close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

замещенные пиперазиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов окисления жирных кислот

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 533
(13)
C2
(51) МПК
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004104951/04, 18.07.2002
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
18.07.2002
(30) Конвенционный приоритет:
19.07.2001 (пп.1-19) US 60/306,621
(43) Дата публикации за вки: 27.06.2005
(73) Патентообладатель(и):
Си Ви ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 3 3
2 3 0 0 5 3 3
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
19.02.2004
C 2
C 2
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: SUZUKI Т. et al. Structure-Activity
Relationship of Newly Synthesized Quinoline
Derivatives for Reversal of Multidrug
Resistance in Cancer. J.Med.Chem., 1997,
v.40, p.2047-2052. US 4567264 A, 28.01.1986.
ZACHAROWSKI К. et al. Ranolazine, a partial
fatty acid oxidation inhibitor, reduces
myocardial infarct size and cardiac troponin
Т release in the (см. прод.)
(86) За вка PCT:
US 02/22897 (18.07.2002)
(87) Публикаци PCT:
WO 03/008411 (30.01.2003)
Адрес дл переписки:
129010, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ
R U
ИНГИБИТОРОВ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к соединению формулы
(I)
где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород или C 1-6алкил; Т
Страница: 1
RU
R U
(72) Автор(ы):
ИБРАХИМ Прабха (US),
ШЕНК Кевин (US),
ЭЛЗЕИН Элфатих (US),
ПАЛЛЕ Венката (IN),
ЗАБЛОЦКИ Джефф (US),
РЕДЕР Кеннет (US)
представл ет кислород; V представл ет N <; X 1
представл ет
фенил,
замещенный
1-2
заместител ми,
выбранными
из
группы,
включающей C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген,
циано или трифторметил; X 2 представл ет
бициклический гетероарил, включающий 7 атомов
углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и
S,
необ зательно
С3-6циклоалкилом,
замещенный
C1-6алкилом,
фенилом и фенилом, замещенным галогеном; Y
представл ет моноциклический гетероариленил,
включающий
3-5
атомов
углерода
и
1-3
1
гетероатома, выбранного из N и О; Z и Z 2
независимо
представл ют
C 1-4
алкилен.
Соединени формулы (I) примен ют дл получени фармацевтической композиции дл лечени болезненного состо ни у млекопитающего,
которое можно облегчить при помощи ингибитора
окислени жирных кислот. Изобретение также
относитс к фармацевтической композиции,
ингибирующей
окисление
жирных
кислот,
включающей,
по
меньшей
мере,
один
фармацевтически приемлемый наполнитель и
терапевтически
эффективное
количество
соединени формулы (I). Технический результат замещенные пиперазиновые соединени в
качестве ингибиторов окислени жирных кислот. 3
н. и 16 з.п. ф-лы.
(56) (продолжение):
rat. EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 2001, v.418, no. 1-2, p. 105-110. LOPASCHUK G.D. Treating
ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism. The AMERICAN JOURNAL
of CARDIOLOGY, 1998, 82(5A), p.14K-17K. WO 01/62744 A, 30.08.2001. SU 614107 A, 07.06.1978.
R U
R U
2 3 0 0 5 3 3
C 2
C 2
2 3 0 0 5 3 3
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 533
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004104951/04, 18.07.2002
(24) Effective date for property rights: 18.07.2002
(30) Priority:
19.07.2001 (cl.1-19) US 60/306,621
(43) Application published: 27.06.2005
(73) Proprietor(s):
Si Vi TERAP'JuTIKS, INK. (US)
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 3 3
(85) Commencement of national phase: 19.02.2004
(86) PCT application:
US 02/22897 (18.07.2002)
(87) PCT publication:
WO 03/008411 (30.01.2003)
(54) SUBSTITUTED PIPERAZINE COMPOUNDS AND THEIR USING AS INHIBITORS OF ALIPHATIC
R U
2 3 0 0 5 3 3
ACIDS OXIDATION
(57) Abstract:
FIELD:
organic
chemistry,
medicine,
biochemistry, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to compound of
the
formula
(I):
wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 represent
hydrogen atom or (C1-C6)-alkyl; T represents
oxygen atom; V represents N<; X 1 represents phenyl
substituted with 1-2 substitutes chosen from
group comprising
(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alkoxygroup, halogen atom, cyano-group or trifluoromethyl;
X 2 represents a bicyclic heteroaryl comprising 7
carbon atoms and 1-2 heteroatoms chosen from
oxygen (O), nitrogen (N) and sulfur (S) atoms
optionally substituted with (C 1-C6)-alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, phenyl or phenyl substituted with
halogen
atom;
Y
represents
monocyclic
heteroarylenyl comprising 3-5 carbon atoms and 13
heteroatoms
chosen
from
N
and
O;
1
2
and Z
represent independently (C1-C4)Z
alkylene. Compounds of the formula (I) are used
in preparing a pharmaceutical composition used in
treatment of morbid state in mammal that can be
relieved
using
inhibitor
of
oxidation
of
aliphatic acids. Also, invention relates to a
pharmaceutical
composition
inhibiting
oxidation
of aliphatic acids and comprising at least one
pharmaceutically acceptable excipient and the
therapeutically effective dose of compound of the
formula (I). Invention provides using substituted
piperazine compounds as inhibitors of oxidation
of aliphatic acids.
EFFECT: valuable medicinal and biochemical
properties of compounds and pharmaceutical
composition.
19 cl, 22 ex
Страница: 3
C 2
C 2
Mail address:
129010, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. № 517
EN
R U
(72) Inventor(s):
IBRAKhIM Prabkha (US),
ShENK Kevin (US),
EhLZEIN Ehlfatikh (US),
PALLE Venkata (IN),
ZABLOTsKI Dzheff (US),
REDER Kennet (US)
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
Насто щее изобретение относитс к новым гетероциклическим производным, в
частности производным пиперазина и пиперидина, и их применению при лечении
различных болезненных состо ний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний, таких
как предсердна и вентрикул рна аритми , перемежающа с хромота, стенокарди Принцметала (вариант), стабильна и нестабильна стенокарди , стенокарди , вызванна физическими упражнени ми, застойна болезнь сердца, ишеми , нарушение перфузии,
диабет, инфаркт миокарда, и дл повышени уровн HDL (липиды высокой плотности) в
плазме при снижении уровн LDL (липиды низкой плотности). Данное изобретение
относитс также к способам их получени и фармацевтическим композици м, содержащим
такие соединени .
Известно, что некоторые классы пиперазиновых соединений полезны дл лечени сердечно-сосудистых заболеваний, включа аритмию, стенокардию, инфаркт миокарда и
родственные заболевани , такие как перемежающа с хромота. Например, патент США
№4567264 раскрывает класс замещенных пиперазиновых соединений, который включает
соединение, известное как ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли
и их применение при указанных выше болезненных состо ни х.
Несмотр на требуемые свойства, демонстрируемые ранолазином, который вл етс очень эффективным сердечным терапевтическим агентом и который, как полагают,
действует в качестве ингибитора окислени жирных кислот, остаетс потребность в
соединени х, которые имеют терапевтические свойства, аналогичные свойствам
ранолизина, но вл ютс более сильнодействующими и имеют больший период
полураспада.
Задачей данного изобретени вл етс создание новых замещенных пиперазиновых и
пиперидиновых соединений, которые вл ютс ингибиторами окислени жирных кислот с
хорошим терапевтическим периодом полураспада. Таким образом, первый аспект данного
изобретени относитс к соединени м формулы I
30
35
40
45
50
где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 представл ют водород, низший алкил или -C(O)R;
в котором R обозначает -OR 9 или -NR 9R 10, где R 9 и R 10 обозначают водород или низший
алкил; или
R 1 и R 2, R 3 и R 4, R 5 и R 6, R 7 и R 8, вз тые вместе с углеродом, к которому они
присоединены, представл ют карбонил; или
R 1 и R 5, или R 1 и R 7, или R 3 и R 5, или R 3 и R 7, вз тые вместе, образуют мостиковую
группу -(CR 12R 13)n-, в которой n равно 1, 2 или 3, и R 12 и R 13 независимо обозначают
водород или низший алкил;
при условии, что максимальное количество карбонильных групп равно 2;
максимальное количество групп -С(О)NR 9R 10 равно 1;
максимальное количество мостиковых групп равно 1;
Т представл ет кислород, серу или NR 11, в котором R11 представл ет водород или
низший алкил;
V представл ет -N<, -CH< или -N-CH<;
Х 1 представл ет водород, необ зательно замещенный низший алкил, необ зательно
замещенный циклоалкил, необ зательно замещенный арил или необ зательно
Страница: 4
DE
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
замещенный гетероарил;
Х 2 представл ет необ зательно замещенный арил или необ зательно замещенный
гетероарил;
Y представл ет необ зательно замещенный моноциклический гетероариленил;
Z 1 и Z 2 независимо представл ют замещенный С1-4 алкилен.
Второй аспект данного изобретени относитс к фармацевтическим препаратам,
содержащим терапевтически эффективное количество соединени формулы I и, по
меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Третий аспект данного изобретени относитс к способу применени соединений
формулы I при лечении заболевани или состо ни у млекопитающего, которое поддаетс лечению ингибитором окислени жирных кислот. Такие заболевани включают (но не
ограничены этим) защиту скелетных мышц от поражений в результате травмы,
перемежающуюс хромоту, шок и сердечно-сосудистые заболевани , включающие
предсердную и вентрикул рную аритмию, стенокардию Принцметала (вариант),
стабильную стенокардию, стенокардию, вызванную физическими упражнени ми, застойную
болезнь сердца, диабет, инфаркт миокарда, и повышение уровн HDL в плазме при
снижении уровн LDL. Соединени формулы I можно также примен ть дл сохранени донорских тканей и органов, используемых в трансплантатах.
Четвертый аспект данного изобретени относитс к способу получени соединений
формулы I.
Среди соединений формулы I один предпочтительный класс включает соединени , в
которых V представл ет азот, в частности такие соединени , в которых Z 1 и Z 2
представл ют низший алкилен, особенно метилен, и Т представл ет кислород.
Предпочтительна группа данного класса включает такие соединени , в
которых R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 независимо выбраны из водорода и метила, в
частности, где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 все представл ют водород, или
где R 1, R 2, R 3, R 5, R 6, R 7 и R 8 - все представл ют водород и R 4 представл ет метил.
Предпочтительна подгруппа включает такие соединени , в которых Х 1 представл ет
необ зательно замещенный арил или необ зательно замещенный гетероарил, особенно,
где Х 1 представл ет необ зательно замещенный фенил. В рамках данной подгруппы
предпочтительно, когда Х 2 представл ет необ зательно замещенный фенил или
необ зательно замещенный бициклический гетероарил, в частности, когда Х 2 представл ет
необ зательно замещенный бициклический гетероарил.
Более предпочтительными в рамках данной подгруппы вл ютс те соединени , в
которых Y представл ет бирадикал, производный пиразола, 1,2-оксазола, 1,3-оксазола,
1,3-тиазола, 1,2,4-оксадиазола или 1,3,4-оксадиазола, особенно, где X 1 представл ет
фенил, необ зательно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или
трифторметилом, и X 2 выбран из 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ила, 2-циклогексилбензо-1,3тиазол-5-ила, 2-фенилбензо-1,3-тиазол-5-ила, 2-фенилбензо-1,3-оксазол-5-ила или 2метоксифенила. Наиболее предпочтительными вл ютс те соединени , в которых X 2
выбран из 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ила, и X 1-Y представл ет 3-(4-трет-бутилфенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил, или X 1-Y представл ет 5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол3-ил, или X 1-Y представл ет 5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил, или X 1-Y представл ет 5(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-ил, или X 1-Y представл ет 2-(4трифторметилфенил)оксазол-4-ил.
Определени и основные параметры
Термин «алкил» относитс к монорадикальной разветвленной или неразветвленной
насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Примерами,
обозначенными данным термином, служат такие группы как метил, этил, н-пропил,
изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и подобные.
Термин «замещенный алкил» относитс к:
Страница: 5
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1) алкильной группе, котора определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей,
предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкенил,
алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино,
аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето,
тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол,
алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино,
гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино,
нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил, -SO2-гетероарил. До
тех пор пока нет ограничений при определении, все заместители могут быть
необ зательно дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из алкила,
карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино,
замещенного амино, циано и -S(O) nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n
равно 0, 1 или 2; или
2) алкильной группе, котора определена выше и котора прерываетс 1-5 атомами или
группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NRa-, где Ra выбран из
водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила
и гетероциклила. До тех пор, пока нет ограничений при определении, все заместители
могут быть необ зательно дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из
алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3,
амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R представл ет алкил, арил или
гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или
3) алкильной группе, котора определена выше и котора имеет от 1 до 5
заместителей, определенных выше, и также прерываетс 1-5 атомами или группами,
определенными выше.
Термин «низший алкил» относитс к монорадикальной разветвленной или
неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.
Примерами, обозначенными данным термином, служат такие группы, как метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и подобные.
Термин «замещенный низший алкил» относитс к низшему алкилу, определенному
выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, как
определено дл заместителей алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше,
котора прерываетс 1-5 атомами, как определено дл замещенного алкила, или низшей
алкильной группе, определенной выше, котора имеет от 1 до 5 заместителей, как
определено выше, и также прерываетс 1-5 атомами, как определено выше.
Термин «алкилен» относитс к бирадикальной разветвленной или неразветвленной
насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 20 атомов углерода,
более предпочтительно 1-10 атомов углерода, и еще более предпочтительно 1-6 атомов
углерода. Примерами, обозначенными данным термином, служат такие группы как метилен
(-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СН3)СН2-)
и подобные.
Термин «низший алкилен» относитс к бирадикальной разветвленной или
неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 6
атомов углерода.
Термин «замещенный алкилен» относитс к:
1) алкиленовой группе, котора определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей,
выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил,
циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино,
азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио,
гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил,
аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси,
гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SOгетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил, -SO2-гетероарил. До тех пор пока нет ограничений
при определении, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены 1Страница: 6
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или
2) алкиленовой группе, котора определена выше и котора прерываетс 1-5 атомами
или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NRa-, где Ra выбран из
водорода, необ зательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила,
гетероарила и гетероциклила, или группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфира,
карбоксиамида и сульфонила, или
3) алкиленовой группе, котора определена выше и котора имеет от 1 до 5
заместителей, как определено выше, и также прерываетс 1-20 атомами, как определено
выше. Примерами замещенных алкиленов вл ютс хлорметилен (-СН(Cl)-), аминоэтилен
(-CH(NH2)CH2-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH2-), изомеры 2-карбоксипропилена(CH2CH(CO2H)CH2-), этоксиэтил(-CH2CH2OCH2CH2-), этилметиламиноэтил(CH2CH2N(CH3)СН2CH2-), 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH2CH2OСН2CH2-OCH2CH2-ОСН2CH2-) и подобные.
Термин «аралкил» относитс к арильной группе, ковалентно св занной с алкиленовой
группой, где арил и алкилен определены выше. «Необ зательно замещенный аралкил»
обозначает необ зательно замещенную арильную группу, ковалентно св занную с
необ зательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп
вл ютс бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и подобные.
Термин «алкокси» обозначает группу R-O-, где R представл ет необ зательно
замещенный алкил или необ зательно замещенный циклоалкил или R вл етс группой -YZ, в которой Y представл ет необ зательно замещенный алкилен, и Z представл ет
необ зательно замещенный алкенил, необ зательно замещенный алкинил; или
необ зательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и
циклоалкенил такие, как здесь определено. Предпочтительными алкоксигруппами вл ютс необ зательно замещенные группы алкил-О- и включают в качестве примера метокси,
этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, нгексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и подобные.
Термин «алкилтио» относитс к группе R-S-, где R определен, как дл алкокси.
Термин «алкенил» относитс к монорадикальной разветвленной или неразветвленной
ненасыщенной углеводородной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов
углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно
от 2 до 6 атомов углерода и имеющей 1-6 двойных св зей, предпочтительно 1 двойную
св зь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил(-СН=
СН2), 1-пропилен или аллил (-СН2СН=СН2), изопропилен (-С(СН3)=СН2), бицикло[2.2.1]
гептен и подобные. В случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойна св зь не
может находитьс в альфа-положении к азоту.
Термин "низший алкенил" относитс к алкенилу, как определено выше, содержащему 2-6
атомов углерода.
Термин «замещенный алкенил» относитс к алкенильной группе, котора определена
здесь выше, имеющей от 1 до 5 заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей,
выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил,
циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино,
азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио,
гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил,
аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси,
гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SOгетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил и -SO2-гетероарил. До тех пор, пока нет ограничений
при определении, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены 13 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.
Страница: 7
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Термин «алкинил» относитс к монорадикальному ненасыщенному углеводороду,
предпочтительно имеющему от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10
атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющему, по
меньшей мере, 1 и предпочтительно 1-6 мест ацетиленовой ненасыщенности (тройна св зь). Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-СН?), пропаргил (или
проп-1-ин-3-ил, -СН2СН?) и подобные. В случае, когда алкинил присоединен к азоту,
тройна св зь не может находитьс в альфа-положении к азоту.
Термин «замещенный алкинил» относитс к алкинильной группе, котора определена
выше, имеющей от 1 до 5 заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей,
выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил,
циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино,
азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио,
гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил,
аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси,
гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SOгетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил и -SO2-гетероарил. До тех пор пока в определении нет
других ограничений, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены
1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.
Термин «аминокарбонил» обозначает группу -С(О)NRR, где каждый R независимо
представл ет водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R
соединены, образу гетероциклическую группу (например, морфолино). До тех пор пока в
определении нет других ограничений, все заместители могут быть необ зательно
дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси,
карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного
амино, циано и -S(O)nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1
или 2.
Термин «ациламино» обозначает группу -NRC(О)R, где каждый R независимо
представл ет водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. До тех пор пока в
определении нет других ограничений, все заместители могут быть необ зательно
дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси,
карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного
амино, циано и -S(O)nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1
или 2.
Термин «ацилокси» обозначает группу -О(О)С-алкил, -О(О)С-циклоалкил, -О(О)Сарил, -О(О)С-гетероарил и -О(О)С-гетероциклил. До тех пор пока в определении нет
других ограничений, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены
1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.
Термин «арил» обозначает ароматическую карбоциклическую группу из 6-20 атомов
углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил), или несколько колец (например,
бифенил), или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или
антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. До тех пор пока в
определении арильного заместител нет других ограничений, такие арильные группы могут
быть необ зательно замещены 1-5 заместител ми, предпочтительно 1-3 заместител ми,
выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил,
циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино,
азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио,
гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил,
аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси,
гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SOСтраница: 8
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил и -SO2-гетероарил. До тех пор пока в определении нет
других ограничений, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены
1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.
Термин «арилокси» обозначает группу арил-О-, где арильна группа така , как
определено выше, и включает необ зательно замещенные арильные группы, которые
также определены выше. Термин «арилтио» обозначает группу R-S-, где R такой, как
определено дл арила.
Термин «амино» обозначает группу -NH2.
Термин «замещенный амино» обозначает группу -NRR, где каждый R независимо
выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, карбоксиалкил (например,
бензилоксикарбонил), арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что обе группы R
не вл ютс водородом или группой -Y-Z, в которой Y обозначает необ зательно
замещенный алкилен и Z обозначает алкенил, циклоалкенил или алкинил. До тех пор пока
в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необ зательно
дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси,
карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного
амино, циано и -S(O)nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1
или 2.
Термин «карбоксиалкил» обозначает группу -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил
и циклоалкил такие, как здесь определено, и могут быть необ зательно дополнительно
замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещенным
амино, циано или -S(O)nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1
или 2.
Термин «циклоалкил» обозначает циклическую алкильную группу из 3-20 атомов
углерода, имеющую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец.
Такие циклоалкильные группы включают в качестве примеров структуры с одним кольцом,
такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные, или структуры
со многими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические
алкильные группы, которые сконденсированы с арильными группами, например индан и
подобные.
Термин «замещенный циклоалкил» обозначает циклоалкильные группы, имеющие от 1
до 5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместител , выбранных из группы, включающей
алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино,
ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген,
гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио,
гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил,
аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино,
алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SOгетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил, -SO2-гетероарил. До тех пор пока в определении нет
других ограничений, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены
1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.
Термин «галоген» или «гало» относитс к фтору, брому, хлору и йоду.
Термин «ацил» обозначает группу -C(O)R, в которой R представл ет водород,
необ зательно замещенный алкил, необ зательно замещенный циклоалкил,
необ зательно замещенный гетероциклил, необ зательно замещенный арил и
необ зательно замещенный гетероарил.
Термин «гетероарил» относитс к ароматической группе (т.е. ненасыщенной),
включающей от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из
кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном кольце.
Страница: 9
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
До тех пор пока в определении гетероарильного заместител нет других ограничений,
такие гетероарильные группы могут быть необ зательно замещены 1-5 заместител ми,
предпочтительно 1-3 заместител ми, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил,
алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино,
аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето,
тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол,
алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино,
гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино,
нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил, -SO2-гетероарил. До
тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть
необ зательно дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из алкила,
карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино,
замещенного амино, циано и -S(O) nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n
равно 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например,
пиридил, фурил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил) или несколько
конденсированных колец (например, бициклические гетероарильные группы, такие как
индолизинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил и подобные). Примеры азотных
гетероциклов и гетероарилов включают (но не ограничены этим) пиррол, имидазол,
пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол,
пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин,
хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин,
изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и
подобные, а также N-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединени .
Термин «гетероарилен» или «гетероариленил» относитс к бирадикалу гетероарильной
группы, котора определена выше. Данный термин представлен примерами таких групп,
как 3,5-[1,2,4]оксадиазоленил, 2,4-[1,3]оксазоленил, 2,5-[1,3]оксазоленил, 3,5изоксазоленил, 3,4-пиразоленил, 3,5-пиразоленил и подобные. Например, 3,5-[1,2,4]
оксадиазоленил в контексте соединений формулы I представлен как:
30
35
40
45
50
До тех пор пока в определении гетероарильного или гетероариленового заместител нет
других ограничений, такие гетероариленовые группы могут быть необ зательно замещены
1-5 заместител ми, предпочтительно 1-3 заместител ми, выбранными из группы,
включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил,
ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано,
галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио,
гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил,
аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси,
гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SOгетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил и -SO2-гетероарил. До тех пор пока в определении нет
других ограничений, все заместители могут быть необ зательно дополнительно замещены
1-3 заместител ми, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано и -S(O)nR, где R
представл ет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.
Термин «гетероарилокси» обозначает группу гетероарил-О-.
Термин «гетероциклил» обозначает монорадикальную насыщенную или частично
ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или много конденсированных колец,
имеющих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до
4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце.
До тех пор пока в определении гетероциклического заместител нет других
ограничений, такие гетероциклические группы могут быть необ зательно замещены 1-5 и
Страница: 10
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
предпочтительно 1-3 заместител ми, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил,
алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино,
аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето,
тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол,
алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино,
гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино,
нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO2-алкил, -SO2-арил, -SO2-гетероарил. До
тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть
необ зательно дополнительно замещены 1-3 заместител ми, выбранными из алкила,
карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино,
замещенного амино, циано и -S(O) nR, где R представл ет алкил, арил или гетероарил и n
равно 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или много
конденсированных колец. Предпочтительные гетероциклические группы включают
тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и подобные.
Термин «тиол» обозначает группу -SH.
Термин «замещенный алкилтио» обозначает группу -S-замещенный алкил.
Термин «гетероарилтио» обозначает группу -S-гетероарил, где гетероарильна группа
така , как определено выше, включа необ зательно замещенные гетероарильные группы,
которые определены выше.
Термин «сульфоксид» обозначает группу -S(О)R, в которой R представл ет алкил, арил
или гетероарил.
Термин «замещенный сульфоксид» обозначает группу -S(О)R, в которой R представл ет
замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, которые определены
выше.
Термин «сульфон» обозначает группу -S(О)2R, в которой R представл ет алкил, арил
или гетероарил.
Термин «замещенный сульфон» обозначает группу -S(О)2R, в которой R представл ет
замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, которые определены
выше.
Термин «кето» обозначает группу -С(О)-. Термин «тиокарбонил» обозначает
группу -С(S)-. Термин «карбокси» обозначает группу -С(О)-ОН.
Выражени «необ зательный» или «необ зательно» означают, что описанное далее
событие или обсто тельство может происходить или не происходить и что описание
включает случаи, когда указанное событие или обсто тельство происходит, и случаи, в
которых оно не происходит.
Имеетс в виду, что выражение «соединение формулы I» охватывает соединени данного изобретени , которые раскрыты, и их фармацевтически приемлемые соли,
фармацевтически приемлемые сложные эфиры и пролекарства из таких соединений.
Выражение «терапевтически эффективное количество» обозначает количество
соединени формулы I, которое достаточно дл эффективного лечени , как определено
выше, при введении нуждающемус в таком лечении млекопитающему. Терапевтически
эффективное количество варьируетс в зависимости от пациента и подлежащего лечению
болезненного состо ни , веса и возраста пациента, т жести состо ни , способа введени и подобного, его легко определ ет специалист в данной области.
Термин «терапи » или «лечение» обозначает лечение заболевани у млекопитающего,
включа :
(i) профилактику заболевани , то есть обеспечение обсто тельств, в которых
клинические симптомы заболевани не развиваютс ;
(ii) ингибирование заболевани , то есть приостановка развити клинических симптомов;
и/или
(iii) облегчение заболевани , то есть обеспечение регрессии клинических симптомов.
Во многих случа х соединени данного изобретени способны образовывать соли
кислот и/или оснований, благодар присутствию амино- и/или карбоксильных групп или
Страница: 11
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
аналогичных им групп. Выражение «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли,
которые сохран ют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и
которые не вл ютс биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически
приемлемые соли присоединени оснований можно получить из неорганических и
органических оснований. Соли, производные неорганических оснований, включают в
качестве примеров только соли натри , кали , лити , аммони , кальци и магни . Соли,
производные органических оснований, включают (но не ограничены этим) соли первичных,
вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины,
замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины,
алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины,
ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины,
ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины,
дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины,
ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины,
дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины,
диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины,
тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины,
тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где, по меньшей мере, два из
заместителей на амине разные и выбраны из группы, включающей алкил, замещенный
алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил,
замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклическую группу и подобные.
Конкретные примеры подход щих аминов включают приведенные только в качестве
примеров изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(нпропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин,
кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Nалкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин
и подобные.
Фармацевтически приемлемые соли присоединени кислот можно получить из
неорганических и органических кислот. Соли, производные неорганических кислот,
включают соли сол ной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной
кислоты, фосфорной кислоты и подобные. Соли, производные органических кислот,
включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты,
пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, блочной кислоты, малоновой кислоты,
нтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной
кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой
кислоты, этансульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, салициловой
кислоты и подобных.
Используемое здесь выражение «фармацевтически приемлемый носитель» включает
любые и все растворители, дисперсионные среды, покрыти , антибактериальные и
противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедл ющие абсорбцию, и
подобные. Применение таких сред и агентов дл фармацевтически активных веществ
хорошо известно в данной области. Исключение составл ют те случаи, когда традиционна среда или агент несовместим с активным ингредиентом и предполагаетс его применение
в фармацевтических композици х. В композиции можно также включать дополнительные
активные ингредиенты.
Выражение «ингибиторы окислени жирных кислот» относитс к соединени м, которые
подавл ют продуцирование АТФ в результате окислени жирных кислот и, следовательно,
стимулируют продуцирование АТФ в результате окислени глюкозы и лактата. В сердце
продуцирование АТФ происходит главным образом посредством метаболизма жирных
кислот. Метаболизм глюкозы и лактата обеспечивает меньшую часть АТФ. Однако
образование АТФ из жирных кислот вл етс менее эффективным в отношении
потреблени кислорода, чем образование АТФ в результате окислени глюкозы и лактата.
Таким образом, применение ингибиторов окислени жирных кислот в результате
Страница: 12
RU 2 300 533 C2
5
производит больше энергии на молекулу потребленного кислорода, позвол сердцу
работать более эффективно.
Номенклатура
Наименование и нумераци соединений данного изобретени проиллюстрированы на
типичном примере соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трет-бутилфенил, Х 2
представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол,
и Z 1 и Z 2 представл ют метилен:
10
15
и которое называетс 3-[4-({3-[4-(трет-бутил)фенил](1,2,4-оксадиазол-5-ил)}
метил)пиперазинил]-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол.
Синтез соединений формулы I
Один способ получени соединений формулы I представлен на реакционной схеме I.
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 13
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, Х 1, Х 2, Y, Z 1 и Z 2 такие, как определено выше, Hal
обозначает галоген, и t-but обозначает третичный бутил.
Исходные вещества
Соединени формул (1), (2) и (4) либо вл ютс коммерчески доступными, либо их
можно получить обычными способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Например, предшественник соединени формулы (4), где R 1 и R 5, вз тые вместе,
представл ют мостиковую метиленовую группу, то есть
представл ет коммерчески доступный [(1S,4S)-(+)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан] или
его можно получить по методике, раскрытой в J. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7.
Аналогично предшественник соединени формулы (4), где R 1 и R 5, вз тые вместе,
представл ют мостиковую этиленовую группу, и предшественник соединени формулы (4),
Страница: 14
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где R 1 и R 7, вз тые вместе, представл ют мостиковую этиленовую группу, можно получить
по опубликованной методике, раскрытой в J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7.
Предшественник соединени формулы (4), где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 и R 7 представл ют
водород и R 8 представл ет -C(O)NH2, получают из пиперазин-2-карбоксамида,
коммерчески доступного соединени .
Стади 1 - Получение соединени формулы (3)
Соединение формулы (3) обычно получают путем взаимодействи соединени формулы
(1), например 5-гидрокси-2-метилбензотиазола, с эпоксидом формулы (2). Обычно два
соединени смешивают в инертном растворителе, предпочтительно кетоне, например
ацетоне, и в присутствии третичного органического основани или неорганического
основани , предпочтительно карбоната кальци при температуре около температуры
кипени с обратным холодильником в течение примерно 8-48 ч, предпочтительно в течение
ночи. Когда взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт формулы (3)
обычными способами, например фильтрованием, удалением растворител при
пониженном давлении с последующей хроматографией остатка на силикагеле. В
альтернативном случае после фильтровани продукт можно кристаллизовать из
фильтрата.
Стади 2 - Получение соединени формулы (5)
Далее соединение формулы (3) подвергают взаимодействию с защищенным
пиперазином формулы (4). Обычно два соединени смешивают в инертном растворителе,
предпочтительно галогенированном растворителе, например метиленхлориде,
необ зательно в присутствии катализатора, например трифторметансульфоната иттерби (III). В присутствии катализатора взаимодействие провод т примерно при 0-30°С,
предпочтительно при комнатной температуре в течение примерно 8-48 ч, предпочтительно
в течение ночи. В отсутствие катализатора смесь кип т т с обратным холодильником в
течение такого же периода времени в этаноле в присутствии триэтиламина. Когда
взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт формулы (5) обычными
способами, например удал растворитель при пониженном давлении с последующей
хроматографией остатка на силикагеле.
Стади 3 - Получение соединени формулы (6)
Далее с соединени формулы (5) снимают защиту посредством гидролиза третбутилового сложного эфира. Обычно соединение формулы (5) раствор ют в смеси
инертного растворител , предпочтительно галогенированного растворител , например
метиленхлорида, и сильной кислоты, например трифторуксусной кислоты.
Взаимодействие провод т примерно при 0-30°С, предпочтительно при температуре
около комнатной в течение примерно 8-48 ч, предпочтительно в течение ночи. Когда
взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт формулы (6) обычными
способами, например добавл основание дл удалени избытка кислоты и удал растворитель при пониженном давлении.
Стади 4 - Получение соединени формулы I
Далее соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы
(7) (X 1-Y-Z 1-Hal), например 3-(4-трифторметилфенил)-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазолом.
Обычно два соединени смешивают в инертном растворителе, предпочтительно протонном
растворителе, например этаноле, в присутствии неорганического или третичного
органического основани , предпочтительно триэтиламина. Взаимодействие провод т
примерно при 30-100°С, предпочтительно около температуры кипени с обратным
холодильником в течение примерно 8-48 ч, предпочтительно в течение ночи. Когда
взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт формулы I обычными
способами, например удал растворитель при пониженном давлении с последующей
хроматографией.
Альтернативный синтез соединений формулы I, где Y представл ет производное 1,2,4оксадиазола, показан на реакционной схеме II.
Страница: 15
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Соединение формулы (9) получают по известной реакции путем взаимодействи нитрила формулы X 1CN с гидроксиламингидрохлоридом в этаноле в присутствии
третичного основани , предпочтительно триэтиламина при температуре примерно 0°С.
Соединение формулы (9) подвергают взаимодействию с хлоралканоилхлоридом
формулы (10), например хлорацетилхлоридом, в инертном растворителе, например
дихлорметане, при температуре примерно от -10 до -30°С с последующим
взаимодействием при температуре около 85°С, получа соединение формулы (11).
Затем соединение формулы (11) подвергают взаимодействию с соединением формулы
(6) аналогичным образом, как показано на реакционной схеме I. Альтернативно, можно
провести взаимодействие соединени формулы (11) с трет-бутилпиперазинкарбоксилатом,
с которого затем снимают защиту обычными способами (кислотные услови ). Далее
полученное таким образом соединение подвергают взаимодействию с эпоксидом формулы
(3), как показано на реакционной схеме I, получа соединение формулы I.
Это позвол ет получить соединение формулы I, в котором 3-замещенный [1,2,4]
оксадиазол-5-ил присоединен к пиперазину. Дл получени соответствующего 5замещенного производного [1,2,4]оксадиазол-3-ила провод т взаимодействие соединени формулы (9а) с производным хлорангидрида кислоты X 1C(O)Cl, получа 3-хлорметильное
производное [1,2,4]оксадиазола формулы (11а), которое затем подвергают взаимодействию
с соединением формулы (6), получа соединение формулы I, в котором Y представл ет 5замещенный [1,2,4]оксадиазол-3-ил, как показано на реакционной схеме III.
50
Страница: 16
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Хлорметильное соединение формулы (9а) получают по известной реакции путем
взаимодействи хлорацетонитрила с гидроксиламингидрохлоридом в водных услови х в
присутствии основани , предпочтительно карбоната натри при температуре около 0°С.
Полученный таким образом 2-хлорацетоксамидоксим формулы (9а) подвергают
взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы Х 1С(О)Cl в присутствии основани ,
предпочтительно несвободного третичного основани в инертном растворителе, например
толуоле, при температуре около комнатной в течение ночи. Продукт выдел ют и нагревают
примерно при 80-120°С в течение примерно 2-3 дней. Когда взаимодействие по существу
завершено, выдел ют продукт формулы (11а) обычными способами.
Далее соединение формулы (11а) подвергают взаимодействию с соединением формулы
(6), полученным, как показано выше. Обычно два соединени смешивают в инертном
растворителе, предпочтительно протонном растворителе, например этаноле, в присутствии
неорганического или третичного органического основани , предпочтительно триэтиламина.
Взаимодействие провод т примерно при 30-100°С, предпочтительно около температуры
кипени с обратным холодильником в течение примерно 24-72 ч, предпочтительно в
течение 48 ч. Когда взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт формулы I
обычными способами, например удал растворитель при пониженном давлении с
последующей хроматографией.
Альтернативно, можно провести взаимодействие соединени формулы (11) с третбутилпиперазинкарбоксилатом, с которого затем удал ют защиту обычными способами
(кислотные услови ). Далее полученное таким образом соединение подвергают
взаимодействию с эпоксидом формулы (3), как показано на реакционной схеме I, получа соединение формулы I.
Дл получени соединений формулы I, в которых Y представл ет необ зательно
замещенный оксазол, примен ют несколько отличающуюс последовательность
взаимодействий, как показано на реакционной схеме IV.
50
Страница: 17
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Стади 1
Соединение формулы Х 1С(О)Cl подвергают взаимодействию с коммерчески доступным
метил 2-амино-3-гидроксипропаноатом (12). Как правило, два соединени смешивают в
инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии неорганического или
третичного органического основани , предпочтительно триэтиламина. Взаимодействие
сначала провод т примерно при 0°С в течение 5 мин, затем при температуре около
комнатной в течение 30 мин. Когда взаимодействие по существу закончено, выдел ют
продукт формулы (13) обычными способами, например удал растворитель при
пониженном давлении с последующей хроматографией.
Стади 2
Далее соединение формулы (13) циклизуют путем взаимодействи с
диизопропилазодикарбоксилатом или подобным в присутствии трифенилфосфина, получа 4-карбоксиметил-1,3-оксазолин формулы (14). Взаимодействие провод т в инертном
растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре около комнатной в течение 15 дней. Когда взаимодействие по существу завершено, выдел ют продукт формулы (14)
обычными способами, например удал растворитель при пониженном давлении с
последующей хроматографией.
Стади 3
Затем оксазолин формулы (14) превращают в 4-карбоксиметил-1,3-оксазольное
производное формулы (15) путем взаимодействи с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохиноном в инертном растворителе, например толуоле, при температуре около
температуры кипени с обратным холодильником в течение 1-2 дней. Когда
взаимодействие по существу завершено, выдел ют продукт формулы (15) обычными
способами, например удал растворитель при пониженном давлении с последующей
хроматографией.
Стади 4
Затем карбоксиметильную группу соединени формулы (15) восстанавливают обычными
способами до гидроксиметильной группы, получа соединение формулы (16), например,
посредством восстановлени литийалюминийгидридом в эфирном растворителе, например
тетрагидрофуране, при температуре около 0°С. Когда взаимодействие по существу
Страница: 18
RU 2 300 533 C2
5
10
завершено, выдел ют продукт формулы (16) обычными способами, например посредством
гашени избытка восстановител водой, экстракции инертным растворителем, например
этилацетатом, удалени растворител при пониженном давлении с последующей
хроматографией. Полученное таким образом гидроксиметильное соединение формулы (16)
подвергают взаимодействию с реагентом, способным превратить гидроксильную группу в
уход щую группу, например, конверсией в хлорид обычными способами или
предпочтительно путем взаимодействи с сульфонилхлоридом, например взаимодействи с метансульфонилхлоридом с получением мезилата. Затем данный мезилат подвергают
взаимодействию с соединением формулы (6) аналогичным образом, как показано на
реакционной схеме I, получа соединение формулы I, в котором Y представл ет
необ зательно замещенный оксазол.
Дл получени соединений формулы (8), в которых Y представл ет необ зательно
замещенный пиразол, примен ют другую последовательность взаимодействий, как
показано на реакционной схеме V.
15
20
25
30
35
40
Стади 1
Коммерчески доступное соединение йода формулы Х 1I подвергают взаимодействию с нбутиллитием при температуре примерно от -50 до -80°С в инертном растворителе,
например диэтиловом эфире, в течение примерно 1 ч. К полученному таким образом
аниону добавл ют три(н-бутил)станнан и примерно через 1 ч дают смеси нагретьс до
комнатной температуры. Когда взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт
формулы (17) обычными способами, например путем гашени избытка восстановител хлоридом аммони в воде, экстракции инертным растворителем, например эфиром, и
удалени растворител при пониженном давлении.
Стади 2
Далее производное олова формулы (17) смешивают с необ зательно замещенным
производным пиразола формулы (18). Данные соединени коммерчески доступны или их
можно получить известными в данной области способами. Взаимодействие провод т в
инертном растворителе, например ацетонитриле, в присутствии трифениларсина, йодида
меди и Pd на угле при температуре примерно 60-100°С в течение 1-3 дней. Когда
взаимодействие по существу завершено, выдел ют продукт формулы (19) обычными
способами, например фильтрованием, удалением растворител при пониженном давлении
и хроматографией остатка.
Соединени формулы (7), в которых Y представл ет необ зательно замещенный
изоксазол, получают, как показано на реакционной схеме VI.
45
50
Страница: 19
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Стади 1
Винильное производное формулы (20) подвергают взаимодействию с этил 2-хлор-2(гидроксиамино)ацетатом (21) в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, в
присутствии третичного основани , например триэтиламина, в течение примерно 0,5-4 ч.
Когда взаимодействие по существу закончено, выдел ют продукт формулы (22) обычными
способами.
Стади 2
Далее соединение формулы (22) превращают в 4-карбоксиэтил-1,2-оксазольное
производное формулы (23) посредством взаимодействи с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохиноном в инертном растворителе, например толуоле, при температуре около
температуры кипени с обратным холодильником в течение 1-2 дней. Когда
взаимодействие по существу завершено, выдел ют продукт формулы (23) обычными
способами, например удал растворитель при пониженном давлении с последующей
хроматографией.
Стади 3
Далее карбоксиэтильную группу соединени формулы (23) восстанавливают обычными
способами до гидроксиметильной группы, получа соединение формулы (24), например
посредством восстановлени боргидридом натри в инертном растворителе, например
этаноле, при температуре около 0°С в течение 2-8 ч. Когда взаимодействие по существу
завершено, выдел ют продукт формулы (24) обычными способами, например посредством
гашени избытка восстановител водой, экстракции инертным растворителем, например
этилацетатом, удалени растворител при пониженном давлении с последующей
хроматографией.
Стади 4
Далее гидроксиметильную группу соединени формулы (24) превращают в
хлорметильную группу обычными способами, например при помощи тионилхлорида,
получа соединение формулы (25). Взаимодействие провод т в инертном растворителе,
например дихлорметане, при температуре около 0°С в течение примерно 5 мин, затем
перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Когда взаимодействие по
существу завершено, выдел ют продукт формулы (25) обычными способами, например
Страница: 20
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
удал растворитель при пониженном давлении.
Далее соединение формулы (25) подвергают взаимодействию с пиперазиновым
производным формулы (6) аналогичным образом, как показано на реакционной схеме I,
получа соединение формулы I, в котором Y представл ет необ зательно замещенный
изоксазол.
Обща применимость
Соединени формулы I эффективны при лечении состо ний, которые, как известно,
реагируют на введение ингибиторов окислени жирных кислот, включа защиту скелетных
мышц от поражений в результате травм, перемежающуюс хромоту, шок и сердечнососудистые заболевани , включающие предсердную и вентрикул рную аритмию,
стенокардию Принцметала (вариант), стабильную стенокардию, ишемию и нарушение
перфузии в сердце, почках, печени и головном мозге, стенокардию, вызванную
физическими упражнени ми, застойную болезнь сердца и инфаркт миокарда. В последнее
врем показано, что ингибиторы окислени жирных кислот измен ют уровень глюкозы у
пациентов с диабетом, обеспечива , таким образом, новый способ лечени диабета и, в
частности, обеспечива эффективное лечение стенокардии у диабетиков. Показано также,
что ингибиторы окислени жирных кислот повышают уровни HDL и снижают уровни LDL у
млекопитающих, обеспечива , таким образом, способ лечени коронарного артериального
заболевани . Соединени формулы I также можно примен ть дл сохранени донорских
тканей и органов, используемых в трансплантатах, и можно вводить совместно с
тромболитическими агентами, антикоагул нтами и другими агентами.
Исследование
Исследование активности провод т, как описано в патентах и патентных за вках,
указанных выше, и в примерах, приведенных ниже, и способами, пон тными специалистам
в данной области.
Фармацевтические композиции
Соединени формулы I обычно ввод т в виде фармацевтических композиций. Таким
образом, данное изобретение относитс к фармацевтическим композици м, которые
содержат в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы I или их
фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, и один или более
фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, включающие инертные твердые
разбавители и наполнители; разбавители, включающие стерильные водные растворы и
различные органические растворители; агенты, усиливающие проницание; агенты,
способствующие растворению, и адъюванты. Соединени формулы I можно вводить сами
по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции
получают способами, известными в области фармацевтики (см., например, Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) и
"Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3th Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.).
Пути введени Композиции соединени формулы I можно принимать как разовую дозу или
многократные дозы любыми подход щими способами приема агентов, имеющих
аналогичную применимость, например, как описано в патентах и патентных за вках,
включенных здесь в виде ссылок, включа ректальный, трансбуккальный, внутриносовой и
трансдермальный способы введени , путем внутриартериальной инъекции, внутривенно,
внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, локально, в
виде ингал ции или при помощи вводимого или наносимого устройства, такого как,
например, стент или вводимый в артерию цилиндрический полимер.
Одним из способов введени вл етс парентеральный, в частности путем инъекции.
Формы, в которые можно включить новые композиции насто щего изобретени дл введени путем инъекции, включают водные или масл ные суспензии или эмульсии с
кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а
также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильные водные растворы и аналогичные
фармацевтические носители. Обычно дл инъекций используют также водные растворы в
Страница: 21
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
физиологическом растворе, но в контексте насто щего изобретени они менее
предпочтительны. Можно также примен ть этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий
полиэтиленгликоль и подобные (и их подход щие смеси), производные циклодекстрина и
растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, использу покрыти , такие как лецитин, поддержива требуемый размер частиц в случае дисперсии
и примен поверхностно-активные вещества. Можно осуществить профилактику действи микроорганизмов, примен различные антибактериальные и противогрибковые агенты,
например парабены, хлорбутанол, фенол, сорбинова кислота, тимеросал и подобные.
Стерильные растворы дл инъекций получают, включа соединение формулы I в
необходимом количестве в подход щий растворитель с различными другими
ингредиентами, которые перечислены выше, если требуетс , с последующей
стерилизацией фильтрованием. Дисперсии обычно получают, включа различные
стерилизованные активные ингредиенты в стерильный носитель, который содержит
основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных
выше. В случае стерильных порошков дл получени стерильных растворов дл инъекций,
предпочтительными способами получени вл ютс методики вакуумной сушки и сушки
вымораживанием, которые дают порошок активного ингредиента плюс дополнительный
требуемый ингредиент из предыдущего его раствора, стерилизованного фильтрованием.
Соединение формулы I можно вводить в стент, например, посредством диффузии, или
наносить на стент, например, в виде гел , примен методики, известные специалистам в
данной области, в свете насто щего изобретени .
Другим способом введени соединений формулы I вл етс пероральный прием.
Принимать можно капсулы, или таблетки с энтеросолюбильным покрытием, или подобное.
При получении фармацевтических композиций, которые включают, по меньшей мере, одно
соединение формулы I, активный ингредиент обычно разбавл ют наполнителем и/или
включают в такой носитель, который может быть в виде капсулы, саше, бумаги или
другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавител , он может быть в
виде твердого, полутвердого или жидкого материала (как указано выше), который
действует в качестве наполнител , носител или среды дл активного ингредиента. Таким
образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше,
облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде
твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% масс.
активного соединени , м гких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов дл инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подход щих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу,
сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальци , альгинаты, трагакант,
желатин, силикат кальци , микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон,
целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно
включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магни и минеральное масло; смачивающие
агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и
пропилгидроксибензоаты; подслащающие агенты и ароматизаторы.
Соединени данного изобретени можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить
быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после
введени пациенту, примен известные в данной области методики. Системы с
регулируемым высвобождением лекарства дл перорального приема включают
осмотические нагнетающие системы и раствор ющиес системы, содержащие резервуары
с полимерным покрытием или препараты с матрицей лекарство-полимер. Примеры
системы с регулируемым высвобождением приведены в патентах США № 3845770,
4326525, 4902514 и 5616345. Другие препараты дл применени в способах насто щего
изобретени используют устройства дл трансдермальной доставки («пластыри»). Такие
пластыри дл трансдермальной доставки можно примен ть дл обеспечени непрерывного
или прерываемого введени соединений насто щего изобретени в регулируемых
количествах. Конструкци и применение пластырей дл трансдермальной доставки
Страница: 22
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патенты
США № 5023252, 4992445 и 5001139. Можно сконструировать такие пластыри дл непрерывной, импульсной или требуемой доставки фармацевтических агентов.
Композиции предпочтительно составлены в виде стандартной дозированной формы.
Выражение «стандартна дозированна форма» обозначает физически дискретные
единицы, подход щие в качестве стандартных доз дл пациентов людей и других
млекопитающих, причем кажда единица содержит предварительно определенное
количество активного вещества, рассчитанное дл обеспечени необходимого
терапевтического действи , в сочетании с подход щим фармацевтическим наполнителем
(например, таблетка, капсула, ампула). Соединени формулы I эффективны в широком
диапазоне дозировки и обычно их ввод т в фармацевтически эффективном количестве.
Предпочтительно, чтобы дозированна единица дл перорального приема содержала от 1
мг до 2 г соединени формулы I и дл парентерального введени предпочтительно от 0,1
до 700 мг соединени формулы I. Однако пон тно, что фактически вводимое количество
соединени формулы I определ ет лечащий врач в свете конкретных обсто тельств,
включающих подлежащее лечению состо ние, выбранный способ введени , конкретное
вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию
конкретного пациента, т жесть симптомов пациента и подобное.
Дл получени твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент
смешивают с фармацевтическим наполнителем, получа композицию твердого
предварительного препарата, содержащую гомогенную смесь соединени насто щего
изобретени . Рассматрива данные композиции предварительных препаратов как
гомогенные, полагают, что активный ингредиент диспергирован равномерно внутри
композиции таким образом, что композицию можно легко поделить на стандартные
дозированные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки и пилюли насто щего изобретени могут иметь покрытие или могут быть
приготовлены таким образом, чтобы обеспечить дозированную форму пролонгированного
действи или форму, защищенную от кислых условий желудка. Например, таблетка или
пилюл может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный
компонент, причем последний образует оболочку поверх первого. Два компонента могут
быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит дл противодействи разрушению в желудке и позвол ет внутреннему компоненту пройти нетронутым в
двенадцатиперстную кишку или высвобождатьс с замедлением. Дл таких
энтеросолюбильных слоев можно использовать разнообразные вещества; такие вещества
включают р д полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами как
шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции дл ингал ций и инсуффл ций включают растворы и суспензии в
фармацевтически приемлемых водных или органических растворител х или их смес х и
порошки. Жидкие и твердые композиции могут содержать подход щие фармацевтически
приемлемые наполнители, которые описаны ранее. Дл локального или общего действи предпочтительно вводить композиции перорально или респираторно через нос.
Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворител х можно
распыл ть, использу инертные газы. Распыл емые растворы можно примен ть в виде
ингал ции непосредственно из распыл ющего устройства или распыл ющее устройство
можно присоединить к лицевому маскирующему тенту или к дыхательной машине с
перемежающимс положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий
или порошков можно вводить предпочтительно перорально или через нос из устройств,
которые доставл ют препарат подход щим способом.
Следующие примеры включены дл демонстрации предпочтительных вариантов
данного изобретени . Специалисты в данной области должны оценить, что методики,
раскрытые в следующих примерах, представл ют методики, которые разработаны
за вител ми данного изобретени и хорошо работают при применении данного
изобретени , и, следовательно, можно считать, что они составл ют предпочтительные
Страница: 23
RU 2 300 533 C2
5
варианты его применени . Однако специалисты в данной области должны оценить в свете
насто щего раскрыти , что можно сделать много изменений в конкретных вариантах,
которые раскрыты и еще получить похожие или аналогичные результаты в объеме данного
изобретени .
ПРИМЕР 1
Получение соединени формулы (3)
А. Получение соединени формулы (3), в котором Т представл ет кислород, Х 2
представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил и Z 2 представл ет метилен
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Смесь соединени формулы (1) 2-метилбензотиазол-5-ола (6,0 г, 36 ммоль), соединени формулы (2) (S)-(+)-эпихлоргидрина (20 мл, 182 ммоль) и карбоната кали (20 г, 144
ммоль) в ацетоне (100 мл) кип т т с обратным холодильником и оставл ют
перемешиватьс в течение ночи. Раствору дают остыть и фильтруют через Celite 512.
Фильтрат выпаривают в вакууме, получа масло. Данное масло хроматографируют на
силикагеле, элюиру смесью 20% этилацетат/гексан, получа 2-метил-5-(S)-(оксиран-2илметокси)бензотиазол в виде белого твердого вещества (6,2 г, 28 ммоль).
В. Получение соединени формулы (3), в котором Т представл ет кислород, Х 2
представл ет 2-фенилбензоксазол-5-ил и Z 2 представл ет метилен
Аналогично, следу приведенной выше методике 1А, но замен 2-метилбензотиазол-5ол на 2-фенилбензоксазол-5-ол, получают соединение формулы (3), где Х 2 представл ет 2фенилбензоксазол-5-ил, Т представл ет кислород и Z 2 представл ет метилен, а именно 2фенил-5-(оксиран-2-илметокси)бензоксазол.
Аналогично получают следующие соединени формулы (3):
2-метокси-1-(оксиран-2-илметокси)бензол и
2-фтор-1-(оксиран-2-илметокси)бензол.
С. Получение соединени формулы (3) с различными Т, Х 2 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 1А, но необ зательно замен 2метилбензотиазол-5-ол другими соединени ми формулы (1) и необ зательно замен (S)(+)-эпихлоргидрин другими соединени ми формулы (2), замещенными подход щим
образом, получают следующие соединени формулы (3):
2-метил-5-(R)-(оксиран-2-илметокси)бензотиазол;
2-метил-5-(RS)-(оксиран-2-илметокси)бензотиазол;
2-метокси-1-(оксиран-2-илэтокси)бензол;
2-хлор-1-(оксиран-2-илэтокси)бензол;
2-метил-5-(оксиран-2-илэтокси)бензотиазол;
2-фтор-1-(оксиран-2-илметокси)бензол;
4-метокси-1-(оксиран-2-илметокси)бензол;
8-фтор-1-(оксиран-2-илметокси)нафталин;
1-фтор-2-(оксиран-2-илметокси)нафталин;
2-этил-4-(оксиран-2-илметокси)тиазол;
4-метил-2-(оксиран-2-илметокси)имидазол;
2-метил-5-(оксиран-2-илметокси)бензимидазол и
2-фенил-5-(оксиран-2-илметокси)бензимидазол.
D. Получение соединени формулы (3) с различными Т, Х 2 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 1А, но необ зательно замен 2метилбензотиазол-5-ол другими соединени ми формулы (1) и необ зательно замен (S)(+)-эпихлоргидрин другими соединени ми формулы (2), замещенными подход щим
образом, получают другие соединени формулы (3).
Страница: 24
RU 2 300 533 C2
5
ПРИМЕР 2
Получение соединени формулы (5)
А. Получение соединени формулы (5), в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 2 представл ет 2-метилбензотиазол-5ил и Z 2 представл ет метилен
10
15
20
25
30
35
40
45
50
К раствору соединени формулы (3) 2-метил-5-(оксиран-2-илметокси)бензотиазола (6,2
г, 28 ммоль) и соединени формулы (4) трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата (5,7 г, 31
ммоль) в метиленхлориде (200 мл) добавл ют трифторметансульфонат иттерби (III) (1,73
г, 28 ммоль). Полученный раствор оставл ют перемешиватьс при комнатной температуре
в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме, получа полутвердое вещество,
которое хроматографируют на силикагеле, элюиру смесью 5% метанол/метиленхлорид,
получа трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]
пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (9,5 г, 23 ммоль).
В. Получение соединени формулы (5), в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 2 представл ет 2-фенилбензоксазол-5ил и Z 2 представл ет метилен
Аналогично, следу приведенной выше методике 2А, но замен 2-метилбензотиазол-5ил на 2-фенилбензоксазол-5-ил, получают соединение формулы (3), где Х 2 представл ет 2фенилбензоксазол-5-ил, Т представл ет кислород и Z 2 представл ет метилен, а именно
трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1карбоновой кислоты.
Аналогично получают следующие соединени формулы (3):
трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]пиперазин-1карбоновой кислоты и
трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-3-(2-фторфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой
кислоты.
С. Получение соединени формулы (5) с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7
и R 8, Т, Х 2 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 2А, но необ зательно замен 2метил-5-(оксиран-2-илметокси)бензотиазол другими соединени ми формулы (3) и
необ зательно замен трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат другими соединени ми
формулы (4), получают следующие соединени формулы (5):
трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенокси)бутил]пиперазин-1-карбоновой
кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-4-(2-фторфенокси)бутил]пиперазин-1-карбоновой
кислоты;
4-[2-гидрокси-4-(2-метилбензотиазол-5-илокси)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(2-фторфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(8-фторнафт-1-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(1-фторнафт-2-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(2-этилтиазол-4-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(4-метилимидазол-4-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензимидазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой
кислоты и
4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензимидазо-5-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Страница: 25
RU 2 300 533 C2
5
10
D. Получение соединени формулы (5) с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8,
Т, Х 2 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 2А, но необ зательно замен 2метил-5-(оксиран-2-илметокси)бензотиазол другими соединени ми формулы (3) и
необ зательно замен трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат другими соединени ми
формулы (4), получают другие соединени формулы (5).
ПРИМЕР 3
Получение соединени формулы (6)
А. Получение соединени формулы (6), в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 2 представл ет 2-метилбензотиазол-5ил, и Z2 представл ет метилен
15
20
25
30
35
40
45
50
Раствор соединени формулы (5) трет-бутилового эфира 4-[2-гидрокси-3-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,9 ммоль) и
смеси 25% трифторуксусна кислота/метиленхлорид (20 мл) оставл ют перемешиватьс при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме, получа масло. Данное масло разбавл ют ацетоном (20 мл) и добавл ют твердый карбонат кали до прекращени пенообразовани . Полученную смесь оставл ют перемешиватьс в
течение ночи. Раствор фильтруют через Celite 512 и фильтрат выпаривают в вакууме,
получа масло. Масло помещают в высокий вакуум на ночь, получа 1-(2метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол в виде прозрачного в зкого
масла (3,4 г, 6,3 ммоль).
В. Получение соединени формулы (6), в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 2 представл ет 2-фенилбензоксазол-5ил и Z 2 представл ет метилен
Аналогично, следу приведенной выше методике 3А, но замен трет-бутиловый эфир
4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты на
трет-бутиловый эфир 4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1карбоновой кислоты, получают соединение формулы (6), где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Х 2 представл ет 2-фенилбензоксазол-5-ил, Т представл ет
кислород и Z 2 представл ет метилен, а именно 1-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)-3пиперазин-1-илпропан-2-ол.
Аналогично получают следующие соединени формулы (6):
1-(2- метоксифенокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол и
1-(2-фторфенокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол.
С. Получение соединени формулы (6) с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7
и R 8, Т, Х 2 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 3А, но замен трет-бутиловый эфир
4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
другими соединени ми формулы (5), получают следующие соединени формулы (6):
1-(2-метоксифенокси)-4-пиперазин-1-илбутан-3-ол;
1-(2-хлорфенокси)-4-пиперазин-1-илбутан-3-ол;
1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-4-пиперазин-1-илбутан-3-ол;
1-(2-фторфенокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол;
1-(4-метоксифенокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол;
1-(8-фторнафт-1-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол;
1-(1-фторнафт-2-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол;
Страница: 26
RU 2 300 533 C2
5
10
15
1-(2-этилтиазол-4-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол;
1-(4-метилимидазол-4-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол;
1-(2-метилбензимидазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол и
1-(2-фенилбензимидазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол.
D. Получение соединени формулы (6) с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, Х 2
и Z2
Аналогично, следу приведенной выше методике 3А, но замен трет-бутиловый эфир
4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
другими соединени ми формулы (5), получают другие соединени формулы (6).
ПРИМЕР 4
Получение соединени формулы I
А. Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трет-бутилфенил, Х 2
представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол и Z 1 и Z 2
представл ют метилен
20
25
30
35
40
45
50
Раствор соединени формулы (6) 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1илпропан-2-ола (75 мг, 0,14 ммоль) и 3-(4-трет-бутилфенил)-5-хлорметил-1,2,4оксадиазола (40 мг, 0,16 ммоль) в смеси 10% триметиламин/этанол нагревают до 73°С и
оставл ют перемешиватьс в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном
давлении и полученный остаток хроматографируют способом ПТСХ (3%
метанол/метиленхлорид). Полученное масло разбавл ют метиленхлоридом и помещают в
высокий вакуум на ночь, получа 3-{4-[3-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2-метилбензотиазо-5-илокси)пропан-2-ол в виде белого
твердого вещества (52 мг, 0,09 ммоль).
В. Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трет-бутилфенил, Х 2
представл ет 2-фенилбензоксазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол, Z 1 и Z 2
представл ют метилен
Аналогично, следу приведенной выше методике 4А, но замен 1-(2-метилбензотиазол5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол на 1-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)-3-пиперазин1-илпропан-2-ола, получают соединение формулы I, где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Х 1 представл ет 4-трет-бутилфенил, Х 2 представл ет 2фенилбензоксазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол, Т представл ет кислород и Z 1
и Z 2, оба, представл ют метилен, а именно 3-{4-[3-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]
оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол.
Аналогично получают следующие соединени формулы I:
3-{4-[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;3-{4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;
Страница: 27
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3-[4-(2-метил-1,3-тиазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]-1-(2-метилбензотиазол-5илокси)пропан-2-ол;
3-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-1-(2-метилбензотиазол-5илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[2-(4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}1-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-[4-(2-метил-1,3-тиазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]-1-(2-фенилбензоксазол-5илокси)пропан-2-ол;
3-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-1-(2-фенилбензоксазол-5илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[2-(4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фенилбензоксазол-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1(2-метоксифенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метоксифенокси)пропан-2-ол;
1-{4-[5-(5-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2метоксифенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метоксифенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1(2-фторфенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фторфенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(5-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фторфенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фторфенокси)пропан-2-ол.
С. Получение соединени формулы I с
различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 4А, но необ зательно замен 1-(2метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол на другие соединени формулы
(6) и необ зательно замен 3-(4-трет-бутилфенил)-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол
другими соединени ми формулы (7), получают следующие соединени формулы (I):
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазо-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метоксифенокси)бутан-3-ол;
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2Страница: 28
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
хлорфенокси)бутан-3-ол;
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бутан-3-ол;
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фторфенокси)-3-пиперазин-1-ил-пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2фторфенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(4метоксифенокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(8фторнафт-1-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(1-фторнафт-2илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2этилтиазол-4-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(4-метилимидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазо-5-илокси)пропан-2-ол;
3-{4-[5-(2-метилбензимидазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазо-5-илокси)пропан-2-ол и
3-{4-[3-(2-фенилбензимидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2метилбензотиазо-5-илокси)пропан-2-ол.
D. Получение соединени формулы I с
различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, Х 1, Х 2, Z 1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике 4А, но необ зательно замен 1-(2метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол другими соединени ми
формулы (6) и необ зательно замен 3-(4-трет-бутилфенил)-5-хлорметил-1,2,4оксадиазол другими соединени ми формулы (7), получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 5
Альтернативное получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 3-фторфенил, Х 2
представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол и Z 1 и Z 2
представл ют метилен
35
40
45
50
А. Получение 2-хлорацетамидоксима: гидрохлорид гидроксиламина (85 г, 1,22 моль) в
воде (250 мл) обрабатывают карбонатом натри (60 г, 0,58 моль) и охлаждают
раствор до 0 оС. Через 2 час добавл ют хлорацетонитрил (100 г, 1,32 моль) и реакционной
смеси дают взаимодействовать еще 2 час. Полученную пасту фильтруют, промывают
минимальным количеством холодной Н2О и сушат, получа 2-хлорацетамидоксим (55,0 г,
42%).
В. 2-Хлорацетамидоксим (1 г, 9,2 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0 оС под N2 обрабатывают
раствором N,N-диизопропилэтиламина (3,2 мл, 18,4 ммоль) в толуоле (5 мл). Через 5 мин
медленно добавл ют раствор 3-фторбензоилхлорида (1,49 г, 9,39 ммоль) в толуоле (5
мин.) за 20 мин. Реакционную смесь оставл ют нагреватьс до комнатной температуры в
течение ночи. Реакцию гас т водным бикарбонатом натри (~100 мл) и экстрагируют
этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4,
Страница: 29
RU 2 300 533 C2
фильтруют и удал ют растворитель в вакууме, получа сырой промежуточный продукт,
который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
С.
5
10
15
20
25
30
Промежуточный продукт с предыдущей стадии раствор ют в толуоле (10 мл) и
встр хивают на J-Kem TMblock при 110°С в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрируют
и подвергают флэш-хроматографии (гексан-EtOAc от 98:2 до 90:10), получа соединение
формулы (12а) 3-(хлорметил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол (242 мг, 12%).
Формула I. 3-(Хлорметил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол (242 мг, 1,02 ммоль) и
соединение формулы (6) 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол
(309 мг, 1,0 ммоль) в EtOH (8 мл) обрабатывают Et3N (0,5 мл, 3,57 ммоль) и кип т т с
обратным холодильником при 90оС на J-Kemblock в течение 48 ч. Реакционный продукт
концентрируют и очищают способом флэш-хроматографии (EtOAc-MeOH 90:10), получа соединение формулы I
3-(4-{[5-(3-фторфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиперазинил)-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол.
D. Получение соединени формулы I с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,
Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 5, но необ зательно замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол другими соединени ми
формулы (6) и необ зательно замен 3-фторбензоилхлорид другими хлорангидридами
кислот, получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 6
Альтернативное получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 3-фторфенил, Х 2
представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол, и Z 1 и Z 2
представл ют метилен
35
40
45
50
А. 3-Фторбензонитрил (3,2 мл, 30 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (4,6 г, 65,8
ммоль) в этаноле (30 мл) при 0°С обрабатывают триэтиламином (9,6 мл, 69 ммоль).
Раствору дают нагретьс до комнатной температуры, затем встр хивают при 80°С на JKemblock в течение ночи. После охлаждени добавл ют этилацетат (40 мл) и осадок
отфильтровывают и промывают этилацетатом (~100 мл). Фильтрат промывают
насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт
(3-фторфенил(гидроксиимино)метиламин (4,96 г, 107%), соединение формулы (9),
используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
В. (3-Фторфенил(гидроксиимино)метиламин (4,96 г, 32,2 ммоль) в дихлорэтане (45 мл)
охлаждают до -20°С и добавл ют по капле диизопропилэтиламин (22,5 мл, 130 ммоль).
Раствор перемешивают в течение 10 мин при -20°С, затем добавл ют по капле
хлорацетилхлорид (11,25 мл, 141 ммоль) за ~5 мин. Раствор глубокого черного цвета
оставл ют нагреватьс до комнатной температуры, затем встр хивают на J-Kemblock при
Страница: 30
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
85°С в течение ночи. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют
дихлорметаном (~200 мл), промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат
(MgSO4), фильтруют и концентрируют до черного масла. Масло раствор ют в смеси
гексан/этилацетат 9:1 и фильтруют через слой SiO2. Данный слой промывают сначала
смесью гексан/этилацетат 9:1, затем этилацетатом. Объединенные фильтраты
концентрируют и продукт 5-(хлорметил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол, соединение
формулы (11), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
С. К 5-(хлорметил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазолу (300 мг, 1,41 ммоль) и
соединению формулы (6) 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-олу
(291 мг, 0,94 ммоль) в EtOH (20 мл, безводный) добавл ют диизопропилэтиламин (0,329
мг, 1,89 ммоль) и реакционную смесь встр хивают на J-Kem TMblock в течение ночи при
90°С. После охлаждени до комнатной температуры раствор концентрируют до масла и
очищают на Isco TM Combi Flash Si 10X, примен колонки Redi Sep (10 г), элюиру этилацетатом, затем с градиентом до смеси этилацетат/метанол 4:1, получа соединение
формулы I 3-(4-{[3-(3-фторфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиперазинил)-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол (136 мг, 30%).
D. Получение соединени формулы I с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,
Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 6, но необ зательно замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол другими соединени ми
формулы (6) и необ зательно замен 3-фторбензонитрил другими нитрилами, получают
другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 7
Получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трифторметилфенил,
Х 2 представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,3-оксазол, Z 1 и Z 2
представл ют метилен
30
35
А. Получение соединени формулы (13)
40
45
50
Гидрохлорид метил 2-амино-3-гидроксипропаноата (гидрохлорид метилового эфира Lсерина, 1,71 г, 11 ммоль) перемешивают в дихлорметане (20 мл) при 0°С и добавл ют
триэтиламин (2,79 мл, 20 ммоль), а затем добавл ют по капле 4трифторметилбензоилхлорид (1,486 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в
течение 30 мин, затем распредел ют между дихлорметаном и водой, сушат над сульфатом
магни и фильтруют. Из фильтрата удал ют растворитель при пониженном давлении и
остаток очищают способом колоночной хроматографии, получа соединение формулы (13)
метил 3-гидрокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбониламино}пропаноат.
В. Получение соединени формулы (14)
Страница: 31
RU 2 300 533 C2
5
10
К раствору метил 3-гидрокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбониламино}пропаноата
(2,57 г, 8,83 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавл ют трифенилфосфин (2,55 г,
9,71 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и медленно добавл ют
диизопропилазодикарбоксилат (1,91 мл, 9,71 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение 2 дней. Из фильтрата удал ют растворитель при пониженном
давлении и остаток очищают способом колоночной хроматографии, получа соединение
формулы (14) метил 2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолин-4-карбоксилат.
С. Получение соединени формулы (15)
15
20
25
Раствор метил 2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолин-4-карбоксилата (1,33 г, 4,87
ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивают при 55°С до полного растворени исходного
вещества. Затем добавл ют част ми 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (5,53 г,
24,365 ммоль) и полученный раствор перемешивают при 75°С в течение 36 ч.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают способом
колоночной хроматографии, получа соединение формулы (15) метил 2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-карбоксилат.
D. Получение соединени формулы (16)
30
35
40
45
50
Раствор метил 2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата (1,365 ммоль) в
тетрагидрофуране (20 мл) охлаждают до 0°С и добавл ют по капле литийалюминийгидрид
в тетрагидрофуране (1,365 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение
30 мин, медленно гас т водой, а затем добавл ют раствор хлорида аммони . Полученную
смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают
насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натри и растворитель удал ют при
пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией, получа {2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}метан-1-ол, соединение формулы (16).
Е. Получение соединени формулы I
Раствор {2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}метан-1-ола (0,19 г, 0,78
ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждают до 0°С и добавл ют триэтиламин (0,33 мл,
2,34 ммоль), а затем по капле метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,56 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем добавл ют воду и экстрагируют продукт
этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натри и удал ют из фильтрата
растворитель при пониженном давлении, получа {2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол4-ил}метил метилсульфонат, мезильное производное соединени формулы (15).
Данное мезильное производное (0,25 г, 0,78 ммоль) затем смешивают с третбутилпиперазинкарбоксилатом (0,29 г, 1,56 ммоль) и триэтиламином (0,33 мл, 2,34
ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч.
Удал ют растворитель при пониженном давлении и остаток дел т между этилацетатом и
водой. Органический слой сушат над сульфатом натри и удал ют из фильтрата
Страница: 32
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
растворитель, получа трет-бутил 4-({2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}
метил)пиперазинкарбоксилат.
Затем удал ют защитную группу ВОС путем обработки 4N сол ной кислотой в диоксане
при комнатной температуре в течение ночи, получа 4-(пиперазинилметил)-2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол в виде его соли гидрохлорида.
Данное соединение (40 мг, 0,115 ммоль) раствор ют в этаноле и добавл ют N,Nдиизопропилэтиламин (0,08 мл) и соединение формулы (6) 1-(2-метилбензотиазол-5илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол (25 мг, 0,115 ммоль). Смесь перемешивают при 85°С
в течение ночи, затем удал ют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают
способом препаративной ТСХ, элюиру 5% метанолом в дихлорметане, получа 1-(2метилбензотиазол-5-илокси)-3-[4-({2-[4-(трифторметил)фенил](1,3-оксазол-4-ил)}
метил)пиперазинил]пропан-2-ол, соединение формулы I.
F. Получение соединени формулы I с
различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 7, но необ зательно замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол другими соединени ми
формулы (6) и необ зательно замен 4-фторметилбензоилхлорид другими
хлорангидридами кислот, получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 8
Получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-фторметилфенил, Х 2
представл ет 2-циклогексилбензотиазол-5-ил, Y представл ет N-пиразол, Z 1 представл ет
этилен и Z 2 представл ет метилен
30
35
40
45
50
А. К раствору 4-фториодбензола (2,22 г, 10 ммоль) в эфире при -78 оС медленно
добавл ют н-бутиллитий (5 мл 2,5М раствора). Реакционную смесь перемешивают в
течение 1 ч при -78°С, затем добавл ют три(н-бутил)оловохлорид и смесь перемешивают
еще 1 ч при -78°С. Смеси дают нагретьс до комнатной температуры, затем гас т
раствором хлорида аммони , разбавл ют эфиром, промывают насыщенным раствором
соли, сушат над сульфатом натри , фильтруют и удал ют из фильтрата растворитель при
пониженном давлении, получа соединение формулы (17) 4-фтор-(три-нбутил)оловобензол в виде жидкости.
В. Смесь соединени формулы (18) 1-(2-хлорэтил)-4-иодпиразола (2,0 г, 6,3 ммоль) и
4-фтор-(три-н-бутил)оловобензола (2,9 г, 7,6 ммоль) в сухом ацетонитриле перемешивают
в течение 10 мин под азотом. К данному раствору добавл ют трифениларсин (385 мг, 1,26
ммоль), йодид меди (120 мг, 0,63 ммоль) и 10% палладий на угле (250 мг) и смесь
нагревают при 80°С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через целит, промывают
дихлорметаном и удал ют из фильтрата растворитель при пониженном давлении. Остаток
подвергают флэш-хроматографии, элюиру дихлорметаном и получа соединение
формулы (19) 1-(2-хлорэтил)-4-(4-фторфенил)пиразол.
С. Далее 1-(2-хлорэтил)-4-(4-фторфенил)пиразол подвергают взаимодействию с
соединением формулы (6) 1-(2-циклогексилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан2-олом, как показано выше, получа 1-(2-циклогексилбензотиазол-5-илокси)-2-(4-{2-[4Страница: 33
RU 2 300 533 C2
5
10
15
(4-фторфенил)пиразолил]этил}пиперазинил)этан-1-ол.
D. Получение соединени формулы I с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,
Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 8, но необ зательно замен 4-фторйодбензол другими соединени ми формулы X 1I, необ зательно замен 1-(2хлорэтил)-4-йодпиразол другими необ зательно замещенными пиразолами и
необ зательно замен 1-(2-циклогексилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2олом другими соединени ми формулы (6), получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 9
Получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трифторметилфенил,
Х 2 представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет изоксазол, Z 1 и Z 2
представл ют метилен
20
25
30
35
40
45
50
А. К смеси соединени формулы (20) 1-(трифторметил)-4-винилбензола (2,0 г, 11,27
ммоль) и соединени формулы (21) этил 2-хлор-2-(гидроксиамино)ацетата (2,11 г, 13,52
ммоль) в безводном ТГФ добавл ют по капле раствор триэтиламина (3,0 мл) в
тетрагидрофуране при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи
под N2. Полученный таким образом белый осадок отфильтровывают и дважды промывают
тетрагидрофураном (10 мл). Удал ют из фильтрата растворитель при пониженном
давлении и остаток распредел ют между водой и этилацетатом (20 мл:20 мл, об./об.),
экстрагиру три раза по 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают
водным хлоридом аммони и сушат над MgSO4, получа соединение формулы (22) этил 5[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилат.
В. Раствор этил 5-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата (3,3
г) перемешивают в толуоле (15 мл) и затем добавл ют част ми 2,3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохинон (1,00 г), а затем часть молекул рных сит 3А и полученную смесь
перемешивают при 75°С в течение 2 дней. После охлаждени добавл ют эфир и смесь
фильтруют через слой безводного сульфата натри . Растворитель выпаривают при
пониженном давлении и остаток очищают способом колоночной хроматографии, получа соединение формулы (23) этил 5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-3-карбоксилат.
С. Этил 5-[4-(Трифторметил)фенил]изоксазол-3-карбоксилат (130 мг) раствор ют в
этаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавл ют к перемешиваемому раствору
боргидриднатри (26 мг) част ми. Смесь перемешивают при комнатной температуре в
течение 4 ч, затем добавл ют избыток воды. Растворитель выпаривают при пониженном
давлении и остаток очищают способом препаративной тонкослойной хроматографии,
элюиру смесью 5% метанол/этилацетат, получа соединение формулы (24) {5-[4(трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метан-1-ол.
D. {5-[4-(Трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метан-1-ол (200 мг) раствор ют в сухом
дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Раствор перемешивают, одновременно
добавл раствор тионилхлорида (2,74 мл) в дихлорметане (25 мл), затем дают ему
нагретьс до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель
выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают способом препаративной
тонкослойной хроматографии, элюиру смесью 30% этилацетат/гексан, получа соединение формулы (25) 3-(хлорметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол.
Е. К раствору 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол
Страница: 34
RU 2 300 533 C2
5
10
15
гидрохлорида (50 мг) в трет-бутаноле при комнатной температуре добавл ют триэтиламин
(60 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К данной
смеси добавл ют 3-(хлорметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол (26 мг) и смесь
перемешивают при 100°С в течение ночи. Растворитель удал ют при пониженном
давлении, остаток раствор ют в 1 мл метанола и очищают способом препаративной
тонкослойной хроматографии, элюиру смесью 5% метанол/дихлорметан, получа соединение формулы I 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-[4-({5-[4-трифторметил)фенил]
изоксазол-3-ил}метил)пиперазинил]пропан-2-ол.
F. Получение соединени формулы I с
различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, X 1, X 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 9, но необ зательно замен 1-(трифторметил)-4-винилбензол другими соединени ми формулы (20) и необ зательно
замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол гидрохлорид
другими соединени ми формулы (6), получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 10
Примен методики приведенных выше примеров 1-9, получают следующие соединени формулы I, дл которых также представлена их биологическа активность:
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 35
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 36
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 37
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 38
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 39
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 40
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 41
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 42
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 43
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 44
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
Следующие примеры иллюстрируют получение типичных фармацевтических
препаратов, содержащих соединение формулы I, такое как соединение, полученное
согласно примеру 4.
ПРИМЕР 11
Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 30,0
Крахмал
305,0
Стеарат магни 5,0
30
Указанные выше ингредиенты смешивают и заполн ют смесью твердые желатиновые
капсулы.
ПРИМЕР 12
Получают препарат в виде таблетки, использу следующие ингредиенты:
35
Ингредиент
Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент
25,0
Микрокристаллическа целлюлоза 200,0
40
Коллоидный диоксид кремни 10,0
Стеаринова кислота
5,0
Компоненты смешивают и прессуют, получа таблетки.
ПРИМЕР 13
Получают препарат дл ингал ций в виде сухого порошка, содержащего следующие
компоненты:
Ингредиент
Масса (%)
Активный ингредиент 5
45
50
Лактоза
95
Активный ингредиент смешивают с лактозой и смесь добавл ют в устройство дл ингал ции сухого порошка.
ПРИМЕР 14
Таблетки, кажда из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают
следующим образом:
Ингредиент
Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент
30,0
Крахмал
45,0
Страница: 45
RU 2 300 533 C2
Микрокристаллическа целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (в виде
4,0
10% раствора в стерильной воде)
5
10
15
Натрийкарбоксиметилкрахмал
4,5
Стеарат магни 0,5
Тальк
1,0
Всего
120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито № 20 меш. США и
тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными
порошками, которые затем просеивают через сито 16 меш. США. Полученные таким
образом гранулы сушат при 50-60 оС и просеивают через сито 16 меш. США. Затем
добавл ют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магни и тальк, предварительно
просе нные через сито № 30 меш. США, к данным гранулам, которые после смешивани прессуют на станке дл получени таблеток, получа таблетки, кажда весом 120 мг.
ПРИМЕР 15
Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получают
следующим образом:
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг
20
25
30
Активный ингредиент просеивают через сито № 60 меш. США и суспендируют в
глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением
минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму дл получени суппозиториев с номинальной вместимостью 2,0 г и дают ей охладитьс .
ПРИМЕР 16
Суспензии, кажда из которых содержит 50 мг активного ингредиента на 5,0 мл дозу,
получают следующим образом:
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
50,0 мг
Ксантанова смола
4,0 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическа целлюлоза (89%) 50,0 мг
35
40
Сахароза
1,75 г
Бензоат натри 10,0 мг
Ароматизатор и краситель
по усмотрению
Очищенна вода
до 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую смолу смешивают и просеивают через
сито № 10 меш. США и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором
микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат
натри , ароматизатор и краситель разбавл ют некоторым количеством воды и добавл ют
при перемешивании. Затем добавл ют достаточное количество воды, чтобы получить
необходимый объем.
ПРИМЕР 17
Препарат дл подкожного введени можно получить следующим образом:
Ингредиент
45
Количество
Активный ингредиент 5,0 мг
Кукурузное масло
1,0 мл
ПРИМЕР 18
Препарат дл инъекций получают, име следующую композицию:
50
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
2,0 мг/мл
Маннит, USP
50 мг/мл
Глюконова кислота, USP
сколько требуетс (рН 5-6)
Вода (дистиллированна , стерильна ) сколько требуетс до 1,0 мл
Страница: 46
RU 2 300 533 C2
Газообразный азот, NF
сколько требуетс ПРИМЕР 19
Препарат дл локального применени получают, име следующую композицию:
Ингредиент
5
10
Граммы
Активный ингредиент
0,2-10
Span 60
2,0
Tween 60
2,0
Минеральное масло
5,0
Петролатум
0,10
Метилпарабен
0,15
Пропилпарабен
0,05
BHA (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода
15
20
сколько требуетс до 100 г
Все указанные выше ингредиенты, за исключением воды, объедин ют и
нагревают до 60 оС при перемешивании. Затем добавл ют достаточное количество воды
при 60 оС и интенсивном перемешивании, эмульгиру ингредиенты, и далее добавл ют
воду, сколько требуетс до 100 г.
ПРИМЕР 20
Композици пролонгированного действи Ингредиент
Диапазон массы (%) Предпочтит. диапазон (%) Наиб.предпочтит. (%)
Активный ингредиент
50-95
Микрокристаллическа целлюлоза (наполнитель) 1-35
25
30
35
40
45
50
70-90
75
5-15
10,6
Сополимер метакриловой кислоты
1-35
5-12,5
10,0
Гидроксид натри 0,1-10
0,2-0,6
0,4
Гидроксипропилметилцеллюлоза
0,5-5,0
1-3
2,0
Стеарат магни 0,5-5,0
1-3
2,0
Препараты пролонгированного действи данного изобретени получают следующим
образом: соединение, рН-зависимый св зующий агент и необ зательные наполнители
тщательно смешивают (в сухом виде). Затем смешанную в сухом виде смесь гранулируют в
присутствии водного раствора сильного основани , которое распыл ют в смешанный
порошок. Гранул т сушат, просеивают, смешивают с необ зательными лубрикантами
(такими, как тальк или стеарат магни ) и прессуют в таблетки. Предпочтительными
водными растворами сильных оснований вл ютс растворы гидроксидов щелочных
металлов, таких как гидроксид натри или кали , предпочтительно гидроксид натри , в
воде (необ зательно содержащие до 25% смешивающихс с водой растворителей, таких
как низшие спирты).
Полученные таблетки необ зательно могут быть покрыты образующим пленку агентом
дл идентификации, маскировки вкуса и повышени легкости глотани . Образующий пленку
агент обычно присутствует в количестве от 2 до 4% от массы таблетки. Подход щие
агенты, образующие пленку, хорошо известны специалистам в данной области и включают
гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (сополимеры
диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилат - Eudragit® E - Rцhm. Pharma) и
подобные. Данные агенты, образующие пленку, могут необ зательно содержать красители,
пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.
Полученные прессованием таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную,
чтобы выдерживать сжатие 8 Kp. Размер таблетки зависит, в первую очередь, от
количества соединени в таблетке. Таблетки включают от 300 до 1100 мг соединени в
виде свободного основани . Предпочтительно таблетки включают 400-600 мг свободного
основани , 650-850 мг и 900-1100 мг.
Чтобы вли ть на скорость растворени , регулируют врем , в течение которого порошок,
содержащий данное соединение, смешивают во влажном виде. Предпочтительно, чтобы
общее врем смешивани порошка, то есть врем , в течение которого порошок подвергают
действию раствора гидроксида натри , составл ло от 1 до 10 мин и более
Страница: 47
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
предпочтительно от 2 до 5 мин. После гранулировани частицы удал ют из гранул тора и
помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем дл сушки при температуре около 60°С.
ПРИМЕР 21
Исследование на митохондри х
Выдел ют митохондрии сердца крысы способом Nedergard и Cannon (Methods in
Enzymol., 55, 3, 1979).
Окисление пальмитоил СоА: окисление пальмитоил СоА провод т в общем объеме 100
мкл, содержащем следующие агенты: 110 мМ KCl, 33 мМ буфера Tris с рН 8, 2мМ KPi, 2 мМ
MgCl2, 0,1 мМ ЭДТА, 14,7 мкМ обезжиренного BSA, 0,5 мМ блочной кислоты, 13 мМ
карнитина, 1 мМ ADP, 52 мкг митохондриального белка и 16 мкМ 1-С14 пальмитоил СоА
(удельна активность 60 мКю/ммоль; 20 мкКю/мл, использу 5 мкл на исследование).
Соединени данного изобретени добавл ют в раствор ДМСО при следующих
концентраци х: 100 мкМ, 30 мкМ и 3 мкМ. В каждом исследовании используют контроль
ДМСО. Через 15 мин ферментативной реакции при 30°С смесь центрифугируют (20000 g в
течение 1 мин) и добавл ют 70 мкл супернатанта в колонку с кремниевой кислотой и
активированной обращенной фазой (примерно 0,5 мл кремниевой кислоты). Колонку
элюируют 2 мл воды и используют 0,5 мл элюента дл подсчета сцинтилл ций с целью
определени количества С 14, захваченного в виде С 14-бикарбонатного иона.
В данном исследовании соединени данного изобретени демонстрируют активность в
качестве ингибиторов окислени жирных кислот.
ПРИМЕР 22
Перфузат
Перфузию по Langendorff провод т, использу раствор Krebs-Henseleit, содержащий,
(мМ): NaCl 118,0, KCl 4,7, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25,0 и глюкозу 5,5
или 11 (Finegan и др., 1996). Работающий сердечный перфузат состоит из раствора KrebsHenseleit с добавкой пальмитата (0,4 или 1,2 мМ), предварительно св занного с 3%
бычьего сывороточного альбумина (BSA, по существу не содержащего жирных кислот), и
инсулина (100 мкЕд/мл). Пальмитат сначала раствор ют в смеси этанол/вода (40%/60%),
содержащей 0,5-0,6 г Na2CO3 на г пальмитата. После нагревани дл выпаривани этанола
данную смесь добавл ют к смеси 3% BSA-Krebs-Henseleit (без глюкозы) и оставл ют на
ночь дл диализа (порог 8000 ММ) в 10 объемах раствора Krebs-Henseleit, не
содержащего глюкозы. На следующий день добавл ют к раствору глюкозу, фильтруют
смесь через стекл нный микроволоконный фильтр (GF/C, Whatman, Maidstone, England) и
хран т на льду или в холодильнике до применени . В перфузионном аппарате перфузат
посто нно насыщают кислородом при помощи смеси газов 95% СО2/5% О2, поддержива аэробные услови .
Протоколы перфузии сердца
Крысам дают наркоз из пентобарбитала (60 мг/кг, внутрибрюшинно), быстро удал ют
сердца и помещают в охлажденный на льду раствор Krebs-Henseleit. Затем в сердца
быстро ввод т канюли через остаток аорты и начинают перфузию по Langendorff при
посто нном давлении (60 мм рт.ст.), продолжают перфузию в течение 10 мин периода
установлени равновеси . Во врем периода установлени равновеси отрезают легочную
артерию и удал ют избыток жира и легочной ткани, чтобы открыть легочную вену. Ввод т
канюлю в левое предсердие и соедин ют с линией предварительной нагрузки, исход щей
из оксигенационной камеры. После 10-минутного периода установлени равновеси сердца
подключают к рабочей системе (пережима линию Langendorff и открыва линии
предварительной и дальнейшей нагрузки) и провод т перфузию при 37°С в аэробных
услови х при посто нной предварительной нагрузке левого предсерди (11,5 мм рт.ст.) и
последующей нагрузке аорты (80 мм рт. ст.). Камеру согласовани заполн ют воздухом
так, чтобы поддерживать созданное давление при 50-60 мм рт.ст. Перфузат доставл ют в
оксигенационную камеру через перистальтическую помпу из запасной камеры, котора собирает поток из аорты и коронарный поток, а также избыток от оксигенатора.
Обычно сердца перфузируют в аэробных услови х в течение 60 мин. Сердцам задают
Страница: 48
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пульс 300 ударов/мин на каждой фазе перфузионного протокола (если необходимо,
регулируют вольтаж) за исключением начальных 5 мин перфузии, когда сердцам позвол ют
пульсировать спонтанно.
В конце перфузионного протокола сердца быстро замораживают, использу зажимы
Wollenberger, охлажденные до температуры жидкого азота. Замороженные ткани
размельчают и хран т полученные порошки при -80 оС.
Миокардиальна механическа функци Измер ют систолическое и диастолическое давление аорты, примен датчик давлени Sensonor (Horten Norway), присоединенный к линии выход щего из аорты потока и
соединенный с системой накоплени данных AD Instruments. Измер ют кардиальный
выход, аортальный поток и коронарный поток (кардиальный выход минус аортальный
поток) (мл/мин), использу ультразвуковые датчики потока внутри линий, соединенные с
ультразвуковым измерителем потока Transonic T206. Работу левого желудочка за минуту
(LV-работу), рассчитанную как кардиальный выход, умноженный на создаваемое левое
желудочковое давление (аортальное систолическое давление - давление предварительной
нагрузки), используют как посто нный показатель механической функции. Сердца
исключают, если LV-работа снижаетс более чем на 20% в течение 60-минутного периода
аэробной перфузии.
Миокардиальное потребление кислорода и кардиальна эффективность
Измерение предсердно-венозной разницы в содержании кислорода перфузата и
умножение на кардиальный выход обеспечивает показатель потреблени кислорода.
Предсердное содержание кислорода (мм рт.ст.) измер ют в перфузате в линии
предварительной нагрузки или непосредственно перед входом в левое предсердие.
Венозное содержание кислорода измер ют в перфузате, выход щем из легочной артерии и
проход щем через датчики О2 внутри линии и измерители Microelectrodes Inc., Bedford,
NH. Кардиальную эффективность рассчитывают как кардиальную работу, деленную на
потребление кислорода.
Измерение метаболизма глюкозы и жирных кислот
Определение скорости продуцировани 3Н2О и 14СО2 из [ 3H/ 14C]глюкозы на выделенной
работающей крысиной модели позвол ет пр мое и непрерывное измерение скоростей
гликолиза и окислени глюкозы. В альтернативном случае измерение продукции 3Н2О из
[5- 3H]пальмитата обеспечивает пр мое и непрерывное измерение скоростей окислени пальмитата. Дважды меченые субстраты позвол ют проводить одновременное измерение
скорости гликолиза и окислени глюкозы или скорости окислени жирных кислот и
окислени глюкозы. В различные моменты времени в течение протокола отбирают 3-мл
образец перфузата из вводного отверсти рециркул ционного перфузионного аппарата дл анализа 3Н2О и 14СО2 и сразу помещают под минеральное масло до исследовани на
накопление метаболических продуктов. Перфузат снабжают [ 3H/ 14C]глюкозой или [5- 3H]
пальмитатом примерно до удельной активности 20 распадов в мин/моль. Средние скорости
гликолиза и окислени глюкозы рассчитывают из линейных кумул тивных временных
зависимостей накоплени продуктов между 15 и 60 мин дл аэробной перфузии. Скорости
гликолиза и окислени глюкозы выражают как количество молей метаболизированной
глюкозы/мин/г сухой массы.
Измерение миокардиального гликолиза
Скорости гликолиза измер ют непосредственно, как описано ранее (Saddik &
Lopaschuk, 1991) из количественного определени 3Н2О, высвободившейс из
радиоактивно меченной [5- 3H]глюкозы на энолазной стадии гликолиза. Образцы перфузата
отбирают в разные моменты времени по протоколу перфузии. 3Н2О отдел ют от
перфузата, пропуска образцы перфузата через колонки, содержащие анион-обменную
смолу Dowex 1-X 4 (200-400 меш.). 90 г/л Dowex в 0,4М смеси тетрабората кали перемешивают в течение ночи, после чего 2 мл суспензии загружают в делительные
колонки и долго промывают dH2О дл удалени тетрабората. Как обнаружено, колонки
Страница: 49
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
исключают 98-99,6% всей [ 3Н]глюкозы (Saddik & Lopaschuk, 1996). Образцы перфузата
(100 мкл), каждый, загружают на колонки и промывают 1,0 мл dH2О. Вытекающую жидкость
собирают в 5 мл сцинтилл ционной жидкости Ecolite (ICN, Radiochemicals, Irvine, CA) и
провод т подсчет в течение 5 мин в сцинтилл ционном счетчике Beckman LS 6500 с
программой автоматической коррекции двойного ( 3H/ 14C) тушени . Средние скорости
гликолиза дл каждой фазы перфузии выражают как мкмоль метаболизированной
глюкозы/мин/г сухой массы, как описано выше.
Измерение миокардиального окислени глюкозы
Окисление глюкозы также определ ют непосредственно, как описано ранее (Saddik &
Lopaschuk, 1991), посредством измерени 14СО2 из [ 14С]глюкозы, высвободившего при
определенном уровне пируватдегидрогеназы и в цикле Кребса. Измер ют
газообразный 14СО2, выход щий из оксигенационной камеры, и [ 14С]бикарбонат,
удерживаемый в растворе. Образцы перфузата отбирают в разные моменты времени по
протоколу перфузии. Газ 14СО2 собирают, пропуска выход щий из оксигенатора газ через
гиамингидроксидную ловушку (20-50 мл в зависимости от продолжительности перфузии).
Образцы перфузата (2Ч1 мл), которые хран т под маслом дл предотвращени выхода
газа при уравновешивании с атмосферным СО2, ввод т в исследовательские пробирки
16Ч150 мм, содержащие 1 мл 9N H2SO4. Данный процесс высвобождает из
перфузата 14СО2, присутствующий как Н 14СО3 -. Пробирки в двух экземпл рах
запечатывают резиновыми пробками, соединенными с 7-мл сцинтилл ционными ампулами,
содержащими кусок фильтровальной бумаги 2Ч5 см, насыщенный 250 мкл
гиамингидроксида. Затем удал ют сцинтилл ционные ампулы с фильтровальной бумагой и
добавл ют сцинтилл ционную жидкость Ecolite (7 мл). Провод т подсчет образцов по
стандартной методике, как описано выше. Средние скорости окислени глюкозы дл каждой фазы перфузии выражают как мкмоль метаболизированной глюкозы/мин/г сухой
массы, как описано выше.
Измерение миокардиального окислени жирных кислот
Скорости окислени пальмитата измер ют непосредственно, как описано ранее (Saddik
и Lopaschuk, 1991), по количественному определению 3H2O, высвобождающейс из
радиоактивно меченого [5- 3H]пальмитата. 3H2O отдел ют от [5- 3H]пальмитата,
последовательно провод экстракцию хлороформ:метанол (1,88 мл при 1:2 об./об.) пробы
буфера объемом 0,5 мл и далее добавл 0,625 мл хлороформа и 0,625 мл 2М раствора
KCl:HCl. Водную фазу удал ют и обрабатывают смесью хлороформ, метанол и KCl:HCl (1:
1:0,9 об./об). Пробы с двойной повторностью отбирают из водной фазы дл подсчета в
жидком сцинтилл торе и скорость окислени определ ют с учетом фактора разбавлени .
Это имело место в более чем 99% случаев экстракции и высвобождени 3H 2O из [5- 3H]
пальмитата. Средние скорости окислени пальмитата дл каждой фазы перфузии
выражают как мкмоль метаболизированного пальмитата/мин/г сухой массы, как описано
выше.
Отношени массы сухих материалов к влажным
Замороженные желудочки размельчают при температуре жидкого азота при помощи
ступки и пестика. Определени от сухого к влажному производ т, взвешива небольшое
количество замороженной ткани сердца, повторно взвешива ту же ткань после 24-48 ч
сушки на воздухе и бер отношение двух масс. Из данного соотношени можно рассчитать
общую массу сухой ткани. Данное соотношение используют дл нормировки относительно
грамма сухой массы скоростей гликолиза, окислени глюкозы и оборота гликогена, а
также содержани метаболитов.
В данном исследовании соединени данного изобретени демонстрируют активность в
качестве ингибиторов окислени жирных кислот.
Несмотр на то, что насто щее изобретение описано со ссылкой на конкретные
варианты, специалисту в данной области пон тно, что можно производить различные
изменени и замены эквивалентами, не отклон сь от сути и объема данного изобретени .
Страница: 50
RU 2 300 533 C2
5
10
Кроме того, можно производить различные модификации дл адаптации конкретных
ситуаций, материала, рассматриваемой композиции, способа, стадии или стадий способа к
цели, духу и объему насто щего изобретени . Полагают, что все такие модификации
включены в объем приложенной здесь формулы изобретени . Все цитированные патенты и
публикации включены здесь в виде ссылок.
ССЫЛКИ
1. Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan AS, 1996. Antecedent ischemia
reverses effects of adenosine on glycolysis and mechanical function of working
hearts. American Journal of Physiology 271: H2116-25.
2. Saddik M, Lopaschuk GD, 1991. Myocardial triglyceride turnover and contribution
to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. Journal of Biological
Chemistry 266:8162-8170.
Формула изобретени 15
1. Соединение формулы
20
25
30
35
40
45
50
где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 представл ют водород или C1-6алкил
Т представл ет кислород;
V представл ет N<;
X 1 представл ет фенил, замещенный 1-2 заместител ми, выбранными из группы,
включающей C1-6алкил, С1-6алкокси, галоген, циано или трифторметил;
X 2 представл ет бициклический гетероарил, включающий 7 атомов углерода и 1-2
гетероатома, выбранных из О, N и S, необ зательно
замещенный C1-6алкилом, С3-6циклоалкилом, фенилом и фенилом, замещенным галогеном;
Y представл ет моноциклический гетероариленил, включающий 3-5 атомов углерода и 1-3
гетероатома, выбранного из N и О; и
Z 1 и Z 2 независимо представл ют С1-4 алкилен.
2. Соединение по п.1, где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 независимо выбраны из
водорода и метила.
3. Соединение по п.1, где Y представл ет бирадикал, производный пиразола, 1,2оксазола, 1,3-оксазола, 1,3-тиазола, 1,2,4-оксадиазола или 1,3,4-оксадиазола.
4. Соединение по п.3, где X 2 представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, 2циклогексилбензо-1,3-тиазол-5-ил, 2-фенилбензо-1,3-тиазол-5-ил или 2-фенилбенз-1,3оксазол-5-ил.
5. Соединение по п.4, где R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 все представл ют водород.
6. Соединение по п.5, где Z 1 и Z 2 оба представл ют метилен.
7. Соединение по п.6, где X 1 представл ет фенил, необ зательно
замещенный С1-6алкилом, С1-6алкокси, галогеном или трифторметилом.
8. Соединение по п.7, где X 1-Y представл ет 3-(4-трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил, и X 2 представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, а именно 3-{4-[3-(4-третбутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2-метилбензотиазо-5илокси)пропан-2-ол.
9. Соединение по п.7, где X 1-Y представл ет 5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил, X 2 представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, а именно 3-{4-[5-(4(трифторметил)фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-1-(2Страница: 51
CL
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол.
10. Соединение по п.7, где X 1-Y представл ет 5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил и X 2
представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, а именно 3-(4-{[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил]метил}пиперазинил)-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол.
11. Соединение по п.7, где X 1-Y представл ет 5-(4-(трифторметил)фенил)изоксазол-3-ил
и X 2 представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, а именно (2S)-1-(2-метилбензотиазол-5илокси)-3-[4-({5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метил)пиперазинил]пропан-2-ол.
12. Соединение по п.7, где X 1-Y представл ет 2-(4-(трифторметил)фенил)оксазол-4-ил и
2
X представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, а именно 1-(2-метилбензотиазол-5илокси)-3-[4-({2-[4-(трифторметил)фенил](1,3-оксазол-4-ил)}метил)пиперазинил]пропан-2ол.
13. Соединение по п.6, где один из R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8 представл ют метил, и
остальные представл ют водород.
14. Соединение по п.13, где Z 1 и Z 2 оба представл ют метилен.
15. Соединение по п.14, где X 1 представл ет фенил, необ зательно
замещенный C1-6алкилом, С1-6алкокси, галогеном или трифторметилом.
16. Соединение по п.15, где R 4 представл ет метил, и R 1, R 2, R 3, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород.
17. Соединение по п.16, где X 1-Y представл ет 5-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил и X 2 представл ет 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ил, а именно (2S)-3-[(2S)2-метил-4-({5-[4-(трифторметил)фенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)}метил)пиперазинил]-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол.
18. Применение соединени по п.1 дл получени фармацевтической композиции дл лечени болезненного состо ни у млекопитающего, которое можно облегчить при помощи
ингибитора окислени жирных кислот.
19. Фармацевтическа композици , ингибирующа окисление жирных кислот,
включающа , по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель и
терапевтически эффективное количество соединени по п.1.
30
35
40
45
50
Страница: 52
?редставл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,2,4-оксадиазол, и Z 1 и Z 2
представл ют метилен
35
40
45
50
А. 3-Фторбензонитрил (3,2 мл, 30 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (4,6 г, 65,8
ммоль) в этаноле (30 мл) при 0°С обрабатывают триэтиламином (9,6 мл, 69 ммоль).
Раствору дают нагретьс до комнатной температуры, затем встр хивают при 80°С на JKemblock в течение ночи. После охлаждени добавл ют этилацетат (40 мл) и осадок
отфильтровывают и промывают этилацетатом (~100 мл). Фильтрат промывают
насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт
(3-фторфенил(гидроксиимино)метиламин (4,96 г, 107%), соединение формулы (9),
используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
В. (3-Фторфенил(гидроксиимино)метиламин (4,96 г, 32,2 ммоль) в дихлорэтане (45 мл)
охлаждают до -20°С и добавл ют по капле диизопропилэтиламин (22,5 мл, 130 ммоль).
Раствор перемешивают в течение 10 мин при -20°С, затем добавл ют по капле
хлорацетилхлорид (11,25 мл, 141 ммоль) за ~5 мин. Раствор глубокого черного цвета
оставл ют нагреватьс до комнатной температуры, затем встр хивают на J-Kemblock при
Страница: 30
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
85°С в течение ночи. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют
дихлорметаном (~200 мл), промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат
(MgSO4), фильтруют и концентрируют до черного масла. Масло раствор ют в смеси
гексан/этилацетат 9:1 и фильтруют через слой SiO2. Данный слой промывают сначала
смесью гексан/этилацетат 9:1, затем этилацетатом. Объединенные фильтраты
концентрируют и продукт 5-(хлорметил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол, соединение
формулы (11), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
С. К 5-(хлорметил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазолу (300 мг, 1,41 ммоль) и
соединению формулы (6) 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-олу
(291 мг, 0,94 ммоль) в EtOH (20 мл, безводный) добавл ют диизопропилэтиламин (0,329
мг, 1,89 ммоль) и реакционную смесь встр хивают на J-Kem TMblock в течение ночи при
90°С. После охлаждени до комнатной температуры раствор концентрируют до масла и
очищают на Isco TM Combi Flash Si 10X, примен колонки Redi Sep (10 г), элюиру этилацетатом, затем с градиентом до смеси этилацетат/метанол 4:1, получа соединение
формулы I 3-(4-{[3-(3-фторфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиперазинил)-1-(2метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол (136 мг, 30%).
D. Получение соединени формулы I с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,
Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 6, но необ зательно замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол другими соединени ми
формулы (6) и необ зательно замен 3-фторбензонитрил другими нитрилами, получают
другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 7
Получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трифторметилфенил,
Х 2 представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет 1,3-оксазол, Z 1 и Z 2
представл ют метилен
30
35
А. Получение соединени формулы (13)
40
45
50
Гидрохлорид метил 2-амино-3-гидроксипропаноата (гидрохлорид метилового эфира Lсерина, 1,71 г, 11 ммоль) перемешивают в дихлорметане (20 мл) при 0°С и добавл ют
триэтиламин (2,79 мл, 20 ммоль), а затем добавл ют по капле 4трифторметилбензоилхлорид (1,486 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в
течение 30 мин, затем распредел ют между дихлорметаном и водой, сушат над сульфатом
магни и фильтруют. Из фильтрата удал ют растворитель при пониженном давлении и
остаток очищают способом колоночной хроматографии, получа соединение формулы (13)
метил 3-гидрокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбониламино}пропаноат.
В. Получение соединени формулы (14)
Страница: 31
RU 2 300 533 C2
5
10
К раствору метил 3-гидрокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбониламино}пропаноата
(2,57 г, 8,83 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавл ют трифенилфосфин (2,55 г,
9,71 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и медленно добавл ют
диизопропилазодикарбоксилат (1,91 мл, 9,71 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение 2 дней. Из фильтрата удал ют растворитель при пониженном
давлении и остаток очищают способом колоночной хроматографии, получа соединение
формулы (14) метил 2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолин-4-карбоксилат.
С. Получение соединени формулы (15)
15
20
25
Раствор метил 2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолин-4-карбоксилата (1,33 г, 4,87
ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивают при 55°С до полного растворени исходного
вещества. Затем добавл ют част ми 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (5,53 г,
24,365 ммоль) и полученный раствор перемешивают при 75°С в течение 36 ч.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают способом
колоночной хроматографии, получа соединение формулы (15) метил 2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-карбоксилат.
D. Получение соединени формулы (16)
30
35
40
45
50
Раствор метил 2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата (1,365 ммоль) в
тетрагидрофуране (20 мл) охлаждают до 0°С и добавл ют по капле литийалюминийгидрид
в тетрагидрофуране (1,365 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение
30 мин, медленно гас т водой, а затем добавл ют раствор хлорида аммони . Полученную
смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают
насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натри и растворитель удал ют при
пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией, получа {2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}метан-1-ол, соединение формулы (16).
Е. Получение соединени формулы I
Раствор {2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}метан-1-ола (0,19 г, 0,78
ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждают до 0°С и добавл ют триэтиламин (0,33 мл,
2,34 ммоль), а затем по капле метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,56 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем добавл ют воду и экстрагируют продукт
этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натри и удал ют из фильтрата
растворитель при пониженном давлении, получа {2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол4-ил}метил метилсульфонат, мезильное производное соединени формулы (15).
Данное мезильное производное (0,25 г, 0,78 ммоль) затем смешивают с третбутилпиперазинкарбоксилатом (0,29 г, 1,56 ммоль) и триэтиламином (0,33 мл, 2,34
ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч.
Удал ют растворитель при пониженном давлении и остаток дел т между этилацетатом и
водой. Органический слой сушат над сульфатом натри и удал ют из фильтрата
Страница: 32
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
растворитель, получа трет-бутил 4-({2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}
метил)пиперазинкарбоксилат.
Затем удал ют защитную группу ВОС путем обработки 4N сол ной кислотой в диоксане
при комнатной температуре в течение ночи, получа 4-(пиперазинилметил)-2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол в виде его соли гидрохлорида.
Данное соединение (40 мг, 0,115 ммоль) раствор ют в этаноле и добавл ют N,Nдиизопропилэтиламин (0,08 мл) и соединение формулы (6) 1-(2-метилбензотиазол-5илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол (25 мг, 0,115 ммоль). Смесь перемешивают при 85°С
в течение ночи, затем удал ют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают
способом препаративной ТСХ, элюиру 5% метанолом в дихлорметане, получа 1-(2метилбензотиазол-5-илокси)-3-[4-({2-[4-(трифторметил)фенил](1,3-оксазол-4-ил)}
метил)пиперазинил]пропан-2-ол, соединение формулы I.
F. Получение соединени формулы I с
различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 7, но необ зательно замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол другими соединени ми
формулы (6) и необ зательно замен 4-фторметилбензоилхлорид другими
хлорангидридами кислот, получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 8
Получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-фторметилфенил, Х 2
представл ет 2-циклогексилбензотиазол-5-ил, Y представл ет N-пиразол, Z 1 представл ет
этилен и Z 2 представл ет метилен
30
35
40
45
50
А. К раствору 4-фториодбензола (2,22 г, 10 ммоль) в эфире при -78 оС медленно
добавл ют н-бутиллитий (5 мл 2,5М раствора). Реакционную смесь перемешивают в
течение 1 ч при -78°С, затем добавл ют три(н-бутил)оловохлорид и смесь перемешивают
еще 1 ч при -78°С. Смеси дают нагретьс до комнатной температуры, затем гас т
раствором хлорида аммони , разбавл ют эфиром, промывают насыщенным раствором
соли, сушат над сульфатом натри , фильтруют и удал ют из фильтрата растворитель при
пониженном давлении, получа соединение формулы (17) 4-фтор-(три-нбутил)оловобензол в виде жидкости.
В. Смесь соединени формулы (18) 1-(2-хлорэтил)-4-иодпиразола (2,0 г, 6,3 ммоль) и
4-фтор-(три-н-бутил)оловобензола (2,9 г, 7,6 ммоль) в сухом ацетонитриле перемешивают
в течение 10 мин под азотом. К данному раствору добавл ют трифениларсин (385 мг, 1,26
ммоль), йодид меди (120 мг, 0,63 ммоль) и 10% палладий на угле (250 мг) и смесь
нагревают при 80°С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через целит, промывают
дихлорметаном и удал ют из фильтрата растворитель при пониженном давлении. Остаток
подвергают флэш-хроматографии, элюиру дихлорметаном и получа соединение
формулы (19) 1-(2-хлорэтил)-4-(4-фторфенил)пиразол.
С. Далее 1-(2-хлорэтил)-4-(4-фторфенил)пиразол подвергают взаимодействию с
соединением формулы (6) 1-(2-циклогексилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан2-олом, как показано выше, получа 1-(2-циклогексилбензотиазол-5-илокси)-2-(4-{2-[4Страница: 33
RU 2 300 533 C2
5
10
15
(4-фторфенил)пиразолил]этил}пиперазинил)этан-1-ол.
D. Получение соединени формулы I с различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,
Т, Х 1, Х 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 8, но необ зательно замен 4-фторйодбензол другими соединени ми формулы X 1I, необ зательно замен 1-(2хлорэтил)-4-йодпиразол другими необ зательно замещенными пиразолами и
необ зательно замен 1-(2-циклогексилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2олом другими соединени ми формулы (6), получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 9
Получение соединени формулы I
Получение соединени формулы I, в котором R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 и R 8
представл ют водород, Т представл ет кислород, Х 1 представл ет 4-трифторметилфенил,
Х 2 представл ет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представл ет изоксазол, Z 1 и Z 2
представл ют метилен
20
25
30
35
40
45
50
А. К смеси соединени формулы (20) 1-(трифторметил)-4-винилбензола (2,0 г, 11,27
ммоль) и соединени формулы (21) этил 2-хлор-2-(гидроксиамино)ацетата (2,11 г, 13,52
ммоль) в безводном ТГФ добавл ют по капле раствор триэтиламина (3,0 мл) в
тетрагидрофуране при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи
под N2. Полученный таким образом белый осадок отфильтровывают и дважды промывают
тетрагидрофураном (10 мл). Удал ют из фильтрата растворитель при пониженном
давлении и остаток распредел ют между водой и этилацетатом (20 мл:20 мл, об./об.),
экстрагиру три раза по 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают
водным хлоридом аммони и сушат над MgSO4, получа соединение формулы (22) этил 5[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилат.
В. Раствор этил 5-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата (3,3
г) перемешивают в толуоле (15 мл) и затем добавл ют част ми 2,3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохинон (1,00 г), а затем часть молекул рных сит 3А и полученную смесь
перемешивают при 75°С в течение 2 дней. После охлаждени добавл ют эфир и смесь
фильтруют через слой безводного сульфата натри . Растворитель выпаривают при
пониженном давлении и остаток очищают способом колоночной хроматографии, получа соединение формулы (23) этил 5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-3-карбоксилат.
С. Этил 5-[4-(Трифторметил)фенил]изоксазол-3-карбоксилат (130 мг) раствор ют в
этаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавл ют к перемешиваемому раствору
боргидриднатри (26 мг) част ми. Смесь перемешивают при комнатной температуре в
течение 4 ч, затем добавл ют избыток воды. Растворитель выпаривают при пониженном
давлении и остаток очищают способом препаративной тонкослойной хроматографии,
элюиру смесью 5% метанол/этилацетат, получа соединение формулы (24) {5-[4(трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метан-1-ол.
D. {5-[4-(Трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метан-1-ол (200 мг) раствор ют в сухом
дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Раствор перемешивают, одновременно
добавл раствор тионилхлорида (2,74 мл) в дихлорметане (25 мл), затем дают ему
нагретьс до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель
выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают способом препаративной
тонкослойной хроматографии, элюиру смесью 30% этилацетат/гексан, получа соединение формулы (25) 3-(хлорметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол.
Е. К раствору 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол
Страница: 34
RU 2 300 533 C2
5
10
15
гидрохлорида (50 мг) в трет-бутаноле при комнатной температуре добавл ют триэтиламин
(60 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К данной
смеси добавл ют 3-(хлорметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол (26 мг) и смесь
перемешивают при 100°С в течение ночи. Растворитель удал ют при пониженном
давлении, остаток раствор ют в 1 мл метанола и очищают способом препаративной
тонкослойной хроматографии, элюиру смесью 5% метанол/дихлорметан, получа соединение формулы I 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-[4-({5-[4-трифторметил)фенил]
изоксазол-3-ил}метил)пиперазинил]пропан-2-ол.
F. Получение соединени формулы I с
различными R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Т, X 1, X 2, Z1 и Z 2
Аналогично, следу приведенной выше методике примера 9, но необ зательно замен 1-(трифторметил)-4-винилбензол другими соединени ми формулы (20) и необ зательно
замен 1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)-3-пиперазин-1-илпропан-2-ол гидрохлорид
другими соединени ми формулы (6), получают другие соединени формулы I.
ПРИМЕР 10
Примен методики приведенных выше примеров 1-9, получают следующие соединени формулы I, дл которых также представлена их биологическа активность:
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 35
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 36
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 37
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 38
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 39
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 40
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 41
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 42
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 43
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 44
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
Следующие примеры иллюстрируют получение типичных фармацевтических
препаратов, содержащих соединение формулы I, такое как соединение, полученное
согласно примеру 4.
ПРИМЕР 11
Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 30,0
Крахмал
305,0
Стеарат магни 5,0
30
Указанные выше ингредиенты смешивают и заполн ют смесью твердые желатиновые
капсулы.
ПРИМЕР 12
Получают препарат в виде таблетки, использу следующие ингредиенты:
35
Ингредиент
Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент
25,0
Микрокристаллическа целлюлоза 200,0
40
Коллоидный диоксид кремни 10,0
Стеаринова кислота
5,0
Компоненты смешивают и прессуют, получа таблетки.
ПРИМЕР 13
Получают препарат дл ингал ций в виде сухого порошка, содержащего следующие
компоненты:
Ингредиент
Масса (%)
Активный ингредиент 5
45
50
Лактоза
95
Активный ингредиент смешивают с лактозой и смесь добавл ют в устройство дл ингал ции сухого порошка.
ПРИМЕР 14
Таблетки, кажда из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают
следующим образом:
Ингредиент
Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент
30,0
Крахмал
45,0
Страница: 45
RU 2 300 533 C2
Микрокристаллическа целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (в виде
4,0
10% раствора в стерильной воде)
5
10
15
Натрийкарбоксиметилкрахмал
4,5
Стеарат магни 0,5
Тальк
1,0
Всего
120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито № 20 меш. США и
тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными
порошками, которые затем просеивают через сито 16 меш. США. Полученные таким
образом гранулы сушат при 50-60 оС и просеивают через сито 16 меш. США. Затем
добавл ют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магни и тальк, предварительно
просе нные через сито № 30 меш. США, к данным гранулам, которые после смешивани прессуют на станке дл получени таблеток, получа таблетки, кажда весом 120 мг.
ПРИМЕР 15
Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получают
следующим образом:
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг
20
25
30
Активный ингредиент просеивают через сито № 60 меш. США и суспендируют в
глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением
минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму дл получени суппозиториев с номинальной вместимостью 2,0 г и дают ей охладитьс .
ПРИМЕР 16
Суспензии, кажда из которых содержит 50 мг активного ингредиента на 5,0 мл дозу,
получают следующим образом:
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
50,0 мг
Ксантанова смола
4,0 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическа целлюлоза (89%) 50,0 мг
35
40
Сахароза
1,75 г
Бензоат натри 10,0 мг
Ароматизатор и краситель
по усмотрению
Очищенна вода
до 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую смолу смешивают и просеивают через
сито № 10 меш. США и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором
микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат
натри , ароматизатор и краситель разбавл ют некоторым количеством воды и добавл ют
при перемешивании. Затем добавл ют достаточное количество воды, чтобы получить
необходимый объем.
ПРИМЕР 17
Препарат дл подкожного введени можно получить следующим образом:
Ингредиент
45
Количество
Активный ингредиент 5,0 мг
Кукурузное масло
1,0 мл
ПРИМЕР 18
Препарат дл инъекций получают, име следующую композицию:
50
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент
2,0 мг/мл
Маннит, USP
50 мг/мл
Глюконова кислота, USP
сколько требуетс (рН 5-6)
Вода (дистиллированна , стерильна ) сколько требуетс до 1,0 мл
Страница: 46
RU 2 300 533 C2
Газообразный азот, NF
сколько требуетс ПРИМЕР 19
Препарат дл локального применени получают, име следующую композицию:
Ингредиент
5
10
Граммы
Активный ингредиент
0,2-10
Span 60
2,0
Tween 60
2,0
Минеральное масло
5,0
Петролатум
0,10
Метилпарабен
0,15
Пропилпарабен
0,05
BHA (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода
15
20
сколько требуетс до 100 г
Все указанные выше ингредиенты, за исключением воды, объедин ют и
нагревают до 60 оС при перемешивании. Затем добавл ют достаточное количество воды
при 60 оС и интенсивном перемешивании, эмульгиру ингредиенты, и далее добавл ют
воду, сколько требуетс до 100 г.
ПРИМЕР 20
Композици пролонгированного действи Ингредиент
Диапазон массы (%) Предпочтит. диапазон (%) Наиб.предпочтит. (%)
Активный ингредиент
50-95
Микрокристаллическа целлюлоза (наполнитель) 1-35
25
30
35
40
45
50
70-90
75
5-15
10,6
Сополимер метакриловой кислоты
1-35
5-12,5
10,0
Гидроксид натри 0,1-10
0,2-0,6
0,4
Гидроксипропилметилцеллюлоза
0,5-5,0
1-3
2,0
Стеарат магни 0,5-5,0
1-3
2,0
Препараты пролонгированного действи данного изобретени получают следующим
образом: соединение, рН-зависимый св зующий агент и необ зательные наполнители
тщательно смешивают (в сухом виде). Затем смешанную в сухом виде смесь гранулируют в
присутствии водного раствора сильного основани , которое распыл ют в смешанный
порошок. Гранул т сушат, просеивают, смешивают с необ зательными лубрикантами
(такими, как тальк или стеарат магни ) и прессуют в таблетки. Предпочтительными
водными растворами сильных оснований вл ютс растворы гидроксидов щелочных
металлов, таких как гидроксид натри или кали , предпочтительно гидроксид натри , в
воде (необ зательно содержащие до 25% смешивающихс с водой растворителей, таких
как низшие спирты).
Полученные таблетки необ зательно могут быть покрыты образующим пленку агентом
дл идентификации, маскировки вкуса и повышени легкости глотани . Образующий пленку
агент обычно присутствует в количестве от 2 до 4% от массы таблетки. Подход щие
агенты, образующие пленку, хорошо известны специалистам в данной области и включают
гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (сополимеры
диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилат - Eudragit® E - Rцhm. Pharma) и
подобные. Данные агенты, образующие пленку, могут необ зательно содержать красители,
пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.
Полученные прессованием таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную,
чтобы выдерживать сжатие 8 Kp. Размер таблетки зависит, в первую очередь, от
количества соединени в таблетке. Таблетки включают от 300 до 1100 мг соединени в
виде свободного основани . Предпочтительно таблетки включают 400-600 мг свободного
основани , 650-850 мг и 900-1100 мг.
Чтобы вли ть на скорость растворени , регулируют врем , в течение которого порошок,
содержащий данное соединение, смешивают во влажном виде. Предпочтительно, чтобы
общее врем смешивани порошка, то есть врем , в течение которого порошок подвергают
действию раствора гидроксида натри , составл ло от 1 до 10 мин и более
Страница: 47
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
предпочтительно от 2 до 5 мин. После гранулировани частицы удал ют из гранул тора и
помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем дл сушки при температуре около 60°С.
ПРИМЕР 21
Исследование на митохондри х
Выдел ют митохондрии сердца крысы способом Nedergard и Cannon (Methods in
Enzymol., 55, 3, 1979).
Окисление пальмитоил СоА: окисление пальмитоил СоА провод т в общем объеме 100
мкл, содержащем следующие агенты: 110 мМ KCl, 33 мМ буфера Tris с рН 8, 2мМ KPi, 2 мМ
MgCl2, 0,1 мМ ЭДТА, 14,7 мкМ обезжиренного BSA, 0,5 мМ блочной кислоты, 13 мМ
карнитина, 1 мМ ADP, 52 мкг митохондриального белка и 16 мкМ 1-С14 пальмитоил СоА
(удельна активность 60 мКю/ммоль; 20 мкКю/мл, использу 5 мкл на исследование).
Соединени данного изобретени добавл ют в раствор ДМСО при следующих
концентраци х: 100 мкМ, 30 мкМ и 3 мкМ. В каждом исследовании используют контроль
ДМСО. Через 15 мин ферментативной реакции при 30°С смесь центрифугируют (20000 g в
течение 1 мин) и добавл ют 70 мкл супернатанта в колонку с кремниевой кислотой и
активированной обращенной фазой (примерно 0,5 мл кремниевой кислоты). Колонку
элюируют 2 мл воды и используют 0,5 мл элюента дл подсчета сцинтилл ций с целью
определени количества С 14, захваченного в виде С 14-бикарбонатного иона.
В данном исследовании соединени данного изобретени демонстрируют активность в
качестве ингибиторов окислени жирных кислот.
ПРИМЕР 22
Перфузат
Перфузию по Langendorff провод т, использу раствор Krebs-Henseleit, содержащий,
(мМ): NaCl 118,0, KCl 4,7, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25,0 и глюкозу 5,5
или 11 (Finegan и др., 1996). Работающий сердечный перфузат состоит из раствора KrebsHenseleit с добавкой пальмитата (0,4 или 1,2 мМ), предварительно св занного с 3%
бычьего сывороточного альбумина (BSA, по существу не содержащего жирных кислот), и
инсулина (100 мкЕд/мл). Пальмитат сначала раствор ют в смеси этанол/вода (40%/60%),
содержащей 0,5-0,6 г Na2CO3 на г пальмитата. После нагревани дл выпаривани этанола
данную смесь добавл ют к смеси 3% BSA-Krebs-Henseleit (без глюкозы) и оставл ют на
ночь дл диализа (порог 8000 ММ) в 10 объемах раствора Krebs-Henseleit, не
содержащего глюкозы. На следующий день добавл ют к раствору глюкозу, фильтруют
смесь через стекл нный микроволоконный фильтр (GF/C, Whatman, Maidstone, England) и
хран т на льду или в холодильнике до применени . В перфузионном аппарате перфузат
посто нно насыщают кислородом при помощи смеси газов 95% СО2/5% О2, поддержива аэробные услови .
Протоколы перфузии сердца
Крысам дают наркоз из пентобарбитала (60 мг/кг, внутрибрюшинно), быстро удал ют
сердца и помещают в охлажденный на льду раствор Krebs-Henseleit. Затем в сердца
быстро ввод т канюли через остаток аорты и начинают перфузию по Langendorff при
посто нном давлении (60 мм рт.ст.), продолжают перфузию в течение 10 мин периода
установлени равновеси . Во врем периода установлени равновеси отрезают легочную
артерию и удал ют избыток жира и легочной ткани, чтобы открыть легочную вену. Ввод т
канюлю в левое предсердие и соедин ют с линией предварительной нагрузки, исход щей
из оксигенационной камеры. После 10-минутного периода установлени равновеси сердца
подключают к рабочей системе (пережима линию Langendorff и открыва линии
предварительной и дальнейшей нагрузки) и провод т перфузию при 37°С в аэробных
услови х при посто нной предварительной нагрузке левого предсерди (11,5 мм рт.ст.) и
последующей нагрузке аорты (80 мм рт. ст.). Камеру согласовани заполн ют воздухом
так, чтобы поддерживать созданное давление при 50-60 мм рт.ст. Перфузат доставл ют в
оксигенационную камеру через перистальтическую помпу из запасной камеры, котора собирает поток из аорты и коронарный поток, а также избыток от оксигенатора.
Обычно сердца перфузируют в аэробных услови х в течение 60 мин. Сердцам задают
Страница: 48
RU 2 300 533 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пульс 300 ударов/мин на каждой фазе перфузионного протокола (если необходимо,
регулируют вольтаж) за исключением начальных 5 мин перфузии, когда сердцам позвол ют
пульсировать спонтанно.
В конце перфузионного протокола сердца быстро замораживают, использу зажимы
Wollenberger, охлажденные до температуры жидкого азота. Замороженные ткани
размельчают и хран т полученные порошки при -80 оС.
Миокардиальна механическа функци Измер ют систолическое и диастолическое давление аорты, примен датчик давлени Sensonor (Horten Norway), присоединенный к линии выход щего из аорты потока и
соединенный с системой накоплени данных AD Instruments. Измер ют кардиальный
выход, аортальный поток и коронарный пото
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
1 508 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа