close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

кристаллическая натриевая соль парекоксиба

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 529
(13)
C2
(51) МПК
C07D 261/08 (2006.01)
A61K 31/42 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004127585/04, 12.03.2003
(72) Автор(ы):
ШЕЙХ Ахмад Й. (US),
БОРЧАРДТ Томас Р. (US),
ФЕРРО Леонард Дж. (US),
ДАНЦЕР Жеральд Д. (US)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
12.03.2003
(73) Патентообладатель(и):
ФАРМАЦИЯ КОРПОРЕЙШН (US)
(43) Дата публикации за вки: 10.04.2005
R U
(30) Конвенционный приоритет:
11.10.2002 (пп.1-21) US 60/417,987
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 2 9
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US 5932598 A, 03.08.1999. RU 99110192
А, 27.03.2001.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
14.09.2004
2 3 0 0 5 2 9
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 03/078408 (25.09.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
US 03/07484 (12.03.2003)
Адрес дл переписки:
129010, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517
(54) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ПАРЕКОКСИБА
(57) Реферат:
Изобретение относитс к натриевой соли
парекоксиба в кристаллической форме, котора обладает свойствами селективного ингибитора
циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и может
найти
применение
при
лечении,
например,
воспалительных
заболеваний
и
боли.
Предлагаемые
согласно
изобретению
кристаллические
формы
имеют
характеристические
пики
порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-
источника излучени , выраженной в градусах 2 ?,
и выбраны из групп, по меньшей мере состо щих
из величин 5,6, 9,6, 11,0 и 14,5±0,2 градуса (форма
А), 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и 24,7±0,2 градуса
(форма В) и 8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4±0,2
градуса (форма Е), кажда из которых вл етс по
существу
безводной
и
по
существу
несольватированной. Изобретение также относитс к способу получени кристаллической формы А и к
фармацевтической композиции. 4 н. и 17 з.п. ф-лы,
5 табл., 12 ил.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 529
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 261/08 (2006.01)
A61K 31/42 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004127585/04, 12.03.2003
(72) Inventor(s):
ShEJKh Akhmad J. (US),
BORChARDT Tomas R. (US),
FERRO Leonard Dzh. (US),
DANTsER Zheral'd D. (US)
(24) Effective date for property rights: 12.03.2003
(30) Priority:
11.10.2002 (cl.1-21) US 60/417,987
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 2 9
(85) Commencement of national phase: 14.09.2004
(86) PCT application:
US 03/07484 (12.03.2003)
(87) PCT publication:
WO 03/078408 (25.09.2003)
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry, biochemistry, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to parecoxib
sodium salt in crystalline form that possesses
properties
of
selective
inhibitor
of
cyclooxygenase-2 (COX-2) and can be used in
treatment of, for example, inflammatory diseases
and pain. Proposed crystalline forms show
characteristic peaks of powder X-roentgenogram
obtained with using Cu-source of radiation and
expressed as angles 2? and chosen from groups
consisting of at least values 5.6; 9.6; 11.0 and 14.5 ±
0.2 angle (form A), and 4.2; 8.3; 12.4; 16.7;
17.5; 20.8 and 24.7 ± 0.2 angle (form B), and 8.8;
11.3; 15.6; 22.4; 23.5 and 26.4 ± 0.2 angle (form E)
and wherein each form is anhydrous and nonsolvated. Also, invention relates to a method for
preparing
crystalline
form
A
and
to
a
pharmaceutical composition.
EFFECT: improved preparing method, valuable
properties of drug.
21 cl, 5 tbl, 12 dwg, 1 sch, 7 ex
R U
2 3 0 0 5 2 9
(54) PARECOXIB SODIUM CRYSTALLINE SALT
Страница: 2
C 2
C 2
Mail address:
129010, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. № 517
EN
R U
(73) Proprietor(s):
FARMATsIJa KORPOREJShN (US)
(43) Application published: 10.04.2005
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Насто щее изобретение относитс к кристаллическим формам натриевой соли
парекоксиба, фармацевтическим композици м, содержащим такие кристаллические
формы, и способам использовани таких композиций дл лечени опосредованных
циклооксигеназой-2 (СОХ-2) нарушений.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) широко
используют дл лечени воспалени и боли, например, при артрите и головной боли.
Такие лекарственные средства вл ютс эффективными, но их длительное использование
может быть ограничено желудочно-кишечными побочными действи ми, включающими
диспепсию и абдоминальную боль, а в некоторых случа х прободение звы желудка или
двенадцатиперстной кишки и/или кровотечение. Разработка селективных ингибирующих
СОХ-2 лекарственных средств вилось революционным событием в лечении воспалени и
боли, дав возможность сочетать терапевтическую эффективность традиционных NSAID с
улучшенным в значительной степени профилем желудочно-кишечной безопасности.
Считаетс , что ингибирование ферментов циклооксигеназ (СОХ) вл етс по меньшей
мере первичным механизмом, которым NSAID оказывают свои характерные
противовоспалительные, жаропонижающие и анальгезирующие действи посредством
ингибировани синтеза простагландинов. Общеприн тые NSAID, такие как кеторолак,
диклофенак, напроксен и их соли ингибируют как конститутивно экспрессированный СОХ-1,
так и св занные с воспалением или вызываемые воспалением СОХ-2-изоформы
циклооксигеназы при терапевтических дозах. Оказываетс , что ингибирование СОХ-1,
который продуцирует простагландины, необходимые дл функции нормальных клеток,
вл етс причиной некоторых отрицательных побочных действий, которые св заны с
использованием общеприн тых NSAID. В противоположность этому, селективное
ингибирование СОХ-2 без значительного ингибировани СОХ-1 приводит к
противовоспалительным, жаропонижающим, анальгезирующим и другим полезным
терапевтическим действи м при минимизации или исключении таких отрицательных
побочных действий. Таким образом, селективно ингибирующие СОХ-2 лекарственные
средства обеспечивают основной прогресс в данной области. Эти лекарственные средства
изготовл ют в виде различных перорально доставл емых лекарственных форм.
Парентеральные пути введени , включа подкожную, внутримышечную и внутривенную
инъекцию, обеспечивают многочисленные преимущества по сравнению с пероральной
доставкой в определенных ситуаци х дл большого числа лекарственных средств.
Например, парентеральное введение лекарственного средства обычно приводит к
достижению терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства в
сыворотке крови за более короткое врем , чем может быть достигнуто при пероральном
введении. Это особенно справедливо дл внутривенной инъекции, посредством которой
лекарственное средство ввод т непосредственно в кровоток. Парентеральное введение
приводит также к более предсказуемым концентраци м лекарственного средства в
сыворотке крови, поскольку исключаютс потери в желудочно-кишечном тракте вследствие
метаболизма, св зывани с пищей и других причин. Из-за сходных причин парентеральное
введение часто позвол ет снизить дозу. Парентеральное введение обычно вл етс предпочтительным способом доставки лекарственного средства при критических
состо ни х и вл етс также полезным при лечении пациентов, которые не
взаимодействуют с окружающими, наход тс без сознани или по иным причинам не могут
или не желают принимать пероральную лекарственную терапию.
Относительно мало NSAID вл ютс коммерчески доступными в инъецируемой форме.
Неселективные NSAID, такие как соль трометамина и кеторолака, которые вл ютс доступными дл парентерального использовани , вл ютс эффективными анальгетиками,
но св заны с побочными действи ми, типичными дл таких неселективных NSAID. Эти
побочные действи включают образование звы и кровотечение в верхней части
желудочно-кишечного тракта, особенно у старшего поколени ; пониженную почечную
Страница: 3
DE
RU 2 300 529 C2
5
10
15
функцию, что потенциально приводит к застою жидкости и обострению гипертензии; и
ингибирование функции тромбоцитов, что потенциально предрасполагает субъекта к
усиленному кровотечению, например, во врем хирургической операции. Такие побочные
действи серьезно ограничивают использование парентеральных препаратов
неселективных NSAID.
Парекоксиб, описанный в патенте США № 5932598 на им Talley et al., вл етс представителем класса водорастворимых пролекарств селективных СОХ-2-ингибирующих
лекарственных средств. Парекоксиб быстро превращаетс по существу в
водонерастворимое селективное СОХ-2-ингибирующее лекарственное средство
валдекоксиб после введени пациенту. Парекоксиб превращаетс в валдекоксиб также при
воздействии воды, например, при растворении в воде. Высока растворимость в воде
парекоксиба, особенно солей парекоксиба, таких как натриева соль, по сравнению с
большинством селективных СОХ-2-ингибирующих лекарственных средств, таких как
целекоксиб и валдекоксиб, вызывает интерес к разработке парекоксиба дл парентерального использовани . Парекоксиб, имеющий приведенную ниже структурную
формулу (I), сам обнаруживает in vitro слабую ингибирующую активность как против СОХ1, так и СОХ-2, тогда как валдекоксиб (II) обладает сильной ингибирующей активностью
против СОХ-2, но вл етс слабым ингибитором СОХ-1.
20
25
Натриева соль парекоксиба имеет структурную формулу (III), показанную ниже.
30
35
40
45
50
В вышеуказанном патенте США № 5932598 в примере 18 описана натриева соль
парекоксиба. Парекоксиб может быть синтезирован способом, описанным в примерах 13 и
14, с замещением подход щего сульфонамида и ангидрида.
Существует потребность в стабильной кристаллической форме парекоксиба,
подход щей в качестве активного фармацевтического ингредиента (API), иначе
называемого здесь "лекарственным веществом", котора может быть дополнительно
обработана дл получени фармацевтической композиции дл терапевтического
использовани .
Кристаллическа структура натриевой соли парекоксиба не охарактеризована в
цитированном выше патенте США № 5932598, за исключением описани точки плавлени 271,5-272,7°С. Однако описанный здесь способ включает стадию кристаллизации из
этанола, стадию, в которой, как показано здесь ниже, образуетс сольват этанола.
Точка плавлени не вл етс показателем формы твердого состо ни , так как все
кристаллические формы, до сих пор идентичные, обнаруживают сходную точку плавлени ,
в некоторых случа х после фазового превращени .
Страница: 4
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Дл получени товарного лекарственного вещества безводные несольватированные
кристаллические формы вл ютс обычно предпочтительными по сравнению с сольватами
и гидратами по различным причинам, включа тенденцию таких безводных
несольватированных форм про вл ть повышенную физическую стабильность. Таким
образом, существует особа потребность в данной области в безводной
несольватированной кристаллической форме натриевой соли парекоксиба, особенно дл такой кристаллической формы, имеющей низкую гигроскопичность.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Здесь предлагаетс натриева соль парекоксиба в кристаллической форме, котора вл етс по существу безводной и по существу несольватированной. Теперь были
идентифицированы различные такие безводные и несольватированные кристаллические
формы.
В первом варианте осуществлени предложена форма А. Эта кристаллическа форма
натриевой соли парекоксиба вл етс безводной и несольватированной и характеризуетс ,
по меньшей мере, картиной порошковой рентгенограммы (PXRD), имеющей по меньшей
мере две величины 2?, выбранные из группы, состо щей из величин 5,6, 9,6, 11,0 и
14,5 градусов.
Должно быть пон тно, что все данные здесь ссылки на величину 2? вл ютс приблизительными и могут включать нормальную ошибку измерени , в зависимости от
используемой аппаратуры и регулировки, например, ошибку ±0,2 градуса 2?.
Во втором варианте осуществлени предложена форма В. Эта кристаллическа форма
натриевой соли парекоксиба вл етс безводной и несольватированной и характеризуетс ,
по меньшей мере, картиной PXRD, имеющей по меньшей мере две величины 2?,
выбранные из группы, состо щей из величин 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и 24,7 градуса.
В третьем варианте осуществлени предложена форма Е. Эта кристаллическа форма
натриевой соли парекоксиба вл етс безводной и несольватированной и характеризуетс ,
по меньшей мере, картиной PXRD, имеющей по меньшей мере две величины 2?,
выбранные из группы, состо щей из величин 8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4 градуса.
Предлагаетс также лекарственное вещество натриевой соли парекоксиба, в котором по
меньшей мере приблизительно 90%, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно
95%, более предпочтительно, по существу вс натриева соль парекоксиба, вл етс одной или несколькими безводными несольватированными кристаллическими формами,
описываемыми выше. Такое лекарственное вещество вл етс стабильным при хранении
промежуточным продуктом, который может быть дополнительно обработан, например,
растворением или диспергированием в водной среде вместе с одним или несколькими
парентерально приемлемыми эксципиентами с последующей лиофилизацией
образовавшегос раствора или суспензии дл получени пересоздаваемой инъецируемой
композиции, подход щей дл терапевтического использовани .
Также предложен способ лечени СОХ-2-опосредованного заболевани у пациента,
причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного
количества фармацевтической композиции, содержащей такое лекарственное вещество
натриевой соли парекоксиба и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый
эксципиент.
Также предложен способ использовани такого лекарственного вещества натриевой
соли парекоксиба при изготовлении лекарственного средства дл лечени СОХ-2опосредованного заболевани .
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показана картина PXRD формы А натриевой соли парекоксиба по примеру 4.
На фиг.2 показан инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FTIR) формы А
натриевой соли парекоксиба по примеру 5.
На фиг.3 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)
формы А натриевой соли парекоксиба по примеру 6.
На фиг.4 показан профиль сорбции влаги при 25°С дл формы А по примеру 7.
Страница: 5
RU 2 300 529 C2
На фиг.5 показана картина PXRD формы В натриевой соли парекоксиба по примеру 4.
На фиг.6 показан спектр FTIR формы В натриевой соли парекоксиба по примеру 5.
На фиг.7 показана термограмма DSC формы В натриевой соли парекоксиба по примеру
6.
На фиг.8 показан профиль сорбции влаги при 25°С дл формы В по примеру 7.
На фиг.9 показана картина PXRD формы Е натриевой соли парекоксиба по примеру 4.
На фиг.10 показан спектр FTIR формы Е натриевой соли парекоксиба по примеру 5.
На фиг.11 показана термограмма DSC формы Е натриевой соли парекоксиба по примеру
5
6.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
На фиг.12 показан профиль сорбции влаги при 25°С дл формы Е по примеру 7.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что натриева соль парекоксиба существует в виде неожиданно
большого числа безводных несольватированных кристаллических форм. Обнаружение и
получение характеристик этих кристаллических форм, кажда из которых про вл ет
преимущества при получении, очистке, хранении и изготовлении препарата натриевой соли
парекоксиба, обеспечивают основное преимущество в данной области повышением
экономической обоснованности важного нового терапевтического агента.
Обнаружены также многочисленные гидраты и сольваты. Они обладают тенденцией к
нестабильности, постепенно высвобожда воду или растворитель и превраща сь в другие
формы стабильных состо ний. Возможно, что некоторые величины 2?, указанные здесь в
качестве характеристики картины PXRD форм А, В или Е, могут также встречатьс в
гидрате или сольвате. Однако новые безводные несольватированные кристаллические
формы насто щего изобретени легко отличают от таких гидратов или сольватов
благодар стабильности их картины PXRD в услови х, в которых гидраты и сольваты
вл ютс нестабильными вследствие высвобождени воды и растворител из
кристаллической решетки.
Форма А
Перва из новых безводных несольватированных кристаллических форм демонстрирует
картину PXRD, имеющую по меньшей мере две величины 2?, выбранные из группы,
состо щей из величин 5,6, 9,6, 11,0 и 14,5 градуса, и описана здесь как форма А. В
альтернативном случае или кроме этого, форма А может быть характеризована картиной
PXRD, имеющей величины 2?, наход щиес по существу в соответствии с таблицей 1 в
примере 5. В альтернативном случае или кроме этого, форма А может быть
характеризована картиной PXRD по существу в соответствии с фиг.1.
В альтернативном случае или кроме этого, форма А может быть характеризована
спектром FTIR по существу в соответствии с фиг.2.
В альтернативном случае или кроме этого, форма А может быть характеризована
термограммой DSC по существу в соответствии с фиг.3.
В одном предпочтительном варианте осуществлени изобретени предложено
лекарственное вещество натриевой соли парекоксиба, где по меньшей мере
приблизительно 90%, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 95% и
еще более предпочтительно, по существу вс натриева соль парекоксиба присутствует в
виде формы А. Такое лекарственное вещество вл етс пригодным в количестве по
меньшей мере приблизительно 1 г, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 10
г, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 100 г и, наиболее
предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 1 кг, дл хранени в промышленном
масштабе натриевой соли парекоксиба и дл дальнейшей обработки при изготовлении
формы лекарственного продута натриевой соли парекоксиба, подход щей дл терапевтического введени .
Форма В
Втора из новых безводных несольватированных кристаллических форм демонстрирует
картину PXRD, имеющую по меньшей мере две величины 2?, выбранные из группы,
состо щей из величин 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и 24,7 градуса, и описана здесь
Страница: 6
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
как форма В. В альтернативном случае или кроме этого, форма В может быть
характеризована картиной PXRD, имеющей величины 2?, наход щиес по существу в
соответствии с таблицей 2 в примере 5. В альтернативном случае или кроме этого форма
В может быть характеризована картиной PXRD по существу в соответствии с фиг.5.
В альтернативном случае или кроме этого, форма В может быть характеризована
спектром FTIR по существу в соответствии с фиг.6.
В альтернативном случае или кроме этого, форма В может быть характеризована
термограммой DSC по существу в соответствии с фиг.7.
В другом предпочтительном варианте осуществлени изобретени предложено
лекарственное вещество натриевой соли парекоксиба, где по меньшей мере
приблизительно 90%, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 95% и
еще более предпочтительно, по существу вс натриева соль парекоксиба присутствует в
виде формы В.
Форма Е
Треть из новых безводных несольватированных кристаллических форм демонстрирует
картину PXRD, имеющую по меньшей мере две величины 2?, выбранные из группы,
состо щей из величин 8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4 градуса, и описана здесь как
форма Е. В альтернативном случае или кроме этого, форма Е может быть характеризована
картиной PXRD, имеющей величины 2?, наход щиес по существу в соответствии с
таблицей 3 в примере 5. В альтернативном случае или кроме этого, форма Е может быть
характеризована картиной PXRD по существу в соответствии с фиг.9.
В альтернативном случае или кроме этого, форма Е может быть характеризована
спектром FTIR по существу в соответствии с фиг.10.
В альтернативном случае или кроме этого форма Е может быть характеризована
термограммой DSC по существу в соответствии с фиг.11.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществлени изобретени предложено
лекарственное вещество натриевой соли парекоксиба, где по меньшей мере
приблизительно 90%, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 95% и
еще более предпочтительно, по существу вс натриева соль парекоксиба присутствует в
виде формы Е.
Получение натриевой соли парекоксиба
35
Натриевую соль парекоксиба, пригодную при получении любых безводных
несольватированных кристаллических форм или любого из лекарственных веществ
натриевой соли парекоксиба, описанных выше, могут быть получены любым подход щим
способом, включа способы, известные сами по себе. В одном таком способе синтез
натриевой соли парекоксиба (III) включает п ть химических стадий, начина с
коммерчески доступных исходных материалов, и показан на схеме 1.
Схема 1
40
45
50
Страница: 7
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
В первой стадии в реакционный сосуд загружают 210 кг дезоксибензоина (IV), 711
литров этанола и 77 литров 80% водной уксусной кислоты. В альтернативном случае могут
быть использованы лед на уксусна кислота (63 литра) и вода (16,5 литра). Смесь
нагревают до 70°С и добавл ют 71 литр 50% водного гидроксиламина и 55 литров воды.
Страница: 8
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Смесь выдерживают при 70°С в течение по меньшей мере 1 часа. В процессе реакции
провод т проверку дл гарантии того, что количество не прореагировавшего
дезоксибензоина (IV) составл ет не более чем 0,5%.
Смесь охлаждают и выдерживают при 45°С, в то врем как добавл ют воду (266
литров) дл кристаллизации продукта. В смесь можно вносить затравку, если
кристаллизаци не начинаетс . Температуру смеси поддерживают при 45°С в течение по
меньшей мере 1 часа и затем медленно добавл ют воду (816 литров) дл полного
осаждени продукта. Смесь охлаждают до 20°С и выдерживают при 20°С в течение по
меньшей мере 1 часа.
Продукт выдел ют, промывают смесью этанола и воды (по меньшей мере 420 литров,
имеющей отношение этанола к воде 1:2) и затем водой (по меньшей мере, 168 литров).
Продукт сушат при температуре до 55°С в вакууме до тех пор, пока остаточное
количество воды будет не больше, чем 0,5%, получа при этом оксим 1,2-дифенилэтанона
(V) с обычным выходом 223 кг (106 мас.%).
Во второй стадии в реакционный сосуд загружают оксим 1,2-дифенилэтанона (V) (93 кг)
и тетрагидрофуран (ТГФ, 620 литров).
Раствор охлаждают и добавл ют н-гексиллитий (248 кг) при поддержании температуры
10°С или ниже. Дл споласкивани линий переноса используют минимальное количество
гептана и жидкость после споласкивани добавл ют к реакционной смеси.
После завершени добавлени н-гексиллити реакционную смесь охлаждают до -15°С
или ниже и добавл ют этилацетат (237 литров). Реакционную смесь гас т добавлением ее
к раствору хлорида натри (41 кг) в воде (474 литра) при поддержании температуры при
15°С или ниже. Реакционный сосуд и линии переноса споласкивают этилацетатом (118
литров).
Слои раздел ют и органическую фазу промывают раствором бикарбоната натри (28,4
кг) в воде (474 литра). Органическую фазу разбавл ют толуолом (355 литров) и смесь
перегон ют при атмосферном давлении до удалени приблизительно двух третей массы.
Гор чий раствор разбавл ют гептаном (1300 литров), охлаждают до 5°С и выдерживают
при 5°С в течение по меньшей мере 1 часа. Осажденный продукт отдел ют и промывают
смесью гептана и толуола (по меньшей мере 110 литров, имеющий отношение гептана к
толуолу 1:1).
Продукт сушат в вакууме при температуре до 50°С, потери при сушке (LOD) будут не
более чем 0,5%, получа при этом 4,5-дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5-изоксазолол (VI) с
обычным выходом 72 кг (77 мас.%).
В третьей стадии в реакционный сосуд загружают 4,5-дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5изоксазолол (VI) (152 кг) и трифторуксусную кислоту (TFA, 116 литров). Смесь
охлаждают и добавл ют хлорсульфоновую кислоту (705 кг) при поддержании температуры
реакционной смеси ниже 25°С.
После завершени добавлени реакционную смесь медленно нагревают до 60°С и
выдерживают при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и гас т
добавлением ее к смеси воды (456 литров) и толуола (570 литров), которую выдерживают
при температуре ниже 25°С во врем этого добавлени . Реакционный сосуд и линии
переноса споласкивают смесью воды (152 литра) и толуола (61 литр). Слои раздел ют и
органическую фазу промывают водой (220 литров).
Органическую фазу обрабатывают водным гидроксидом аммони (190 литров) и смесь
нагревают до 35°С и выдерживают при 35°С в течение по меньшей мере 30 минут. В
процессе реакции провод т проверку дл гарантии того, что рН водной фазы не меньше,
чем 9.
Добавл ют изопропиловый спирт (729 литров) и смесь выдерживают при 35°С в
течение по меньшей мере 1 часа. Смесь охлаждают до 20°С и выдерживают при 20°С в
течение по меньшей мере 1 часа. Осажденный продукт выдел ют и промывают
изопропиловым спиртом (304 литра) и затем водой (по меньшей мере 101 литр).
Страница: 9
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Неочищенный продукт раствор ют в гор чем метаноле (709 литров). Раствор фильтруют
дл удалени осадков и разбавл ют дополнительным метанолом (355 литров) и водой (274
литра). Смесь нагревают до 70°С дл растворени твердого вещества и затем медленно
охлаждают дл инициировани кристаллизации продукта. В смесь можно вносить затравку,
если кристаллизаци не начинаетс ко времени, когда температура достигает 45°С. После
того, как происходит кристаллизаци , смесь перемешивают при 50°С в течение по меньшей
мере 1 часа и затем медленно охлаждают до 5-10°С и выдерживают при такой температуре
в течение по меньшей мере 1 часа. Продукт выдел ют и промывают смесью метанола и
воды (по меньшей мере 95 литров при отношении метанола к воде 3:1). В альтернативном
случае продукт может быть очищен перекристаллизацией из смеси этанола (1300 литров) и
воды (68 литров) с использованием такой же процедуры, кака описана выше.
Продукт сушат в вакууме при температурах до 100°С до тех пор, пока количество
остаточных растворителей, определенных LOD или газовой хроматографией, не будет
больше, чем 0,5%, получа при этом 4-(5-метил-3-фенил-4изоксазолил)бензолсульфонамид (VII) с обычным выходом 103 кг (62 мас.%).
В четвертой стадии в реакционный сосуд загружают 4-(5-метил-3-фенил-4изоксазолил)бензолсульфонамид (VII) (21 кг) и пропионовый ангидрид (86 кг).
Образовавшуюс суспензию нагревают до 50°С и добавл ют серную кислоту (21 мл).
Реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают в течение по меньшей мере 30
минут.
Смесь медленно охлаждают до 50°С дл инициировани кристаллизации продукта.
Смесь выдерживают при 50°С в течение по меньшей мере 30 минут после инициировани кристаллизации. В смесь можно вносить затравку, если кристаллизаци не начинаетс при
50°С. Смесь медленно охлаждают до 0°С и выдерживают в течение по меньшей мере 1
часа дл завершени кристаллизации.
Продукт отдел ют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (80 литров) и частично
сушат на фильтре до тех пор, пока проверка не покажет, что LOD составл ет не больше,
чем 5%, получа при этом н-[[4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)фенил]сульфонил]
пропанамид (VIII) в виде влажного осадка, который перенос т непосредственно на п тую
стадию без дополнительной очистки или сушки.
В п той стадии влажный осадок, полученный в четвертой стадии, раствор ют в
абсолютном этаноле (12,6 кг/кг (VIII), в расчете на сухую массу) при 45°С и смесь
фильтруют дл удалени частиц.
В отдельном реакционном сосуде получают раствор гидроксида натри (приблизительно
5 мас.%) в абсолютном этаноле и мол рность раствора определ ют титрованием.
Вычисленное количество раствора гидроксида натри добавл ют через фильтр на линии к
раствору (VIII) в этаноле и смесь выдерживают при 45°С и добавл ют в нее затравку дл инициировани кристаллизации.
После внесени затравки смесь нагревают до 50°С, выдерживают в течение по меньшей
мере 30 минут и затем охлаждают до 0°С дл завершени кристаллизации. Смесь
перемешивают при 0°С в течение по меньшей мере 30 минут и продукт выдел ют и
промывают холодным абсолютным этанолом (по меньшей мере, 88 кг).
Наконец, продукт сушат в вакууме при температуре до 135°С, получа при этом
натриевую соль парекоксиба (III) с обычным выходом 17,2 кг (82 мас.%).
Должно быть пон тно, что описанный выше способ предложен дл иллюстративных
целей. Варианты указанного выше способа, не выход щие за пределы насто щего
изобретени , включающие услови и масштаб способа, легко могут быть сделаны
специалистом данной области техники.
Получение форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба
Неожиданно было обнаружено, что во врем п той стадии вышеописанного способа
небольшие изменени в услови х сушки вызывают образование различных безводных
сольватированных и гидратированных кристаллических форм. По меньшей мере часть
Страница: 10
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
полученной натриевой соли парекоксиба обычно находитс в форме сольвата этанола.
Можно получить сольваты этанола натриевой соли парекоксиба, имеющие различные
стехиометрии, т.е. больше или меньше сольватов этанола, что непосредственно св зано с
эффективностью сушки.
Вне зависимости от кристаллической формы натриевой соли парекоксиба, полученной в
п той стадии, если температуру повышают приблизительно до 210°С во врем или после
сушки, натриева соль парекоксиба превращаетс в форму А. При охлаждении натриева соль парекоксиба сохран етс в виде формы А.
В соответствии с этим предложен первый способ получени формы А натриевой соли
парекоксиба, содержащий стадию нагревани кристаллической формы натриевой соли
парекоксиба, отличной от формы А, до температуры приблизительно от 210°С до точки
плавлени натриевой соли парекоксиба в течение периода времени, достаточного дл превращени натриевой соли парекоксиба в форму А, и охлаждени образовавшейс формы А натриевой соли парекоксиба до температуры окружающей среды.
Кроме того, было обнаружено, что смесь формы А и сольвата этанола натриевой соли
парекоксиба может быть превращена по существу в чистую форму А нагреванием смеси
при давлении окружающей среды в течение приблизительно 3 часов приблизительно при
150°С.
В соответствии с этим предложен второй способ получени формы А натриевой соли
парекоксиба, включающий стадию нагревани сольвата этанола натриевой соли
парекоксиба в присутствии формы А натриевой соли парекоксиба до температуры
приблизительно от 150°С до точки плавлени натриевой соли парекоксиба в течение
периода, достаточного дл превращени сольвата этанола в форму А, и охлаждение
образовавшейс формы А натриевой соли парекоксиба до температуры окружающей
среды.
Также было обнаружено, что аморфна форма натриевой соли парекоксиба, котора может быть получена растворением любой твердой формы натриевой соли парекоксиба в
воде с последующей лиофилизацией, превращаетс в форму А при нагревании
приблизительно от 125°С до приблизительно 130°С в отсутствие влаги.
В соответствии с этим, предложен третий способ получени формы А натриевой соли
парекоксиба, включающий стадию нагревани аморфной или лиофилизованной натриевой
соли парекоксиба, по существу в отсутствие влаги, до температуры приблизительно от
125°С до точки плавлени натриевой соли парекоксиба в течение периода, достаточного
дл превращени аморфной или лиофилизованной натриевой соли парекоксиба в форму
А, и охлаждение образовавшейс формы А натриевой соли парекоксиба до температуры
окружающей среды.
Способ получени лекарственного вещества натриевой соли парекоксиба, содержащего
по меньшей мере 90% формы А, включает стадии (а) кристаллизации натриевой соли
парекоксиба из кристаллизующего растворител (например, этанола) дл получени кристаллической формы натриевой соли парекоксиба и (b) нагревани образовавшейс кристаллической натриевой соли парекоксиба при температуре приблизительно от 110°С
до приблизительно 230°С дл получени требуемого лекарственного вещества натриевой
соли парекоксиба.
При уровн х относительной влажности (RH) выше, чем приблизительно 60% RH, форма
А превращаетс со временем в гидратированную кристаллическую форму. Полное
превращение в гидрат происходит, например, после выдерживани формы А под
воздействием приблизительно 75% RH в течение от приблизительно 3 до приблизительно
7 дней. Было обнаружено, что когда такой гидрат сушат при температуре окружающей
среды, например, сушкой над эффективным дессикантом, таким как Р2О5, форма твердого
состо ни не превращаетс оп ть в форму А, но вместе этого становитс формой В.
В соответствии с этим, предложен способ получени формы В натриевой соли
парекоксиба, включающий стадию сушки гидратированной кристаллической формы
Страница: 11
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
натриевой соли парекоксиба над дессикантом при температуре ниже, чем температура,
котора вызывает образование формы А, с образованием формы В натриевой соли
парекоксиба.
Форма Е натриевой соли парекоксиба может быть получена перекристаллизацией
сольвата этанола натриевой соли парекоксиба из гептана с образованием кристаллов
формы Е.
Свойства форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба
Изотермы сорбции влаги дл форм А, В и Е при температуре окружающей среды
показаны на фиг.4, 8 и 12, соответственно. Форма А сорбирует меньше, чем 1% влаги при
RH приблизительно ниже 60%, но при RH приблизительно выше 60% имеет склонность
сорбировать воду и даже разжижатьс . Формы В и Е вл ютс менее гигроскопичными, чем
форма А, тем самым обнаружива слабую тенденцию к сорбции воды даже при RH
приблизительно до 80%.
Более низка гигроскопичность форм В и Е по сравнению с формой А может быть
согласована посредством ссылки на относительную термодинамическую стабильность этих
форм твердых состо ний. Как показано на диаграмме энерги /температура фиг.17, форма
А имеет более высокий уровень энергии, чем формы В и Е, которые сходны друг с другом.
Считаетс , без претензий на теорию, что формы В и Е вл ютс менее гигроскопичными,
чем форма А, поскольку они имеют более низкий уровень энергии, т.е. наход тс в более
термодинамически стабильных состо ни х.
Относительна легкость, с которой форма А может быть получена из других форм
твердых состо ний натриевой соли парекоксиба в промышленном масштабе, например,
способом нагревани и охлаждени , вл етс неожиданной и обеспечивает основное
коммерческое преимущество формы А. После получени форма А про вл ет высокую
степень стабильности и в этом отношении обеспечивает преимущество над гидратами и
сольватами, например, считаетс , что результатом способа, предложенного в
цитированном выше патенте США № 5932598, вл етс сольват этанола. Существование
различных гидратов и сольватов с различными стехиометри ми приводит к изменению
продукта, которое преодолеваетс насто щим изобретением. Когда требуетс более
низка гигроскопичность, форма В и форма Е имеют преимущество в этом отношении над
формой А.
Полезность форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба
Как указано ранее, новые кристаллические формы натриевой соли парекоксиба,
предложенные насто щим изобретением, вл ютс особенно подход щими дл использовани в качестве лекарственного вещества или API, которое можно хранить до
тех пор, пока оно не будет готово дл последующей обработки дл получени фармацевтической композиции. Эти формы можно, если нужно, включить как таковые
вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами в
препарат в твердом состо нии, такой как таблетка или капсула дл перорального
введени или гель или пластырь дл местного введени . Если необходимо, размер частиц
этих кристаллических форм может быть уменьшен или сделан более равномерным путем
размалывани или измельчени или другими физическими способами перед получением
препарата.
В альтернативном случае новые кристаллические формы могут быть превращены в
некристаллическую форму, например, раствор или аморфную форму, при получении
фармацевтической композиции. Например, новые кристаллические формы могут быть
рассмотрены как стабильные промежуточные продукты способа.
В одном варианте осуществлени насто щего изобретени предложен способ
получени фармацевтической композиции, полезной при лечении СОХ-2-опосредованного
нарушени , причем способ включает стадию растворени в водной среде лекарственного
вещества натриевой соли парекоксиба, где по меньшей мере 90% натриевой соли
парекоксиба находитс в одной или нескольких формах из форм А, В и Е, вместе по
меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, с образованием
Страница: 12
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
раствора.
Таким раствором может быть готова к применению инъецируема композици . В
альтернативном случае такой раствор может быть подвергнут дополнительной стадии
лиофилизации дл получени твердой фармацевтической композицией в форме частиц,
содержащей натриевую соль парекоксиба. Така композици может быть восстановлена
добавлением парентерально приемлемого водного разбавител с образованием
инъецируемого раствора натриевой соли парекоксиба. Подразумеваетс , что термин
"раствор", используемый в отношении материала, который нужно лиофилизовать, включает
суспензию, а также истинный раствор.
В соответствии с насто щим изобретением, предпочтительно, чтобы по меньшей мере
приблизительно 90%, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 95%
лекарственного вещества, которое раствор ют в водной среде перед образованием
фармацевтической композиции, было формой А или формой В, или формой Е. Наиболее
предпочтительно, когда такое лекарственное средство вл етс по существу чистой фазой
формы А, формы В или формы Е.
Терапевтический способ применени Лекарственное вещество согл??сно изобретению после превращени или включени в
фармацевтическую композицию, как указано выше, вл етс полезным при лечении и
профилактике очень широкого диапазона нарушений, опосредованных СОХ-2, включа , но
не ограничива сь перечисленным, нарушени , характеризующиес воспалением, болью
и/или лихорадкой. Такие композиции вл ютс особенно ценными в качестве
противовоспалительных агентов, таких как агенты дл лечении артрита, дополнительное
преимущество которых состоит в том, что они обладают значительно менее вредными
побочными действи ми, особенно при системном введении, чем композиции общеприн тых
NSAID, которые лишены селективности в отношении СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. Таким
образом, композиции по изобретению вл ютс особенно полезными в качестве
альтернативы общеприн тым NSAID, когда такие NSAID вл ютс противопоказанными,
например, дл пациентов с пептической звой, гастритом, региональным энтеритом,
неспецифическим звенным колитом, дивертикулитом или с историей болезни с
рецидивами желудочно-кишечных повреждений; дл лечени желудочно-кишечного
кровотечени , нарушений коагул ции, включающих анемию, такую как
гипопротромбинеми , гемофилию или другие проблемы кровотечени ; заболевани почек,
или дл введени пациентам перед хирургической операцией или пациентам, получающим
антикоагул нты.
Рассматриваемые композиции вл ютс полезными при лечении различных артритных
нарушений, включающих, но не ограничивающихс перечисленным, ревматоидный артрит,
спондилоатропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку,
ювенильный артрит.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении астмы, бронхита, менструальных
болей, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита,
цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, в том числе ВИЧ-индуцированного апоптоза,
люмбаго, заболевани печени, включа гепатит, относ щихс к коже состо ний, таких как
псориаз, экзема, ожоги, дерматит и повреждение ультрафиолетовой радиацией, в том
числе солнечный ожог, и послеоперационного воспалени .
Такие композиции вл ютс полезными дл лечени желудочно-кишечных состо ний,
таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром
раздраженной толстой кишки и неспецифический звенный колит.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении воспалени при таких
заболевани х, как головные боли типа мигрени, узелковый периартериит, тироидит,
гипопластическа анеми , болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическа лихорадка,
диабет типа I, заболевание невромышечного соединени , включа т желую миастению,
заболевание белого вещества, в том числе рассе нный склероз, саркоидоз, нефротический
синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность,
Страница: 13
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
опухание, встречающеес после повреждени , в том числе отек головного мозга, ишеми миокарда и тому подобное.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении глазных заболеваний, таких как
ретинит, конъюнктивит, ретинопатии, увеит, глазна фотофоби и острое повреждение
глазной ткани.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении воспалени легких, такого как
воспаление легких, св занное с вирусными инфекци ми и муковисцидозом, и при
резорбции костей, такого как резорбци костей, св занна с остеопорозом.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении некоторых нарушений центральной
нервной системы, таких как кортикальные деменции, включающие болезнь Альцгеймера,
нейродегенераци и повреждение центральной нервной системы, вл ющеес результатом удара, ишемии и травмы. Термин "лечение" в насто щем контексте включает
частичное или общее ингибирование деменций, включающих болезнь Альцгеймера,
васкул рную деменцию, полиинфарктную деменцию, пресенильную деменцию,
алкогольную деменцию и сенильную деменцию.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении аллергического ринита,
респираторного дистресс-синдрома, синдрома шока эндотоксина и заболевани печени.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении боли, включающей, но не
ограничивающейс перечисленным, послеоперационную боль, зубную боль, мышечную
боль и боль, вл ющуюс результатом ракового заболевани . Например, такие композиции
вл ютс полезными дл успокоени или ослаблени боли, лихорадки и воспалени при
различных состо ни х, включающих ревматическую лихорадку, грипп и другие вирусные
инфекции, включающие насморк, боль по сницы и шейную боль, дисменорею, головную
боль, зубную боль, раст жени и деформации, миозит, невралгию, синовит, артрит, в том
числе ревматоидный артрит, дегенеративные заболевани суставов (остеоартрит), подагру
и алкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги и повреждение после хирургических и
стоматологических процедур.
Такие композиции вл ютс полезными дл лечени и профилактики св занных с
воспалением сердечно-сосудистых нарушений, включа сосудистые заболевани ,
заболевание коронарных артерий, аневризму, отторжение сосудистых трансплантатов,
артериосклероз, атеросклероз, включающий атеросклероз сердечного трансплантата,
инфаркт миокарда, эмболию, удар, тромбоз, включающий венозный тромбоз, стенокардию,
включа нестабильную стенокардию, воспаление коронарных бл шек, вызванное
бактери ми воспаление, включа воспаление, индуцированное Chlamydia, воспаление,
индуцированное вирусами, и воспаление, св занное с хирургическими процедурами,
такими как сосудиста трансплантаци , включающа шунтирование коронарной артерии,
процедуры реваскул ризации, включающие ангиопластику, стентовое размещение,
эндартерэктомию или другие инвазивные процедуры, св занные с артери ми, венами и
капилл рами.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении относ щихс к ангиогенезу
нарушений у пациента, например, дл ингибировани ангиогенеза опухоли. Такие
композиции вл ютс полезными при лечении неоплазии, включа метастазы;
офтальмологических состо ний, таких как отторжение корнеального трансплантата,
глазна реваскул ризаци , ретинальна реваскул ризаци , включающа образование
новых сосудов после повреждени или инфекции, диабетическую ретинопатию,
дегенерацию желтого п тна, ретролентальную фиброплазию и реваскул рную глаукому;
звенных заболеваний, таких как зва желудка; патологических, но незлокачественных
состо ний, таких как гемангиомы, включающие детские гемангиомы, ангиофиброма
носовой части глотки и бессосудистый некроз костей, и нарушений женской
репродуктивной системы, таких как эндометриоз.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении предраковых заболеваний, таких
как старческий кератоз.
Такие композиции вл ютс полезными в профилактике, лечении и ингибировании
Страница: 14
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
доброкачественных и злокачественных опухолей и неоплазии, включающей неоплазию с
метастазами, например, при колоректальном раке, раке головного мозга, костном раке,
неоплазии, образованной из эпителиальных клеток (эпителиальна карцинома), такой как
карцинома базальных клеток, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак
губ, рак ротового отверсти , рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, рак толстой
кишки, рак печени, рак мочевого пузыр , рак поджелудочной железы, рак ичников, рак
шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, такой как раковые заболевани сквамозных клеток и базальных клеток, рак простаты, карцинома почечных клеток и
другие известные раковые заболевани , которые оказывают действие на эпителиальные
клетки на всем прот жении тела. Предполагаетс , что неоплази ми, дл которых
композиции изобретени вл ютс особенно полезными, вл ютс желудочно-кишечный
рак, пищевод Баррета, рак печени, рак мочевого пузыр , рак поджелудочной железы, рак
ичников, рак простаты, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы и рак кожи.
Такие композиции могут быть использованы при лечении пациентов, имеющих
аденоматозные полипы, включа пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP).
Кроме того, такие композиции могут быть использованы дл профилактики образовани полипов у пациентов с риском FAP.
В частности, композиции могут быть использованы при лечении, профилактике и
ингибировании лентигинозной меланомы периферических частей тела, старческого
кератоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденосаркомы,
аденосквамозной карциномы, астроцитных опухолей, карциномы бартолиновых желез,
базалиомы, рака молочной железы, карциномы бронхиальных желез, капилл рной
гемангиомы, карциноидов, карциносаркомы, кавернозной гемангиомы, холангиокарциномы,
хондросаркомы, папилломы или карциномы сосудистого сплетени , рака почки, Тклеточной лимфомы (mycosis fungoides), цистаденомы, диспластических невусов, опухоли
эндодермального синуса, эндометриальной гиперплазии, эндометриальной стромальной
саркомы, эндометриоидной аденокарциномы, эпендимомы, эпителиоидного ангиоматоза,
саркомы Эвинга, фиброламелл рной саркомы, фокальной узелковой гиперплазии,
гастриномы, герминомы, глиобластомы, глюкагономы, гемангиобластомы,
гемангиоэндотелиомы, гемангиомы, печеночной аденомы, печеночного аденоматоза,
гепатоклеточной карциномы, инсулиномы, внутриэпителиальной неоплазии,
межэпитеальной плоскоклеточной неоплазии, инвазивной плоскоклеточной карциномы,
саркомы Капоши, крупноклеточной саркомы, лейомиосаркомы, лентиго-злокачественной
меланомы, злокачественной меланомы, злокачественных мезотелиальных опухолей,
медуллобластомы, медуллоэпителиомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы,
мукоэпидермоидной карциномы, нейробластомы, нейроэпителиальной аденокарциномы,
узелковой меланомы, овс новидно-клеточной карциномы, олигодендроглиомы,
остеосаркомы, папилл рной сывороточной аденокарциномы, шишковидных опухолей,
опухолей гипофиза, плазмацитомы, псевдосаркомы, легочной бластомы, рака почки,
ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, сывороточной карциномы, мелкоклеточного
рака, карциномы м гких тканей, соматостатин-секретирующей опухоли, сквамозной
карциномы, плоскоклеточного рака, субмезотелиальной карциномы, поверхностной
меланомы, недифференцированной карциномы, увеальной меланомы, веррукозной
карциномы, липомы, хорошо дифференцированной карциномы и опухоли Вильма.
Такие композиции ингибируют индуцированное простаноидом сокращение гладких мышц
путем ингибировани синтеза контрактильных простаноидов и поэтому могут быть
использованы при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и св занных с
эозинофилами нарушений. Они могут быть также использованы дл снижени потери
костной массы, особенно у послеменопаузных женщин (т.е. дл лечени остеопороза) и
дл лечени глаукомы.
Композиции по изобретению предпочтительно используют дл лечение ревматоидного
артрита и остеоаритрита, устранени боли (особенно боли после хирургии полости рта,
боли после общей хирургии, боли после ортопедической хирургии и острых обострений
Страница: 15
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
остеоартрита), дл профилактики и лечени головной боли и мигрени, дл лечени болезни Альцгеймера и дл химиопрофилактики рака толстой кишки.
Введение может быть проведено любым путем, включающим парентеральный,
пероральный, ректальный, внутрилегочный, назальный, внутриушной и местный путь.
Местное нанесение композиции натриевой соли парекоксиба, полученной из одной или
нескольких форм А, В и Е, может быть особенно полезным при лечении любого вида
кожного нарушени , имеющего воспалительный компонент, независимо от того, вл етс ли нарушение злокачественным, незлокачественным или предраковым, включающего
образование рубца и кетоз и включающего также ожоги и солнечное повреждение,
например, солнечный ожог, морщины и т.д. Такие композиции могут быть использованы
дл лечени воспалени , вл ющегос результатом различных кожных повреждений,
включающих, без ограничени , повреждени , вызванные вирусными заболевани ми,
включающими герпесные инфекции (например, звы на коже, герпес половых органов),
опо сывающий герпес и ветр ную оспу. Другие повреждени или поражени на коже,
которые можно лечить такими композици ми, включают пролежни (decubitus ulcers),
гиперпролиферативную активность в эпидермисе, потницу, псориаз, экзему, акне,
дерматит, чесотку, наросты и розовые угри. Такие композиции могут также облегчать
процессы заживлени после хирургических процедур, в том числе косметических процедур,
таких как химическое шелушение кожи, лазерна обработка, дермабрази , косметическа операци на лице по устранению морщин, хирурги век и т.д.
Помимо того, что композиции по изобретению вл ютс полезными дл лечени человека, они вл ютс также полезными дл ветеринарного лечени животныхкомпаньонов человека, экзотических животных, сельскохоз йственных животных и т.п.,
особенно млекопитающих, в том числе грызунов. Более определенно, композиции по
изобретению вл ютс полезными дл ветеринарного лечени СОХ-2-опосредованных
нарушений у лошадей, собак и кошек.
Насто щие композиции могут быть использованы в комбинационных терапи х с
опиоидами и другими анальгетиками, в том числе с наркотическими анальгетиками,
антагонистами рецептора Mu, антагонистами рецептора Карра, ненаркотическими (т.е. не
без аддикции) анальгетиками, ингибиторами захвата моноамина, регулирующими аденозин
агентами, каннабиноидными производными, антагонистами вещества Р, антагонистами
рецептора нейрокинина-1 и блокаторами натриевых каналов среди других лекарственных
средств. Предпочтительные комбинационные терапии включают использование
композиции по изобретению с одним или несколькими соединени ми, выбранными из
ацеклофенака, ацеметацина, ?-ацетамидокапроновой кислоты, ацетаминофена,
ацетаминосалола, ацетанилида, ацетилсалициловой кислоты, S-аденозилметионина,
алклофенака, алфентанила, аллилпродина, алминопрофена, алоксиприна, алфапродина,
алюмини бис(ацетилсалицилата), амфенака, аминохлортеноксазина, 3-амино-4гидроксимасл ной кислоты, 2-амино-4-пиколина, аминопропилона, аминопурина,
амиксетрина, салицилата аммони , ампироксикама, амтолметин гуацила, анилеридина,
антипирина, салицилата антипирина, антрафенина, апазона, аспирина, балзалазида,
бендазака, бенорилата, беноксапрофена, бензпиперилона, бензидамина, бензилморфина,
берберина, бермопрофена, бензитрамида, ?-бисаболола, бромфенака, пбромацетанилида, 5-бромсалициловой кислоты ацетата, бромосалигенина, буцетина,
буклоксовой кислоты, буколома, буфексамака, бумадизона, бупренорфина, бутацетина,
бутибуфена, буторфанола, ацетилсалицилата кальци , карбамазепина, карбифена,
карпрофена, карзалама, хлорбутанола, хлортеноксазина, холина салицилата, цинхофена,
цинметацина, цирамадола, клиданака, клометацина, клонитазена, клониксина, клопирака,
клова, кодеина, кодеина метилбромида, кодеина фосфата, кодеина сульфата,
кропропамида, кротетамида, дезоморфина, дексоксадрола, декстроморамида, дезоцина,
диампромида, диклофенака, дифенамизола, дифенпирамида, дифлунизала,
дигидрокодеина, дигидрокодеинона енола ацетата, дигидроморфина, дигидроксиалюмини ацетилсалицилата, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена,
Страница: 16
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
диоксафетилбутирата, дипипанона, дипироцетила, дипирона, дитиазола, дроксикама,
эморфазона, знфенамовой кислоты, эпиризола, эптазоцина, этанерцепта, этерсалата,
этензамида, этогептазина, зтоксазена, этилметилтиамбутена, этилморфина, этодолака,
этофенамата, этонитазена, эвгенола, фелбинака, фенбуфена, фенклозовой кислоты,
фендозала, фенопрофена, фентанила, фентиазака, фепрадинола, фепразона,
флоктафенина, флуфенамовой кислоты, флуноксапрофена, флуорезона, флупиртина,
флупрокуазона, флурбипрофена, фосфозала, гентизовой кислоты, глафенина,
глукаметацина, гликол салицилата, гва зулена, гидрокодона, гидроморфона,
гидроксипетидина, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, имидазола салицилата,
индометацина, индопрофена, инфликсимаба, интерлекина-10, изофезолака, изоладола,
изометадона, изониксина, изоксепака, изоксикама, кетобемидона, кетопрофена,
кеторолака, п-лактофенетида, лефетамина, леворфанола, лексипафанта, лофентанила,
лоназолака, лорноксикама, локсопрофена, лизина ацетилсалицилата, ацетилсалицилата
магни , меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, меперидина,
мептазинола, мезаламина, метазоцина, метадона, метотримепразина, метиазиновой
кислоты, метофолина, метопона, мофебутазона, мофезолака, моразона, морфина,
морфина гидрохлорида, морфина сульфата, морфина салицилата, мирофина, набуметона,
налбуфина, 1-нафтилсалицилата, напроксена, нарцеина, нефопама, никоморфина,
нифеназона, нифлумовой кислоты, нимезулида, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилида,
норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, олсалазина, опиума,
оксацепрола, оксаметацина, оксапрозина, оксикодона, оксиморфона, оксифенбутазона,
папаверетума, паранилина, парсалмида, пентазоцина, перизоксала, фенацетина,
фенадоксона, феназоцина, феназопиридина гидрохлорида, феноколла, феноперидина,
фенопиразона, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата,
фенирамидола, пикетопрофена, пиминодина, пипебузона, пиперилона, пиразолака,
пиритрамида, пироксикама, пирпрофена, пранопрофена, проглуметацина, прогептазина,
промедола, пропацетамола, пропирама, пропоксифена, пропифеназона, прокуазона,
протизиновой кислоты, рамифеназона, ремифентанила, римазоли метилсульфата,
салацетамида, салицина, салициламида, салициламид-о-уксусной кислоты, салицилсерной
кислоты, салсалата, салверина, симетрида, салицилата натри , суфентанила,
сульфазалазина, сулиндака, супероксид дисмутазы, супрофена, суксибузона,
талнифлумата, тенидапа, теноксикама, терофенамата, тетрандрина, тиазолинобутазона,
тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тилидина, тиноридина, толфенамовой кислоты,
толметина, трамадола, тропезина, виминола, ксенбуцина, ксимопрофена, залтопрофена,
зисонотида и зомепирака (см. The Merck Index, 13 th Edition (2001), Therapeutic Category
and Biological Activity Index, списки здесь озаглавлены "Analgesic", "Antiinflammatore" and "Antipyretic").
Особенно предпочтительные комбинационные терапии включают использование
композиции по изобретению с опиоидным соединением, более определенно, когда
опиоидным соединением вл етс кодеин, меперидин, морфин или их производные.
Соединение, вводимое в комбинации с композицией по изобретению, можно изготовить
отдельно от нее и вводить любым подход щим путем, в том числе перорально, ректально,
парентерально или местным нанесением на кожу или на другое место. В альтернативном
случае соединение, которое ввод т в комбинации с насто щей композицией, может быть
изготовлено вместе с ней в виде композиции в форме пластинки с покрытием.
В варианте осуществлени изобретени , особенно когда СОХ-2-опосредованным
состо нием вл етс головна боль или мигрень, насто щую композицию ввод т в
комбинационной терапии с вазомодул тором, предпочтительно, производным ксантина,
имеющим вазомодул торное действие, более предпочтительно, с алкилксантиновым
соединением.
Комбинационные терапии, в которых алкилксантиновое соединение ввод т совместно в
композицией, предлагаемой здесь, включены в насто щий вариант осуществлени изобретени , независимо от того, вл етс ли алкилксантин вазомодул тором, и
Страница: 17
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
независимо от того, относитс ли терапевтическа эффективность комбинации до любой
степени к вазомодул торному действию. Термин "алкилксантин" здесь включает в себ производные ксантина, имеющие один или несколько С1-4-алкильных, предпочтительно,
метильных заместителей, и фармацевтически приемлемые соли таких производных
ксантина. Особенно предпочтительными вл ютс диметилксантины и триметилксантины,
в том числе кофеин, теобромин и теофиллин. Наиболее предпочтительно,
алкилксантиновым соединением вл етс кофеин.
Вазомодул тор или алкилксантиновый компонент комбинационной терапии может быть
введен в любой подход щей лекарственной форме любым подход щим путем, в том числе
перорально, ректально, парентерально или местным нанесением на кожу или на другое
место. Вазомодул тор или алкилксантин может быть, необ зательно, приготовлен
совместно с насто щей композицией в виде одной чрескожной лекарственной формы.
Таким образом, чрескожна композици по изобретению необ зательно содержит как
валдекоксиб или его пролекарство, или его соль, так и вазомодул тор или алкилксантин,
такой как кофеин, в суммарных и относительных количествах, которые вл ютс терапевтически эффективными.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры содержат подробные описани , которые иллюстрируют
изобретение без ограничени его объема любым путем. Все проценты вл ютс массовыми, если не оговорено особо. Исходный материал, натриевую соль парекоксиба,
используемый в каждом из следующих примеров, получают в соответствии с указанной
выше схемой 1.
Пример 1: Получение формы А
Форму А натриевой соли парекоксиба получали каждым из следующих способов.
1. Водный раствор натриевой соли парекоксиба лиофилизуют. Образовавшуюс аморфную натриевую соль парекоксиба помещают в чашку DSC в отсутствие влаги и
подвергают нагреванию со скоростью 10°С/минуту. Кристаллизаци натриевой соли
парекоксиба происходит как экзотермический процесс приблизительно при 125-130°С.
Форму А кристаллов подтверждают одним или несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC
и сорбции влаги, описываемыми ниже.
2. Смесь формы А и сольвата этанола натриевой соли парекоксиба в общем количестве
10 г помещают в сушильный шкаф при 150°С и при давлении окружающей среды на 3 часа.
Образовавшеес твердое вещество охлаждают в сосуде-дессикаторе, содержащем
дессикант Drierite, и форму А кристаллов подтверждают одним или несколькими способами
из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
3. Обнаружено, что форма Е натриевой соли парекоксиба превращаетс в форму А как
переход в твердом состо нии, наблюдаемый при помощи DSC как эндотермический
процесс в виде широкой полосы приблизительно 210°С. Форму А подтверждают одним или
несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
Форму А характеризовали данными PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, как показано на
фиг.1-4, соответственно.
Пример 2: Получение формы В
Форму В натриевой соли парекоксиба получали каждым из следующих способов.
1. Форму А натриевой соли парекоксиба подвергают воздействию условий с RH
приблизительно 75% в течение нескольких дней дл получени гидратированной
кристаллической формы. Гидратированную форму затем сушат над дессикантом. Форму В
образовавшегос твердого вещества подтверждают одним или несколькими способами из
PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
2. Сольват этанола натриевой соли парекоксиба получают перекристаллизацией 11,5 г
натриевой соли парекоксиба в 100 мл этанола нагреванием дл кип чени на гор чей
пластине с магнитным перемешиванием с последующим охлаждением в услови х
окружающей среды до комнатной температуры. Отдельно приблизительно 1 г затравочных
кристаллов формы В добавл ют к 450 мл гептана. Свежеполученный сольват этанола
Страница: 18
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
собирают вакуумным фильтрованием и сразу перенос т в суспензию в гептане,
содержащую затравочные кристаллы формы В. Образовавшуюс суспензию нагревают дл кип чени с обратным холодильником в течение 4 часов с энергичным перемешиванием
магнитной мешалкой. Кристаллы собирают вакуумным фильтрованием и сушат при 40°С в
глубоком вакууме на прот жении ночи, и форму В кристаллов подтверждают одним или
несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
Форму В характеризовали данными PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, как показано на
фиг.5-8, соответственно.
Пример 3: Получение формы Е
Форму Е натриевой соли парекоксиба получают следующим образом. Натриевую соль
парекоксиба в форме кристаллов сольвата этанола, полученную способом 2 примера 2,
перенос т к 450 мл гептана без внесени затравки. Образовавшуюс суспензию нагревают
дл кип чени с обратным холодильником в течение 4 часов с энергичным
перемешиванием магнитной мешалкой. Кристаллы собирают вакуумным фильтрованием и
сушат при 40°С в глубоком вакууме на прот жении ночи, и форму Е кристаллов
подтверждают одним или несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги,
описываемыми ниже.
Форму Е характеризовали данными PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, как показано на
фиг.9-12, соответственно.
Пример 4: PXRD
Данные порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD) собирали дифрактометром
Siemens D5000 или Inlet Multipurpose с использованием Cu-K?-радиации при напр жении 30
кВ и токе 30 мА. Inel был снабжен чувствительным к положению детектором, который
учитывал все обнаруживаемые данные дифракции одновременно. Дифрактометр
калибровали против внутренних стандартов из кремни и слюды нар ду с пр мым пучком.
Капилл рные измерени проводили в 1 мм запа нных стекл нных капилл рах,
установленных на головке гониометра в капилл рной печи. Дл капилл рных измерений
дифрактометр калибровали против кремни и пр мого пучка.
Дифракционные картины дл форм А, В и С натриевой соли парекоксиба показаны на
фиг.1, 5 и 9, соответственно, и дифракционные пики дл каждой формы перечислены в
таблицах 1, 2 и 3, соответственно.
Таблица 1
Пики PXDR дл формы А
d-рассто ние (Е) Угол 2 ? ( ±0,2) Интенсивность (%)
35
40
15,7
5,6
9,3
9,6
100,0
10,3
8,0
11,0
12,7
6,1
14,5
6,0
5,4
16,5
6,5
4,0
22,0
1,3
3,7
24,0
3,7
3,5
25,3
2,5
Таблица 2
Пики PXDR дл формы B
d-рассто ние (Е) Угол 2 ? ( ±0,2) Интенсивность (%)
45
50
20,9
4,2
74,3
10,6
8,3
81,1
7,2
12,3
39,3
7,2
12,4
22,7
6,9
12,8
100,0
6,8
13,0
8,0
6,0
14,8
1,0
5,4
16,4
22,0
5,3
16,7
14,6
5,2
16,1
9,7
5,1
17,5
32,4
Страница: 19
RU 2 300 529 C2
5
4,7
18,7
0,9
4,4
20,1
8,6
4,3
20,6
3,0
4,3
20,8
8,1
3,9
22,7
4,0
3,9
22,9
2,6
3,7
23,8
21,4
3,7
24,2
23,4
3,6
24,7
74,9
Таблица 3
Пики PXDR дл формы E
10
d-рассто ние (Е) Угол 2 ? ( ±0,2) Интенсивность (%)
15
20
25
30
35
40
45
50
10,0
8,8
7,9
11,3
26,2
12,7
6,9
12,8
100,0
5,8
15,3
5,4
5,7
15,6
22,4
5,1
17,4
45,0
4,7
18,7
25,7
4,5
19,9
4,1
4,2
21,1
3,8
4,1
21,5
3,2
4,0
22,4
40,8
3,9
22,7
25,5
3,8
23,5
11,5
3,7
24,2
0,9
3,6
25,0
5,8
3,5
25,7
9,6
3,4
25,9
3,9
3,4
26,4
35,2
3,3
26,8
7,4
3,2
27,8
2,6
Пример 5: спектроскопи FTIR
Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье (FTIR) регистрировали
спектрофотометром Nicolet Nexus 670 FT-IR. Образцы сканировали с использованием
вспомогательного устройства дл получени ослабленного общего коэффициента
отражени (ATR) Nicolet SMART DuraSamp1IR. Образцы сканировали при разрешении 4
см -1 с усреднением всего 64 просмотра от 4000 до 400 см -1.
Спектры FTIR форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба в диапазоне от 4000 до 500
см -1 показаны на фиг.2, 6 и 10, соответственно.
Пример 6: DSC
Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) собирали Mettler-Toledo
DSC 821. Температуру и энтальпию калибровали с индиевыми и цинковыми внутренними
стандартами. Образцы анализировали либо в герметизированных, либо в проколотых
шпилькой 40 мкл алюминиевых чашках при температуре от 25°С до 300°. Скорость
нагревани была 10°/минуту и скорость продувани азота была 50 мл/минуту.
Термограммы DSC дл форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба показаны на фиг.3, 7
и 11, соответственно.
Форма А демонстрировала единственную эндотерму плавлени с началом
приблизительно 273,1°С (?Нt = 23,8 кДж/моль). Форма В демонстрировала эндотерму с
началом приблизительно 195,9°С (?Нt = 20,71 кДж/моль), представл ющую превращение в
форму А, затем четкую эндотерму плавлени дл формы А при 273,7°С. Форма Е
демонстрировала широкую эндотерму с началом приблизительно 206,6°С (?Нt = 18,3
кДж/моль), представл ющую превращение в форму А, затем четкую эндотерму плавлени дл формы А при 273,2°С. Микроскопией в гор чей стадии было подтверждено, что
превращени дл форм В и Е в форму А перед плавлением вл ютс твердофазными
Страница: 20
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
переходами.
На основании правила теплоты перехода считают, что как форма В, так и форма Е
энантиотропически относ тс к форме А, это означает, что имеетс изменение в св зи
стабильности между формами вблизи температуры перехода Тt. Определение Tt дл форм
В и Е относительно формы А проводили посредством использовани данных
эвтектического плавлени .
Эвтектические смеси получали из ссылочного соединени (RC) и каждой из форм А, В и
С натриевой соли парекоксиба. Затем данные теплоты плавлени использовали дл вычислени разности свободных энергий между кристаллическими формами при
эвтектической температуре (уравнение 1):
где хej и xei представл ют собой мол рную часть кристаллических форм i и j,
соответственно, в эвтектике; (Gj-Gj) представл ет собой разность свободных энергий между
кристаллическими формами i и j при Тei; ?Hmej и ?Hmei представл ют собой энтальпию
эвтектического плавлени кристаллических форм j и i, соответственно; Тei и Tej
представл ют собой температуры эвтектического плавлени кристаллических форм i и j,
соответственно; ?С pij представл ет собой изменение теплоемкости на концах
эвтектического плавлени и R представл ет собой константу идеального газа.
Данные эвтектического плавлени дл форм А, В и Е с выбранными ссылочными
соединени ми привод тс в таблице 4.
Таблица 4
Данные эвтектического плавлени дл форм А, В и Е
Форма А
25
точка плавлени , °С
Форма В
Форма Е
274-276 Фазовое превращение Фазовое превращение
RC вл етс фенацетином
30
xe
0,25
0,25
0,25
Те, °С (средн )
118,2
124,7
124,7
?Нme, кДж/моль
24,64
25,99
27,08
RC вл етс бензанилидом
xe
0,17
0,18
0,18
Те, °С (средн )
155,6
156,6
156,2
?Нme, кДж/моль
28,32
31,95
31,42
RC вл етс салофеном
35
40
xe
0,42
0,42
0,42
Те, °С (средн )
171,7
170,1
170,1
?Нme, кДж/моль
25,82
36,83
34,62
Данные эвтектического плавлени подтверждают энантиотропную св зь между формами
А и либо В, либо Е. Другие термодинамические параметры, полученные из диаграмм ?GT (?S) и ?G/T-1/T (?H), привод тс в таблице 5. ?Н дл пар форма Е/форма А и форма
В/форма А из измерений калориметрии растворов также предложены в таблице 5 дл сравнени .
Таблица 5
Термодинамические параметры
45
Формы/Переход
?Н (кДж/моль) ?S (Дж/моль/К) Tt (°C)
LT = форма В, НТ = форма А 16,63 [15,34*]
38,1
163,3
LT = форма Е, НТ = форма А 17,15 [17,94*]
39,2
163,9
LT = низкотемпературна форма
НТ = высокотемпературна форма
*?Н из данных теплоты раствора
50
Обнаружено, что формы В и Е вл ютс довольно близкими по энергии, в то же врем обнаружено, что форма А имеет более высокую энергию относительно как формы В, так и
формы Е. Пор док последовательности стабильности коррелирует с истинными данными
плотности кристаллических форм, измер емыми с использующей гелий пикнометрией
Страница: 21
RU 2 300 529 C2
(форма В, 1,46±0,01 г/см 3; форма Е, 1,42±0,01 г/см 3; форма А, 1,34±0,01 г/см 2).
Согласно определению разность свободных энергий между кристаллическими формами
вл етс нулевой при температуре перехода. Температуру перехода, приведенную выше в
таблице 5, вычисл ли по уравнению II:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Сходные температуры перехода дл пар форма Е/форма А и форма В/форма А св заны
с незначительной разностью энергий между формами Е и В. Сходные свободные энергии
форм Е и В затрудн ют установление того, котора форма вл етс более
термодинамически стабильной при температуре окружающей среды. Например, данные
теплоты раствора и эвтектического плавлени позвол ют предположить, что форма Е
вл етс более стабильной, тогда как данные DSC позвол ют предположить, что форма В
вл етс более стабильной формой на основании энергий перехода.
Пример 7: Сорбци влаги
Данные сорбции влаги собирали при 25°С и RH от 0% до 80% с использованием
анализатора динамической сорбции паров воды Surface Measurement Systems. Окно
равновеси было дл dm/dT 0,0003 или максимальное врем 120 минут.
Профиль сорбции влаги формы А натриевой соли парекоксиба при 25°С показан на
фиг.4. Форма А сорбировала меньше, чем 1% влаги на прот жении диапазона 0-60% RH,
но разжижалась при RH выше 60%.
Профили сорбции влаги форм В и Е натриевой соли парекоксиба показаны на фиг.8 и
12, соответственно. Обнаружено, что как форма В, так и форма Е, вл ютс менее
гигроскопичными, чем форма А, сорбиру меньше, чем 1% влаги на прот жении полного
тестируемого диапазоне RH 0-80%.
Формула изобретени 1. Натриева соль парекоксиба в кристаллической форме, имеюща характеристические
пики порошковой рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени ,
выраженной в градусах 2?, выбранные из групп, по меньшей мере состо щих из величин
5,6, 9,6, 11,0 и 14,5±0,2° (форма А), 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и 24,7±0,2° (форма В),
8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4±0,2° (форма Е), котора вл етс по существу безводной и
по существу несольватированной.
2. Натриева соль парекоксиба по п.1, имеюща характеристические пики порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени , выраженной в
градусах 2?, по меньшей мере состо щей из величин 5,6, 9,6, 11,0 и 14,5±0,2°, котора вл етс формой А.
3. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой А, имеюща по
меньшей мере картину порошковой рентгенограммы, по существу соответствующей фиг.1.
4. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой А, имеюща по
меньшей мере инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, по существу
соответствующий фиг.2.
5. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой А, имеюща по
меньшей мере термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу
соответствующую фиг.3.
6. Натриева соль парекоксиба по п.1, имеюща характеристические пики порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени , выраженной в
градусах 2?, по меньшей мере состо щей из величин 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и
24,7±0,2°, котора вл етс формой В.
7. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой В, имеюща по
меньшей мере картину порошковой рентгенограммы, по существу соответствующей фиг.5.
8. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой В, имеюща по
меньшей мере инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, по существу
соответствующий фиг.6.
Страница: 22
CL
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
9. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой В, имеюща по
меньшей мере термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу
соответствующую фиг.7.
10. Натриева соль парекоксиба по п.1, имеюща характеристические пики порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени , выраженной в
градусах 2?, по меньшей мере состо щей из величин 8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4±0,2°,
котора вл етс формой Е.
11. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой Е, имеюща по
меньшей мере картину порошковой рентгенограммы, по существу соответствующей фиг.9.
12. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой Е, имеюща по
меньшей мере инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, по существу
соответствующий фиг.10.
13. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой Е, имеюща по
меньшей мере термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу
соответствующую фиг.11.
14. Натриева соль парекоксиба с содержанием по меньшей мере приблизительно 90%
одной или нескольких безводных несольватированных кристаллических форм по п.1,
обладающа свойствами селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2), в качестве
активного ингредиента дл получени фармацевтической композиции.
15. Натриева соль парекоксиба по п.14 с содержанием по меньшей мере
приблизительно 95% одной или нескольких безводных несольватированных
кристаллических форм.
16. Натриева соль парекоксиба по п.14, по существу представл юща собой только
одну или несколько безводных несольватированных кристаллических форм.
17. Натриева соль парекоксиба по п.14, представл юща собой несольватированную
кристаллическую форму А.
18. Натриева соль парекоксиба по п.14, представл юща собой несольватированную
кристаллическую форму В.
19. Натриева соль парекоксиба по п.14, представл юща собой несольватированную
кристаллическую форму Е.
20. Способ получени натриевой соли парекоксиба, содержащего по меньшей мере
приблизительно 90% формы А, обладающей свойствами селективного ингибитора
циклооксигеназы-2 (СОХ-2), в качестве активного ингредиента дл получени фармацевтической композиции, включающий стадии (а) кристаллизации натриевой соли
парекоксиба из кристаллизующего растворител с получением кристаллической формы
натриевой соли парекоксиба и (b) нагревани образовавшейс кристаллической натриевой
соли парекоксиба при температуре от приблизительно 110 до приблизительно 230°С с
получением указанного соединени .
21. Фармацевтическа композици , полезна при лечении СОХ-2 опосредованного
заболевани , содержаща терапевтически эффективное количество лекарственного
вещества в виде натриевой соли парекоксиба по п.14 и по мен??шей мере один
фармацевтически приемлемый эксципиент.
45
50
Страница: 23
RU 2 300 529 C2
Страница: 24
DR
RU 2 300 529 C2
Страница: 25
RU 2 300 529 C2
Страница: 26
RU 2 300 529 C2
Страница: 27
RU 2 300 529 C2
Страница: 28
осредованных СОХ-2, включа , но
не ограничива сь перечисленным, нарушени , характеризующиес воспалением, болью
и/или лихорадкой. Такие композиции вл ютс особенно ценными в качестве
противовоспалительных агентов, таких как агенты дл лечении артрита, дополнительное
преимущество которых состоит в том, что они обладают значительно менее вредными
побочными действи ми, особенно при системном введении, чем композиции общеприн тых
NSAID, которые лишены селективности в отношении СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. Таким
образом, композиции по изобретению вл ютс особенно полезными в качестве
альтернативы общеприн тым NSAID, когда такие NSAID вл ютс противопоказанными,
например, дл пациентов с пептической звой, гастритом, региональным энтеритом,
неспецифическим звенным колитом, дивертикулитом или с историей болезни с
рецидивами желудочно-кишечных повреждений; дл лечени желудочно-кишечного
кровотечени , нарушений коагул ции, включающих анемию, такую как
гипопротромбинеми , гемофилию или другие проблемы кровотечени ; заболевани почек,
или дл введени пациентам перед хирургической операцией или пациентам, получающим
антикоагул нты.
Рассматриваемые композиции вл ютс полезными при лечении различных артритных
нарушений, включающих, но не ограничивающихс перечисленным, ревматоидный артрит,
спондилоатропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку,
ювенильный артрит.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении астмы, бронхита, менструальных
болей, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита,
цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, в том числе ВИЧ-индуцированного апоптоза,
люмбаго, заболевани печени, включа гепатит, относ щихс к коже состо ний, таких как
псориаз, экзема, ожоги, дерматит и повреждение ультрафиолетовой радиацией, в том
числе солнечный ожог, и послеоперационного воспалени .
Такие композиции вл ютс полезными дл лечени желудочно-кишечных состо ний,
таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром
раздраженной толстой кишки и неспецифический звенный колит.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении воспалени при таких
заболевани х, как головные боли типа мигрени, узелковый периартериит, тироидит,
гипопластическа анеми , болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическа лихорадка,
диабет типа I, заболевание невромышечного соединени , включа т желую миастению,
заболевание белого вещества, в том числе рассе нный склероз, саркоидоз, нефротический
синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность,
Страница: 13
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
опухание, встречающеес после повреждени , в том числе отек головного мозга, ишеми миокарда и тому подобное.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении глазных заболеваний, таких как
ретинит, конъюнктивит, ретинопатии, увеит, глазна фотофоби и острое повреждение
глазной ткани.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении воспалени легких, такого как
воспаление легких, св занное с вирусными инфекци ми и муковисцидозом, и при
резорбции костей, такого как резорбци костей, св занна с остеопорозом.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении некоторых нарушений центральной
нервной системы, таких как кортикальные деменции, включающие болезнь Альцгеймера,
нейродегенераци и повреждение центральной нервной системы, вл ющеес результатом удара, ишемии и травмы. Термин "лечение" в насто щем контексте включает
частичное или общее ингибирование деменций, включающих болезнь Альцгеймера,
васкул рную деменцию, полиинфарктную деменцию, пресенильную деменцию,
алкогольную деменцию и сенильную деменцию.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении аллергического ринита,
респираторного дистресс-синдрома, синдрома шока эндотоксина и заболевани печени.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении боли, включающей, но не
ограничивающейс перечисленным, послеоперационную боль, зубную боль, мышечную
боль и боль, вл ющуюс результатом ракового заболевани . Например, такие композиции
вл ютс полезными дл успокоени или ослаблени боли, лихорадки и воспалени при
различных состо ни х, включающих ревматическую лихорадку, грипп и другие вирусные
инфекции, включающие насморк, боль по сницы и шейную боль, дисменорею, головную
боль, зубную боль, раст жени и деформации, миозит, невралгию, синовит, артрит, в том
числе ревматоидный артрит, дегенеративные заболевани суставов (остеоартрит), подагру
и алкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги и повреждение после хирургических и
стоматологических процедур.
Такие композиции вл ютс полезными дл лечени и профилактики св занных с
воспалением сердечно-сосудистых нарушений, включа сосудистые заболевани ,
заболевание коронарных артерий, аневризму, отторжение сосудистых трансплантатов,
артериосклероз, атеросклероз, включающий атеросклероз сердечного трансплантата,
инфаркт миокарда, эмболию, удар, тромбоз, включающий венозный тромбоз, стенокардию,
включа нестабильную стенокардию, воспаление коронарных бл шек, вызванное
бактери ми воспаление, включа воспаление, индуцированное Chlamydia, воспаление,
индуцированное вирусами, и воспаление, св занное с хирургическими процедурами,
такими как сосудиста трансплантаци , включающа шунтирование коронарной артерии,
процедуры реваскул ризации, включающие ангиопластику, стентовое размещение,
эндартерэктомию или другие инвазивные процедуры, св занные с артери ми, венами и
капилл рами.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении относ щихс к ангиогенезу
нарушений у пациента, например, дл ингибировани ангиогенеза опухоли. Такие
композиции вл ютс полезными при лечении неоплазии, включа метастазы;
офтальмологических состо ний, таких как отторжение корнеального трансплантата,
глазна реваскул ризаци , ретинальна реваскул ризаци , включающа образование
новых сосудов после повреждени или инфекции, диабетическую ретинопатию,
дегенерацию желтого п тна, ретролентальную фиброплазию и реваскул рную глаукому;
звенных заболеваний, таких как зва желудка; патологических, но незлокачественных
состо ний, таких как гемангиомы, включающие детские гемангиомы, ангиофиброма
носовой части глотки и бессосудистый некроз костей, и нарушений женской
репродуктивной системы, таких как эндометриоз.
Такие композиции вл ютс полезными при лечении предраковых заболеваний, таких
как старческий кератоз.
Такие композиции вл ютс полезными в профилактике, лечении и ингибировании
Страница: 14
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
доброкачественных и злокачественных опухолей и неоплазии, включающей неоплазию с
метастазами, например, при колоректальном раке, раке головного мозга, костном раке,
неоплазии, образованной из эпителиальных клеток (эпителиальна карцинома), такой как
карцинома базальных клеток, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак
губ, рак ротового отверсти , рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, рак толстой
кишки, рак печени, рак мочевого пузыр , рак поджелудочной железы, рак ичников, рак
шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, такой как раковые заболевани сквамозных клеток и базальных клеток, рак простаты, карцинома почечных клеток и
другие известные раковые заболевани , которые оказывают действие на эпителиальные
клетки на всем прот жении тела. Предполагаетс , что неоплази ми, дл которых
композиции изобретени вл ютс особенно полезными, вл ютс желудочно-кишечный
рак, пищевод Баррета, рак печени, рак мочевого пузыр , рак поджелудочной железы, рак
ичников, рак простаты, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы и рак кожи.
Такие композиции могут быть использованы при лечении пациентов, имеющих
аденоматозные полипы, включа пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP).
Кроме того, такие композиции могут быть использованы дл профилактики образовани полипов у пациентов с риском FAP.
В частности, композиции могут быть использованы при лечении, профилактике и
ингибировании лентигинозной меланомы периферических частей тела, старческого
кератоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденосаркомы,
аденосквамозной карциномы, астроцитных опухолей, карциномы бартолиновых желез,
базалиомы, рака молочной железы, карциномы бронхиальных желез, капилл рной
гемангиомы, карциноидов, карциносаркомы, кавернозной гемангиомы, холангиокарциномы,
хондросаркомы, папилломы или карциномы сосудистого сплетени , рака почки, Тклеточной лимфомы (mycosis fungoides), цистаденомы, диспластических невусов, опухоли
эндодермального синуса, эндометриальной гиперплазии, эндометриальной стромальной
саркомы, эндометриоидной аденокарциномы, эпендимомы, эпителиоидного ангиоматоза,
саркомы Эвинга, фиброламелл рной саркомы, фокальной узелковой гиперплазии,
гастриномы, герминомы, глиобластомы, глюкагономы, гемангиобластомы,
гемангиоэндотелиомы, гемангиомы, печеночной аденомы, печеночного аденоматоза,
гепатоклеточной карциномы, инсулиномы, внутриэпителиальной неоплазии,
межэпитеальной плоскоклеточной неоплазии, инвазивной плоскоклеточной карциномы,
саркомы Капоши, крупноклеточной саркомы, лейомиосаркомы, лентиго-злокачественной
меланомы, злокачественной меланомы, злокачественных мезотелиальных опухолей,
медуллобластомы, медуллоэпителиомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы,
мукоэпидермоидной карциномы, нейробластомы, нейроэпителиальной аденокарциномы,
узелковой меланомы, овс новидно-клеточной карциномы, олигодендроглиомы,
остеосаркомы, папилл рной сывороточной аденокарциномы, шишковидных опухолей,
опухолей гипофиза, плазмацитомы, псевдосаркомы, легочной бластомы, рака почки,
ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, сывороточной карциномы, мелкоклеточного
рака, карциномы м гких тканей, соматостатин-секретирующей опухоли, сквамозной
карциномы, плоскоклеточного рака, субмезотелиальной карциномы, поверхностной
меланомы, недифференцированной карциномы, увеальной меланомы, веррукозной
карциномы, липомы, хорошо дифференцированной карциномы и опухоли Вильма.
Такие композиции ингибируют индуцированное простаноидом сокращение гладких мышц
путем ингибировани синтеза контрактильных простаноидов и поэтому могут быть
использованы при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и св занных с
эозинофилами нарушений. Они могут быть также использованы дл снижени потери
костной массы, особенно у послеменопаузных женщин (т.е. дл лечени остеопороза) и
дл лечени глаукомы.
Композиции по изобретению предпочтительно используют дл лечение ревматоидного
артрита и остеоаритрита, устранени боли (особенно боли после хирургии полости рта,
боли после общей хирургии, боли после ортопедической хирургии и острых обострений
Страница: 15
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
остеоартрита), дл профилактики и лечени головной боли и мигрени, дл лечени болезни Альцгеймера и дл химиопрофилактики рака толстой кишки.
Введение может быть проведено любым путем, включающим парентеральный,
пероральный, ректальный, внутрилегочный, назальный, внутриушной и местный путь.
Местное нанесение композиции натриевой соли парекоксиба, полученной из одной или
нескольких форм А, В и Е, может быть особенно полезным при лечении любого вида
кожного нарушени , имеющего воспалительный компонент, независимо от того, вл етс ли нарушение злокачественным, незлокачественным или предраковым, включающего
образование рубца и кетоз и включающего также ожоги и солнечное повреждение,
например, солнечный ожог, морщины и т.д. Такие композиции могут быть использованы
дл лечени воспалени , вл ющегос результатом различных кожных повреждений,
включающих, без ограничени , повреждени , вызванные вирусными заболевани ми,
включающими герпесные инфекции (например, звы на коже, герпес половых органов),
опо сывающий герпес и ветр ную оспу. Другие повреждени или поражени на коже,
которые можно лечить такими композици ми, включают пролежни (decubitus ulcers),
гиперпролиферативную активность в эпидермисе, потницу, псориаз, экзему, акне,
дерматит, чесотку, наросты и розовые угри. Такие композиции могут также облегчать
процессы заживлени после хирургических процедур, в том числе косметических процедур,
таких как химическое шелушение кожи, лазерна обработка, дермабрази , косметическа операци на лице по устранению морщин, хирурги век и т.д.
Помимо того, что композиции по изобретению вл ютс полезными дл лечени человека, они вл ютс также полезными дл ветеринарного лечени животныхкомпаньонов человека, экзотических животных, сельскохоз йственных животных и т.п.,
особенно млекопитающих, в том числе грызунов. Более определенно, композиции по
изобретению вл ютс полезными дл ветеринарного лечени СОХ-2-опосредованных
нарушений у лошадей, собак и кошек.
Насто щие композиции могут быть использованы в комбинационных терапи х с
опиоидами и другими анальгетиками, в том числе с наркотическими анальгетиками,
антагонистами рецептора Mu, антагонистами рецептора Карра, ненаркотическими (т.е. не
без аддикции) анальгетиками, ингибиторами захвата моноамина, регулирующими аденозин
агентами, каннабиноидными производными, антагонистами вещества Р, антагонистами
рецептора нейрокинина-1 и блокаторами натриевых каналов среди других лекарственных
средств. Предпочтительные комбинационные терапии включают использование
композиции по изобретению с одним или несколькими соединени ми, выбранными из
ацеклофенака, ацеметацина, ?-ацетамидокапроновой кислоты, ацетаминофена,
ацетаминосалола, ацетанилида, ацетилсалициловой кислоты, S-аденозилметионина,
алклофенака, алфентанила, аллилпродина, алминопрофена, алоксиприна, алфапродина,
алюмини бис(ацетилсалицилата), амфенака, аминохлортеноксазина, 3-амино-4гидроксимасл ной кислоты, 2-амино-4-пиколина, аминопропилона, аминопурина,
амиксетрина, салицилата аммони , ампироксикама, амтолметин гуацила, анилеридина,
антипирина, салицилата антипирина, антрафенина, апазона, аспирина, балзалазида,
бендазака, бенорилата, беноксапрофена, бензпиперилона, бензидамина, бензилморфина,
берберина, бермопрофена, бензитрамида, ?-бисаболола, бромфенака, пбромацетанилида, 5-бромсалициловой кислоты ацетата, бромосалигенина, буцетина,
буклоксовой кислоты, буколома, буфексамака, бумадизона, бупренорфина, бутацетина,
бутибуфена, буторфанола, ацетилсалицилата кальци , карбамазепина, карбифена,
карпрофена, карзалама, хлорбутанола, хлортеноксазина, холина салицилата, цинхофена,
цинметацина, цирамадола, клиданака, клометацина, клонитазена, клониксина, клопирака,
клова, кодеина, кодеина метилбромида, кодеина фосфата, кодеина сульфата,
кропропамида, кротетамида, дезоморфина, дексоксадрола, декстроморамида, дезоцина,
диампромида, диклофенака, дифенамизола, дифенпирамида, дифлунизала,
дигидрокодеина, дигидрокодеинона енола ацетата, дигидроморфина, дигидроксиалюмини ацетилсалицилата, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена,
Страница: 16
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
диоксафетилбутирата, дипипанона, дипироцетила, дипирона, дитиазола, дроксикама,
эморфазона, знфенамовой кислоты, эпиризола, эптазоцина, этанерцепта, этерсалата,
этензамида, этогептазина, зтоксазена, этилметилтиамбутена, этилморфина, этодолака,
этофенамата, этонитазена, эвгенола, фелбинака, фенбуфена, фенклозовой кислоты,
фендозала, фенопрофена, фентанила, фентиазака, фепрадинола, фепразона,
флоктафенина, флуфенамовой кислоты, флуноксапрофена, флуорезона, флупиртина,
флупрокуазона, флурбипрофена, фосфозала, гентизовой кислоты, глафенина,
глукаметацина, гликол салицилата, гва зулена, гидрокодона, гидроморфона,
гидроксипетидина, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, имидазола салицилата,
индометацина, индопрофена, инфликсимаба, интерлекина-10, изофезолака, изоладола,
изометадона, изониксина, изоксепака, изоксикама, кетобемидона, кетопрофена,
кеторолака, п-лактофенетида, лефетамина, леворфанола, лексипафанта, лофентанила,
лоназолака, лорноксикама, локсопрофена, лизина ацетилсалицилата, ацетилсалицилата
магни , меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, меперидина,
мептазинола, мезаламина, метазоцина, метадона, метотримепразина, метиазиновой
кислоты, метофолина, метопона, мофебутазона, мофезолака, моразона, морфина,
морфина гидрохлорида, морфина сульфата, морфина салицилата, мирофина, набуметона,
налбуфина, 1-нафтилсалицилата, напроксена, нарцеина, нефопама, никоморфина,
нифеназона, нифлумовой кислоты, нимезулида, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилида,
норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, олсалазина, опиума,
оксацепрола, оксаметацина, оксапрозина, оксикодона, оксиморфона, оксифенбутазона,
папаверетума, паранилина, парсалмида, пентазоцина, перизоксала, фенацетина,
фенадоксона, феназоцина, феназопиридина гидрохлорида, феноколла, феноперидина,
фенопиразона, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата,
фенирамидола, пикетопрофена, пиминодина, пипебузона, пиперилона, пиразолака,
пиритрамида, пироксикама, пирпрофена, пранопрофена, проглуметацина, прогептазина,
промедола, пропацетамола, пропирама, пропоксифена, пропифеназона, прокуазона,
протизиновой кислоты, рамифеназона, ремифентанила, римазоли метилсульфата,
салацетамида, салицина, салициламида, салициламид-о-уксусной кислоты, салицилсерной
кислоты, салсалата, салверина, симетрида, салицилата натри , суфентанила,
сульфазалазина, сулиндака, супероксид дисмутазы, супрофена, суксибузона,
талнифлумата, тенидапа, теноксикама, терофенамата, тетрандрина, тиазолинобутазона,
тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тилидина, тиноридина, толфенамовой кислоты,
толметина, трамадола, тропезина, виминола, ксенбуцина, ксимопрофена, залтопрофена,
зисонотида и зомепирака (см. The Merck Index, 13 th Edition (2001), Therapeutic Category
and Biological Activity Index, списки здесь озаглавлены "Analgesic", "Antiinflammatore" and "Antipyretic").
Особенно предпочтительные комбинационные терапии включают использование
композиции по изобретению с опиоидным соединением, более определенно, когда
опиоидным соединением вл етс кодеин, меперидин, морфин или их производные.
Соединение, вводимое в комбинации с композицией по изобретению, можно изготовить
отдельно от нее и вводить любым подход щим путем, в том числе перорально, ректально,
парентерально или местным нанесением на кожу или на другое место. В альтернативном
случае соединение, которое ввод т в комбинации с насто щей композицией, может быть
изготовлено вместе с ней в виде композиции в форме пластинки с покрытием.
В варианте осуществлени изобретени , особенно когда СОХ-2-опосредованным
состо нием вл етс головна боль или мигрень, насто щую композицию ввод т в
комбинационной терапии с вазомодул тором, предпочтительно, производным ксантина,
имеющим вазомодул торное действие, более предпочтительно, с алкилксантиновым
соединением.
Комбинационные терапии, в которых алкилксантиновое соединение ввод т совместно в
композицией, предлагаемой здесь, включены в насто щий вариант осуществлени изобретени , независимо от того, вл етс ли алкилксантин вазомодул тором, и
Страница: 17
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
независимо от того, относитс ли терапевтическа эффективность комбинации до любой
степени к вазомодул торному действию. Термин "алкилксантин" здесь включает в себ производные ксантина, имеющие один или несколько С1-4-алкильных, предпочтительно,
метильных заместителей, и фармацевтически приемлемые соли таких производных
ксантина. Особенно предпочтительными вл ютс диметилксантины и триметилксантины,
в том числе кофеин, теобромин и теофиллин. Наиболее предпочтительно,
алкилксантиновым соединением вл етс кофеин.
Вазомодул тор или алкилксантиновый компонент комбинационной терапии может быть
введен в любой подход щей лекарственной форме любым подход щим путем, в том числе
перорально, ректально, парентерально или местным нанесением на кожу или на другое
место. Вазомодул тор или алкилксантин может быть, необ зательно, приготовлен
совместно с насто щей композицией в виде одной чрескожной лекарственной формы.
Таким образом, чрескожна композици по изобретению необ зательно содержит как
валдекоксиб или его пролекарство, или его соль, так и вазомодул тор или алкилксантин,
такой как кофеин, в суммарных и относительных количествах, которые вл ютс терапевтически эффективными.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры содержат подробные описани , которые иллюстрируют
изобретение без ограничени его объема любым путем. Все проценты вл ютс массовыми, если не оговорено особо. Исходный материал, натриевую соль парекоксиба,
используемый в каждом из следующих примеров, получают в соответствии с указанной
выше схемой 1.
Пример 1: Получение формы А
Форму А натриевой соли парекоксиба получали каждым из следующих способов.
1. Водный раствор натриевой соли парекоксиба лиофилизуют. Образовавшуюс аморфную натриевую соль парекоксиба помещают в чашку DSC в отсутствие влаги и
подвергают нагреванию со скоростью 10°С/минуту. Кристаллизаци натриевой соли
парекоксиба происходит как экзотермический процесс приблизительно при 125-130°С.
Форму А кристаллов подтверждают одним или несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC
и сорбции влаги, описываемыми ниже.
2. Смесь формы А и сольвата этанола натриевой соли парекоксиба в общем количестве
10 г помещают в сушильный шкаф при 150°С и при давлении окружающей среды на 3 часа.
Образовавшеес твердое вещество охлаждают в сосуде-дессикаторе, содержащем
дессикант Drierite, и форму А кристаллов подтверждают одним или несколькими способами
из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
3. Обнаружено, что форма Е натриевой соли парекоксиба превращаетс в форму А как
переход в твердом состо нии, наблюдаемый при помощи DSC как эндотермический
процесс в виде широкой полосы приблизительно 210°С. Форму А подтверждают одним или
несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
Форму А характеризовали данными PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, как показано на
фиг.1-4, соответственно.
Пример 2: Получение формы В
Форму В натриевой соли парекоксиба получали каждым из следующих способов.
1. Форму А натриевой соли парекоксиба подвергают воздействию условий с RH
приблизительно 75% в течение нескольких дней дл получени гидратированной
кристаллической формы. Гидратированную форму затем сушат над дессикантом. Форму В
образовавшегос твердого вещества подтверждают одним или несколькими способами из
PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
2. Сольват этанола натриевой соли парекоксиба получают перекристаллизацией 11,5 г
натриевой соли парекоксиба в 100 мл этанола нагреванием дл кип чени на гор чей
пластине с магнитным перемешиванием с последующим охлаждением в услови х
окружающей среды до комнатной температуры. Отдельно приблизительно 1 г затравочных
кристаллов формы В добавл ют к 450 мл гептана. Свежеполученный сольват этанола
Страница: 18
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
собирают вакуумным фильтрованием и сразу перенос т в суспензию в гептане,
содержащую затравочные кристаллы формы В. Образовавшуюс суспензию нагревают дл кип чени с обратным холодильником в течение 4 часов с энергичным перемешиванием
магнитной мешалкой. Кристаллы собирают вакуумным фильтрованием и сушат при 40°С в
глубоком вакууме на прот жении ночи, и форму В кристаллов подтверждают одним или
несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, описываемыми ниже.
Форму В характеризовали данными PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, как показано на
фиг.5-8, соответственно.
Пример 3: Получение формы Е
Форму Е натриевой соли парекоксиба получают следующим образом. Натриевую соль
парекоксиба в форме кристаллов сольвата этанола, полученную способом 2 примера 2,
перенос т к 450 мл гептана без внесени затравки. Образовавшуюс суспензию нагревают
дл кип чени с обратным холодильником в течение 4 часов с энергичным
перемешиванием магнитной мешалкой. Кристаллы собирают вакуумным фильтрованием и
сушат при 40°С в глубоком вакууме на прот жении ночи, и форму Е кристаллов
подтверждают одним или несколькими способами из PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги,
описываемыми ниже.
Форму Е характеризовали данными PXRD, FTIR, DSC и сорбции влаги, как показано на
фиг.9-12, соответственно.
Пример 4: PXRD
Данные порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD) собирали дифрактометром
Siemens D5000 или Inlet Multipurpose с использованием Cu-K?-радиации при напр жении 30
кВ и токе 30 мА. Inel был снабжен чувствительным к положению детектором, который
учитывал все обнаруживаемые данные дифракции одновременно. Дифрактометр
калибровали против внутренних стандартов из кремни и слюды нар ду с пр мым пучком.
Капилл рные измерени проводили в 1 мм запа нных стекл нных капилл рах,
установленных на головке гониометра в капилл рной печи. Дл капилл рных измерений
дифрактометр калибровали против кремни и пр мого пучка.
Дифракционные картины дл форм А, В и С натриевой соли парекоксиба показаны на
фиг.1, 5 и 9, соответственно, и дифракционные пики дл каждой формы перечислены в
таблицах 1, 2 и 3, соответственно.
Таблица 1
Пики PXDR дл формы А
d-рассто ние (Е) Угол 2 ? ( ±0,2) Интенсивность (%)
35
40
15,7
5,6
9,3
9,6
100,0
10,3
8,0
11,0
12,7
6,1
14,5
6,0
5,4
16,5
6,5
4,0
22,0
1,3
3,7
24,0
3,7
3,5
25,3
2,5
Таблица 2
Пики PXDR дл формы B
d-рассто ние (Е) Угол 2 ? ( ±0,2) Интенсивность (%)
45
50
20,9
4,2
74,3
10,6
8,3
81,1
7,2
12,3
39,3
7,2
12,4
22,7
6,9
12,8
100,0
6,8
13,0
8,0
6,0
14,8
1,0
5,4
16,4
22,0
5,3
16,7
14,6
5,2
16,1
9,7
5,1
17,5
32,4
Страница: 19
RU 2 300 529 C2
5
4,7
18,7
0,9
4,4
20,1
8,6
4,3
20,6
3,0
4,3
20,8
8,1
3,9
22,7
4,0
3,9
22,9
2,6
3,7
23,8
21,4
3,7
24,2
23,4
3,6
24,7
74,9
Таблица 3
Пики PXDR дл формы E
10
d-рассто ние (Е) Угол 2 ? ( ±0,2) Интенсивность (%)
15
20
25
30
35
40
45
50
10,0
8,8
7,9
11,3
26,2
12,7
6,9
12,8
100,0
5,8
15,3
5,4
5,7
15,6
22,4
5,1
17,4
45,0
4,7
18,7
25,7
4,5
19,9
4,1
4,2
21,1
3,8
4,1
21,5
3,2
4,0
22,4
40,8
3,9
22,7
25,5
3,8
23,5
11,5
3,7
24,2
0,9
3,6
25,0
5,8
3,5
25,7
9,6
3,4
25,9
3,9
3,4
26,4
35,2
3,3
26,8
7,4
3,2
27,8
2,6
Пример 5: спектроскопи FTIR
Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье (FTIR) регистрировали
спектрофотометром Nicolet Nexus 670 FT-IR. Образцы сканировали с использованием
вспомогательного устройства дл получени ослабленного общего коэффициента
отражени (ATR) Nicolet SMART DuraSamp1IR. Образцы сканировали при разрешении 4
см -1 с усреднением всего 64 просмотра от 4000 до 400 см -1.
Спектры FTIR форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба в диапазоне от 4000 до 500
см -1 показаны на фиг.2, 6 и 10, соответственно.
Пример 6: DSC
Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) собирали Mettler-Toledo
DSC 821. Температуру и энтальпию калибровали с индиевыми и цинковыми внутренними
стандартами. Образцы анализировали либо в герметизированных, либо в проколотых
шпилькой 40 мкл алюминиевых чашках при температуре от 25°С до 300°. Скорость
нагревани была 10°/минуту и скорость продувани азота была 50 мл/минуту.
Термограммы DSC дл форм А, В и Е натриевой соли парекоксиба показаны на фиг.3, 7
и 11, соответственно.
Форма А демонстрировала единственную эндотерму плавлени с началом
приблизительно 273,1°С (?Нt = 23,8 кДж/моль). Форма В демонстрировала эндотерму с
началом приблизительно 195,9°С (?Нt = 20,71 кДж/моль), представл ющую превращение в
форму А, затем четкую эндотерму плавлени дл формы А при 273,7°С. Форма Е
демонстрировала широкую эндотерму с началом приблизительно 206,6°С (?Нt = 18,3
кДж/моль), представл ющую превращение в форму А, затем четкую эндотерму плавлени дл формы А при 273,2°С. Микроскопией в гор чей стадии было подтверждено, что
превращени дл форм В и Е в форму А перед плавлением вл ютс твердофазными
Страница: 20
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
переходами.
На основании правила теплоты перехода считают, что как форма В, так и форма Е
энантиотропически относ тс к форме А, это означает, что имеетс изменение в св зи
стабильности между формами вблизи температуры перехода Тt. Определение Tt дл форм
В и Е относительно формы А проводили посредством использовани данных
эвтектического плавлени .
Эвтектические смеси получали из ссылочного соединени (RC) и каждой из форм А, В и
С натриевой соли парекоксиба. Затем данные теплоты плавлени использовали дл вычислени разности свободных энергий между кристаллическими формами при
эвтектической температуре (уравнение 1):
где хej и xei представл ют собой мол рную часть кристаллических форм i и j,
соответственно, в эвтектике; (Gj-Gj) представл ет собой разность свободных энергий между
кристаллическими формами i и j при Тei; ?Hmej и ?Hmei представл ют собой энтальпию
эвтектического плавлени кристаллических форм j и i, соответственно; Тei и Tej
представл ют собой температуры эвтектического плавлени кристаллических форм i и j,
соответственно; ?С pij представл ет собой изменение теплоемкости на концах
эвтектического плавлени и R представл ет собой константу идеального газа.
Данные эвтектического плавлени дл форм А, В и Е с выбранными ссылочными
соединени ми привод тс в таблице 4.
Таблица 4
Данные эвтектического плавлени дл форм А, В и Е
Форма А
25
точка плавлени , °С
Форма В
Форма Е
274-276 Фазовое превращение Фазовое превращение
RC вл етс фенацетином
30
xe
0,25
0,25
0,25
Те, °С (средн )
118,2
124,7
124,7
?Нme, кДж/моль
24,64
25,99
27,08
RC вл етс бензанилидом
xe
0,17
0,18
0,18
Те, °С (средн )
155,6
156,6
156,2
?Нme, кДж/моль
28,32
31,95
31,42
RC вл етс салофеном
35
40
xe
0,42
0,42
0,42
Те, °С (средн )
171,7
170,1
170,1
?Нme, кДж/моль
25,82
36,83
34,62
Данные эвтектического плавлени подтверждают энантиотропную св зь между формами
А и либо В, либо Е. Другие термодинамические параметры, полученные из диаграмм ?GT (?S) и ?G/T-1/T (?H), привод тс в таблице 5. ?Н дл пар форма Е/форма А и форма
В/форма А из измерений калориметрии растворов также предложены в таблице 5 дл сравнени .
Таблица 5
Термодинамические параметры
45
Формы/Переход
?Н (кДж/моль) ?S (Дж/моль/К) Tt (°C)
LT = форма В, НТ = форма А 16,63 [15,34*]
38,1
163,3
LT = форма Е, НТ = форма А 17,15 [17,94*]
39,2
163,9
LT = низкотемпературна форма
НТ = высокотемпературна форма
*?Н из данных теплоты раствора
50
Обнаружено, что формы В и Е вл ютс довольно близкими по энергии, в то же врем обнаружено, что форма А имеет более высокую энергию относительно как формы В, так и
формы Е. Пор док последовательности стабильности коррелирует с истинными данными
плотности кристаллических форм, измер емыми с использующей гелий пикнометрией
Страница: 21
RU 2 300 529 C2
(форма В, 1,46±0,01 г/см 3; форма Е, 1,42±0,01 г/см 3; форма А, 1,34±0,01 г/см 2).
Согласно определению разность свободных энергий между кристаллическими формами
вл етс нулевой при температуре перехода. Температуру перехода, приведенную выше в
таблице 5, вычисл ли по уравнению II:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Сходные температуры перехода дл пар форма Е/форма А и форма В/форма А св заны
с незначительной разностью энергий между формами Е и В. Сходные свободные энергии
форм Е и В затрудн ют установление того, котора форма вл етс более
термодинамически стабильной при температуре окружающей среды. Например, данные
теплоты раствора и эвтектического плавлени позвол ют предположить, что форма Е
вл етс более стабильной, тогда как данные DSC позвол ют предположить, что форма В
вл етс более стабильной формой на основании энергий перехода.
Пример 7: Сорбци влаги
Данные сорбции влаги собирали при 25°С и RH от 0% до 80% с использованием
анализатора динамической сорбции паров воды Surface Measurement Systems. Окно
равновеси было дл dm/dT 0,0003 или максимальное врем 120 минут.
Профиль сорбции влаги формы А натриевой соли парекоксиба при 25°С показан на
фиг.4. Форма А сорбировала меньше, чем 1% влаги на прот жении диапазона 0-60% RH,
но разжижалась при RH выше 60%.
Профили сорбции влаги форм В и Е натриевой соли парекоксиба показаны на фиг.8 и
12, соответственно. Обнаружено, что как форма В, так и форма Е, вл ютс менее
гигроскопичными, чем форма А, сорбиру меньше, чем 1% влаги на прот жении полного
тестируемого диапазоне RH 0-80%.
Формула изобретени 1. Натриева соль парекоксиба в кристаллической форме, имеюща характеристические
пики порошковой рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени ,
выраженной в градусах 2?, выбранные из групп, по меньшей мере состо щих из величин
5,6, 9,6, 11,0 и 14,5±0,2° (форма А), 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и 24,7±0,2° (форма В),
8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4±0,2° (форма Е), котора вл етс по существу безводной и
по существу несольватированной.
2. Натриева соль парекоксиба по п.1, имеюща характеристические пики порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени , выраженной в
градусах 2?, по меньшей мере состо щей из величин 5,6, 9,6, 11,0 и 14,5±0,2°, котора вл етс формой А.
3. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой А, имеюща по
меньшей мере картину порошковой рентгенограммы, по существу соответствующей фиг.1.
4. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой А, имеюща по
меньшей мере инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, по существу
соответствующий фиг.2.
5. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой А, имеюща по
меньшей мере термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу
соответствующую фиг.3.
6. Натриева соль парекоксиба по п.1, имеюща характеристические пики порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени , выраженной в
градусах 2?, по меньшей мере состо щей из величин 4,2, 8,3, 12,4, 16,7, 17,5, 20,8 и
24,7±0,2°, котора вл етс формой В.
7. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой В, имеюща по
меньшей мере картину порошковой рентгенограммы, по существу соответствующей фиг.5.
8. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой В, имеюща по
меньшей мере инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, по существу
соответствующий фиг.6.
Страница: 22
CL
RU 2 300 529 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
9. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой В, имеюща по
меньшей мере термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу
соответствующую фиг.7.
10. Натриева соль парекоксиба по п.1, имеюща характеристические пики порошковой
рентгенограммы, полученной с использованием Cu-источника излучени , выраженной в
градусах 2?, по меньшей мере состо щей из величин 8,8, 11,3, 15,6, 22,4, 23,5 и 26,4±0,2°,
котора вл етс формой Е.
11. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой Е, имеюща по
меньшей мере картину порошковой рентгенограммы, по существу соответствующей фиг.9.
12. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой Е, имеюща по
меньшей мере инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, по существу
соответствующий фиг.10.
13. Натриева соль парекоксиба по п.1, котора вл етс формой Е, имеюща по
меньшей мере термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу
соответствующую фиг.11.
14. Натриева соль парекоксиба с содержанием по меньшей мере приблизительно 90%
одной или нескольких безводных несольватированных кристаллических форм по п.1,
обладающа свойствами селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2), в качестве
активного ингредиента дл получени фармацевтической композиции.
15. Натриева соль парекоксиба по п.14 с содержанием по меньшей мере
приблизительно 95% одной или нескольких безводных несольватированных
кристаллических форм.
16. Натриева соль парекоксиба по п.14, по существу представл юща собой только
одну или несколько безводных несольватированных кристаллических форм.
17. Натриева соль парекоксиба по п.14, представл юща собой несольватированную
кристаллическую форму А.
18. Натриева соль парекоксиба по п.14, представл юща собой несольватированную
кристаллическую форму В.
19. Натриева соль парекоксиба по п.14, представл юща собой несольватированную
кристаллическую форму Е.
20. Способ получени натриевой соли парекоксиба, содержащего по меньшей мере
приблизительно 90% формы А, обладающей свойствами селективного ингибитора
циклооксигеназы-2 (СОХ-2), в качестве активного ингредиента дл получени фармацевтической композиции, включающий стадии (а) кристаллизации натриевой соли
парекоксиба из кристаллизующего растворител с получением кристаллической формы
натриевой соли парекоксиба и (b) нагревани образовавшейс кристаллической натриевой
соли парекоксиба при температуре от приблизительно 110 до приблизительно 230°С с
получением указанного соединени .
21. Фармацевтическа композици , полезна при лечении СОХ-2 опосредованного
заболевани , содержаща терапевтически эффективное количество лекарственного
вещества в виде натриевой соли парекоксиба по п.14 и по мен?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
521 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа