (ESI), (M+
H) + 446.3; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.76 (д, 2Н, J=8.0), 7.52 (д, 2Н, J=8.0), 6.61 (уш. с,
1Н), 5.45 (с, 1Н), 4.15-4.18 (м, 1Н), 3.09-3.24 (м, 2Н), 2.50-2.58 (м, 4Н), 2.31-2.39
(м, 2Н), 1.92-1.99 (м, 1Н), 1.15-1.59 (м, 8Н), 1.00-1.04 (м, 7Н), 0.71-0.74 (м, 6Н).
50
Страница: 39
RU 2 300 518 C2
5
10
15
{N-[(1R)-1-Карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино}уксусна кислота
(Пример 59)
Трифторуксусную кислоту (15 мл) прибавл ют к раствору трет-бутилового эфира {N[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино}уксусной кислоты (0.50
г, 1.2 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл.). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 4 час.
Затем реакционную смесь упаривают, получают твердое вещество белого цвета (0.40 г,
92%), которое используют без дополнительной очистки. MS (ESI), (M+H) + 363.1; 1Н ЯМР
(ДМСО-d6, 500 МГц) ? 7.90 (дд, 2Н, J=2.0, 6.8), 7.65 (дд, 2Н, J=2.0, 6.8), 7.60 (с,
1Н), 7.06 (с, 1Н), 4.32 (д, 1Н, J=18), 4.12 (т, 1Н, J=8.0), 4.02 (д, 1Н, J=18), 1.551.65 (м, 1Н), 1.35-1.45 (м, 2Н), 0.78 (д, 3Н, J=6.1), 0.73 (д, 3Н, J=6.1).
20
25
30
35
40
45
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(циклопропилкарбамоилметил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 88)
К раствору {N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино}
уксусной кислоты (Пример 59, 175 мг, 0.480 ммоль), циклопропиламина (41 мл, 0.58
ммоль) в СН2С2 (3 мл) прибавл ют 1-гидроксибензотриазол (47 мг, 0.72 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимид (144 мг, 0.720 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в
течение 18 час при rt, а затем выливают в смесь EtOAc/вода. Органический слой
отдел ют, сушат MgSO4 и упаривают, получа остаток в виде прозрачного масла. Остаток
дополнительно очищают на колонке Biotage 40S (элюируют смесью 40% EtOAc в смеси
гексанов), получа твердое вещество белого цвета (54 мг, 29%). MS (ESI), (M+H) + 402.2; 1H
ЯМР (CDCl3, 500 МГц) ? 7.85 (дд, 2Н, J=1.9, 8.9), 7.50 (дд, 2Н, J=2.0, 8.7), 7.40
(уш. с, 1Н), 6.55 (уш. с, 1Н), 6.30 (уш. с, 1Н), 4.23 (дд, 1Н, J=2.9, 8.9), 3.92 (д,
1Н, J=17), 3.83 (д, 1Н, J=17), 2.68-2.73 (м, 1Н), 1.75-1.83 (м, 1Н), 1.50-1.57 (м,
1Н), 1.40-1.49 (м, 1Н), 0.88 (д, 3Н, J=6.4), 0.87 (д, 3Н, J=6.7), 0.80 (д, 2Н, J=
7.0), 0.51 (т, 2Н, J=4.0).
Примеры применени Реакционной схемы 6
50
Страница: 40
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
4-{[N-[(1R)-1-Карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]метил}
бензойна кислота (Пример 89)
Соединение из Примера 61 [метиловый эфир [4-{[N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N(4-хлорбензолсульфонил)амино]метил}бензойной кислоты, 354 мг, 0.782 ммоль]
раствор ют в метаноле (4 мл). Прибавл ют 5 N раствор NaOH (1 мл), а затем ТГФ,
достаточное количество дл того, чтобы раствор был гомогенньм (1 мл). Через 1 час
прибавл ют дополнительную аликвоту 5 N NaOH (1 мл) и продолжают перемешивание еще
в течение 2.5 час. Раствор подкисл ют до рН 2, добавл 1 N HCl, и экстрагируют CHCl3
(2х). Объединенные органические выт жки сушат (Na2SO4) и упаривают, получа твердое
вещество белого цвета (343 мг, 100%). MS (ESI), (M+H) + 439.17; 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ?
7.91 (д, 2Н, J=8.2), 7.81-7.84 (м, 3Н), 7.56 (д, 2Н, J=8.6), 7.49 (д, 2Н, J=8.2),
6.55 (уш. с, 1Н), 5.10 (д, 1Н, J=15.4), 4.23 (дд, 1Н, J=4.6, 9.7), 4.05 (д, 1H,J=
15.4), 2.04-2.14 (м, 1Н), 1.20-1.31 (м, 1Н), 0.80-0.89 (м, 1Н), 0.74 (д, 3Н, J=6.6),
0.68 (д, 3Н, J=6.6).
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(морфолин-4-карбонил)бензил]амино}-4метилпентановой кислоты (Пример 101)
К раствору 4-{[N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]
метил}бензойной кислоты (50.0 мг, 0.114 ммоль) в ДМФА (0.3 мл) прибавл ют морфолин
(12.9 мг, 0.148 ммоль), а затем 1-гидроксибензотриазол (18.5 мг, 0.137 ммоль), 1-(3диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (26.2 мг, 0.137 ммоль) и iPr 2NEt
(26 мкл, 0.15 ммоль). Через 2 час температуру раствора довод т до rt. Через 4 час
раствор выливают в 10% водн. лимонную кислоту и экстрагируют EtOAc (2x).
Объединенные органические выт жки промывают последовательно нас. водн. NaHCO3,
затем сушат (MgSO4) и упаривают. Колоночной флеш-хроматографией (SiO2, 40-100%
EtOAc/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твердого вещества белого
цвета (46.0 мг, 79%). MS (ESI), (M+H) + 508.22; 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ? 7.68 (д, 2Н, J=
8.6), 7.29-7.47 (м, 6Н), 6.38 (уш. с, 1Н), 5.75 (уш. с, 1Н), 4.65 (д, 1Н, J=16.0),
4.42 (д, 1Н, J=16.0), 4.32 (т, 1Н, J=7.5), 3.30-3.85 (уш. м, 8Н), 1.69-1.78 (м, 1Н),
1.28-1.37 (м, 1Н), 1.08-1.14 (м, 1Н), 0.76 (д, 3Н, J=6.5), 0.63 (д, 3Н, J=6.6).
Страница: 41
RU 2 300 518 C2
Примеры применени Реакционной схемы 7
5
10
15
20
25
30
трет-Бутиловый эфир 4-{[N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4хлорбензолсульфонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 92)
К раствору амида (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты
(4.2 г, 14 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавл ют карбонат цези (13.6 г, 417 ммоль). К
этой реакционной смеси прибавл ют трет-бутиловый эфир 4-(толуол-4сульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (ссылка: Gilissen, С.; Bormans, G.;
De Groot, Т.; Verbruggen, A.J.Labeled Cmpd. Radiopharm. 1999, 42, 1289;. 10.4 г, 282
ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 18 час. Затем реакционную
смесь разбавл ют нас. водн. NaHCO3 и экстрагируют EtOAc. Органические выт жки
объедин ют, промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают, получа прозрачное масло.
Затем масло очищают на Biotage 40S (элюент 30% EtOAc в смеси гексанов), получают
твердое вещество белого цвета (3.0 г, 44%). MS (ESI), (M+H) + 502.1; 1H ЯМР (ДМСО-d6,
500 МГц) ? 7.86 (дд, 2Н, J=2.0, 6.8), 7.65 (дд, 2Н, J=2.0, 6.8), 7.37 (уш. с, 1Н),
7.07 (уш. с, 1Н), 4.19 (т, 1Н, J=7.6), 3.92 (уш. с, 2Н), 3.35 (дд, 1H, J=15, 6.8),
3.05 (дд, 1Н, J=15, 8.1), 1.85 (уш. с, 1Н), 1.50-1.70 (м, 4Н), 1.38 (с, 9Н), 1.101.20 (м, 1Н), 0.80-1.00 (м, 3Н), 0.82 (д, 6Н, J=7.6).
35
40
45
50
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(пиперидин-4-илметил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 126)
К раствору трет-бутилового эфира 4-{[N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4хлорбензолсульфонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 92, 2.6 г, 5.2
ммоль) в СН2Cl2 (25 мл) прибавл ют трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь
перемешивают 1 час, а затем упаривают, получа твердое вещество белого цвета (1.6 г,
84%). MS (ESI), (М+H) + 402.15; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) ? 7.87 (д, 2Н, J=8.5), 7.66
(д, 2Н, J=8.6), 7.41 (с, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 4.17 (т, 1Н, J=7.3), 3.40-3.50 (м, 1Н),
3.20-3.25 (м, 1Н), 3.03-3.10 (м, 1Н), 2.65-2.80 (м, 2Н), 1.85-2.00 (м, 1Н), 1.20-1.85
(м, 2Н), 1.45-1.60 (м, 1Н), 1.30-1.40 (м, 1Н), 1.10-1.30 (м, 4Н), 0.75-0.90 (м, 1Н),
0.82 (д, 3Н, J=7.3), 0.80 (д, 3Н, J=7.0).
Страница: 42
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[1-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4илметил]амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 278)
К раствору амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(пиперидин-4-илметил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 126, 0.10 г, 0.22 ммоль) и Et 3N (0.06 мл, 0.5 ммоль) в
СН2Cl2 (3 мл) прибавл ют хлорангидрида изоникотиновой кислоты гидрохлорид (56 мг,
0.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 18 час, а затем выливают
в смесь EtOAc и нас. водн. NaHCO3. Органический слой отдел ют и промывают рассолом,
сушат MgSO4 и упаривают, получа остаток в виде масла. Остаток очищают на Biotage
10М (элюци 80% EtOAc/смесь гексанов), получают твердое вещество белого цвета (36 мг,
30%). MS (ESI), (М+Н) + 509.20; 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) ? 8.66 (уш. с, 2Н), 7.80 (д, 1Н,
J=8.6), 7.73 (д, 2Н, J=8.5), 7.51 (д, 2Н, J=7.6), 7.41 (уш. с, 1Н), 6.64 (уш. с, 1Н),
5.35 (уш. с, 1Н), 4.70 (уш. с, 1Н), 4.10 (уш. с, 1Н), 3.71 (уш. с, 1Н), 3.33 (уш. с,
1Н), 3.02 (дд, 2Н, J=4.8, 16), 2.70-2.85 (уш. с, 1Н), 1.50-2.09 (м, 5Н), 1.18-1.33
(м, 4Н), 0.73 (д, 3Н, J=6.7), 0.68 (д, 3Н, J=6.5).
30
35
40
45
50
Фенетиламид4-{[N-[(1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]
метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 256)
К раствору амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(пиперидин-4-илметил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 126, 0.10 г, 0.22 ммоль) и Et 3N (32 мкл, 0.25 ммоль) в
CH2Cl2 (3 мл) прибавл ют (2-изоцианатоэтил)бензол (0.040 мл, 0.30 ммоль). Реакционную
смесь перемешивают при rt в течение 18 час, а затем выливают в насыщ. водн. NaHCO3 и
экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают,
получа остаток в виде масла. Остаток очищают на системе Biotage (элюци 75%
EtOAc/смесь гексанов), получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета
(67 мг, 52%). MS (ESI), (M+H) + 549.00; 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) ? 7.71 (д, 2Н, J=8.6),
7.71 (д, 2Н, J=8.9), 7.15-7.35 (м, 5Н), 6.64 (с, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 4.15 (дд, 1Н, J=
5.2, 9.5), 3.88 (д, 1Н, J=13), 3.76 (д, 1Н, J=13), 3.46 (т, 2Н, J=6.7), 3.21-3.29 (м,
1Н), 2.97 (дд, 1Н, J=4.6, 14), 2.65-2.85 (м, 4Н), 1.75-1.95 (м, 3Н), 1.00-1.30 (м,
Страница: 43
RU 2 300 518 C2
5Н), 0.75-0.80 (м, 1Н), 0.72 (д, 3Н, J=6.7), 0.67 (д, 3Н, J=6.7).
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-{[2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4илметил}амино)-4-метилпентановой кислоты (Пример 286)
К раствору амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(пиперидин-4-илметил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 126, 0.050 г, 0.12 ммоль) и Et 3N (0.040 мл, 0.30 ммоль)
в CH2Cl2 (2 мл) прибавл ют 4-(2-хлорацетил)бензонитрил (55 мг, 0.30 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 18 час, а затем упаривают. Остаток
очищают на системе Biotage (элюци 80% EtOAc/смесь гексанов), получают 29 мг (48%)
целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ESI), (М+H) + 545.16; 1Н
ЯМР (CDCl3, 500 МГц) ? 7.72 (д, 2Н, J=8.5), 7.50-7.65 (м, 2Н), 7.50 (д, 2Н, J=7.0),
7.35-7.45 (м, 2Н), 6.67 (с, 1Н), 5.32 (с, 1Н), 4.14 (дд, 1Н, J=5.0, 9.0), 3.52 (уш.
с, 1Н), 3.28 (т, 1Н, J=14), 2.97 (дд, 1Н, J=3.5, 14), 2.82 (уш. с, 1Н), 1.00-2.00 (м,
10Н), 0.71 (д, 3Н, J=6.5), 0.66 (д, 3Н, J=6.5).
Примеры применени Реакционной схемы 8
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты (6.35 г, 196
ммоль), CsCO3 (5.62 г, 196 ммоль) и 2-[(4-бромметил)бензил]окси)тетрагидропирана
(5.62 г, 196 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) кип т т 1 час. Реакционную смесь
фильтруют в вакууме через целит. Фильтрат упаривают в вакууме, получа белую пену
(9.5 г, 96%). Пену используют без очистки в последующей реакции. MS (ESI), (М+
Н) + 510.9; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.83 (д, 2Н, J=8.0), 7.75 (д, 2Н, J=8.0), 7.39 (д, 2Н, J=
8.0), 7.24 (д, 2Н, J=8.0), 6.25 (уш. с, 1Н), 5.35 (уш. с, 1Н), 4.82 (д, 1Н, Jab=12), 4.65 (м, 1Н),
4.52 (д, 1Н, Jab=12), 4.30 (д, 1Н, Jab=16), 4.20 (д, 1Н, Jab=16), 3.74 (м, 2Н), 3.46 (м, 1Н),
1.89 (м, 1Н), 1.66 (м, 6Н), 0.97 (д, 3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0).
Страница: 44
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-гидроксиметил)бензиламино]-4метилпентановой кислоты (Пример 95)
К раствору амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(тетрагидропиран-2илоксиметил)бензиламино]-4-метилпентановой кислоты (9.5 г, 186 ммоль) в метаноле (200
мл) прибавл ют каталитическое количество п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают
в течение ночи при rt. Растворитель удал ют в вакууме. Полученную пену раствор ют в
СН2Cl2 (100 мл), промывают 1 N NaOH, Н2О и сушат MgSO4. Фильтрат упаривают в
вакууме. Полученную пену кристаллизуют из гор чего гексана, получают продукт в виде
твердого вещества белого цвета (7.7 г) с выходом 92%. MS (ESI), (M+H) + 425.17; 1H ЯМР
(CDCl3) ? 7.68 (д, 2Н, J=7.0), 7.46 (д, 2Н, 7=7.0), 7.33 (д, 2Н, J=8.0), 7.28 (д, 2Н,
J=8.0), 6.26 (уш. с, 1Н), 5.35 (уш. с, 1Н), 4.67 (уш. с, 2Н), 4.59 (д, 1Н, Jab=16), 4.37 (д,
1Н, Jab=16), 4.26 (т, 1Н, J=7.0), 1.86-1.80 (м, 2Н), 1.34-1.28 (м, 1Н), 1.16-1.10 (м,
1Н), 0.96 (д, 3Н, J=7.0), 0.93 (д, 3Н, J=7.0).
25
30
35
40
45
4-{[N-[(1R)-1-Карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]метил}
бензиловый эфир метансульфокислоты
К охлажденному до 0°С раствору амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4гидроксиметилбензил)амино]-4-метилпентановой кислоты (1.5 г, 3.5 ммоль) в СН2Cl2 (15
мл) при перемешивании прибавл ют Et 3N (0.74 мл, 5.3 ммоль). По капл м прибавл ют
раствор метансульфонилхлорида (0.29 мл, 3.5 ммоль) в 5 мл СН2Cl2 и реакционную смесь
перемешивают 1 час при 0°С. К реакционной смеси прибавл ют 25 мл СН2Cl2, быстро
промывают 1 N HCl, рассолом и сушат, пропуска органическую фазу через хлопковый
фильтр. Растворитель отгон ют в вакууме, получа титульное соединение с
количественным выходом. Полученную пену используют без очистки в последующих
реакци х. MS (ESI), (M-95) + 409.15; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.70 (д, 2Н, J=8.0), 7.48 (д, 2Н, J=
8.0), 7.41 (д, 2Н, J=8.0), 7.38 (д, 2Н, J=8.0), 6.27 (уш. с, 1Н), 5.32 (уш. с, 1Н),
5.24 (с, 2Н), 4.64 (д, 1Н, Jab=16), 4.43 (д, 1Н, Jab=16), 4.33 (т, 1Н, J=6), 2.90 (с, 3Н),
1.90 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н), 0.96 (д, 3Н, J=7.0), 0.91 (д, 3Н, J=7.0).
50
Страница: 45
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-диметиламинометилбензил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 110)
К раствору 4-{[N-((1R)-1-карбамоил-3-метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]
метил}бензилового эфира метансульфокислоты (150 мг, 0.298 ммоль) в СН2Cl2 (3 мл)
при 0°С при перемешивании прибавл ют 1 эквивалент Et3N, a затем диметиламин (0.3 мл,
2 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
К смеси прибавл ют СН2Cl2, промывают водой, рассолом, сушат MgSO4 и упаривают,
получают стеклообразный продукт нтарного цвета. Очистка флеш-хроматографией
(SiO2, 10% MeOH/CH2Cl2) дает титульное соединение (95 мг) с выходом 71%. MS (ESI),
(M+H) + 452.23; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.94 (д, 2Н, J=8.0), 7.74 (д, 2Н, J=8.0), 7.63 (д, 2Н,
J=8.0), 7.38 (д, 2Н, J=8.0), 6.23 (уш. с, 1Н), 5.35 (уш. с, 1Н), 4.22 (д, 1Н, Jab=16), 4.14 (д,
1Н, Jab=16), 3.28-3.23 (м, 3Н), 2.17 (уш. с, 6Н), 1.95 (м, 1Н), 1.55 (м, 2Н), 0.96 (д,
3Н, J=7.0), 0.93 (д, 3Н, J=7.0).
Примеры применени Реакционной схемы 9
30
35
40
45
Амид(2R)-2-[N-(4-ацетиламинобензил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты (Пример 163)
К раствору соединени из Примера 48 [амид (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4аминобензил)амино]-4-метилпентановой кислоты (250 мг, 0.60 ммоль) и Et3N (120 мг, 1.2
ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) прибавл ют хлористый ацетил (56 мг, 0.72 ммоль). Перемешивают
в течение 18 час, реакционную смесь упаривают, хроматографируют (флеш-хроматографи на силикагеле, 1% метанол/СН2Cl2) получают титульное соединение (110 мг, 41%). MS
(ESI), (M-H) - 422.9; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.67 (д, 2Н, J=8.0), 7.28-7.46 (м, 6Н), 7.12 (уш.
с, 1Н), 6.24 (уш. с, 1Н), 5.19 (уш. с, 1Н), 4.48 (дд, 2Н, J=50, 15), 4.27 (т, 1Н, J=
7.0), 2.18 (с, 3Н), 1.80-2.01 (м, 1Н), 1.12-1.32 (м, 2Н), 0.75 (д, 3Н, J=7.0), 0.67 (д, 3Н, J=7.0).
50
Страница: 46
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-{[(2-диметиламиноацетил)метиламино]
метил}бензил)амино]-4-метилпентановой кислоты (Пример 272)
Амид(2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(4-метиламинометилбензил)амино]-4метилпентановой кислоты (75 мг, 0.17 ммоль), ( ?-диметиламино)уксусной кислоты (18 мг,
0.17 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (24 мг, 0.17 ммоль) и 1-[3-диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида гидрохлорид (33 мг, 0.17 ммоль) смешивают в CH2Cl2 (3 мл) и
перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавл ют 5 мл СН 2Cl2 и промывают
1 N NaOH и рассолом. Органический слой сушат, фильтру через хлопковый фильтр, и
растворитель удал ют в вакууме. Очищают препаративной ЖХВД, получают титульное
соединение (61 мг) с выходом 68%. MS (ESI), 523.4 (М+Н) +; 1H ЯМР (CDCl3) ? 8.02 (д, 2Н,
J=8.0), 7.71 (д, 2Н, J=8.0), 7.37 (д, 2Н, J=8.0), 7.28 (д, 2Н, J=8.0), 6.23 (уш. с,
1Н), 5.51 (уш. с, 1Н), 4.46 (с, 2Н), 4.70 (д, 1Н, Jab=16), 4.33 (д, 1Н, Jab=16), 3.25 (т, 1Н, J=
6.0), 2.69 (с, 3Н), 2.63 (с, 2Н), 2.20 (с, 6Н), 1.95 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н), 0.98 (д,
3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0).
Пример применени Реакционной схемы 10
30
35
40
45
50
Соль ТФК (TFA) и амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(2-диметиламинопиридин5-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты (Пример 254)
Раствор амида (2R)-2-[N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-(2-хлорпиридин-5-илметил)амино]4-метилпентановой кислоты (полученного по Реакционной схеме 1, 18 мг, 41 ммоль) в
растворе диметиламин/ТГФ (2 М, 20 мл, 40 ммоль) перемешивают при 95 °С в течение 30
час в сосуде под давлением. 5 мл реакционной смеси (25% от общего объема) очищают
обращенно-фазовой препаративной ЖХВД (YMC S5, ODS, МеОН-вода-ТФК), получают
заглавное соединение в виде белой пены (17 мг, выход 30%). HRMS (ESI), (МН) - дл C20H26SCIN4O3, вычислено 437.1426, найдено 437.1420; 1Н ЯМР (CDCl3): ? 8.04
(с, 1Н), 8.03 (д, 1Н, J=9.8), 7.76 (д, 2Н, J=7.6), 7.54 (д, 2Н, J=7.6), 6.83 (д, 1Н,
J=9.8), 6.62 (уш. с, 1Н), 6.40 (уш. с, 1Н), 4.64 (д, 1Н, J=15.9), 4.29 (м, 1Н), 4.18
(д, 1Н, J=15.9), 3.30 (с, 6Н), 1.84 (м, 1Н), 1.29 (м, 1Н), 0.93 (м, 1Н), 0.77 (д, 3Н,
J=6.5), 0.72 (д, 3Н, J=6.5).
Страница: 47
RU 2 300 518 C2
Примеры применени Реакционной схемы 11
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[N-(4-аллилокси-3-фторбензил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты
К раствору амида (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метилпентановой кислоты
(1.00 г, 3.29 ммоль) и CsCO3 (1.29 г, 3.95 ммоль) в ДМФА (25 мл) прибавл ют 1-аллилокси4-бромметил-2-фторбензол (ссылка: Graham, Samuel L; Европейска патентна за вка
(1992): ЕР 487270; 0.88 г, 3.67 ммоль). Образовавшийс раствор перемешивают при rt в
течение 18 час. Затем к реакционной смеси прибавл ют EtOAc/смесь гексанов (9:1, 350
мл) и промывают Н2О (4Ч200 мл), рассолом и сушат Na2SO4, получают титульное
соединение (393 мг) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 26%. MS (ESI), (M+
H) + 469.1; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.66 (д, 2Н, J=8.1), 7.45 (д, 2Н, J=8.1), 7.11 (д, 1Н, J=
12.0), 6.98 (м, 1Н), 6.84 (т, 1Н, J=8.0), 6.22 (уш. с, 1Н), 6.04 (м, 2Н), 5.42 (м,
1Н), 5.16 (уш. с, 1Н), 4.59 (м, 2Н), 4.40 (м, 3Н), 1.83 (м, 1Н), 1.32 (м, 1Н), 1.14
(м, 1Н), 0.76 (д, 3Н, J=7.0), 0.68 (д, 3Н, J=7.0).
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[3-фтор-4-(2-морфолин--4-илэтокси)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 427)
Смесь промежуточного аллилоксисоединени (0.39 г, 0.84 ммоль), полученного выше,
тетраоксид осми (0.01, 0.04 ммоль) и триметиламин-N-оксида (0.140 г, 1.81 ммоль)
раствор ют в ацетоне (10 мл) и перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре
(rt). Раствор упаривают в вакууме и снова раствор ют в смеси диоксан : H2O (1.5:1, 15
мл). Прибавл ют периодат натри (0.22 г, 1.0 ммоль) и раствор перемешивают при rt в
течение 18 час. Затем в реакционную смесь прибавл ют EtOAc (200 мл) и промывают H2O,
рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают, получа (2R)-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[3фтор-4-(2-оксоэтокси)бензил]амино}-4-метилпентановую кислоту. Этот сырой материал
используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Амид (2R)-2-{N-(4хлорбензолсульфонил)-N-[3-фтор-4-(2-оксоэтокси)бензил]амино}-4-метилпентановой
кислоты (0.16 г, 0.34 ммоль) и морфолин (0.090, 1.0 ммоль) раствор ют в EtOH (5 мл) и
нагревают при 80°С примерно в течение 15 мин. Отставл ют масл ную баню, прибавл ют
натри триацетоксиборогидрид (0.290 г, 1.36 ммоль) и перемешивают суспензию при rt в
течение 16 час. Раствор упаривают досуха, прибавл ют рассол, экстрагируют EtOAc (2Ч100
Страница: 48
RU 2 300 518 C2
5
10
мл), сушат Na2SO4 и упаривают в вакууме, получают сырой продукт в виде оранжевого
осадка. Дальнейша очистка препаративной ЖХВД (колонка YMC S5 ODS С-18, 20Ч100 мм,
25 мл/мин, 0-100% МеОН/H2О 0.1% ТФК, 15 мин) дает титульное соединение (69.5 мг) в
виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 31%. [ ?]D +23 (с 6.4, СН2Cl2);
LCMS (M+H) + 542.25; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.71 (д, 2Н, J=8.0), 7.50 (д, 2Н, J=8.0), 7.16
(д, 1Н, J=12.0), 7.05 (д, 1Н, J=8.0), 6.87 (т, 1Н, J=8.0), 6.38 (уш. с, 1Н), 5.91
(уш. с, 1Н), 4.41 (АВкв, 2Н, J=16, Jab=176), 4.45 (м; 2Н), 4.27 (т, 1Н, J=8.0), 4.03 (м,
4Н), 3.70 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 3.10 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.29 (м, 1Н), 1.05 (м,
1Н), 0.75 (д, 3Н, J=8.0), 0.68 (д, 3Н, J=8.0).
Пример применени Реакционной схемы 12
15
20
25
30
35
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]амино}-4метилпентановой кислоты (Пример 287)
Раствор соединени из Примера 61 [метилового эфира [4-{N-[(1R)-1-карбамоил-3метилбутил]-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]метил}бензойной кислоты, 101 мг, 0.221
ммоль] охлаждают до 0°С в ТГФ (2 мл). Прибавл ют по капл м раствор
метилмагнийбромида (1.4 М в смеси толуол/ТГФ, 0.50 мл, 0.71 ммоль). Темно-желтый
раствор перемешивают при 0°С и через 30 мин прибавл ют дополнительное количество
метилмагнийбромида. Через 1 час раствор оставл ют нагреватьс до комнатной
температуры. Через 3.5 час реакцию прекращают, добавл нас. водн. NH4Cl, и смесь
экстрагируют EtOAc (2x). Объединенные органические выт жки сушат (Na2SO4) и
упаривают. Флеш-хроматографи на колонке (SiO2, 20-100% EtOAc/смесь гексанов) дает
титульное соединение в виде белой пены (62 мг, 62%). MS (ESI), (М+Н) + 453.16; 1H ЯМР
(CDCl3, 300 МГц) ? 7.61 (д, 2Н, J=8.7), 7.40 (д, 2Н, J=8.7), 7.37 (д, 2Н, J=8.4), 7.26
(д, 2Н, J=8.4), 6.28 (уш. с, 1Н), 5.25 (уш. с, 1Н), 4.49 (д, 1Н, J=15.9), 4.41(д, 1H,
J=15.9), 4.33 (т, 1Н, J=6.6), 1.73-1.80 (м, 1Н), 1.55 (с, 6Н), 1.28-1.35 (м, 1Н),
1.20-1.25 (м, 1Н), 0.77 (д, 3Н, J=6.5), 0.66 (д, 3H, J=6.6).
Пример применени Реакционной схемы 13
40
45
50
Страница: 49
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 436)
Стади 1. К соединению из Примера 61 [метиловый эфир [4-{[N-((1R)-1-карбамоил-3метилбутил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]метил}бензойной кислоты, 0.500 мг, 1.10
ммол] прибавл ют метанол (10 мл), а затем гидразин (2 мл). Исходное медленно
раствор етс через 5 минут. Через 30 мин раствор нагревают до кипени . Через 22 час
раствор охлаждают до rt. Прибавл ют воду, образуетс белый осадок. Смесь экстрагируют
EtOAc (2x). Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и
упаривают, получают соответствующий ацилгидразид в виде белой пены, который
непосредственно ввод т в стадию циклизации без дополнительной очистки.
Стади 2. Сырой (неочищенный) ацилгиразид (0.150 г, 0.331 ммоль) раствор ют в
пиридине (2.2 мл) и прибавл ют ацетимидата гидрохлорид (60.0 мг, 0.364 ммоль). Смесь
кип т т 1.25 час. Раствор охлаждают до rt и упаривают с целью отгонки пиридина.
Остаток раствор ют в EtOAc и промывают последовательно водой, 1 N HCl (2x), нас.
водн. NaHCO3 и рассолом. Раствор сушат (MgSO4) и упаривают. После флешхроматографии на колонке ((SiO2, 50-100% EtOAc/смесь гексанов) получают указанное
соединение в виде твердого вещества белого цвета (138 мг, 88% на 2 стадии). [?]D +11.1
(с 7.0 мг/мл, CHCl3); MS (ESI), (M+H) + 477.22; 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ? 7.94 (дд, 2Н, J=
1.8, 8.4), 7.69 (дд, 2Н, J=1.8, 8.7), 7.45-7.50 (м, 4Н), 6.23 (уш. с, 1Н), 5.19 (уш.
с, 1Н), 4.65 (д, 1Н, J=15.9), 4.46 (д, 1Н, J=15.9), 4.31 (дд, 1Н, J=6.6, 7.8), 2.61
(с, 3Н), 1.75-1.85 (м, 1Н), 1.28-1.35 (м, 1Н), 1.08-1.15 (м, 1Н), 0.76 (д, 3Н, J=
6.6), 0.64 (д, 3Н, J=6.6).
Пример применени Реакционной схемы 14
25
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 437)
Стади 1. К раствору соединени из Примера 89 [[4-{[N-((1R)-1-карбамоил-3метилбутил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]метил}бензойна кислота, 520 мг, 1.2
ммоль) в ДМФА (2.4 мл) и СН2Cl2 (7.1 мл) прибавл ют 1-гидроксибензотриазол (192 мг,
1.42 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (272 мг, 1.42
ммоль) и iPr2NEt (0.31 мл, 1.8 ммоль). Также прибавл ют N-гидроксиацетамид (105 мг,
1.42 ммоль). Через 21 час исходное еще присутствует, поэтому периодически добавл ют
дополнительные порции всех реагентов, чтобы довести реакцию до конца (сдвинуть
вправо). Через 3 дн смесь упаривают и распредел ют между нас. водн. NaHCO3 и EtOAc
(2х). Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат (MgSO4) и
упаривают, получа желтое масло, которое ввод т в следующую стадию без
дополнительной очистки.
Стади 2. Сырой ацетамидоксим раствор ют в толуоле (10 мл) и раствор нагревают до
кипени . Через 1 час прибавл ют пиридин (2 мл) и продолжают нагревание еще в течение
15 час. Смесь упаривают и раствор ют в EtOAc. Органическую фазу последовательно
промывают водой, 1 N HCl (2х), нас. водн. NaHCO3 и рассолом, затем сушат (MgSO4) и
упаривают. После флеш-хроматографии на колонке (SiO2, 10-40% EtOAc/смесь гексанов)
Страница: 50
RU 2 300 518 C2
5
получают титульное соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (238 мг,
42% на две стадии). [ ?] 23D +9.30 (с 5.93 мг/мл, CHCl3); MS (ESI), (М+H) + 477.18; 1Н ЯМР
(CDCl3, 300 МГц) ? 8.04 (д, 2Н, J=8.4), 7.70 (дд, 2Н, J=1.8, 8.4), 7.45-7.52 (м, 4Н),
6.23 (уш. с, 1Н), 5.19 (уш. с, 1Н). 4.67 (д, 1Н, J=16.2), 4.47 (д, 1Н, J=15.9), 4.31
(т, 1Н, J=7.2), 2.47 (с, 3Н), 1.75-1.85 (м, 1Н), 1.28-1.35 (м, 1Н), 1.08-1.15 (м,
1Н), 0.76 (д, 3Н, J=6.6), 0.64 (д, 3Н, J=6.6).
Пример применени Реакционной схемы 15
10
15
20
25
30
35
40
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 465)
К раствору соединени из Примера 6 [амид (2R)-2-[N-(4-хлорбензо??сульфонил)-N-(4цианобензил)амино]-4-метилпентановой кислоты (0.20 г, 0.47 ммоль] в этаноле (6 мл)
прибавл ют гидроксиламин (50% раствор в воде, 0.050 мл, 0.71 ммоль). Реакционную
смесь греют при 80°С в течение 18 час. Реакционную смесь упаривают, остаток
перекристаллизовывают из смеси EtOAc/смесь гексанов, получа твердое вещество белого
цвета (136 мг, 51%). Затем это твердое вещество (0.18 ммоль) раствор ют в хлороформе
и прибавл ют Et3N (0.030 мл, 0.24 ммоль) и ацетилхлорид (0.020 мл, 0.18 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 2 час, а затем выливают в EtOAc и
рассол. Органический слой отдел ют, сушат MgSO4 и упаривают. Остаток раствор ют в
толуоле и кип т т в течение 24 час. Реакционную смесь упаривают и очищают на системе
Biotage (элюци EtOAc/смесь гексанов, 1:1), получают заданный продукт в виде твердого
вещества белого цвета (выход 35 мг, 39%). MS (ESI), (M+H) + 477.13; 1H ЯМР (CDCl3, 500
МГц) ? 7.98 (д, 2Н, J=8.2), 7.68 (д, 2Н, J=8.9), 7.45 (д, 4Н, J=8.5), 6.21 (с, 1Н),
5.19 (с, 1Н). 4.62 (д, 1Н, J=15), 4.48 (д, 1Н, J=16), 4.31 (т, 1Н, J=7.0), 2.65 (с,
3Н), 1.75-1.85 (м, 1Н), 1.20-1.35 (м, 4Н), 1.10-1.17 (м, 1Н), 0.85-0.90 (м, 1Н), 0.75
(д, 3Н, J=6.7), 0.64 (д, 3Н, J=6,4).
Пример применени Реакционной схемы 16
45
50
Амид(2R)-2-[N-(4-ацетилбензил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4-метилпентановой
Страница: 51
RU 2 300 518 C2
5
10
15
кислоты (Пример 273)
Раствор соединени из Примера 251 [4-{[N-((1S)-1-карбамоил-3-метилбутил)-N-(4хлорбензолсульфонил)амино]метил}-N-метокси-N-метилбензамид, 0.100 г, 0.207 ммоль] в
ТГФ (2.1 мл) охлаждают до 0°С. По капл м прибавл ют раствор метилмагнийбромида (1.4
М в смеси толуол/ТГФ, 0.178 мл, 0.249 ммоль). Образующийс раствор перемешивают 3
часа при 0°С, прибавл ют дополнительное количество раствора метилмагнийбромида
(0.178 мл, 0.249 ммоль). Еще через 30 мин прибавл ют последнюю порцию раствора
MeMgBr (0.3 мл). Через 15 мин к реакционной смеси прибавл ют нас. водн. NH4Cl и 1 N
HCl и смесь экстрагируют EtOAc (2х). Объединенные органические выт жки промывают нас.
водн. NaHCO3 и рассолом, сушат (Na2SO4). Флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 2060% EtOAc/смесь гексанов) получают заданное соединение в виде желтовато-белой пены
(79 мг, 87%). [?] 23D +20.4 (с 7.57, CHCl3); MS (ESI), (М+Н) + 437.13; 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ?
7.87 (д, 2Н, J=8.4), 7.67 (дд, 2Н, J=1.8, 8.7), 7.42-7.46 (м, 4Н), 6.21 (уш. с, 1Н),
5.28 (уш. с, 1Н), 4.64 (д, 1Н, J=15.9), 4.45 (д, 1Н, J=15.9), 4.31 (т, 1Н, J=6.6),
2.58 (с, 3Н), 1.73-1.80 (м, 1Н), 1.25-1.35 (м, 1Н), 1.05-1.14 (м, 1Н), 0.74 (д, 3Н, J=
6.5), 0.65 (д, 3Н, J=6.6).
Пример применени Реакционной схемы 17
20
25
30
35
40
Амид(2R)-2-{N-(4-хлорбензолсульфонил)-N-[4-(3-пиперидин-1илпропиониламино)бензил]амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 274)
К раствору N-(4-{[N-((1S)-1-карбамоил-3-метилбутил)-N-(4-хлорбензолсульфонил)амино]
метил}фенил)акриламида (0.10 г, 0.22 ммоль) в толуоле (5 мл) прибавл ют пиперидин (20
мг, 0.24 ммоль). Смесь нагревают при слабом кипении в течение 1 часа, а затем
растворитель удал ют в вакууме. Очистка флеш-хроматографией (SiO2, 10%
МеОН/СН2Cl2) дает титульное соединение с выходом 86% (105 мг). MS (ESI), (M+H) +
449.16; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) ? 7.69 (д, 2Н, J=8.0), 7.63 (д, 2Н, J=8.0), 7.38 (д,
2Н, J=8.0), 7.23 (д, 2Н, J=8.0), 6.25 (уш. с, 1Н), 5.35 (уш. с, 1Н), 4.75 (д, 1Н, J=
16), 4.38 (д, 1Н, J=16), 3.25 (т, 1Н, J=6.0), 2.65 (т, 2Н, J=6.0), 2.56-2.44 (м, 6Н),
1.95 (м, 1Н), 1.68-1.45 (м, 8Н), 0.98 (д, 3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0).
Примеры применени Реакционной схемы 18
45
50
Страница: 52
RU 2 300 518 C2
5
10
15
(2R)-2-(Бензгидрилиденамино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо-3'? 6-тиа-4'азатрицикло[5.2.1.0. 1,5]дец-4'-ил}-4-фторбутан-1-он
К раствору N-2-(бензгидрилиденамино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0. 1,5]дец-4'-ил}этанона (ссылка: Josien, H.; Martin, A.;
Chassing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547; 30.0 г, 68 ммоль) в НМРА (60 мл) и ТГФ
(300 мл) при -78°С по капл м прибавл ют н-BuLi (1.6 М в гексане, 42.4 мл, 68 ммоль),
поддержива температуру ниже -65°С. Температуру реакционной смеси довод т до
комнатной, по капл м при rt прибавл ют раствор 1-бром-3-фторэтана (17.4 г, 137 ммоль)
в ТГФ (30 мл). Через 18 час реакционную смесь выливают в Н2О/НОАс (200 мл/2 мл),
добавл ют EtOAc и органические выт жки промывают насыщенным раствором NH4Cl,
рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Полученное оранжевое масло затем очищают
хроматографией на силикагеле (25% EtOAc/смесь гексанов), получают твердое вещество
белого цвета, которое перекристаллизовывают из 15% EtOAc/смесь гексанов, получают
заданное вещество (24.4 г, 70%). MS (ESI), (М+Н) + 483.27; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.66 (д, 2Н,
J=7.2), 7.13-7.44 (м, 8Н), 4.82-4.83 (м, 2Н), 4.39-4.81 (м, 2Н), 3.84-3.87 (м, 1Н),
3.28 (АВкв, 2Н, J=18, 10) 2.33-2.41 (м, 2Н), 2.02-2.04 (м, 2Н), 1.84-1.87 (м, 2Н),
1.32-1.39 (м, 2Н), 1.10 (с, 3Н), 0.91 (s, 3Н).
20
25
30
35
(2R)-2-Амино-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо-3'? 6-тиа-4'-азатрицикло
[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фторбутан-1-он
К раствору (2R)-2-(бензгидрилиденамино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-фторбутан-1-она (20.0 г, 41 ммоль) в ТГФ
(400 мл) прибавл ют 1 N HCl (200 мл). Через 3 час к реакционной смеси добавл ют воду
и экстрагируют Et2O. Водную фазу затем нейтрализуют, добавл 0.5 N NaOH. Основной
раствор экстрагируют CH2Cl2, сушат MgSO4 и упаривают, получа твердое вещество
белого цвета (11.9 г, 90%). 1Н ЯМР (CDCl3) ? 4.56-4.71 (м, 2Н), 4.23-4.31 (м, 1Н), 3.403.49 (м, 3Н), 3.11 (д, 2Н, J=4.4), 1.17-2.23 (м, 8Н), 1.13 (с, 3Н), 0.93-1.12 (м, 3Н).
40
45
50
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фторбутан-1-он
К раствору (2R)-2-амин-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо-3'? 6-тиа-4'-азатрицикло
[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фторбутан-1-она (12 г, 36 ммоль) и Et3N (10.4 мл, 72.0 ммоль) в
СН2Cl2 (350 мл) сразу прибавл ют все количество 4-хлорбензолсульфонилхлорида (9.1 г,
43 ммоль). Через 18 час реакционную смесь упаривают, полученный осадок раствор ют в
EtOAc и промывают Н2О, рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Далее продукт очищают
хроматографией на силикагеле (SiO2, 30% EtOAc/смесь гексанов), получают титульное
Страница: 53
RU 2 300 518 C2
соединение (16.0 г, 92%) в виде белого воска. 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.79 (д, 2Н, J=8.0), 7.43
(д, 2Н, J=8.0), 5.69 (уш. д, J=8.0), 4.42-4.77 (м, 4Н), 3.71-3.72 (м, 1Н), 3.10
(АВкв, 2Н, J=9, 4.4) 2.11-2.29 (м, 2Н), 1.33-1.99 (м, 6Н), 1.04 (с, 3Н), 0.91 (с, 3Н).
5
10
15
20
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-4-фторбутанова кислота
К раствору (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'диоксо-3' ?6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фторбутан-1-она (16 г, 32 ммоль) в
ацетонитриле (200 мл) при интенсивном перемешивании прибавл ют LiBr (13.9 г, 16
ммоль), тетрабутиламмонийбромид (4.13 г, 12.8 ммоль) и LiOH (5.45 г, 0.130 моль).
Через 4.5 час реакционную смесь упаривают до половины объема, добавл ют H2О и
экстрагируют СН2Cl2. Водную фазу подкисл ют 1 N HCl и экстрагируют EtOAc. EtOAc
выт жки объедин ют, сушат MgSO4 и упаривают, получают твердое вещество белого
цвета, 9.4 г из этого количества непосредственно ввод т в следующую стадию. 1Н ЯМР
(ДМСО-d6) ? 8.39 (д, 1Н, J=9.0), 7.76 (д, 2Н, J=6.8), 7.64 (д, 2Н, J=6.8), 7.00 (уш.
с, 1Н), 4.29-4.48 (м, 2Н), 3.80-3.88 (м, 1Н), 1.66-1.96 (м, 2Н).
25
30
35
40
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фторбутановой кислоты
К раствору (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фторбутановой кислоты (9.0 г, 31
ммоль) в ДМФА (250 мл) в атмосфере N2 прибавл ют последовательно 1гидроксибензотриазола гидрат (6.2 г, 46 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (23 мл, 124
ммоль), хлористый аммоний (3.34 г, 62 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида гидрохлорид (8.8 г, 46 ммоль). Полученный раствор перемешивают при
rt в течение 18 час. Раствор выливают в воду со льдом (500 мл), твердый осадок
отфильтровывают и сушат. Затем продукт осаждают из 10% EtOAc/смесь гексанов,
получают чистое твердое вещество белого цвета (4.5 г) с выходом 50%. [ ?]D=-21 (с 1.00,
ДМФА); MS (ESI) (М-Н) - 293.01; 1H ЯМР (ДМСО-d6) ? 8.12 (д, 1Н, J=8.8), 7.77 (д, 2Н, J=
7.0), 7.62 (д, 2Н, J=7.0), 7.38 (уш. с, 1Н), 7.03 (уш. с, 1Н), 4.22-4.47 (м, 2Н),
3.71-3.85 (м, 1Н), 1.65-1.92 (м, 2Н).
45
50
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-4-фторбутирамид (Пример 360)
Страница: 54
RU 2 300 518 C2
5
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-4-фторбутирамид (20 мг, 0.7 ммоль) превращают
в титульное соединение по Реакционной схеме 1, метод А. Получают 208 мг (73%)
титульного соединени . MS (ESI), (М-Н) - 407.99; [?]D = +39.13 (с 1.00, МеОН); 1H ЯМР
(CDCl3) ? 7.72 (д, 2Н, J=8.4), 7.58 (д, 2Н, J=8.4), 7.50 (д, 2Н, J=8.4), 7.45 (д, 2Н,
J=8.4), 6.29 (уш. с, 1Н), 5.21 (уш. с, 1Н), 4.19-4.67 (м, 5Н), 2.17-2.28 (м, 1Н), 1.49-1.61 (м, 1Н).
Примеры применени Реакционной схемы 19
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-фторгексановой кислоты (III)
Смесь этилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (8.6 г, 32 ммоль), 4бром-1-фторбутана (10.0 г, 64.5 ммоль), К2СО3 (13.4 г, 96.9 ммоль),
тетрабутиламмонийбромида (2.1 г, 6.5 ммоль) и ацетонитрила (300 мл) кип т т в течение
72 час. Реакционную смесь охлаждают до rt и фильтруют через стекл нный фильтр.
Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в диэтиловом эфире (250 мл),
выпадает белый осадок. Осадок отфильтровывают в вакууме. К фильтрату, содержащему
сырой продукт - этиловый эфир (2-(бензгидрилиденамино)-6-фторгексановой кислоты,
прибавл ют 1 N раствор HCl (100 мл). Образующуюс двухфазную смесь энергично
перемешивают в течение 3 час. Смесь перенос т в делительную воронку. Отдел ют
водный слой. Органический слой экстрагируют 1 N HCl (30 мл). Объединенные водные
фазы промывают 200 мл диэтилового эфира. К водной фазе прибавл ют
концентрированную HCl (10.8 мл) и полученный раствор кип т т в течение 6 час.
Реакционную смесь охлаждают до rt и упаривают в вакууме. К остатку прибавл ют толуол
и смесь снова упаривают в вакууме, получают гидрохлорид 2-амино-6-фторгексановой
кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Сырой продукт - соль аминокислоты используют без очистки и без определени характеристик. Гидрохлорид 2-амино-6фторгексановой кислоты (32.3 ммоль, теоретически) суспендируют в сухом метаноле (300
мл) и охлаждают до 0°С. Медленно в течение 5 мин прибавл ют хлористый тионил (10.3
мл, 129 ммоль). Полученный раствор довод т до rt и перемешивают в течение 18 час.
Реакционную смесь упаривают в вакууме, получают гидрохлорид 2-амино-6фторгексановой кислоты. К сырому аминоэфиру прибавл ют толуол (100 мл) и 28% раствор
аммиака в воде (75 мл). Образующуюс двухфазную смесь энергично перемешивают при rt
в течение 24 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток в виде твердого
вещества суспендируют в толуоле (200 мл) и снова упаривают в вакууме, получают амид 6фторгексановой кислоты (II) в виде твердого вещества белого цвета. Сырой амид
аминокислоты раствор ют в сухом ДМФА (50 мл) и СН2Cl2 (350 мл) и провод т его
реакцию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (82 г, 32.3 ммоль) и Et 3N (13.5 мл, 96.9
ммоль). Через 2 час прибавл ют вторую порцию 4-хлорбензолсульфонилхлорида (1.70 г,
8.1 ммоль). Еще через 18 час образовавшуюс смесь выливают в 1 N HCl (500 мл).
Органический слой отдел ют и промывают водой (2Ч500 мл). К органической фазе
прибавл ют гексан (600 мл). Образуетс белый осадок. Осадок отфильтровывают в
вакууме, промывают холодным этанолом (50 мл) и сушат в вакууме. Получают 4.95 г
(выход 48% на 6 стадий) амида 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фторгексановой
кислоты (III). LCMS (M+Na) + 345.2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.99 (д, 1Н, J=8.8),
7.77 (д, 2Н, J=8.8), 7.62 (д, 2Н, J=8.8), 7.29 (с, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 4.34 (дт,
2Н, Jд=47.5, Jт=6.1), 3.65 (дт, 1Н, Jд=5.6, Jт =8.6), 1.60-1.39 (м, 4Н), 1.36-1.15 (м, 2Н).
Элементный анализ: вычислено дл C12H16ClFN2O3S: С 44.65; Н 4.99; N 8.67. Найдено:
Страница: 55
RU 2 300 518 C2
С 44.61; Н 5.08; N 8.75.
5
10
15
20
25
Амид 2-(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино)-6-фторгексановой кислоты
(Пример 333)
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-фторгексановой кислоты (0.500 г, 1.55 ммоль)
превращают в титульное соединение (360 мг, выход 59%), как описано в Реакционной
схеме 1, метод A. LCMS (M+Na) + 459.9; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.82 (д, 2Н, J=
8.8), 7.79 (д, 2Н, J=8.5), 7.63 (д, 2Н, J=8.8), 7.58 (д, 2Н, J=8.3), 7.52 (с, 1Н),
7.09 (с, 1Н), 4.82 (АВкв, 2Н, ??=37.2, Jab=17.6), 4.34 (дд, 1Н, J=8.0, 6.6), 4.25 (дт,
2Н, Jд=47.2, Jт=5.7), 1.58 (м, 1Н), 1.49-1.12 (м, 5Н). Элементный анализ: вычислено
дл С20Н21ClFN 3О3S: С 54.85; Н 4.83; N 9.59. Найдено: С 54.92; Н 4.76; N 9.54.
Примеры применени Реакционной схемы 20
30
35
40
45
50
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фтор-4-метилпентан-1-он
К раствору (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'диоксо-3' ?6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}метилпентан-1-она [500 мг, 1 ммоль,
получен по Реакционной схеме 18 из N-2-(бензгидрилиденамино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'диметил-3',3'-диоксо-3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.01,5]дец-4'-ил}этанона (ссылка: Josien,
Н.; Martin, A.; Chassing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) и 1-бром-2-метил-2пропена] в ТГФ (5 мл) при 0°С прибавл ют HF?пиридин (10 мл). Реакционную смесь довод т
до rt и перемешивают в течение 18 час.
Содержимое реакционной колбы осторожно прибавл ют к водному раствору NaHCO3
(300 мл). Экстрагируют EtOAc (3 Ч100 мл). Объединенные органические выт жки
последовательно промывают 1 N HCl (200 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу
сушат MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают 490 мг (94%) титульного
соединени в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.83
(д, 2Н, J=8.8), 7.45 (д, 2Н, J=8.8), 5.37 (д, 1Н, J=8.1), 4.65 (м, 1Н), 3.64 (т, 1Н,
J=6.4), 3.43 (АВкв, 2Н, ??=5.4, Jab=13.7), 2.19-1.83 (м, 7Н), 1.41-1.31 (м, 8Н), 1.04 (с,
3Н), 094 (с, 3Н).
Страница: 56
RU 2 300 518 C2
5
10
15
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фтор-4-метилпентан-1-он превращают в
заглавное соединение в две стадии по Реакционной схеме 18 (165 мг, выход 55%); LCMS
(M+Na) + 345.1; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) ? 8.10 (д, 1Н, J=9.2), 7.77 (д, 2Н, J=8.5),
7.62 (д, 2Н, J=8.9), 7.34 (с, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 3.85 (м, 1Н), 1.89 (м, 1H), 1.74 (м,
1Н), 1.31 (д, 3Н, J=21.7), 1.29 (д, 3H, J=21.9).
Примеры применени Реакционной схемы 21
20
25
30
35
Этиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метил-4-пентановой кислоты
Раствор этилового эфира 2-амино-4-метил-4-пентановой кислоты (2.84 г, 18.1 ммоль,
получен по Реакционной схеме 19 из этилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной
кислоты и 1-бром-2-метил-2-пропена) в СН2Cl2 (250 мл) реагирует с 4хлорбензолсульфонилхлоридом (4.20 г, 19.9 ммоль) и Ee3N (3.78 мл, 27.2 ммоль). Через
4 часа образовавшуюс смесь выливают в 1 N водный раствор HCl (500 мл) и экстрагируют
EtOAc (3Ч150). Органические выт жки промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4),
фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой концентрат очищают колоночной
хроматографией на силикагеле (градиент от 10:1 до 5:1, смесь гексанов/EtOAc),
получают 3.04 г (выход на 3 стадии 25%) этилового эфира 2-(4хлорбензолсульфониламино)-4-метил-4-пентановой кислоты. LCMS (M+Na) + 354.2; 1Н ЯМР
(400 МГц, CDCl3) ? 7 77 (д, 2Н, J=9.1), 7.46 (д, 2Н, J=8.8), 5.07 (д, 1Н, J=9.0), 4.84
(c, 1H), 4.73 (с, 1Н), 4.05 (м, 1Н), 3.95 (кв, 2Н, J=7.1), 2.40 (м, 2Н), 1.66 (с,
3Н), 1.13 (т, 3Н, J=7.1).
40
45
50
Этиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты и
4-хлор-N-(5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
Фторводород?пиридин (10 мл) при 0°С прибавл ют к раствору этилового эфира 2-(4хлорбензолсульфониламино)-4-метил-4-пентановой кислоты (1.0 г, 3.0 ммоль) в ТГФ (15
мл). Реакционную смесь довод т до rt. Через 5 час прибавл ют новую порцию
фторводород?пиридина (10 мл). Смесь перемешивают в течение 24 час, затем прибавл ют
третью порцию фторводород?пиридина (10 мл). Общее врем перемешивани составл ет
53 час. Затем реакцию "гас т", добавл колотый лед (20 мл). Сырую смесь выливают в
Страница: 57
RU 2 300 518 C2
5
10
воду со льдом (500 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2Ч200 мл). Объединенные органические
выт жки промывают нас. водн. NaHCO3 (100 мл) и упаривают в вакууме. Сырой
концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент от 10:1 до 5:1,
смесь гексанов/EtOAc), получают 0.395 г (выход 37%) этилового эфира 2-(4хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты и 0.425 г (выход 46%) 4хлор-N-(5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида.Характеристики
этилового эфира 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты.
LCMS (М+Na) + 374.1; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) ? 7.78 (д, 2Н, J=8.9), 7.47 (д, 2Н, J=
8.5), 5.19 (д, 1Н, J=7.9), 4.08 (м, 1Н), 3.93 (м, 2Н), 2.09-1.94 (м, 2Н), 1.42 (д,
3H, J=21.6), 1.37 (д, 3Н, J=21.6), 1.12 (т, 3Н, J=7.0). Характеристики 4-хлор-N-(5,5диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид. LCMS (M+Na) + 326.0; 1H ЯМР
(400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.41 (д, 1Н, J=9.1), 7.86 (д, 2Н, J=8.6), 7.67 (д, 2Н, J=8.8),
4.57 (м, 1Н), 2.22 (дд, 1Н, J=12.4, 9.0), 1.72 (т, 1Н, J=12.0), 1.33 (с, 3Н), 1.31 (с, 3Н).
15
20
25
30
35
40
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты
Раствор этилового эфира 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой
кислоты (457 мг, 1.30 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывают 10 N раствором NaOH (780
мкл, 7.8 ммоль) при rt в течение 18 час. Сырую реакционную смесь упаривают в вакууме.
К остатку прибавл ют воду (50 мл) и 1 N HCl (20 мл). Водный раствор экстрагируют EtOAc
(3Ч100 мл). Объединенные органические выт жки промывают рассолом (50 мл), сушат
MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают твердое вещество белого цвета,
содержащее 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановую кислоту. Смесь
сырого твердого продукта, 1-гидроксибензотриазола (263 мг, 1.95 ммоль),
диизопропиламина (670 мг, 5.2 ммоль), хлористого аммони (140 мг, 2.6 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (373 мг, 1.95 ммоль) и ДМФА (20
мл) перемешивают при rt в течение 24 час. Сырую реакционную смесь выливают в воду
(500 мл). Водный раствор экстрагируют смесью EtOAc/смесь гексанов (90:10, 3Ч150 мл).
Объединенные органические выт жки промывают рассолом (50 мл), сушат MgSO4,
фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой концентрат очищают колоночной
хроматографией на силикагеле (хлороформ/МеОН, 95:5), получают 0.426 г (выход 100%)
титульного соединени . LCMS (M+Na) + 345.3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.10 (д, 1Н,
J=9.2), 7.77 (д, 2Н, J=8.5), 7.62 (д, 2Н, J=8.9), 7.34 (с, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 3.85
(м, 1Н), 1.89 (м, 1Н), 1.74 (м,1Н), 1.31 (д, 3Н, J=21.7), 1.29 (д, 3Н, J=21.9).
45
50
Амид2-(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-4-фтор-4-метилпентановой
кислоты (Пример 357)
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты
Страница: 58
RU 2 300 518 C2
5
превращают в титульное соединение по Реакционной схеме 1, метод A. LCMS (M+
Na) + 460.2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.83 (д, 2Н, J=8.5), 7.75 (д, 2Н, J=8.3), 7.68
(с, 1Н), 7.64 (д, 2Н, J=8.6), 7.49 (д, 2Н, J=8.1), 7.20 (с, 1Н), 4.67 (АВкв,
2Н, ??=28.3, Jab=17.3), 4.54 (дд, 1H, J=9.3, 3.2), 2.23 (м, 1Н), 1.42 (м, 1Н), 1.25 (д,
3Н, J=21.6), 1.21 (д, 3Н, J=21.7).
10
15
20
25
30
Амид2-(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-4-гидрокси-4-метилпентановой
кислоты (Пример 443)
Запа нную ампулу, содержащую смесь 4-хлор-N-(5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3ил)бензолсульфонамида (0.20 г, 0.66 ммоль) и 28% раствор аммиака в воде (3 мл),
нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 40 мин. Реакционную смесь
охлаждают до rt и упаривают досуха в вакууме, получают твердое вещество белого цвета,
содержащее амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-гидрокси-4-метилпентановой
кислоты. Неочищенный твердый продукт превращают в титульное соединение (98 мг, 34%)
по Реакционной схеме 1, метод А. LCMS (M+Na) + 458.2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ?
7.84 (д, 2Н, J=8.6), 7.76 (д, 2Н, J=8.3), 7.62 (д, 2Н, J=8.8), 7.51 (д, 2Н, J=8.3),
7.40 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 4.63 (АВкв, 2Н, ??=5.9, Jab=17.6), 4.56 (дд, 1Н, J=8.3, 2.5),
4.54 (с, 1Н), 1.95 (дд, 1Н, J=13.7, 8.6), 1.26 (дд, 1Н, J=13.6, 2.4), 1.04 (с, 3Н),
0.99 (с, 3Н). Элементный анализ: вычислено дл С20Н22ClN3O4S: С 55.10; Н 5.08; N 9.64.
Найдено: С 54.96; Н 5.14; N 9.58.
Примеры применени Реакционной схемы 22
35
40
45
50
Этиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-5-гексеновой кислоты
Смесь этилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (20 г, 74.8 ммоль), 4бром-1-бутена (10,1 г, 74.8 ммоль), К2СО3 (31.0 г, 224 ммоль), тетрабутиламмонийбромида
(2.41 г, 7.48 ммоль) и ацетонитрила (150 мл) кип т т в течение 6 час. Реакционную
смесь охлаждают до rt и фильтруют через воронку со стекл нным фильтром. Фильтрат
упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в диэтиловом эфире (250 мл), выпадает белый
осадок. Осадок отфильтровывают в вакууме. К фильтрату, содержащему сырой продукт
(этиловый эфир 2-(бензгидрилиденамино)-гекс-5-еновой кислоты), прибавл ют 1 N раствор
HCl (150 мл). Образующуюс двухфазную смесь энергично перемешивают в течение 18 час.
Смесь перенос т в делительную воронку. Водную фазу объедин ют и упаривают в вакууме.
Остаток раствор ют в толуоле (2Ч200 мл) и снова упаривают. Сырой аминоэфир
раствор ют в CH2Cl2 и провод т его реакцию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (15.8 г,
74.8 ммоль) и Et3N (31.2 мл, 224 ммоль). Через 18 час образовавшуюс смесь выливают в
1 N раствор HCl (500 мл). Органический слой отдел ют и последовательно промывают 1 N
Страница: 59
RU 2 300 518 C2
5
HCl (500 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат MgSO4, фильтруют и упаривают
в вакууме. Сырой концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5:1,
смесь гексанов/EtOAc), получают 5.57 г (выход на 3 стадии 23%) титульного соединени .
LCMS (M+Na) + 454.0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.47 (д, 1Н, J=8.8), 7.76 (д, 2Н, J=
8.8), 7.66 (д, 2Н, J=8.8), 5.69 (м, 1Н), 4.95-4.88 (м, 2Н), 3.86 (кв, 2Н, J=7.1),
3.76 (м, 1Н), 1.98 (м, 2Н), 1.71-1.54 (м, 2Н), 1.03 (т, 3H, J=7.1).
10
15
20
25
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пианобензил)амино]-гекс-5-еновой
кислоты
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-гекс-5-еновой
кислоты получают аналогично Реакционной схеме 1, в качестве исходного берут этиловый
эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-гекс-5-еновой кислоты. Этиловый эфир 2-[(4хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-гекс-5-еновой кислоты выдел ют в виде
неочищенного твердого вещества желтого цвета (1.14 г) и используют на следующей
стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.71 (д, 2Н, J=8.0), 7.61 (д, 2Н,
J=8.0), 7.53 (д, 2Н, J=8.0), 7.46 (д, 2Н, J=8.0), 5.54 (м, 2Н), 4.90 (м, 2Н), 4.74
(д, 1H, J=16.0), 4.48 (м, 2Н), 3.90 (м, 1Н), 1.95 (м, 2Н), 1.81 (м, 1Н), 1.48 (м,
1Н), 1.11 (т, 3H, J=8.0).
30
35
40
45
50
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5-оксопентановой
кислоты
Смесь этилового эфира 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-гекс-5еновой кислоты (1.14 г, 2.56 ммоль), тетраоксида осми (0.030 г, 0.13 ммоль) и
триметиламин-N-оксида (0.41 г, 5.5 ммоль) раствор ют в ацетоне (50 мл) и перемешивают
в течение 4 час при rt. По завершении реакции раствор упаривают в вакууме и снова
раствор ют в смеси диоксан : H2O (1.5:1, 50 мл). К этому раствору прибавл ют периодат
натри (0.66 г, 3.07 ммоль) и перемешивают 18 час при rt. Затем в реакционную смесь
добавл ют EtOAc (500 мл) и промывают Н2О, рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают.
Получают неочищенное бесцветное масло. Дальнейшей очисткой с помощью флешхроматографии (SiO2, 5-75% EtOAc/смесь гексанов) получают этиловый эфир 2-[(4хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5-оксопентановой кислоты (выход 0.26 г,
23%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3) ? 9.57 (с, 1Н), 7.69 (д, 2Н, J=8.0),
Страница: 60
RU 2 300 518 C2
7.51 (м, 6Н), 5.99 (АВкв, 2Н, ??=16, Jab=168), 4.47 (м, 1Н), 3.89 (м, 2Н), 2.53 (м, 1Н),
2.32 (м, 1Н), 2.11 (м, 1Н), 1.61 (м, 1Н), 1.06 (т, 3Н, J=8.0).
5
10
15
20
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5дифторпентановой кислоты
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5-оксопентановой
кислоты (0.05 г, 0.11 ммоль) медленно прибавл ют к раствору DAST (0.020 мл, 0.11
ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при rt и перемешивают в течение 16 час. К реакционной смеси
прибавл ют СН2Cl2 и экстрагируют водой (2Ч25 мл). Объединенные органические выт жки
промывают водой, рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают, получа этиловый эфир 2-[(4хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5-дифторпентановой кислоты в виде
неочищенного желтого остатка. Этот неочищенный остаток используют на следующей
стадии без дополнительной очистки.
25
30
35
40
45
50
Амид2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5-дифторпентановой
кислоты (Пример 377)
Неочищенный этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5дифторпентановой кислоты (0.061 г, 0.13 ммоль) раствор ют в МеОН (2 мл). К этой смеси
прибавл ют 10 N NaOH (0.052 мл, 0.52 ммоль) и образующийс раствор перемешивают при
rt в течение 16 час. Реакционную смесь разбавл ют водой (25 мл), подкисл ют 1 N HCl и
экстрагируют CH2Cl2 (4Ч100 мл). Объединенные органические выт жки сушат Na2SO4 и
упаривают в вакууме, получают карбоновую кислоту в виде неочищенного бесцветного
масла. Затем промежуточную карбоновую кислоту раствор ют в ДМФА (10 мл) и
смешивают 1-гидроксибензотриазолом (0.030 г, 0.20 ммоль), iPrNEt (0.090 мл, 0.52
ммоль), NH4Cl (0.01 г, 0.26 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
гидрохлоридом (0.04 г, 0.20 ммоль) и перемешивают при rt в течение 72 час. К
реакционной смеси прибавл ют EtOAc (150 мл) и промывают водой (4Ч50 мл).
Органические выт жки сушат Na2SO4 и упаривают в вакууме, получа неочищенное
желтовато-белое твердое вещество. Дальнейша очистка флеш-хроматографией (SiO2, 585 EtOAc/смесь гексанов) дает титульное соединение (выход 10.7 мг, 19%) в виде
твердого вещества белого цвета. LCMS (M+Na) + 464.01; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.69 (д, 2Н, J=
8.3), 7.60 (д, 2Н, J=8.3), 7.49 (м, 4Н), 6.18 (уш. с, 1Н), 5.67 (тт, 1Н, J=56, 4.0),
Страница: 61
RU 2 300 518 C2
5.22 (уш. с, 1Н), 4.52 (АВкв, 2Н, ??=16, Jab=100), 4.34 (м, 1Н), 2.03 (м, 1Н), 1.68 (м,
1Н), 1.38 (м, 1Н), 0.86 (м, 1Н).
Примеры применени Реакционной схемы 23
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[[4-(2-бромацетиламино)бензил]-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты
К раствору амида (2R)-2-[(4-амино)бензил)-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты (248 мг, 0.56 ммоль) и Et3N (176 мг, 1.74 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл)
прибавл ют бромацетилхлорид (105 мг, 0.67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в
течение ночи при rt. К реакционной смеси прибавл ют СН2Cl2 (5 мл), промывают 1 N HCl,
рассолом и сушат, пропуска через хлопковый фильтр. Растворитель отгон ют в вакууме.
Очистка флеш-хроматографией (SiO2, 10% ацетон/СН2Cl2) дает 124 мг (42%) титульного
соединени . MS (ESI), (М+Н) + 531.86; 1H ЯМР(CDCl3, 400 МГц) ? 78 (уш. с, NH), 7.95 (д,
2Н, J=8.0), 7.82 (д, 2Н, J=8.0), 7.42 (д, 2Н, J=8.0), 7.33 (д, 2Н, J=8.0), 6.20 (уш.
с, 1Н), 5.20 (уш. с, 1Н), 4.30 (с, 2Н), 4.22 (д, 1Н, Jab=16), 4.14 (д, 1Н, Jab=16), 3.25 (т, 1Н, J=
6.0), 1.95 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н), 0.98 (д, 3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0)
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-{(4--хлорбензолсульфонил)-[4-(2-диметиламиноацетиламино)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 308)
К раствору амида (2R)-2-[[4-(2-бромацетиламино)бензил]-(4хлорбензолсульфонил)амино]-4-метилпентановой кислоты (41 мг, 0.77 ммоль) в СН2Cl2 (2
мл) прибавл ют избыток 2.0 М раствора диметиламина в ТГФ. Реакционную смесь
перемешивают в течение ночи. Растворитель отгон ют в вакууме. Очистка флешхроматографией (SiO2, 10% МеОН/СН2Cl2) дает 24 мг (63%) титульного соединени . MS
(ESI), (М+Н) + 495.14; 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) ? 8.85 (с, 1Н), 8.02 (д, 2Н, J=8.0), 7.75
(д, 2Н, J=8.0), 7.38 (д, 2Н, J=8.0), 7.29 (д, 2Н, J=8.0), 6.23 (уш. с, 1Н), 5.39 (уш.
с, 1Н), 4.62 (м, 4Н), 3.25 (т, 1Н, J=6.0), 2.95 (с, 6Н), 1.95 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н),
0.98 (д, 3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0).
Исходные вещества
Нижеприведенные ?-аминокислоты имеютс в продаже или их получают стандартными
методами:
Страница: 62
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Амид 5,5,5-трифтор-2-аминопентановой кислоты и 6,6,6-трифтор-2-аминогексановую
кислоту получают по Ojima, I.; Kato, К.; Nakahashi, К. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511.
Бензилбромид, примен емый в синтезе соединений из Примеров 100 и 155, получают по
Ishihara, Y.; Fujisawa, Y.; Furuyama, N. Международна за вка РСТ WO 9846590;
Senanayake, C.H.; Fang, O.K.; Wilkinson, S.H. Международна за вка РСТ WO 9833789.
Альдегиды дл синтеза соединений из Примеров 91, 248, 249, 289, 290 и 300 (см.
Реакционную схему 2) получают, как показано на примере получени 4-(пиперидин-1ил)бензальдегида. Суспензию 4-фторбензальдегида (0.48 мл, 4 ммоль), К2СО3 (522 мг, 4
ммоль), пиперидина (340 мг, 4 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревают в запа нной ампуле при
150 °С в течение 18 час, после чего реакционную смесь упаривают и очищают
хроматографией на силикагеле (СН2Cl2, затем 2% МеОН/СН2Cl2), получают 4-(пиперидин1-ил)бензальдегид, 748 мг, выход 98%.
Альдегиды, примен емые в синтезе соединений из Примеров 317, 318 и 320, получают,
как показано на примере 4-(пиперидин-1-ил)-3-фторбензальдегида. Суспензию 4,3дифторбензальдегида (500 мг, 3.5 ммоль), К 2СО3 (483 мг, 3.5 ммоль), пиперидина (298
мг, 3.5 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревают в запа нной ампуле при 130°С в течение 18 час.
Реакционную смесь охлаждают до rt, упаривают и очищают хроматографией на силикагеле
(СН2Cl2, затем 2% MeOH/CH2Cl2), получают 4-(пиперидин-1-ил)-3-фторбензальдегид, 740
мг, выход 99%.
Бензилхлорид, примен емый дл получени соединений из Примеров 433, 474, 480 и
500, получают по следующей методике. К раствору 2-[(4-хлорметил)фенил]пропан-2-ола
(769 мг, 4.16 ммоль) (ссылка: Сгеагу, X.; Mehrsheikh-Mohammadi, M.E.; McDonald, S. J.
Org. Chem. 1987, 52, 3254) в CH2Cl2 (14 мл) при -78°С прибавл ют DAST (0.72 мл, 5.4
ммоль). Через 1.5 час к раствору прибавл ют воду и довод т температуру до комнатной.
Смесь экстрагируют CH2Cl2 (3х). Объединенные органические выт жки сушат (Na2SO4) и
упаривают. Флеш-хроматографи на колонке (SiO2, 0-5% EtOAc/смесь гексанов) дает
хлорид в виде бледно-желтой жидкости (512 мг, 66%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ? 7.307.48 (м, 4Н), 4.58 (с, 2Н), 1.70 (с, 3Н), 1.63 (с, 3Н).
Получение 2-триметилсиланилэтилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты,
примен емого в синтезе соединени из Примера 470, описано Graffner-Nordberg, M.;
Sjoedin, Л.; Tunek, A.; Hallberg, A. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591.
Страница: 63
RU 2 300 518 C2
5
10
Услови хроматографического разделени энантиомерных смесей
Условие 1. Вещество из Примера 345 дел т следующим методом. Колонка Chiracel OJ,
4.6 X 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 85% гексан/EtOH 0.1% DEA, за 20 мин.
Условие 2. Соединение из Примера 346 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiralpak AD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 80% гексан/EtOH 0.15% DEA, за 20 мин.
Условие 3. Соединение из Примера 347 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiralpak AD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 65% гексан/IPA 0.1% DEA, за 18 мин.
Условие 4. Соединени из Примеров 365 и 366 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiralpak AD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 75% гексан/EtOH 0.15% DEA, за 25 мин.
Условие 5. Соединени из Примеров 408 и 409 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiracel OD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 90% гексан/EtOH 0.15% DEA, за 36 мин.
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 64
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 65
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 66
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 67
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 68
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 69
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 70
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 71
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 72
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 73
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 74
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 75
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 76
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 77
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 78
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 79
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 80
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 81
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 82
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 83
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 84
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 85
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 86
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 87
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 88
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 89
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 90
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 91
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 92
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 93
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 94
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 95
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 96
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 97
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 98
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 99
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 100
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 101
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 102
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 103
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 104
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 105
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 106
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 107
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 108
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 109
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 110
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 111
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 112
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 113
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 114
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 115
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 116
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 117
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 118
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 119
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 120
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 121
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 122
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 123
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 124
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 125
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 126
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 127
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 128
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 129
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 130
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 131
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 132
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 133
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 134
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 135
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 136
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 137
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 138
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 139
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 140
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 141
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 142
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 143
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 144
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 145
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 146
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 147
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 148
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 149
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 150
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 151
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 152
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 153
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 154
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 155
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 156
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 157
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 158
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 159
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 160
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 161
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 162
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 163
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 164
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 165
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 166
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 167
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 168
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 169
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 170
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 171
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 172
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 173
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 174
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 175
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 176
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 177
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 178
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 179
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 180
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 181
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 182
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 183
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 184
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 185
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 186
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 187
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 188
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 189
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 190
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 191
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 192
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 193
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 194
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 195
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 196
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 197
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 198
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 199
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 200
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 201
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 202
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 203
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 204
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 205
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 206
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Формула изобретени 1. Соединение формулы I или его оптический изомер
Страница: 207
CL
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где R 1 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С2-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из гидрокси, С3-7
циклоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио и галогена;
(б) С3-7 циклоалкила, замещенного, необ зательно, гидрокси или галогеном;
R обозначает водород
R 2 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С3-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, С1-4 алкокси и
NR 4R 5;
(б) С3-7 циклоалкилметила, имеющего, необ зательно, заместители, выбранные из
группы, состо щей из амино, (С1-4алкил)NH-, ди(С1-4алкил)N-;
(в) линейного или разветвленного C1-6 алкил-С(=O)-А;
(г) -В-нафтила;
(д)
D и Е каждый независимо обозначает простую (ординарную) св зь, линейный или
разветвленный C1-6 алкил, С2-6 алкенил;
Z выбирают из группы, состо щей из водорода, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена,
циано, гидрокси, -OCHF2, -OCF3, -CF3 и -CHF2;
X и Y каждый независимо выбирают из группы, состо щей из водорода, гидрокси,
галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, С1-4 алкилS-, C1-4 алкилSO2-, нитро, F3S- и циано;
-OR 6;
-NR 4R 5;
-NR 7C(=O)R 8;
-C(=O)W, где W выбирают из группы, состо щей из гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,
фенокси и -NR 4R 5;
-ОС(=O) C1-4 алкила;
фенила, причем указанный фенил, необ зательно, имеет в качестве заместител циано;
и
гетероциклической группы, где указанную гетероциклическую группу выбирают из р да,
состо щего из пирролила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила,
тиадиазолила, причем указанна гетероциклическа группа, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, (галоген)С1-4
алкила и CO2C1-4 алкила;
(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состо щей из
фуранила, тиофуранила, имидазолила, пиридинила, оксазолила, изоксазолила и
тиазолила, причем указанный гетероцикл, необ зательно, имеет заместители, выбранные
из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, CO2C1-4 алкила, амино, (С1-4алкил)NH-,
ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила;
(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из линейного или разветвленного C1-6
алкила, СН2С(=O) фенила, фенилметила, которые, необ зательно, имеют заместители,
выбранные из группы, состо щей из циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и
тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W', где W' выбирают из группы, со??то щей из C1-4
Страница: 208
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
алкокси, R 9 и -NR 4R 5;
А обозначает гидрокси, C1-4 алкокси или NR 4R 5;
В обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил или С3-6 алкенил;
R 3 обозначает фенил или пиридил, имеющий, необ зательно, заместители, выбранные
из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, (галоген)3С-, (галоген)2СН- и галогенСН2-;
R 4 и R 5 каждый независимо обозначает водород, линейный или разветвленный C1-6
алкил, С3-6 алкенил, С3-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкилметил, C1-4 алкокси,
фенил, бензил, пиперидин-4-ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители,
выбранные из группы, состо щей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-,
галогенСН2-, гидроксиметила, фенила, пиридила, С1-4алкила, C1-4 алкокси, (галоген)3С-О-,
(галоген)2СН-O-, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, пиперидин-1ила, CO2Н, CO2C1-4 алкила;
R 4 и R 5 вместе могут обозначать морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пирролидин-1-ил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из
гидрокси, пиридила, бензила, C1-6 алкила, амино, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, CO2Н,
CO2С1-4 алкил;
R 6 обозначает линейный или разветвленный C1-6алкил, С3-6алкенил, бензил или фенил,
где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из
галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, амино, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, (C1-4
алкил)(фенил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила;
R 7 обозначает водород, линейный или разветвленный C1-6 алкил;
R 8 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, пиридил или фуранил;
где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из (С1алкил)NH-,
ди(С1-4 алкил)N-, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин4
1-ила;
R 9 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил, фенил,
оксазолил или пиридил; где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-, С1-4 алкокси,
амино, (С1-4алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперидин1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила;
или его нетоксична фармацевтически приемлема соль.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R 1 выбирают из группы, состо щей из
линейного или разветвленного С1-6 алкила или С2-6 алкенила, имеющего, необ зательно,
заместители, выбранные из группы, состо щей из гидрокси, С3-7 циклоалкила, C1-4
алкокси, C1-4 алкилтио и галогена;
R 2 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6алкила или С3-6алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкокси и
NR 4R 5;
(б) С3-7циклоалкилметила, имеющего, необ зательно, заместители, выбранные из
группы, состо щей из амино, (С1-4алкил)NH-, ди(С1-4алкил)N;
(в) линейного или разветвленного С1-6 алкил-С(=O)-А;
(г) -В-нафтила;
(д)
Страница: 209
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
D и Е каждый независимо обозначает простую (ординарную) св зь, линейный или
разветвленный C1-6 алкил, С2-6 алкенил;
Z выбирают из группы, состо щей из водорода, С1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена,
циано, гидрокси, -OCHF2, -OCF3, -CF3 и -CHF2;
Х и Y каждый независимо выбирают из группы, состо щей из водорода, гидрокси,
галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, C1-4 алкилS-, C1-4 алкилSO2-, нитро, F3CS- и циано;
-OR 6;
-NR 4R 5;
-NR 7C(=O)R 8;
-C(=O)W, где W выбирают из группы, состо щей из гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,
фенокси и -NR 4R 5;
-ОС(=O) C1-4 алкила;
фенила, причем указанный фенил, необ зательно, имеет в качестве заместител циано;
и
гетероциклической группы, где указанную гетероциклическую группу выбирают из р да,
состо щего из пирролила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила,
тиадиазолила, причем указанна гетероциклическа группа, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, (галоген)С1-4
алкила и CO2C1-4 алкила;
(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состо щей из
фуранила, тиофуранила, имидазолила, пиридинила, оксазолила, изоксазолила и
тиазолила, причем указанный гетероцикл, необ зательно, имеет заместители, выбранные
из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, CO2C1-4 алкила, амино, (С1-4алкил)NH-,
ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила;
(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из линейного или разветвленного C1-6
алкила, СН2(=O) фенила, фенилметила, которые, необ зательно, имеют заместители,
выбранные из группы, состо щей из циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и
тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W, где W выбирают из группы, состо щей из C1-4 алкокси,
R 9 и -NR 4R5;
А обозначает гидрокси, C1-4 алкокси или NR 4R 5;
В обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил или С3-6 алкенил;
R 3 обозначает фенил или пиридил, имеющий, необ зательно, заместители, выбранные
из группы, состо щей из галогена, С1-4 алкила, (галоген)3С-, (галоген)2СН- и галогенСН2-;
R 4 и R 5 каждый независимо обозначает водород, линейный или разветвленный C1-6
алкил, С3-6 алкенил, С3-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкилметил, C1-4 алкокси,
фенил, бензил, пиперидин-4-ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители,
выбранные из группы, состо щей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-,
галогенСН2-, гидроксиметила, фенила, пиридила, С1-4 алкила, C1-4 алкокси, (галоген)3С-О-,
(галоген)2СН-O-, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, пиперидин-1ила, CO2Н, СО2С1-4 алкила;
R 4 и R 5 вместе могут обозначать морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пирролидин-1-ил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из
гидрокси, пиридила, бензила, C1-6 алкила, амино, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, CO2Н,
CO2C1-4 алкил;
R 6 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил или
фенил, где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей
из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, амино, (С1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, (C1-4
Страница: 210
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
алкил)(фенил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила;
R 7 обозначает водород, линейный или разветвленный C1-6 алкил;
R 8 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, пиридил или фуранил; где
каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из
(С1-4алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6
алкил)пиперазин-1-ила;
R 9 обозначает линейный или разветвленный C1-6 алкил, С3-6 алкенил, бензил, фенил,
оксазолил или пиридил; где каждый, необ зательно, имеет заместители, выбранные из
группы, состо щей из галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, галогенСН2-, С1-4 алкокси,
амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперидин1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C1-6 алкил)пиперазин-1-ила,
или его нетоксична фармацевтически приемлема соль.
3. Соединение по п.2, в котором R 1 обозначает линейный или разветвленный C1-6алкил,
имеющий, необ зательно, в качестве заместител С3-7циклоалкил.
4. Соединение по п.2, в котором R 1 обозначает линейный или разветвленный С1-6алкил,
имеющий, необ зательно, в качестве заместител галоген.
5. Соединение по п.2, в котором R 3 обозначает фенил, имеющий, необ зательно,
заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, С1-4 алкила, (галоген)3С-,
(галоген)2СН- и галогенСН2-.
6. Соединение по п.2, в котором R 3 обозначает пиридил, имеющий, необ зательно,
заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, С1-4алкила, (галоген)3С-,
(галоген)2СН- и галогенСН2-.
7. Соединение по п.5, в котором R 3 обозначает фенил, необ зательно замещенный
галогеном.
8. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает линейный или разветвленный C1-6алкил
или С3-6алкенил, имеющий, необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей
из галогена, С1-4алкокси и NR 4R 5.
9. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает С3-7циклоалкилметил, имеющий,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из амино, (C1-4алкил)NH- и
ди(С1-4алкил)N-.
10. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает линейный или разветвленный С1-6алкилС(=O)-А.
11. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает -В-нафтил.
12. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает
40
45
50
13. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает -В-(гетероцикл), где указанный
гетероцикл выбирают из группы, состо щей из фуранила, тиофуранила, имидазолила,
пиридинила, оксазолила, изоксазолила и тиазолила, причем указанный гетероцикл,
необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, C1-4
алкила, СО2С1-4 алкила, амино, (C1-4 алкил)NH-, ди(С1-4алкил)N-, морфолин-4-ила,
пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила.
14. Соединение по п.2, в котором R 2 обозначает -В-(пиперидин-4-ил), где указанный
пиперидин-4-ил, необ зательно, имеет заместители, выбранные из группы, состо щей из
линейного или разветвленного С1-6 алкила, СН2С(=O) фенила и фенилметила, которые,
необ зательно, имеют заместители, выбранные из группы, состо щей из циано, галогена,
бензимидазол-2-ила, пиридила и тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W', где W' выбирают из
группы, состо щей из C1-4 алкокси, R9 и -NR 4R 5.
15. Соединение по п.12, в котором В обозначает линейный или разветвленный С1-4алкил
Страница: 211
RU 2 300 518 C2
5
10
15
или С3-6алкенил.
16. Соединение по п.15, в котором Z обозначает водород.
17. Соединение по п.15, в котором Х обозначает -C(=O)W, E обозначает простую
(ординарную) св зь и Y обозначает водород.
18. Соединение по п.15, в котором Х обозначает -NR 4R 5, E обозначает ординарную
св зь и Y обозначает водород.
19. Соединение по п.15, в котором Х обозначает -OR 6, E обозначает ординарную св зь
и Y обозначает водород.
20. Соединение по п.15, в котором Х обозначает -NR 7C(=O)R 8, Е обозначает
ординарную св зь и Y обозначает водород.
21. Фармацевтическа композици , ингибирующа продукцию ?-амилоидного пептида,
содержаща терапевтически эффективное количество соединени по п.1 в комбинации с
фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
22. Способ ингибировани продукции ?-амилоидного пептида, который заключаетс во
введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества
соединени по п.1
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 212
?ьфониламино)-4-фторгексановой
кислоты (III). LCMS (M+Na) + 345.2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.99 (д, 1Н, J=8.8),
7.77 (д, 2Н, J=8.8), 7.62 (д, 2Н, J=8.8), 7.29 (с, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 4.34 (дт,
2Н, Jд=47.5, Jт=6.1), 3.65 (дт, 1Н, Jд=5.6, Jт =8.6), 1.60-1.39 (м, 4Н), 1.36-1.15 (м, 2Н).
Элементный анализ: вычислено дл C12H16ClFN2O3S: С 44.65; Н 4.99; N 8.67. Найдено:
Страница: 55
RU 2 300 518 C2
С 44.61; Н 5.08; N 8.75.
5
10
15
20
25
Амид 2-(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино)-6-фторгексановой кислоты
(Пример 333)
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-фторгексановой кислоты (0.500 г, 1.55 ммоль)
превращают в титульное соединение (360 мг, выход 59%), как описано в Реакционной
схеме 1, метод A. LCMS (M+Na) + 459.9; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.82 (д, 2Н, J=
8.8), 7.79 (д, 2Н, J=8.5), 7.63 (д, 2Н, J=8.8), 7.58 (д, 2Н, J=8.3), 7.52 (с, 1Н),
7.09 (с, 1Н), 4.82 (АВкв, 2Н, ??=37.2, Jab=17.6), 4.34 (дд, 1Н, J=8.0, 6.6), 4.25 (дт,
2Н, Jд=47.2, Jт=5.7), 1.58 (м, 1Н), 1.49-1.12 (м, 5Н). Элементный анализ: вычислено
дл С20Н21ClFN 3О3S: С 54.85; Н 4.83; N 9.59. Найдено: С 54.92; Н 4.76; N 9.54.
Примеры применени Реакционной схемы 20
30
35
40
45
50
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фтор-4-метилпентан-1-он
К раствору (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'диоксо-3' ?6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}метилпентан-1-она [500 мг, 1 ммоль,
получен по Реакционной схеме 18 из N-2-(бензгидрилиденамино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'диметил-3',3'-диоксо-3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.01,5]дец-4'-ил}этанона (ссылка: Josien,
Н.; Martin, A.; Chassing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) и 1-бром-2-метил-2пропена] в ТГФ (5 мл) при 0°С прибавл ют HF?пиридин (10 мл). Реакционную смесь довод т
до rt и перемешивают в течение 18 час.
Содержимое реакционной колбы осторожно прибавл ют к водному раствору NaHCO3
(300 мл). Экстрагируют EtOAc (3 Ч100 мл). Объединенные органические выт жки
последовательно промывают 1 N HCl (200 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу
сушат MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают 490 мг (94%) титульного
соединени в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.83
(д, 2Н, J=8.8), 7.45 (д, 2Н, J=8.8), 5.37 (д, 1Н, J=8.1), 4.65 (м, 1Н), 3.64 (т, 1Н,
J=6.4), 3.43 (АВкв, 2Н, ??=5.4, Jab=13.7), 2.19-1.83 (м, 7Н), 1.41-1.31 (м, 8Н), 1.04 (с,
3Н), 094 (с, 3Н).
Страница: 56
RU 2 300 518 C2
5
10
15
Амид (2R)-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты
(2R)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-диметил-3',3'-диоксо3'? 6-тиа-4'-азатрицикло[5.2.1.0 1,5]дец-4'-ил}-4-фтор-4-метилпентан-1-он превращают в
заглавное соединение в две стадии по Реакционной схеме 18 (165 мг, выход 55%); LCMS
(M+Na) + 345.1; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) ? 8.10 (д, 1Н, J=9.2), 7.77 (д, 2Н, J=8.5),
7.62 (д, 2Н, J=8.9), 7.34 (с, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 3.85 (м, 1Н), 1.89 (м, 1H), 1.74 (м,
1Н), 1.31 (д, 3Н, J=21.7), 1.29 (д, 3H, J=21.9).
Примеры применени Реакционной схемы 21
20
25
30
35
Этиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-метил-4-пентановой кислоты
Раствор этилового эфира 2-амино-4-метил-4-пентановой кислоты (2.84 г, 18.1 ммоль,
получен по Реакционной схеме 19 из этилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной
кислоты и 1-бром-2-метил-2-пропена) в СН2Cl2 (250 мл) реагирует с 4хлорбензолсульфонилхлоридом (4.20 г, 19.9 ммоль) и Ee3N (3.78 мл, 27.2 ммоль). Через
4 часа образовавшуюс смесь выливают в 1 N водный раствор HCl (500 мл) и экстрагируют
EtOAc (3Ч150). Органические выт жки промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4),
фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой концентрат очищают колоночной
хроматографией на силикагеле (градиент от 10:1 до 5:1, смесь гексанов/EtOAc),
получают 3.04 г (выход на 3 стадии 25%) этилового эфира 2-(4хлорбензолсульфониламино)-4-метил-4-пентановой кислоты. LCMS (M+Na) + 354.2; 1Н ЯМР
(400 МГц, CDCl3) ? 7 77 (д, 2Н, J=9.1), 7.46 (д, 2Н, J=8.8), 5.07 (д, 1Н, J=9.0), 4.84
(c, 1H), 4.73 (с, 1Н), 4.05 (м, 1Н), 3.95 (кв, 2Н, J=7.1), 2.40 (м, 2Н), 1.66 (с,
3Н), 1.13 (т, 3Н, J=7.1).
40
45
50
Этиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты и
4-хлор-N-(5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
Фторводород?пиридин (10 мл) при 0°С прибавл ют к раствору этилового эфира 2-(4хлорбензолсульфониламино)-4-метил-4-пентановой кислоты (1.0 г, 3.0 ммоль) в ТГФ (15
мл). Реакционную смесь довод т до rt. Через 5 час прибавл ют новую порцию
фторводород?пиридина (10 мл). Смесь перемешивают в течение 24 час, затем прибавл ют
третью порцию фторводород?пиридина (10 мл). Общее врем перемешивани составл ет
53 час. Затем реакцию "гас т", добавл колотый лед (20 мл). Сырую смесь выливают в
Страница: 57
RU 2 300 518 C2
5
10
воду со льдом (500 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2Ч200 мл). Объединенные органические
выт жки промывают нас. водн. NaHCO3 (100 мл) и упаривают в вакууме. Сырой
концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент от 10:1 до 5:1,
смесь гексанов/EtOAc), получают 0.395 г (выход 37%) этилового эфира 2-(4хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты и 0.425 г (выход 46%) 4хлор-N-(5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида.Характеристики
этилового эфира 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты.
LCMS (М+Na) + 374.1; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) ? 7.78 (д, 2Н, J=8.9), 7.47 (д, 2Н, J=
8.5), 5.19 (д, 1Н, J=7.9), 4.08 (м, 1Н), 3.93 (м, 2Н), 2.09-1.94 (м, 2Н), 1.42 (д,
3H, J=21.6), 1.37 (д, 3Н, J=21.6), 1.12 (т, 3Н, J=7.0). Характеристики 4-хлор-N-(5,5диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид. LCMS (M+Na) + 326.0; 1H ЯМР
(400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.41 (д, 1Н, J=9.1), 7.86 (д, 2Н, J=8.6), 7.67 (д, 2Н, J=8.8),
4.57 (м, 1Н), 2.22 (дд, 1Н, J=12.4, 9.0), 1.72 (т, 1Н, J=12.0), 1.33 (с, 3Н), 1.31 (с, 3Н).
15
20
25
30
35
40
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты
Раствор этилового эфира 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой
кислоты (457 мг, 1.30 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывают 10 N раствором NaOH (780
мкл, 7.8 ммоль) при rt в течение 18 час. Сырую реакционную смесь упаривают в вакууме.
К остатку прибавл ют воду (50 мл) и 1 N HCl (20 мл). Водный раствор экстрагируют EtOAc
(3Ч100 мл). Объединенные органические выт жки промывают рассолом (50 мл), сушат
MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают твердое вещество белого цвета,
содержащее 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановую кислоту. Смесь
сырого твердого продукта, 1-гидроксибензотриазола (263 мг, 1.95 ммоль),
диизопропиламина (670 мг, 5.2 ммоль), хлористого аммони (140 мг, 2.6 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (373 мг, 1.95 ммоль) и ДМФА (20
мл) перемешивают при rt в течение 24 час. Сырую реакционную смесь выливают в воду
(500 мл). Водный раствор экстрагируют смесью EtOAc/смесь гексанов (90:10, 3Ч150 мл).
Объединенные органические выт жки промывают рассолом (50 мл), сушат MgSO4,
фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой концентрат очищают колоночной
хроматографией на силикагеле (хлороформ/МеОН, 95:5), получают 0.426 г (выход 100%)
титульного соединени . LCMS (M+Na) + 345.3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.10 (д, 1Н,
J=9.2), 7.77 (д, 2Н, J=8.5), 7.62 (д, 2Н, J=8.9), 7.34 (с, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 3.85
(м, 1Н), 1.89 (м, 1Н), 1.74 (м,1Н), 1.31 (д, 3Н, J=21.7), 1.29 (д, 3Н, J=21.9).
45
50
Амид2-(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-4-фтор-4-метилпентановой
кислоты (Пример 357)
Амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-фтор-4-метилпентановой кислоты
Страница: 58
RU 2 300 518 C2
5
превращают в титульное соединение по Реакционной схеме 1, метод A. LCMS (M+
Na) + 460.2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 7.83 (д, 2Н, J=8.5), 7.75 (д, 2Н, J=8.3), 7.68
(с, 1Н), 7.64 (д, 2Н, J=8.6), 7.49 (д, 2Н, J=8.1), 7.20 (с, 1Н), 4.67 (АВкв,
2Н, ??=28.3, Jab=17.3), 4.54 (дд, 1H, J=9.3, 3.2), 2.23 (м, 1Н), 1.42 (м, 1Н), 1.25 (д,
3Н, J=21.6), 1.21 (д, 3Н, J=21.7).
10
15
20
25
30
Амид2-(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-4-гидрокси-4-метилпентановой
кислоты (Пример 443)
Запа нную ампулу, содержащую смесь 4-хлор-N-(5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3ил)бензолсульфонамида (0.20 г, 0.66 ммоль) и 28% раствор аммиака в воде (3 мл),
нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 40 мин. Реакционную смесь
охлаждают до rt и упаривают досуха в вакууме, получают твердое вещество белого цвета,
содержащее амид 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-гидрокси-4-метилпентановой
кислоты. Неочищенный твердый продукт превращают в титульное соединение (98 мг, 34%)
по Реакционной схеме 1, метод А. LCMS (M+Na) + 458.2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ?
7.84 (д, 2Н, J=8.6), 7.76 (д, 2Н, J=8.3), 7.62 (д, 2Н, J=8.8), 7.51 (д, 2Н, J=8.3),
7.40 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 4.63 (АВкв, 2Н, ??=5.9, Jab=17.6), 4.56 (дд, 1Н, J=8.3, 2.5),
4.54 (с, 1Н), 1.95 (дд, 1Н, J=13.7, 8.6), 1.26 (дд, 1Н, J=13.6, 2.4), 1.04 (с, 3Н),
0.99 (с, 3Н). Элементный анализ: вычислено дл С20Н22ClN3O4S: С 55.10; Н 5.08; N 9.64.
Найдено: С 54.96; Н 5.14; N 9.58.
Примеры применени Реакционной схемы 22
35
40
45
50
Этиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-5-гексеновой кислоты
Смесь этилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (20 г, 74.8 ммоль), 4бром-1-бутена (10,1 г, 74.8 ммоль), К2СО3 (31.0 г, 224 ммоль), тетрабутиламмонийбромида
(2.41 г, 7.48 ммоль) и ацетонитрила (150 мл) кип т т в течение 6 час. Реакционную
смесь охлаждают до rt и фильтруют через воронку со стекл нным фильтром. Фильтрат
упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в диэтиловом эфире (250 мл), выпадает белый
осадок. Осадок отфильтровывают в вакууме. К фильтрату, содержащему сырой продукт
(этиловый эфир 2-(бензгидрилиденамино)-гекс-5-еновой кислоты), прибавл ют 1 N раствор
HCl (150 мл). Образующуюс двухфазную смесь энергично перемешивают в течение 18 час.
Смесь перенос т в делительную воронку. Водную фазу объедин ют и упаривают в вакууме.
Остаток раствор ют в толуоле (2Ч200 мл) и снова упаривают. Сырой аминоэфир
раствор ют в CH2Cl2 и провод т его реакцию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (15.8 г,
74.8 ммоль) и Et3N (31.2 мл, 224 ммоль). Через 18 час образовавшуюс смесь выливают в
1 N раствор HCl (500 мл). Органический слой отдел ют и последовательно промывают 1 N
Страница: 59
RU 2 300 518 C2
5
HCl (500 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат MgSO4, фильтруют и упаривают
в вакууме. Сырой концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5:1,
смесь гексанов/EtOAc), получают 5.57 г (выход на 3 стадии 23%) титульного соединени .
LCMS (M+Na) + 454.0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.47 (д, 1Н, J=8.8), 7.76 (д, 2Н, J=
8.8), 7.66 (д, 2Н, J=8.8), 5.69 (м, 1Н), 4.95-4.88 (м, 2Н), 3.86 (кв, 2Н, J=7.1),
3.76 (м, 1Н), 1.98 (м, 2Н), 1.71-1.54 (м, 2Н), 1.03 (т, 3H, J=7.1).
10
15
20
25
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пианобензил)амино]-гекс-5-еновой
кислоты
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-гекс-5-еновой
кислоты получают аналогично Реакционной схеме 1, в качестве исходного берут этиловый
эфир 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-гекс-5-еновой кислоты. Этиловый эфир 2-[(4хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-гекс-5-еновой кислоты выдел ют в виде
неочищенного твердого вещества желтого цвета (1.14 г) и используют на следующей
стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.71 (д, 2Н, J=8.0), 7.61 (д, 2Н,
J=8.0), 7.53 (д, 2Н, J=8.0), 7.46 (д, 2Н, J=8.0), 5.54 (м, 2Н), 4.90 (м, 2Н), 4.74
(д, 1H, J=16.0), 4.48 (м, 2Н), 3.90 (м, 1Н), 1.95 (м, 2Н), 1.81 (м, 1Н), 1.48 (м,
1Н), 1.11 (т, 3H, J=8.0).
30
35
40
45
50
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5-оксопентановой
кислоты
Смесь этилового эфира 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-гекс-5еновой кислоты (1.14 г, 2.56 ммоль), тетраоксида осми (0.030 г, 0.13 ммоль) и
триметиламин-N-оксида (0.41 г, 5.5 ммоль) раствор ют в ацетоне (50 мл) и перемешивают
в течение 4 час при rt. По завершении реакции раствор упаривают в вакууме и снова
раствор ют в смеси диоксан : H2O (1.5:1, 50 мл). К этому раствору прибавл ют периодат
натри (0.66 г, 3.07 ммоль) и перемешивают 18 час при rt. Затем в реакционную смесь
добавл ют EtOAc (500 мл) и промывают Н2О, рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают.
Получают неочищенное бесцветное масло. Дальнейшей очисткой с помощью флешхроматографии (SiO2, 5-75% EtOAc/смесь гексанов) получают этиловый эфир 2-[(4хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5-оксопентановой кислоты (выход 0.26 г,
23%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3) ? 9.57 (с, 1Н), 7.69 (д, 2Н, J=8.0),
Страница: 60
RU 2 300 518 C2
7.51 (м, 6Н), 5.99 (АВкв, 2Н, ??=16, Jab=168), 4.47 (м, 1Н), 3.89 (м, 2Н), 2.53 (м, 1Н),
2.32 (м, 1Н), 2.11 (м, 1Н), 1.61 (м, 1Н), 1.06 (т, 3Н, J=8.0).
5
10
15
20
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5дифторпентановой кислоты
Этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5-оксопентановой
кислоты (0.05 г, 0.11 ммоль) медленно прибавл ют к раствору DAST (0.020 мл, 0.11
ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при rt и перемешивают в течение 16 час. К реакционной смеси
прибавл ют СН2Cl2 и экстрагируют водой (2Ч25 мл). Объединенные органические выт жки
промывают водой, рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают, получа этиловый эфир 2-[(4хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5-дифторпентановой кислоты в виде
неочищенного желтого остатка. Этот неочищенный остаток используют на следующей
стадии без дополнительной очистки.
25
30
35
40
45
50
Амид2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5-дифторпентановой
кислоты (Пример 377)
Неочищенный этиловый эфир 2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-цианобензил)амино]-5,5дифторпентановой кислоты (0.061 г, 0.13 ммоль) раствор ют в МеОН (2 мл). К этой смеси
прибавл ют 10 N NaOH (0.052 мл, 0.52 ммоль) и образующийс раствор перемешивают при
rt в течение 16 час. Реакционную смесь разбавл ют водой (25 мл), подкисл ют 1 N HCl и
экстрагируют CH2Cl2 (4Ч100 мл). Объединенные органические выт жки сушат Na2SO4 и
упаривают в вакууме, получают карбоновую кислоту в виде неочищенного бесцветного
масла. Затем промежуточную карбоновую кислоту раствор ют в ДМФА (10 мл) и
смешивают 1-гидроксибензотриазолом (0.030 г, 0.20 ммоль), iPrNEt (0.090 мл, 0.52
ммоль), NH4Cl (0.01 г, 0.26 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
гидрохлоридом (0.04 г, 0.20 ммоль) и перемешивают при rt в течение 72 час. К
реакционной смеси прибавл ют EtOAc (150 мл) и промывают водой (4Ч50 мл).
Органические выт жки сушат Na2SO4 и упаривают в вакууме, получа неочищенное
желтовато-белое твердое вещество. Дальнейша очистка флеш-хроматографией (SiO2, 585 EtOAc/смесь гексанов) дает титульное соединение (выход 10.7 мг, 19%) в виде
твердого вещества белого цвета. LCMS (M+Na) + 464.01; 1H ЯМР (CDCl3) ? 7.69 (д, 2Н, J=
8.3), 7.60 (д, 2Н, J=8.3), 7.49 (м, 4Н), 6.18 (уш. с, 1Н), 5.67 (тт, 1Н, J=56, 4.0),
Страница: 61
RU 2 300 518 C2
5.22 (уш. с, 1Н), 4.52 (АВкв, 2Н, ??=16, Jab=100), 4.34 (м, 1Н), 2.03 (м, 1Н), 1.68 (м,
1Н), 1.38 (м, 1Н), 0.86 (м, 1Н).
Примеры применени Реакционной схемы 23
5
10
15
20
25
Амид(2R)-2-[[4-(2-бромацетиламино)бензил]-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты
К раствору амида (2R)-2-[(4-амино)бензил)-(4-хлорбензолсульфонил)амино]-4метилпентановой кислоты (248 мг, 0.56 ммоль) и Et3N (176 мг, 1.74 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл)
прибавл ют бромацетилхлорид (105 мг, 0.67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в
течение ночи при rt. К реакционной смеси прибавл ют СН2Cl2 (5 мл), промывают 1 N HCl,
рассолом и сушат, пропуска через хлопковый фильтр. Растворитель отгон ют в вакууме.
Очистка флеш-хроматографией (SiO2, 10% ацетон/СН2Cl2) дает 124 мг (42%) титульного
соединени . MS (ESI), (М+Н) + 531.86; 1H ЯМР(CDCl3, 400 МГц) ? 78 (уш. с, NH), 7.95 (д,
2Н, J=8.0), 7.82 (д, 2Н, J=8.0), 7.42 (д, 2Н, J=8.0), 7.33 (д, 2Н, J=8.0), 6.20 (уш.
с, 1Н), 5.20 (уш. с, 1Н), 4.30 (с, 2Н), 4.22 (д, 1Н, Jab=16), 4.14 (д, 1Н, Jab=16), 3.25 (т, 1Н, J=
6.0), 1.95 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н), 0.98 (д, 3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0)
30
35
40
45
50
Амид(2R)-2-{(4--хлорбензолсульфонил)-[4-(2-диметиламиноацетиламино)бензил]
амино}-4-метилпентановой кислоты (Пример 308)
К раствору амида (2R)-2-[[4-(2-бромацетиламино)бензил]-(4хлорбензолсульфонил)амино]-4-метилпентановой кислоты (41 мг, 0.77 ммоль) в СН2Cl2 (2
мл) прибавл ют избыток 2.0 М раствора диметиламина в ТГФ. Реакционную смесь
перемешивают в течение ночи. Растворитель отгон ют в вакууме. Очистка флешхроматографией (SiO2, 10% МеОН/СН2Cl2) дает 24 мг (63%) титульного соединени . MS
(ESI), (М+Н) + 495.14; 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) ? 8.85 (с, 1Н), 8.02 (д, 2Н, J=8.0), 7.75
(д, 2Н, J=8.0), 7.38 (д, 2Н, J=8.0), 7.29 (д, 2Н, J=8.0), 6.23 (уш. с, 1Н), 5.39 (уш.
с, 1Н), 4.62 (м, 4Н), 3.25 (т, 1Н, J=6.0), 2.95 (с, 6Н), 1.95 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н),
0.98 (д, 3Н, J=7.0), 0.94 (д, 3Н, J=7.0).
Исходные вещества
Нижеприведенные ?-аминокислоты имеютс в продаже или их получают стандартными
методами:
Страница: 62
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Амид 5,5,5-трифтор-2-аминопентановой кислоты и 6,6,6-трифтор-2-аминогексановую
кислоту получают по Ojima, I.; Kato, К.; Nakahashi, К. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511.
Бензилбромид, примен емый в синтезе соединений из Примеров 100 и 155, получают по
Ishihara, Y.; Fujisawa, Y.; Furuyama, N. Международна за вка РСТ WO 9846590;
Senanayake, C.H.; Fang, O.K.; Wilkinson, S.H. Международна за вка РСТ WO 9833789.
Альдегиды дл синтеза соединений из Примеров 91, 248, 249, 289, 290 и 300 (см.
Реакционную схему 2) получают, как показано на примере получени 4-(пиперидин-1ил)бензальдегида. Суспензию 4-фторбензальдегида (0.48 мл, 4 ммоль), К2СО3 (522 мг, 4
ммоль), пиперидина (340 мг, 4 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревают в запа нной ампуле при
150 °С в течение 18 час, после чего реакционную смесь упаривают и очищают
хроматографией на силикагеле (СН2Cl2, затем 2% МеОН/СН2Cl2), получают 4-(пиперидин1-ил)бензальдегид, 748 мг, выход 98%.
Альдегиды, примен емые в синтезе соединений из Примеров 317, 318 и 320, получают,
как показано на примере 4-(пиперидин-1-ил)-3-фторбензальдегида. Суспензию 4,3дифторбензальдегида (500 мг, 3.5 ммоль), К 2СО3 (483 мг, 3.5 ммоль), пиперидина (298
мг, 3.5 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревают в запа нной ампуле при 130°С в течение 18 час.
Реакционную смесь охлаждают до rt, упаривают и очищают хроматографией на силикагеле
(СН2Cl2, затем 2% MeOH/CH2Cl2), получают 4-(пиперидин-1-ил)-3-фторбензальдегид, 740
мг, выход 99%.
Бензилхлорид, примен емый дл получени соединений из Примеров 433, 474, 480 и
500, получают по следующей методике. К раствору 2-[(4-хлорметил)фенил]пропан-2-ола
(769 мг, 4.16 ммоль) (ссылка: Сгеагу, X.; Mehrsheikh-Mohammadi, M.E.; McDonald, S. J.
Org. Chem. 1987, 52, 3254) в CH2Cl2 (14 мл) при -78°С прибавл ют DAST (0.72 мл, 5.4
ммоль). Через 1.5 час к раствору прибавл ют воду и довод т температуру до комнатной.
Смесь экстрагируют CH2Cl2 (3х). Объединенные органические выт жки сушат (Na2SO4) и
упаривают. Флеш-хроматографи на колонке (SiO2, 0-5% EtOAc/смесь гексанов) дает
хлорид в виде бледно-желтой жидкости (512 мг, 66%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ? 7.307.48 (м, 4Н), 4.58 (с, 2Н), 1.70 (с, 3Н), 1.63 (с, 3Н).
Получение 2-триметилсиланилэтилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты,
примен емого в синтезе соединени из Примера 470, описано Graffner-Nordberg, M.;
Sjoedin, Л.; Tunek, A.; Hallberg, A. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591.
Страница: 63
RU 2 300 518 C2
5
10
Услови хроматографического разделени энантиомерных смесей
Условие 1. Вещество из Примера 345 дел т следующим методом. Колонка Chiracel OJ,
4.6 X 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 85% гексан/EtOH 0.1% DEA, за 20 мин.
Условие 2. Соединение из Примера 346 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiralpak AD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 80% гексан/EtOH 0.15% DEA, за 20 мин.
Условие 3. Соединение из Примера 347 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiralpak AD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 65% гексан/IPA 0.1% DEA, за 18 мин.
Условие 4. Соединени из Примеров 365 и 366 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiralpak AD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 75% гексан/EtOH 0.15% DEA, за 25 мин.
Условие 5. Соединени из Примеров 408 и 409 раздел ют следующим методом. Колонка
Chiracel OD, 4.6 x 250 мм, 10 мкМ, 1.0 мл/мин, 90% гексан/EtOH 0.15% DEA, за 36 мин.
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 64
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 65
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 66
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 67
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 68
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 69
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 70
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 71
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 72
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 73
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 74
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 75
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 76
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 77
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 78
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 79
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 80
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 81
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 82
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 83
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 84
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 85
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 86
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 87
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 88
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 89
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 90
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 91
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 92
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 93
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 94
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 95
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 96
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 97
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 98
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 99
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 100
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 101
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 102
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 103
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 104
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 105
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 106
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 107
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 108
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 109
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 110
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 111
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 112
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 113
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 114
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 115
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 116
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 117
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 118
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 119
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 120
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 121
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 122
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 123
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 124
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 125
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 126
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 127
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 128
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 129
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 130
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 131
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 132
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 133
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 134
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 135
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 136
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 137
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 138
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 139
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 140
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 141
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 142
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 143
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 144
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 145
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 146
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 147
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 148
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 149
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 150
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 151
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 152
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 153
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 154
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 155
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 156
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 157
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 158
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 159
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 160
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 161
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 162
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 163
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 164
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 165
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 166
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 167
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 168
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 169
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 170
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 171
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 172
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 173
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 174
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 175
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 176
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 177
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 178
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 179
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 180
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 181
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 182
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 183
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 184
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 185
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 186
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 187
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 188
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 189
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 190
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 191
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 192
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 193
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 194
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 195
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 196
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 197
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 198
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 199
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 200
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 201
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 202
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 203
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 204
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 205
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 206
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Формула изобретени 1. Соединение формулы I или его оптический изомер
Страница: 207
CL
RU 2 300 518 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где R 1 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С2-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из гидрокси, С3-7
циклоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио и галогена;
(б) С3-7 циклоалкила, замещенного, необ зательно, гидрокси или галогеном;
R обозначает водород
R 2 выбирают из группы, состо щей из
(а) линейного или разветвленного C1-6 алкила или С3-6 алкенила, имеющего,
необ зательно, заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, С1-4 алкокси и
NR 4R 5;
(б) С3-7 циклоалкилметила, имеющего, необ зательно, заместители, выбранные из
группы, состо щей из амино, (С1-4алкил)NH-, ди(С1-4алкил)N-;
(в) линейного или разветвленного C1-6 алкил-С(=O)-А;
(г) -В-нафтила;
(д)
D и Е каждый независимо обозначает простую (ординарную) св зь, линейный или
разветвленный C1-6 алкил, С2-6 алкенил;
Z выбирают из группы, состо щей из водорода, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена,
циано, гидрокси, -OCHF2, -OCF3, -CF3 и -CHF2;
X и Y каждый независимо выбирают из группы, состо щей из водорода, гидрокси,
галогена, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, С1-4 алкилS-, C1-4 алкилSO2-, нитро, F3S- и циано;
-OR 6;
-NR 4R 5;
-NR 7C(=O)R 8;
-C(=O)W, где W выбирают из группы, состо щей из гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,
фенокси и -NR 4R 5;
-ОС(=O) C1-4 алкила;
фенила, причем указанный фенил, необ зательно, имеет в качестве заместител циано;
и
гетероциклической группы, где указанную гетероциклическую группу выбирают из р да,
состо щего из пирролила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила,
тиадиазолила, причем указанна гетероциклическа группа, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, (галоген)С1-4
алкила и CO2C1-4 алкила;
(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состо щей из
фуранила, тиофуранила, имидазолила, пиридинила, оксазолила, изоксазолила и
тиазолила, причем указанный гетероцикл, необ зательно, имеет заместители, выбранные
из группы, состо щей из галогена, C1-4 алкила, CO2C1-4 алкила, амино, (С1-4алкил)NH-,
ди(С1-4 алкил)N-, морфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила;
(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необ зательно, имеет
заместители, выбранные из группы, состо щей из линейного или разветвленного C1-6
алкила, СН2С(=O) фенила, фенилметила, которые, необ зательно, имеют заместители,
выбранные из группы, состо щей из циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и
тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W', где W' выбирают из группы, со?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
4
Размер файла
7 078 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа