close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

полиморфная форма кристаллического гидрохлорида иринотекана, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 535
(13)
C2
(51) МПК
C07D 491/22 (2006.01)
A61K 31/4375 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004129307/04, 26.02.2003
(72) Автор(ы):
ФОРИНО Ромуальдо (IT),
БАРБУДЖАН Натале (IT),
ДЗАМПЬЕРИ Массимо (IT),
ТОМАЗИ Аттилио (IT)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
26.02.2003
(73) Патентообладатель(и):
ФАРМАЦИЯ ИТАЛИЯ С.П.А. (IT)
(43) Дата публикации за вки: 10.04.2005
R U
(30) Конвенционный приоритет:
01.03.2002 US 60/360,684
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 3 5
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: RU 2165935 С2, 27.04.2001. WO 01/10443
A1, 15.02.2001. US 4604463 A, 05.08.1986.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
01.10.2004
Адрес дл переписки:
129010, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517
(54) ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ГИДРОХЛОРИДА ИРИНОТЕКАНА, СПОСОБ
ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к новой полиморфной
форме
(с)
кристаллического
гидрохлорида
иринотекана формулы
R U
2 3 0 0 5 3 5
(87) Публикаци PCT:
WO 03/074527 (12.09.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
EP 03/01948 (26.02.2003)
,
котора характеризуетс картиной дифракции
рентгеновских лучей на порошке со значени ми
угла 2? примерно 9,15; примерно 10,00; примерно
11,80; примерно 12,20; примерно 13,00 и примерно
13,40 и котора дает инфракрасный спектр,
содержащий пики при 1757, 1712 и 1667 см -1.
Нова полиморфна форма (с) используетс дл лечени раковых заболеваний, но в отличие от
известной полиморфной формы (в) обладает
значительно большей растворимостью в воде, что
позвол ет использовать ее как дл перорального,
так и дл парентерального введени . 7 н. и 12
з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 535
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 491/22 (2006.01)
A61K 31/4375 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004129307/04, 26.02.2003
(72) Inventor(s):
FORINO Romual'do (IT),
BARBUDZhAN Natale (IT),
DZAMP'ERI Massimo (IT),
TOMAZI Attilio (IT)
(24) Effective date for property rights: 26.02.2003
(30) Priority:
01.03.2002 US 60/360,684
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 3 5
(85) Commencement of national phase: 01.10.2004
(86) PCT application:
EP 03/01948 (26.02.2003)
(87) PCT publication:
WO 03/074527 (12.09.2003)
(54) CRYSTALLINE IRINOTECAN HYDROCHLORIDE POLYMORPHOUS FORM, METHOD FOR ITS
R U
2 3 0 0 5 3 5
PREPARING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON THEREOF
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry of natural compounds,
medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention elates to a novel
polymorphous form © of crystalline irinotecan
hydrochloride
of
the
formula:
This form is characterized by X-ray diffraction
picture on a powder with values of angle 2? about
9.15; about 10.00; about 11.80; about 12.20;
about 13.00 and about 13.40 and showing infrared
spectrum comprising peaks at 1757, 1712 and 1667
cm -1. The novel polymorphous form © is used in
treatment of cancer diseases but as distinct from
the known polymorphous form (b) it possesses
significantly
greater
solubility
in
water
that
allows its using both oral and parenteral administration.
EFFECT: improved and valuable properties of
drug.
19 cl, 2 dwg, 4 tbl, 6 ex
Страница: 2
C 2
C 2
Mail address:
129010, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. № 517
EN
R U
(73) Proprietor(s):
FARMATsIJa ITALIJa S.P.A. (IT)
(43) Application published: 10.04.2005
RU 2 300 535 C2
5
10
Насто щее изобретение относитс к новой кристаллической полиморфной форме
соединени (3)-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-4-гидрокси-3,14-диоксо-1Н-пирано
[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата
(иринотекана) гидрохлорида. Способ получени этой новой полиморфной формы,
фармацевтические композиции, содержащие ее в качестве активного ингредиента, и
применение ее и ее фармацевтических композиций в качестве терапевтического агента
также наход тс в рамках насто щего изобретени .
Предпосылки изобретени Гидрохлорид иринотекана, соединение (S)-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-4-гидрокси3,14-диоксо-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил-[1,4'-бипиперидин]-1'карбоксилата гидрохлорид, имеющее формулу:
15
20
25
30
35
40
45
50
представл ет собой аналог камптотецина и ингибитор топоизомеразы I, получаемый из
соединени , которое встречаетс в природе в китайском дереве, Camptotheca acuminata.
Со времени его одобрени в Соединенных Штатах в 1996 году иринотекана гидрохлорид
тригидрат (CPT-11, CAMPTOSAR ®, препарат дл инъекций, Pharmacia Corp.; Peapack,
NJ) подвергаетс широким клиническим испытани м. В последние п ть лет фокус развити включает широкий спектр от оценки активности отдельного агента в лечении резистентных
заболеваний до оценок широкого набора режимов комбинированной химиотерапии на
основе иринотекана и включени иринотекана в режимы комбинированных способов
воздействи . Многочисленные исследовани осуществл ютс дл вы снени роли
иринотекана при лечении раковых заболеваний толстой и пр мой кишки и других раковых
заболеваний желудочно-кишечного тракта, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака
легких и различных других злокачественных заболеваний.
CPT-11 продемонстрировал активность против различных типов опухолей, в частности
резистентных опухолей толстой и пр мой кишки, и используетс дл лечени различных
форм рака. Его преимущественное применение заключаетс в лечении рака пр мой кишки,
в частности запущенного рака пр мой кишки. Он также представл ет интерес при лечении
других видов рака, таких как раковые заболевани легких, желудка и поджелудочной
железы.
CPT-11 обычно ввод т в одном из двух режимов лечени . В одном режиме доза CPT-11
из 125 мг/м 2 вводитс внутривенно в течение 90-минутного периода каждую неделю в
течение четырех недель. После перерыва в две недели цикл повтор ют, так что пациент
принимает CPT-11 в течение четырех недель из каждых шести. В другом режиме лечени доза из 350 мг/м 2 вводитс внутривенно в течение 90 минут каждую третью неделю. Таким
образом, один режим работает с шестинедельным циклом, а другой режим с
трехнедельным циклом.
CPT-11 указываетс как компонент терапии первой линии в сочетании с 5-FU/LV дл лечени пациентов с метастатической карциномой толстой кишки или пр мой кишки. CPT11 также показан дл пациентов с метастатической карциномой толстой кишки или пр мой
кишки, у которых заболевание возобновл етс или прогрессирует после начальной терапии
на основе 5-FU. CPT-11 представл ет собой первый ингибитор топоизомеразы I с
известной активностью при раковом заболевании толстой и пр мой кишки и первое
Страница: 3
DE
RU 2 300 535 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
полностью одобренное FDA (Администраци по лекарствам и пищевым продуктам, США)
средство дл лечени раковых заболеваний толстой и пр мой кишки за 40 лет.
Противоопухолева активность CPT-11 приписываетс активному метаболиту, 7-этил10-гидрокси-20(S)камптотецину (SN-38), который получаетс после ферментативного
расщеплени под действием карбоксилэстераз в печени, тонкой кишке и плазме крови. SN38 вл етс в 100 раз более цитотоксичным, чем CPT-11.
CPT-11 (CAMPTOSAR®) поставл етс в виде стерильного бледно-желтого прозрачного
водного раствора. Он вл етс доступным в двух размерах стандартных дозировок: 2 мл
флаконы содержат 40 мг гидрохлорида иринотекана, и 5 мл флаконы содержат 100 мг
гидрохлорида иринотекана. Каждый миллилитр раствора содержит 20 мг гидрохлорида
иринотекана (на основе тригидратной соли), 45 мг порошка сорбита и 0,9 мг молочной
кислоты. Значение pH раствора устанавливают равным 3,5 (в пределах от 3,0 до 3,8) с
помощью гидроксида натри или хлористоводородной кислоты. CAMPTOSAR®
предназначаетс дл разбавлени перед внутривенным вливанием, 5% раствором
декстрозы дл инъекций (D5W) или 0,9% раствором хлорида натри дл инъекций.
Предпочтительный разбавитель представл ет собой 5% раствор декстрозы дл инъекций.
В патенте США № 4604463, Yakult, описано большое семейство производных
камптотецина, включа иринотекан, его фармацевтически приемлемые соли и их
приготовление.
В патенте США № 6121451, Pharmacia & Upjohn Co., описаны промежуточные
соединени и способы синтеза производных камптотецина, таких как гидрохлорид
иринотекана.
В за вках на Международные патенты №№ WO 01/10443 и WO 01/30351, Pharmacia and
Upjohn S.p.A., описаны фармацевтические препараты дл перорального введени ,
содержащие гидрохлорид иринотекана.
Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 39, No. 6, 1446-54 (1991), описывает
приготовление иринотекана из природного камптотецина в п ть химических стадий и с
общим выходом 20%. Кроме того, Sawada описывает кристаллическую структуру
иринотекана гидрохлорида тригидрата (также известного как CPT-11, то есть того, что
используетс в насто щее врем дл производства коммерчески доступного продукта) в
виде слегка бледноватых желтых иголок или кристаллического порошка путем
кристаллизации из воды. Затем продукт сушат (в вакууме) и уравновешивают в камере с
относительной влажностью 75% в течение 70 часов. Кристаллическа форма гидрохлорида
иринотекана тригидрата, как описываетс Sawada et al., далее упоминаетс здесь дл удобства, как «Форма b».
Краткое описание физических свойств Формы b приводитс ниже.
Инфракрасное поглощение
ИК (KBr) ?: 1748 (карбонил лактона), 1688 (карбонил карбамата), 1663 (карбонил
пиридона), см -1.
Растворимость в воде
Растворимость в воде Формы b при комнатной температуре составл ет примерно 10
мг/мл.
Дифракци рентгеновских лучей на порошке (PXRD)
Форма b также характеризуетс своей картиной дифракции рентгеновских лучей на
порошке, как показано в спектре на фиг.1, содержащем значени угла 2?, равные примерно
7,60; 8,30; 9,55; 11,00 и 12,40.
Относительна интенсивность (%) рассмотренных характерных пиков отражени Формы
b при углах 2? приводитс в таблице I.
Таблица I
50
Угол (°2?) Относительна интенсивность (%)
7,60
47,9
8,30
33,4
9,55
36,9
11,00
100,0
Страница: 4
RU 2 300 535 C2
12,40
5
10
15
20
25
88,1
Форма b характеризуетс главным пиком отражени при 11,0 градусах (2?).
Полиморфизм представл ет собой свойство некоторых молекул принимать в твердом
состо нии более одной кристаллической формы. Одна и та же молекула может создавать
множество твердых тел, имеющих различные физические свойства, которые могут
измер тьс в лаборатории, например, температуру плавлени и термограмму
дифференциальной сканирующей калориметрии («DSC»), скорость растворени , текучесть,
картину дифракции рентгеновских лучей, спектр инфракрасного поглощени и спектр ЯМР.
Различи в физических свойствах полиморфов возникают из-за ориентации и
межмолекул рных взаимодействий соседних молекул в объеме твердого тела.
Соответственно полиморфы представл ют собой различные твердые тела, имеющие одну
и ту же молекул рную формулу, которые при этом могут иметь различные выгодные и/или
невыгодные физические свойства по сравнению с другими формами в семействе
полиморфов. Одним из свойств фармацевтического соединени , которое может
измен тьс в зависимости от его полиморфной формы, вл етс его скорость растворени в водном растворителе. Скорость растворени может иметь терапевтические последстви ,
поскольку она может воздействовать на скорость, с которой вводимое перорально
фармацевтическое соединение доставл етс в поток крови пациента.
Краткое описание изобретени Целью насто щего изобретени вл етс создание новой полиморфной формы
кристаллического гидрохлорида иринотекана, способов использовани этого полиморфа и
способов получени этого полиморфа. Достижение этой и других целей насто щего
изобретени обеспечиваетс с помощью одного или нескольких из вариантов
осуществлени , описанных ниже.
Один из вариантов осуществлени насто щего изобретени относитс к полиморфной
форме кристаллического гидрохлорида иринотекана формулы:
30
35
40
45
50
Этот полиморф характеризуетс получением картины дифракции рентгеновских лучей
на порошке, содержащей значени угла 2?, равные примерно 9,15; 10,00; 11,80; 12,20;
13,00 и 13,40. Кроме того, полиморф может давать инфракрасный спектр, содержащий пики
при 1757, 1712 и 1667 см -1. Полиморф может давать картину дифракции рентгеновских
лучей на порошке, по существу соответствующую той, котора изображена на фиг.2.
Другой вариант осуществлени насто щего изобретени относитс к способу получени этого полиморфа. Способ включает в себ перемешивание в течение времени,
наход щегос в пределах примерно от 2 до 48 часов, суспензии гидрохлорида иринотекана
в Форме b или в аморфной форме в ацетонитриле или ацетоне.
Еще один вариант осуществлени насто щего изобретени относитс к
фармацевтической композиции, котора содержит терапевтически эффективное
количество полиморфа в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый
наполнитель. Фармацевтическа композици может быть пригодной дл введени путем
инъекции, дл перорального введени и может находитьс в дозированной форме на
водной основе.
Еще один вариант осуществлени насто щего изобретени относитс к способу
получени фармацевтической композиции гидрохлорида иринотекана. Способ включает в
себ смешивание терапевтически эффективного количества полиморфа по насто щему
Страница: 5
RU 2 300 535 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
изобретению с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Еще один вариант осуществлени насто щего изобретени относитс к способу дл лечени пациента, имеющего рак. Способ включает в себ введение терапевтически
эффективного количества полиморфа. Раковое заболевание может представл ть собой
заболевание желудочно-кишечного тракта, такого как рак толстой и пр мой кишки.
Другой вариант осуществлени насто щего изобретени относитс к способу получени водного раствора гидрохлорида иринотекана. Способ включает в себ растворение
полиморфа по насто щему изобретению в водном растворе при комнатной температуре.
Водный раствор может иметь значение pH, наход щеес в пределах примерно от 3,0
примерно до 3,8. Конечна концентраци гидрохлорида иринотекана может быть выше,
примерно, чем 10 мг/мл.
Краткое описание чертежей
Насто щее изобретение иллюстрируетс со ссылками на прилагаемые чертежи,
описываемые ниже.
Фиг.1 демонстрирует рентгеновские дифрактограммы порошков кристаллического
полиморфа гидрохлорида иринотекана Формы b.
Фиг.2 демонстрирует рентгеновские дифрактограммы порошков кристаллического
полиморфа гидрохлорида иринотекана Формы c.
Подробное описание изобретени Обнаружено, что гидрохлорид иринотекана может существовать в другой
кристаллической полиморфной форме. Эта нова кристаллическа форма полностью
характеризуетс здесь ниже и упоминаетс дл удобства как «форма c».
Благодар своим кристаллическим свойствам нова Форма c гидрохлорида иринотекана
в соответствии с насто щим изобретением имеет неожиданные преимущества по
отношению к кристаллической Форме b с точки зрени улучшенных характеристик
растворимости.
Повышение растворимости имеет значительное преимущество не только с точки зрени пероральной доставки активного вещества лекарственного средства, но также с точки
зрени улучшени технологичности дозированной формы дл парентерального введени .
Более растворима и более быстро раствор юща с кристаллическа форма
ингредиента активного продукта имеет значительное биофармацевтическое преимущество
дл перорального введени лекарственных средств, заключающеес в более
благопри тном поведении активного лекарственного вещества с точки зрени скорости
растворени в сочетании с повышенной скоростью поглощени активного лекарственного
средства самого по себе посредством стенок желудочно-кишечного тракта.
В частности, когда экспериментальные исследовани растворимости, в которых
сравнивают Форму c и Форму b, осуществл ют при очень кислотных pH 1,2 (это значение
pH вл етс репрезентативным дл pH среды желудка, где начинаютс процессы
поглощени кислотных остатков посредством стенок желудочно-кишечного тракта),
неожиданно замечено, что Форма c гидрохлорида иринотекана вл етс на 2 пор дка
более растворимой по сравнению с уже известной Формой b (42 мг/мл по сравнению с 0,45
мг/мл).
В дополнение к этому с точки зрени технологических преимуществ по сравнению с
производством дозированных форм гидрохлорида иринотекана дл парентерального
введени вновь обнаруженна Форма c имеет то преимущество, что упрощаетс современна процедура производства.
Как сформулировано выше, CPT-11 (CAMPTOSAR ®) поставл етс в виде раствора
препарата, где активное вещество лекарственного средства имеет концентрацию в
растворе 20 мг/мл, при значении pH примерно 3,5. Поскольку равновесна растворимость
Формы b при этом pH при комнатной температуре вл етс меньшей, чем 20 мг/мл (ее
реальное значение имеет пор док величины примерно 10 мг/мл), во врем производства
дл полной солюбилизации активного вещества при требуемой концентрации необходимым
вл етс процесс нагревани . Такой процесс нагревани вызывает стабильную
Страница: 6
RU 2 300 535 C2
5
10
15
20
25
30
ассоциацию молекул Формы b в растворе (как известно и описано в научной литературе,
например, Aiyama R. et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 40 (10) 2810-2813),
таким образом повыша также растворимость активного вещества лекарственного
средства при комнатной температуре и дава возможность дл производства физически
стабильных готовых к употреблению растворов препаратов Формы b с концентрацией 20
мг/мл.
Теперь неожиданно обнаружено, что такой же препарат, с таким же качеством и
долговременной физической стабильностью может быть получен с помощью вновь
синтезированной Формы c путем простого растворени активного вещества лекарственного
средства в заданном растворе разбавител , таким образом исключа любую стадию
нагревани . Этот факт делает возможным значительное упрощение процедур
производства конечной стандартной дозированной формы как с точки зрени времени
производства, так и самого способа производства. Производство препарата при комнатной
температуре, веро тно, зависит от способности молекул новой Формы c к
самопроизвольной ассоциации в растворе уже при комнатной температуре.
В этой св зи другим объектом насто щего изобретени вл етс применение Формы c
дл получени водного раствора гидрохлорида иринотекана. В частности, применение
Формы c вл етс пригодным дл получени водного раствора гидрохлорида иринотекана,
имеющего значение pH, наход щеес в пределах примерно от 3,0 до примерно 3,8. Более
конкретно, Форма c вл етс пригодной дл получени водного раствора, имеющего
значение pH, наход щеес в пределах примерно от 3,0 до 3,8, гидрохлорида иринотекана
с концентрацией более высокой, примерно, чем 10 мг/мл.
Еще в одном аспекте насто щее изобретение относитс к способу получени водного
раствора гидрохлорида иринотекана, который включает в себ растворение необходимого
количества Формы c в водном растворе, имеющем значение pH, наход щеес в пределах
примерно от 3,0 примерно до 3,8, при комнатной температуре.
В уровне техники, известном за вителю, не описываетс Форма c, котора теперь
предлагаетс здесь. Насколько известно за вителю, Форма c по насто щему изобретению
была неизвестна ранее и не следует из уровн техники.
По этой причине целью насто щего изобретени вл етс создание новой
кристаллической формы гидрохлорида иринотекана, котора упоминаетс как Форма c.
Один из вариантов осуществлени насто щего изобретени относитс к Форме c
кристаллического иринотекана гидрохлорида формулы:
,
35
40
45
характеризуемой получением картины дифракции рентгеновских лучей на порошке,
содержащей значени угла 2?, равные примерно 9,15; примерно 10,00; примерно 11,80;
примерно 12,20; примерно 13,00 и примерно 13,40. Относительна интенсивность (%)
характерных пиков отражени Формы с при таких значени х угла 2? приводитс в таблица
II.
Таблица II
Угол (°2?) Относительна интенсивность (%)
50
9,15
100,0
10,00
72,6
11,80
51,6
12,20
21,8
13,00
31,5
13,40
22,6
Страница: 7
RU 2 300 535 C2
5
10
15
20
25
Форма c характеризуетс главным пиком отражени (100% относительной
интенсивности) при 9,15 градуса (2?).
В частности, полиморф Формы c характеризуетс спектром дифракции рентгеновских
лучей на порошке, по существу соответствующим тому, который изображен на фиг. 2.
В следующем варианте осуществлени Форма c характеризуетс спектром
инфракрасного поглощени , содержащем следующие пики, (KBr) ?: 1757 (карбонил
лактона), 1712 (карбонил карбамата) и 1667 (карбонил пиридона) см -1.
Полиморфы Формы b и Формы c гидрохлорида иринотекана можно легко различить по
спектрам дифракции рентгеновских лучей на порошке и инфракрасного поглощени .
Относительные интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке могут
варьировать в зависимости от технологии приготовлени образца, процедуры установки
образца и конкретного используемого инструмента. Кроме того, инструментальный разброс
и другие факторы могут воздействовать на значени 2?, по этой причине значени пиков
могут варьировать в пределах плюс или минус 0,2.
Области дифрактограмм, которые вл ютс наиболее полезными при различении
полиморфов Формы b и Формы c, наход тс в области примерно от 7,00° до 14,00°, где
заключены все рассмотренные характерные пики двух форм. Например, полиморф Формы
c демонстрирует сильный пик при 9,15°, в то врем как дифрактограмма полиморфа Формы
b вл етс по существу плоской в этой области, при этом полиморф Формы b
демонстрирует сильный пик при 11,00°, в то врем как дифрактограмма полиморфа Формы
c вл етс по существу плоской в этой области.
Анализ с помощью инфракрасного (ИК) поглощени также представл ет собой полезную
процедуру дл полиморфной характеристики кристаллического гидрохлорида иринотекана,
котора делает возможным подтверждение существовани двух полиморфных форм:
Формы b и Формы c посредством детекции трех различных пиков инфракрасного
поглощени , как приведено в следующей далее таблице III.
Таблица III
Характерные пики инфракрасного поглощени 30
35
40
45
50
Группа карбонила лактона Группа карбонила карбамата Группа карбонила пиридона
Форма b
1747
1687
1662
Форма c
1757
1712
1667
Растворимость в воде Формы c вл етс большей, примерно, чем 40 мг/мл, при
комнатной температуре.
Насто щее изобретение также относитс к способу дл получени указанной выше
Формы c, который включает в себ перемешивание в течение нескольких часов, а именно в
течение времени, наход щегос в пределах примерно от 2 до 48 часов, предпочтительно,
примерно от 12 до 24 часов, суспензии гидрохлорида иринотекана (в виде Формы b или
аморфного) в ацетонитриле или в ацетоне. Исходные материалы дл получени Формы c
могут быть получены с помощью различных процедур, хорошо известных специалистам в
данной области. Например, гидрохлорид иринотекана в виде Формы b или аморфный,
может быть получен с помощью общей процедуры, описанной Henegar K. E. et al., J. Org.
Chem., 1997, 62, 6588-6597.
Благодар своим кристаллическим свойствам Форма c гидрохлорида иринотекана
обладает большей растворимостью, чем форма, известна ранее, что делает Форму c не
только более пригодной дл стандартных дозированных форм дл инъекций, но также дл стандартных дозированных форм дл перорального введени с оптимальной скоростью
доставки в ток крови пациента.
На самом деле растворимость Формы c по сравнению с Формой b, измеренна при тех
же экспериментальных услови х (т.е. при комнатной температуре и при различных
значени х pH), вл етс в 4 (42 мг/мл по сравнению с 11 мг/мл в воде) - 100 раз (42,5
мг/мл по сравнению с 0,45 мг/мл, при pH 1,2) более высокой. В частности,
растворимость Формы c вл етс в 5 раз более высокой при комнатной температуре в
Страница: 8
RU 2 300 535 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
буферной системе (буфер на основе молочной кислоты), используемой в насто щее врем в процессе производства стерильного препарата дл инъекций, известного и выпускаемого
под наименованием CAMPTOSAR ® INJECTION (54,4 мг/мл по сравнению 10 мг/мл).
В этой св зи еще одной целью насто щего изобретени вл етс создание
фармацевтической композиции, котора содержит терапевтически эффективное
количество полиморфа Формы c гидрохлорида иринотекана в качестве активного
ингредиента и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Еще одной целью насто щего изобретени вл етс создание способа получени фармацевтической композиции гидрохлорида иринотекана, который включает в себ смешивание терапевтически эффективного количества Формы c с фармацевтически
приемлемым наполнителем.
Фармацевтические композиции в соответствии с насто щим изобретением могут быть
получены, например, в виде стандартных дозированных форм дл парентерального,
перорального, чрескожного, назального или легочного введени .
Композиции по насто щему изобретению, содержащие фармацевтически приемлемые
наполнители, могут быть приготовлены с помощью любого из хорошо известных методов
фармакологии, которые включают в себ смешивание наполнителей с лекарственным
средством или терапевтическим агентом.
Например, Форма c может быть приготовлена в виде водного стерильного раствора дл целей введени путем инъекции.
Фармацевтические композиции в соответствии с насто щим изобретением вл ютс пригодными дл предотвращени , ослаблени и/или лечени доброкачественных и
злокачественных опухолей/новообразований, включа рак, такой, например, как рак
мозга, рак костей, новообразовани , развившиес из эпителиальных клеток
(эпителиальна карцинома), такие как карцинома базальных клеток, аденокарцинома, рак
пищевода, рак тонкого кишечника и рак желудка, рак ободочной кишки, рак печени, рак
мочевого пузыр , рак поджелудочной железы, рак ичников, рак шейки матки, рак легких,
рак груди и рак кожи, рак простаты, карциному почечных клеток и другие известные
раковые заболевани , которые поражают эпителиальные клетки по всему организму.
Раковые заболевани , дл которых композиции по насто щему изобретению, как
предполагаетс , будут особенно пригодными дл использовани , представл ют собой
раковые заболевани желудочно-кишечного тракта, в частности, рак ободочной и пр мой
кишки, раковые заболевани легких, в частности мелкоклеточный рак легких, раковые
заболевани шейки матки и поджелудочной железы.
Далее описываетс способ лечени пациента, имеющего рак, в частности, рак
ободочной и пр мой кишки, который включает в себ введение терапевтически
эффективного количества Формы c в соответствии с насто щим изобретением.
Пон тно, что конкретна дозировка вводимого соединени в соответствии с насто щим
изобретением дл получени терапевтического воздействи будет, разумеетс ,
определ тьс конкретными обсто тельствами, сопутствующими введению, включа ,
например, возраст, массу тела, состо ние пациента и способ введени ; конкретные
режимы дозировки могут быть приспособлены дл каждого конкретного пациента на основе
индивидуальной потребности и профессионального суждени лица, ввод щего указанные
соединени или руковод щего их введением.
Прин тый диапазон дозировок будет зависеть от способа введени и от возраста, массы
тела и состо ни пациента, подвергающегос лечению. В качестве примера суточные дозы
соединений по насто щему изобретению, как правило, вводимых парентеральным
способом, например, внутривенно, с помощью болюса или вливани , составл ют от 1 до
1000 мг/м 2 площади поверхности тела, например, от 10 до 500 мг/м 2. Дозы могут
вводитьс за один раз или могут раздел тьс на некоторое количество меньших доз с
введением через различные интервалы. Конкретный пример пригодного дл использовани графика дл парентерального введени Формы c представл ет собой 6-недельный график
дозировани из 125 мг/м 2, вводимых внутривенно в течение 90 минут вливани в первый
Страница: 9
RU 2 300 535 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
день недель 1-4. В другом режиме лечени доза 350 мг/м 2 Формы c может вводитьс внутривенно в течение 90 минут каждую третью неделю.
Термин «лечение», как он здесь используетс , если не указано иного, означает
обращение, облегчение, ослабление, замедление развити или предотвращение
расстройства или болезненного состо ни , к которому примен етс этот термин, или
одного или нескольких симптомов такого расстройства или болезненного состо ни .
Термин «лечение», как он здесь используетс , относитс к акту лечени , в то врем как
«лечение» непосредственно определено выше.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Дифракци рентгеновских лучей на порошке
Данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке получают с помощью устройства
Siemens D500, облучающего порошкообразные образцы с помощью источника CuK? с
графитовым монохроматором (40 кВ, 40 мА), при угле 2? в пределах между 5° и 35° при
комнатной температуре. Сканирование осуществл ют шагами по 0,05°, и врем отсчета
составл ет 7 секунд на шаг.
Инфракрасное поглощение
Спектр инфракрасного поглощени получают с использованием спектрометра PerkinElmer FT-ИК PARAGON 1000 с разрешением 4,0 см -1. Данные оцифровываютс на
интервалах 2 см -1.
Следующие далее примеры иллюстрируют, но не ограничивают рамки насто щего
изобретени . Все ссылки, цитируемые здесь, включаютс в качестве ссылок во всей их
полноте.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение гидрохлорида иринотекана (Форма c)
10,0 г иринотекана?HCl?3H2O Формы b суспендируют в 200 мл ацетона при комнатной
температуре.
Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, а затем
фильтруют. Продукт сушат в вакууме при 45°C в течение 18 часов, а затем помещают в
камеру в присутствии влажности на 24 часа. Получают 9,4 г Формы c.
Пример 2
Получение гидрохлорида иринотекана (Форма c)
10,0 г иринотекана?HCl?3H2O Формы b суспендируют в 150 мл ацетонитрила при
комнатной температуре.
Смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре, а затем
фильтруют. Продукт сушат в вакууме при 45°C в течение 18 часов затем помещают в
камеру в присутствии влажности на 4 часа. Получают 9,1 г Формы c.
Пример 3
Получение гидрохлорида иринотекана (Форма c)
10,0 г аморфного иринотекана?HCl суспендируют в 200 мл ацетона при
комнатной температуре.
Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, а затем
фильтруют. Продукт сушат в вакууме при 45°C в течение 18 час, а затем помещают в
камеру в присутствии влажности на 3 часа. Получают 10,0 г Формы c.
Пример 4
Получение гидрохлорида иринотекана (Форма c)
10,0 г аморфного иринотекана?HCl суспендируют в 250 мл ацетонитрила при комнатной
температуре.
Смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре, а затем
фильтруют. Продукт сушат в вакууме при 45°C в течение 24 час, а затем помещают в
камеру в присутствии влажности на 5 часов. Получают 8,8 г Формы c.
Пример 5
Страница: 10
RU 2 300 535 C2
5
10
Определение растворимости Формы c гидрохлорида иринотекана по сравнению с
Формой b
Определение растворимости Формы c гидрохлорида иринотекана по сравнению с
Формой b осуществл ют в следующих раствор ющих средах: a) деионизованна вода; b)
буфер с pH 1,2 (2 г NaCl + 7 мл HCl 37% мас./мас. на 1 литр); c) лактатный буфер с pH
3,5 (это препарат, используемый в насто щее врем дл производства дозированной
формы дл парентерального введени ; 45 мг/мл D-сорбита, 0,9 мг/мл молочной кислоты в
воде при pH 3,5. pH доводитс до конечного значени с помощью 1н NaOH). Избыток
твердого продукта помещают в стекл нные колбы в присутствии соответствующих
раствор ющих сред, и суспензии взбалтывают при комнатной температуре в течение 24
часов. Образцы извлекают через 15, 30, 45, 60 мин и 24 часа, фильтруют и анализируют
с помощью ВЭЖХ.
Результаты привод тс в следующей далее таблице IV.
Таблица IV
15
Врем Концентраци гидрохлорида иринотекана (мг/мл)
Форма b
20
Форма c
a
b
C
a
b
c
15 мин
11,03
0,45
10,27
42,04
42,53
54,45
30 мин
12,10
0,42
10,38
41,50
42,05
55,23
60 мин
12,12
0,44
10,17
40,62
40,68
53,81
120 мин
11,80
0,40
11,13
41,15
37,95
54,80
24 часа
11,15
0,26
11,06
35,05
0,70
41,95
a = деионизованна вода, b = буфер, pH 1,2; c = молочна кислота, pH 3,5
25
30
35
40
45
Данные, приведенные выше в таблице, показывают улучшение растворимости Формы c
по сравнению с известной Формой b.
Пример 6
Раствор дл инъекции Формы c содержит, например,
Раствор дл инъекции Формы c
1 мл раствора дл инъекции содержит:
20 мг Формы c (в виде солевого эквивалента);
45 мг порошкообразного сорбита; и
0,9 мг молочной кислоты.
Значение pH раствора доводитс до 3,5 (в пределах от 3,0 до 3,8) с помощью
гидроксида натри или хлористоводородной кислоты.
Раствор дл инъекций доступен, например, во флаконах из нтарного бутылочного
стекла на одну дозу со следующими размерами упаковок: 2 мл или 5 мл. Они упакованы в
блистер из подкладки/пластика дл защиты от непроизвольного разрушени и протечки.
Раствор дл инъекций Формы c предназначен дл разбавлени 5% раствором декстрозы
дл инъекций или 0,9% раствором хлорида натри дл инъекций перед внутривенным
вливанием. Предпочтительный разбавитель представл ет собой 5% раствор декстрозы дл инъекций. Вс процедура производства осуществл етс при комнатной температуре.
Насто щее описание представл ет собой иллюстрацию принципов насто щего
изобретени и не предназначено дл ограничени насто щего изобретени конкретными
иллюстрируемыми вариантами осуществлени . Специалисты в данной области могут
обнаружить другие эквиваленты конкретных вариантов осуществлени , описанных здесь;
эти эквиваленты также охватываютс прилагаемой формулой изобретени .
Формула изобретени 1. Полиморфна форма кристаллического гидрохлорида иринотекана формулы
50
Страница: 11
CL
RU 2 300 535 C2
,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
характеризующа с картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке со
значени ми угла 2? примерно 9,15, примерно 10,00, примерно 11,80, примерно 12,20,
примерно 13,00 и примерно 13,40.
2. Полиморф по п.1, который дает инфракрасный спектр, содержащий пики при 1757,
1712 и 1667 см -1.
3. Полиморф по п.1, который дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке,
по существу, соответствующую той, котора изображена на фиг.2.
4. Полиморф по п.2, который дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке,
по существу, соответствующую той, котора изображена на фиг.2.
5. Способ получени полиморфа по п.1, который включает в себ перемешивание в
течение времени, наход щегос в пределах примерно от 2 до 48 ч, суспензии
гидрохлорида иринотекана, в Форме b или аморфного, в ацетонитриле или в ацетоне.
6. Фармацевтическа композици дл лечени ракового заболевани , котора содержит
терапевтически эффективное количество полиморфа по п.1, в качестве активного
ингредиента, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
7. Композици по п.6, где композици вл етс пригодной дл введени путем инъекции.
8. Композици по п.6, где композици вл етс пригодной дл перорального введени .
9. Композици по п.6, где композици находитс в водной дозированной форме.
10. Способ получени фармацевтической композиции гидрохлорида иринотекана,
который включает в себ смешивание терапевтически эффективного количества
полиморфа по п.1 с фармацевтически приемлемым наполнителем.
11. Способ лечени ракового заболевани , включающий введение терапевтически
эффективного количества полиморфа по п.1.
12. Способ по п.11, где раковое заболевание представл ет собой раковое заболевание
желудочно-кишечного тракта.
13. Способ по п.12, где раковое заболевание желудочно-кишечного тракта представл ет
собой рак ободочной и пр мой кишки.
14. Способ лечени ракового заболевани , включающий введение фармацевтической
композиции по п.6.
15. Способ по п.14, где раковое заболевание представл ет собой раковое заболевание
желудочно-кишечного тракта.
16. Способ по п.15, где раковое заболевание желудочно-кишечного тракта представл ет
собой рак ободочной и пр мой кишки.
17. Способ получени водного раствора гидрохлорида иринотекана, который включает в
себ растворение полиморфа по п.1 в водном растворе при комнатной температуре.
18. Способ по п.17, где водный раствор имеет значение рН, наход щеес в пределах
примерно от 3,0 примерно до 3,8.
19. Способ по п.18, где конечна концентраци гидрохлорида иринотекана составл ет
от более чем примерно 10 до примерно 55 мг/мл.
Страница: 12
RU 2 300 535 C2
Страница: 13
DR
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
237 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа