close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 532
(13)
C2
(51) МПК
C07D 401/12
A61K 31/505
A61P 27/06
A61P 27/10
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004102398/04, 08.07.2002
(30) Конвенционный приоритет:
09.07.2001 EP 01116553.7
(73) Патентообладатель(и):
НОВАРТИС АГ (CH)
(43) Дата публикации за вки: 10.07.2005
R U
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
08.07.2002
(72) Автор(ы):
МАРКШТЕЙН Рудольф (DE),
ГУЛЛЬ Петер (CH),
ПОМБО-ВИЛЛЬЯР Эстебан (CH)
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 3 2
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: SU 1005662 A, 17.03.1983. WO 98/01444
A1, 15.01.1998. EP 512952 A1, 11.11.1992. EP
659430 A1, 28.06.1995. WO 97/03054 A1,
30.01.1997.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
09.02.2004
2 3 0 0 5 3 2
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 03/006458 (23.01.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
EP 02/07594 (08.07.2002)
Адрес дл переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10,
кв.15, "ЕВРОМАРКПАТ", пат.пов.
И.А.Веселицкой, рег. № 11
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[G]ХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ И БЛИЗОРУКОСТИ,
СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к новым производным
бензо[G]хинолина формулы (I) в виде свободного
основани или кислотно-аддитивной соли дл лечени глаукомы и близорукости, применению
этих соединений, а также способу их получени и
фармацевтической композиции. В соединении
формулы I
где А и В каждый означает Н, Х означает СН2 ,
Страница: 1
RU
Y означает S, a R1 означает Н или C1-С4алкил в
виде свободного основани или кислотноаддитивной соли. Способ получени соединени формулы I по п.1 или его соли включает стадию
превращени алкоксигруппы в соединении
формулы II
где А, В, X, Y и R1 имеют значени , указанные в
п.1, а R3 означает С1-С4алкил, в гидроксигруппу и
превращение полученных соединений формулы I в
свободное основание или его кислотно-аддитивную
соль. 5 н. и 3 з.п. ф-лы.
R U
R U
2 3 0 0 5 3 2
C 2
C 2
2 3 0 0 5 3 2
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 532
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 401/12
A61K 31/505
A61P 27/06
A61P 27/10
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004102398/04, 08.07.2002
(72) Inventor(s):
MARKShTEJN Rudol'f (DE),
GULL' Peter (CH),
POMBO-VILL'JaR Ehsteban (CH)
(24) Effective date for property rights: 08.07.2002
(30) Priority:
09.07.2001 EP 01116553.7
(43) Application published: 10.07.2005
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 3 2
(85) Commencement of national phase: 09.02.2004
(86) PCT application:
EP 02/07594 (08.07.2002)
(87) PCT publication:
WO 03/006458 (23.01.2003)
(54) DERIVATIVES OF BENZO[G]QUINOLINE FOR TREATMENT OF GLAUCOMA AND MYOPIA,
(57) Abstract:
FIELD:
organic
chemistry,
medicine,
ophthalmology, pharmacy.
SUBSTANCE:
invention
relates
to
novel
derivatives of benzo[g]quinoline of the formula (I):
A and B means hydrogen atom (H); X means -CH2; Y
means sulfur atom (S); R1 means H or (C1-C4)-alkyl
wherein this compound can be in form of a free
base or acid-additive salt. Method for synthesis
of compound of the formula (I) by claim 1 or its
salt involves the conversion step of alkoxy-group
in
compound
of
the
formula
(II):
R U
2 3 0 0 5 3 2
METHOD FOR THEIR PREPARING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
base or acid-additive salt used in
glaucoma and myopia, and to a method
synthesis
and
a
pharmaceutical
In compound of the formula (I) each
wherein A, B, X, Y and R1 have values given in
claim 1; R3 means (C1-C4)-alkyl to hydroxy-group,
and conversion of synthesized compounds of the
Страница: 3
EN
C 2
C 2
Mail address:
101000, Moskva, M.Zlatoustinskij per., 10,
kv.15, "EVROMARKPAT", pat.pov.
I.A.Veselitskoj, reg. № 11
as a free
treatment of
for
their
composition.
R U
(73) Proprietor(s):
NOVARTIS AG (CH)
formula (I) to free base or its acid-additive salt.
EFFECT: improved method of synthesis, valuable
medicinal
properties
of
compounds
and
pharmaceutical composition.
7 cl, 1 ex
R U
R U
2 3 0 0 5 3 2
C 2
C 2
2 3 0 0 5 3 2
Страница: 4
RU 2 300 532 C2
Насто щее изобретение относитс к новым производным бензо[G]хинолина, их
получению, применению в качестве фармацевтических препаратов и к содержащим их
фармацевтическим композици м.
Более конкретно в насто щем изобретении предлагаетс соединение формулы I
5
10
15
20
25
30
35
где
А и В каждый означает Н или вместе образуют дополнительную св зь,
Х означает СН2 или СО,
Y означает О, S, NR2 (где R2 означает Н или С1-С4алкил), СН2 или О-СН2, а
R1 означает Н или С1-С4алкил,
в форме свободного основани или кислотно-аддитивной соли.
Вышеуказанные алкильные группы предпочтительно означают метил.
Если А и В каждый означает Н, заместитель X-Y-пиримидин предпочтительно имеет
конфигурацию 3R.
Х предпочтительно означает СН2.
Y предпочтительно означает О или S, более предпочтительно S.
R1 предпочтительно означает метил, более предпочтительно метил в положении 4
вышеуказанного пиримидина.
В предпочтительном варианте осуществлени изобретени А и В каждый означает Н, Х
означает СН2, Y означает S, а R1 означает метил.
Другим объектом изобретени вл етс способ получени соединений формулы I и их
кислотно-аддитивных солей, включающий превращение алкоксигруппы в соединении
формулы II
40
45
50
где А, В, X, Y и R1 имеют значени , указанные выше, a R 3 означает С1-С4алкил, в
гидроксигруппу и превращение полученных соединений формулы I в свободное основание
или кислотно-аддитивную соль.
Реакцию провод т известными методами, например, с использованием
бромистоводородной кислоты или трибромида бора. В соединении формулы II группа R3
Страница: 5
DE
RU 2 300 532 C2
5
предпочтительно означает метил.
Обработку реакционной смеси, полученной по указанному способу, и очистку
полученных соединений провод т по известным методикам.
Кислотно-аддитивные соли из свободных оснований, и наоборот свободные основани из кислотно-аддитивных солей получают известными способами. Пригодные кислотноаддитивные соли дл применени по насто щему изобретению включают, например,
гидрохлорид.
Исходные соединени формулы II, где А и В каждый означает Н, можно получить из
соответствующих соединений формулы IIIa
10
15
20
где R3 имеет значени указанные выше, например, как описано в примере 1.
Соединени формулы IIIa известны или их можно получить по известным методикам.
Исходные соединени формулы II, где А и В вместе образуют дополнительную св зь,
можно получить из соответствующих соединений формулы IIIb
25
30
35
40
45
50
где R3 имеет значени указанные выше.
Соединени формулы IIIb известны или их можно получить по известным методикам.
Соединени формулы I и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли,
обозначенные далее по тексту как агенты по изобретению, про вл ют ценные
фармакологические свойства при испытани х на животных и, следовательно, наход т
применение в качестве фармацевтических препаратов.
Агенты по изобретению прежде всего снижают внутриглазное давление у кроликов в
концентраци х, например, от 10 до 100 мкМ. Самцов кроликов массой 2,5 кг фиксировали
в клетке, оставл голову свободной. Растворы анализируемого соединени вводили в
правый глаз, а в левый глаз вводили плацебо (по 2 капли каждого, т.е. приблизительно
40 мкл). Сначала глаза анестезировали раствором, содержащим новезин (0,4%) и
флуресцеин (0,05%), и через различные промежутки времени измер ли глазное давление
(через 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 мин) с использованием аппланометра по Голдбергу.
Агенты по насто щему изобретению, прежде всего предпочтительные агенты, обладают
неожиданно высокой эффективностью в отношении снижени внутриглазного давлени (ВГД) и превосходной продолжительностью действи . Кроме того, они прекрасно
перенос тс пациентами.
Агенты по насто щему изобретению прежде всего использовали дл лечени глаукомы
и близорукости. Более предпочтительным вл етс лечение глаукомы и снижение
внутриглазного давлени .
При вышеуказанных показани х соответствующие дозы измен ютс в зависимости,
Страница: 6
RU 2 300 532 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
например, от используемого соединени , пациента, способа введени и т жести
состо ни , подлежащего лечению. Однако в общем виде удовлетворительные результаты
при испытании на животных получали при суточной дозе от приблизительно 0,1 до
приблизительно 10 мг/кг массы тела животного. В случае крупных млекопитающих,
например человека, показанна суточна доза составл ет от приблизительно 5 до
приблизительно 200 мг, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг
соединени , соответственно введенного разделенными дозами до четырех раз в сутки, или
в виде фармацевтической формы с замедленным выделением.
Агенты по изобретению можно вводить в свободной форме или в виде фармацевтически
приемлемой соли. Такие соли получают обычными способами и они обладают активностью
свободных соединений.
Соответственно в насто щем изобретении предлагаетс объект изобретени дл применени в качестве фармацевтического препарата, например, дл лечени глаукомы и
близорукости.
Кроме того, насто щее изобретение относитс к фармацевтической композиции,
включающей агент по изобретению в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически
приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции получают обычными
способами. Стандартна доза содержит, например, от приблизительно 0,25 до
приблизительно 50 мг агента по изобретению.
Агенты по изобретению можно вводить любым обычным способом, например,
парентеральным способом в форме инъекционных растворов или суспензий, или
энтеральным способом, предпочтительно пероральным способом, например, в форме
таблеток или капсул.
Более предпочтительно соединени ввод т местным способом в форме
офтальмологических растворов дл лечени заболеваний глаз, например, от
приблизительно 0,0001 до 2%, предпочтительно от приблизительно от 0,001 до 0,5%,
более предпочтительно от приблизительно от 0,01 до 0,1% растворов.
Офтальмологическим носителем вл етс носитель, который обеспечивает контакт
соединени с поверхностью глаза в течение времени, достаточного дл проникновени соединени в роговичный слой и внутренние ткани глаза.
Фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель может означать,
например, мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал.
В соответствии с вышеизложенным в насто щем изобретении предлагаетс также агент
по изобретению дл применени в качестве фармацевтического препарата,
предназначенного дл лечени глаукомы и близорукости.
Кроме того, в насто щем изобретении предлагаетс агент по изобретению дл получени лекарственного средства, предназначенного дл лечени глаукомы и
близорукости.
Еще одним объектом насто щего изобретени вл етс способ лечени глаукомы и
близорукости у субъекта, нуждающегос в таком лечении, причем способ включает
введение такому субъекту терапевтически эффективного количества агента по
изобретению.
Насто щее изобретение относитс также к любому соединению, за вленному в
примерах. Кроме того, оно относитс к любым независимым и/или зависимым пунктам
формулы изобретени .
Изобретение иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1
[3R,4аR,10аR]-1-Метил-3? -{4-метил-1,3-пиримидин-2-ид}тиометил-6-гидрокси1,2,3,4,4а?,5,10,10а? -октагидробензо[g]хинолин
а)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3? -гидроксиметил-6-метокси1,2,3,4,4а?,5,10,10a? -октагидробензо[g]хинолин
К раствору 5,78 г (20 ммолей) [3R,4аR,10аR]-1-метил-3? -метоксикарбонил-6-метокси1,2,3,4,4а?,5,10,10а? -октагидробензо[g]хинолина в 100 мл толуола в атмосфере аргона при
Страница: 7
RU 2 300 532 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
комнатной температуре в течение 1 ч добавл ли по капл м раствор 12 мл SDBA (70% в
толуоле, 42 ммол ). Затем к реакционной смеси при охлаждении льдом по капл м
добавл ли 10 мл раствора NaOH (30%). Выпавшие в осадок кристаллы указанного в
заголовке соединени отдел ли фильтрованием, промывали водой и толуолом и
высушивали. tпл.148°С. [?] 20D-20° (с 0,425 в этаноле).
б)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3? -мезилоксиметил-6-метокси1,2,3,4,4a?,5,10,10а? -октагидробензо[g]хинолин
К раствору 20 г (76,5 ммолей) соединени , полученного, как указано на стадии а), в
150 мл пиридина при комнатной температуре добавл ли по капл м 12 мл (153 ммол )
метансульфохлорида, поддержива температуру реакционной смеси не выше 45°С при
охлаждении льдом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч,
при 0°С добавл ли насыщенный раствор КНСО3 до рН 7-8 и экстрагировали
этилацетатом. Экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали
выпариванием растворител . Указанное в заголовке соединение получали в виде
кристаллов бежевого цвета, которые использовали на следующей стадии.
в)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3? -{4-метил-1,3-пиримидин-2-ил}тиометил-6-метокси1,2,3,4,4а?,5,10,10а? -октагидробензо[g]хинолин
Раствор 6 г (17,7 ммол ) соединени , полученного, как указано на стадии б), и 3,4 г
(27 ммолей) 2-меркапто-4-метил-1,3-пиримидина в 60 мл диметилформамида смешивали с
6 мл 2н. NaOH и перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Полученную суспензию
концентрировали упариванием. Неочищенный продукт кристаллизовали, суспензию
охлаждали до 5-10°С, кристаллы промывали этилацетатом и высушивали. После очистки
хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, содержащий 10% этанола и 0,01%
NH3) получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бежевого цвета.
г)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3? -{4-метил-1,3-пиримидин-2-ил}тиометил-6-гидрокси1,2,3,4,4а?,5,10,10а? -октагидробензо[g]хинолин
К раствору 4,06 г (11 ммолей) соединени , полученного, как указано на стадии в), в
250 мл хлористого метилена при температуре -40°С медленно добавл ли по капл м 40 мл
раствора трибромида бора (1 М раствор в хлористом метилене). Полученную суспензию
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, нейтрализовали добавлением
NH3 и полученную смесь экстрагировали 150 мл хлористого метилена и 100 мл
изопропанола. Экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали
выпариванием растворител . Указанное в заголовке соединение кристаллизовали.
Соответствующий гидрохлорид кристаллизовали из метанола/этанола (1:1) при упаривании
растворител . tпл.254°C. [?] 20D-90° (с 0,540 в этаноле/воде, 1:1). С20Н25N3OS (HCl): ММ
391,97.
Формула изобретени 1. Соединение формулы I
45
50
Страница: 8
CL
RU 2 300 532 C2
5
где А и В каждый означает Н;
Х означает CH2;
Y означает S; а
R1 означает Н или C1-С4алкил,
в виде свободного основани или кислотно-аддитивной соли.
2. Способ получени соединени формулы I по п.1, или его соли, который включает
стадию превращени алкоксигруппы в соединении формулы II
10
15
20
25
30
35
40
где А, В, X, Y и R1 имеют значени , указанные в п.1, а R3 означает C1-С4алкил, в
гидроксигруппу и превращение полученных соединений формулы I в свободное основание
или его кислотно-аддитивную соль.
3. Соединение по п.1 в виде свободного основани или фармацевтически приемлемой
кислотно-аддитивной соли, используемое при приготовлени фармацевтического
препарата, дл снижени внутриглазного давлени .
4. Соединение по п.1 в виде свободного основани или фармацевтически приемлемой
кислотно-аддитивной соли, предназначенное дл приготовлени фармацевтического
препарата, примен емого при лечении глаукомы и близорукости.
5. Фармацевтическа композици , предназначенна дл лечени глаукомы и
близорукости, содержаща соединение по п.1 в виде свободного основани или
фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в смеси с фармацевтически
приемлемым носителем или разбавителем.
6. Применение соединени по п.1 в виде свободного основани или фармацевтически
приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства дл лечени глаукомы и близорукости.
7. Применение соединени по п.1 в виде свободного основани или фармацевтически
приемлемой кислотно-аддитивной соли дл получени фармацевтического препарата,
предназначенного дл лечени глаукомы и близорукости.
8. Способ лечени глаукомы и близорукости у субъекта, нуждающегос в таком лечении,
включающий введение такому субъекту терапевтически эффективного количества
соединени по п.1 в виде свободного основани или фармацевтически приемлемой
кислотно-аддитивной соли.
45
50
Страница: 9
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
4
Размер файла
182 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа