close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 531
(13)
C2
(51) МПК
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 215/42 (2006.01)
C07D 215/46 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
A61K 31/4709 (2006.01)
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,A61K 31/495 (2006.01)
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004113207/04, 20.09.2002
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
20.09.2002
(30) Конвенционный приоритет:
28.09.2001 (пп.1-21) EP 01123496.0
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: WO 01/23389 А2, 05.04.2001. WO
01/02385 A1, 11.01.2001. SU 1477247 A3,
30.04.1989.
(86) За вка PCT:
EP 02/10618 (20.09.2002)
C 2
C 2
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
28.04.2004
R U
2 3 0 0 5 3 1
(87) Публикаци PCT:
WO 03/028726 (10.04.2003)
Адрес дл переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10,
кв.15, "ЕВРОМАРКПАТ", пат.пов.
И.А.Веселицкой, рег. № 11
(54) ХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ НЕЙРОПЕПТИДА Y
(57) Реферат:
Насто щее изобретение относитс к новым
хинолиновьм
производным,
которые
можно
примен ть в качестве лигандов рецептора
нейропептида Y (NPY), прежде всего в качестве
антагонистов нейропептида Y (NPY). Описываютс соединени формулы I
где R 1 обозначает -O-R 4 или -NR 5 R 6; R 2
обозначает водород, алкил, алкокси и галоген; R 3
обозначает алкил или галоген; R 4 обозначает
водород, алкил, фенил, фенил, замещенный 1-3
заместител ми, независимо друг от друга
выбранными из р да, включающего алкил, циано,
Страница: 1
RU
2 3 0 0 5 3 1
(43) Дата публикации за вки: 27.05.2005
R U
(72) Автор(ы):
КЛУГ Майкл Г. (US),
МАТТЕИ Патрицио (CH),
МЮЛЛЕР Вернер (CH),
НАЙДХАРТ Вернер (FR),
НЕТТЕКОФЕН Маттиас Генрих (DE),
ПФЛИЖЕ Филипп (FR),
ПЛАНШЕ Жан-Марк (FR)
трифторметил,
алкокси,
галоген,
пирролидинилкарбонил и нитро, алкоксиалкил или
гетероциклил, который обозначает насыщенный
или ароматический 4-10-членный гетероцикл,
содержащий один гетероатом, выбранный из азота,
кислорода; R 5 и R 6 независимо друг от друга
выбирают из р да, включающего водород, алкил
или фенил; или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к
которому они присоединены, образуют 5-10членное гетероциклическое кольцо, необ зательно
содержащее атом азота; А 1 обозначает 5-7членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
которое содержит атом азота, присоединенный к
хинолиновому кольцу, и необ зательно второй
атом азота, и где кольцо необ зательно замещено
1-3 заместител ми, независимо друг от друга
выбранными из р да, включающего алкил, алкокси,
гидрокси,
гидроксиалкил,
алкоксиалкил,
тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси;
А 2 обозначает -СН2-или -С(O)-; где алкил,
индивидуально или в сочетании обозначает
алкильную группу пр мой цепью, котора содержит
1-8 атомов углерода; и их фармацевтически
приемлемые соли и сложные алкиловые эфиры.
Также описываютс способы
получени соединений формулы I и фармацевтическа композици на их основе. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 1
табл.
R U
R U
2 3 0 0 5 3 1
C 2
C 2
2 3 0 0 5 3 1
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 531
(13)
C2
(51) Int. Cl.
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 215/42 (2006.01)
C07D 215/46 (2006.01)
A61K 31/4709 (2006.01)
A61K 31/495 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004113207/04, 20.09.2002
(24) Effective date for property rights: 20.09.2002
(30) Priority:
28.09.2001 (cl.1-21) EP 01123496.0
(43) Application published: 27.05.2005
(73) Proprietor(s):
F.KhOFFMANN-LJa ROSh AG (CH)
(85) Commencement of national phase: 28.04.2004
(86) PCT application:
EP 02/10618 (20.09.2002)
(54) QUINOLINE DERIVATIVES AS NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy.
SUBSTANCE:
invention
relates
to
novel
derivatives of quinoline that can be used as
ligands of neuropeptide Y (NPY) receptors and
being first of all as neuropeptide Y (NPY)
antagonists. Invention describes compounds of the
formula
(I):
R U
2 3 0 0 5 3 1
Mail address:
101000, Moskva, M.Zlatoustinskij per., 10,
kv.15, "EVROMARKPAT", pat.pov.
I.A.Veselitskoj, reg. № 11
C 2
C 2
(87) PCT publication:
WO 03/028726 (10.04.2003)
wherein R 1 means -O-R 4 or -NR 5R 6 ; R 2 means
hydrogen atom, alkyl, alkoxy-group or halogen atom;
R 3 means alkyl or halogen atom; R means hydrogen
atom, alkyl, phenyl, phenyl substituted with 1-3
substitutes chosen independently of one another
from
group
comprising
alkyl,
cyano-group,
trifluoromethyl,
alkoxy-group,
halogen
atom,
pyrrolidinylcarbonyl
and
nitro-group,
alkoxyalkyl
or heterocyclyl that means saturated or aromatic
4-10-membered
heterocycle
comprising
one
heteroatom chosen from nitrogen, oxygen atoms; R 5
and R 6 are chosen independently of one another
from group comprising hydrogen atom, alkyl or
phenyl; or R 5 and R 6 in common with nitrogen atom
(N) to which they are added form 5-10-membered
heterocyclic ring comprising nitrogen atom optionally; A
1 means 5-7-membered saturated heterocyclic ring
comprising nitrogen atom added to quinoline ring
and the second nitrogen atom optionally and
wherein ring is substituted optionally with 1-3
substitutes chosen independently of one another
from group comprising alkyl, alkoxy-, hydroxygroup,
hydroxyalkyl,
alkoxyalkyl,
tetrahydropyranyloxyalkyl
and
cycloalkylalkoxygroup; A 2 means -CH2- or -C(O)- wherein alkyl
individually or in combination means alkyl group
with a direct chain that comprises 1-8 carbon
Страница: 3
EN
2 3 0 0 5 3 1
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
R U
(72) Inventor(s):
KLUG Majkl G. (US),
MATTEI Patritsio (CH),
MJuLLER Verner (CH),
NAJDKhART Verner (FR),
NETTEKOFEN Mattias Genrikh (DE),
PFLIZhE Filipp (FR),
PLANShE Zhan-Mark (FR)
atoms; and their pharmaceutically acceptable
salts and alkyl esters. Also, invention describes
methods for synthesis of compounds of the formula
(I) and pharmaceutical composition based on thereof.
EFFECT: valuable medicinal properties
compounds and pharmaceutical composition.
21 cl, 1 tbl, 117 ex
of
R U
R U
2 3 0 0 5 3 1
C 2
C 2
2 3 0 0 5 3 1
Страница: 4
RU 2 300 531 C2
Насто щее изобретение относитс к новым хинолиновым производным, которые можно
примен ть в качестве лигандов рецептора нейропептида Y (NPY), прежде всего в качестве
антагонистов нейропептида Y (NPY).
Изобретение относитс прежде всего к соединени м формулы I
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где
R 1 обозначает -O-R 4 или -NR 5R 6;
R 2 обозначает водород, алкил, циклоалкил, алкокси, галоген, гетероциклил или амино;
R 3 обозначает водород, алкил, амино или галоген;
R 4 обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил,
алкоксиалкил, гидроксиалкил или гетероциклил;
R 5 и R 6 независимо друг от друга выбирают из р да, включающего водород, алкил,
циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил и гетероциклил;
или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное
гетероциклическое кольцо, необ зательно содержащее второй гетероатом, выбранный из
азота, кислорода или серы, и где гетероциклическое кольцо необ зательно замещено
одним или несколькими заместител ми, независимо друг от друга выбранными из алкила и
алкоксигруппы;
А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое содержит
атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно второй гетероатом,
выбранный из кислорода, серы или азота, и где кольцо необ зательно замещено 1-3
заместител ми, независимо друг от друга выбранными из р да, включающего алкил,
алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, амино, ацетиламино, циано,
тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси;
А 2 обозначает -СН2-или -С(O)-;
и их фармацевтически приемлемым сол м и сложным эфирам.
Соединени формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры
вл ютс новыми и обладают ценными фармакологическими свойствами. Они вл ютс лигандами нейропептидов, например антагонистами рецепторов нейропептидов и, в
частности, они представл ют собой избирательные антагонисты Y5-рецепторов
нейропептидов Y.
Нейропептид Y представл ет собой состо щий из 36 аминокислот пептид, который
широко распространен в центральной и периферической нервной системе. Этот пептид
опосредует многочисленные физиологические реакции через различные подтипы его
рецепторов. Исследовани на животных позволили установить, что нейропептид Y
вл етс очень сильным стимулом поглощени пищи, и было продемонстрировано, что
активаци Y5-рецепторов нейропептида Y приводит к гиперфагии и снижает термогенез.
Таким образом, соединени , которые вл ютс антагонистами подтипа Y5 рецептора
нейропептида Y, можно примен ть дл лечени нарушений питани , таких как ожирение и
гиперфаги .
Современный подход предусматривает медицинское вмешательство с целью снижени веса или предупреждени прибавлени веса. Этого достигают путем воздействи на
механизм регул ции аппетита, опосредуемый гипоталамусом, важной областью головного
мозга, котора обеспечивает регул цию поглощени пищи. При создании изобретени было установлено, что у некоторых видов животных нейропептид Y (NPY) вл етс в
Страница: 5
DE
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
центральной нервной системе одним из самых сильных медиаторов поглощени пищи.
Увеличение уровней NPY приводит к выраженному усилению поглощени пищи. Известны
данные о том, что различные рецепторы нейропептида Y (NPY) играют роль в регул ции
аппетита и прибавлении веса. Воздействие на эти рецепторы, веро тно, снижает аппетит
и, как следствие, прибавление веса. Снижение веса тела и поддержание этого в течение
длительного периода времени может оказывать также благопри тное вли ние на
св занные с излишним весом факторы риска, такие как артрит, сердечно-сосудистые
заболевани и почечна недостаточность.
Таким образом, соединени формулы I, их соли и сложные эфиры можно примен ть дл профилактики или лечени артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной
недостаточности и, прежде всего нарушений питани и ожирени .
Объектами насто щего изобретени вл ютс соединени формулы I и их указанные
выше соли и сложные эфиры per se и их применение в качестве терапевтически активных
субстанций, способ получени указанных соединений, промежуточных продуктов,
фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные
соединени , их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, применение
соединений, солей и сложных эфиров дл профилактики и/или лечени заболеваний,
прежде всего дл лечени или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний,
диабета, почечной недостаточности и, в частности, нарушений питани , таких как
гиперфаги и прежде всего ожирение, и применение соединений, солей и сложных эфиров
дл приготовлени лекарственных средств, предназначенных дл лечени или
профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной
недостаточности и, в частности, нарушений питани и ожирение.
В контексте насто щего описани пон тие «алкил», индивидуально или в сочетании,
обозначает алкильную группу с пр мой или разветвленной цепью, котора содержит 1-8
атомов углерода, предпочтительно алкильную группу с пр мой или разветвленной цепью,
котора содержит 1-6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкильную группу с
пр мой или разветвленной цепью, котора содержит 1-4 атома углерода.
Примерами С1-С8алкильных групп с пр мой или разветвленной цепь вл ютс метил, этил,
пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила,
изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил и этил и наиболее
предпочтительно метил.
Пон тие «циклоалкил», индивидуально или в сочетании, обозначает циклоалкильное
кольцо с 3-8 атомами углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами
углерода. Примерами С3-С8циклоалкила вл ютс циклопропил, метилциклопропил,
диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил,
циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил,
предпочтительно циклопропил и прежде всего циклопентил.
Пон тие «алкокси», индивидуально или в сочетании, обозначает группу алкил-O-, где
пон тие «алкил» имеет указанные выше значени , такую как метокси, этокси, н-пропокси,
изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.
Пон тие «арил», индивидуально или в сочетании, обозначает фенильную или
нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, котора необ зательно несет
один или несколько, предпочтительно 1-3 заместител , которые независимо друг от друга
выбирают из р да, включающего галоген, трифторметил, амино, алкил, алкокси, арилокси,
алкилкарбонил, циано, карбамоил, алкоксикарбамоил, метилендиокси, карбокси,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гидрокси,
нитро, гетероциклилкарбонил и т.п. Предпочтительной гетероциклилкарбонильной группой
вл етс пирролидинкарбонил. Предпочтительные заместители арила, предпочтительно
фенила, независимо друг от друга выбирают из р да, включающего галоген, трифторметил,
алкил, алкокси, циано, нитро и пирролидин-С(О)-. Примерами арила вл ютс 2цианфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, трифторфенил, метоксифенил, хлорцианфенил,
Страница: 6
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
трифторцианфенил и дицианфенил.
Пон тие «аралкил», индивидуально или в сочетании, обозначает алкильную или
циклоалкильную, как они определены выше, предпочтительно алкильную группу, в которой
один атом водорода замещен арильной группой, как она определена выше.
Предпочтительными вл ютс бензил, бензил, замещенный гидрокси-, алкоксигруппой или
галогеном, предпочтительно фтором.
Пон тие «гетероциклил», индивидуально или в сочетании, обозначает насыщенный,
частично ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл, содержащий один
или несколько, предпочтительно один или два гетероатома, выбранных из азота,
кислорода и серы, предпочтительными вл ютс кислород и особенно азот. При
необходимости он может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода
галогеном, алкилом, алкокси-, оксогруппой и/или на вторичном атоме азота (т.е. -NH-)
алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом,
или на третичном атоме азота (т.е. =N-) оксидогруппой, при этом предпочтительными
заместител ми вл ютс галоген, алкил, циклоалкил и алкоксигруппа. Примерами таких
гетероциклильных групп вл ютс пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил,
3,4-дигидро-1H-изохинолинил, азепанил или тетрагидропиранил, причем каждое из этих
колец может быть замещено алкилом. Наиболее предпочтительными вл ютс пирролидинил, пиридинил и тетрагидропиранил, прежде всего тетрагидропиран-2-ил.
Пон тие 5-10-членное гетероциклическое кольцо в радикалах R 5 и R 6 обозначает
насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный моно- или
бициклический гетероцикл, такой, например, как пирролидин, пиперидин и пиперазин.
Пон тие «амино», индивидуально или в сочетании, обозначает первичную, вторичную
или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, где вторична аминогруппа
несет в качестве заместител алкил или циклоалкил, а третична аминогруппа несет два
одинаковых или различных заместител , таких как алкил или циклоалкил, или два
заместител азота вместе образуют кольцо, например, обозначает -NH2, метиламино,
этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или
пиперидино и т.д., предпочтительно амино, диметиламино и диэтиламино и особенно
предпочтительно первичную аминогруппу.
Пон тие «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор, хлор
или бром и наиболее предпочтительно хлор.
Пон тие «циано», индивидуально или в сочетании, обозначает -CN-группу.
Пон тие «нитро», индивидуально или в сочетании, обозначает -NO2-группу.
Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I вл ютс соли
физиологически совместимых минеральных кислот, таких как сол на кислота, серна кислота или фосфорна кислота; или органических кислот, таких как метансульфонова кислота, муравьина кислота, уксусна кислота, трифторуксусна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеинова кислота, винна кислота, нтарна кислота или
салицилова кислота. Предпочтительной вл етс щавелева кислота. Соединени формулы I, которые несут свободные карбоксильные группы, могут образовывать также
соли с физиологически совместимыми основани ми. Примерами таких солей вл ютс соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммони и алкиламмони , такие
как соли Na, К, Са или тетраметиламмони . Соединение формулы I может присутствовать
также в форме цвиттерионов. Предпочтительными сол ми вл ютс соли щавелевой
кислоты, сол ной кислоты и муравьиной кислоты.
Соединени формулы I могут также быть сольватированы, например, гидрированы.
Сольватаци может происходить в процессе приготовлени или может вл тьс , например,
следствием гигроскопичных свойств первоначально безводного соединени формулы I
(гидратаци ). Пон тие «фармацевтически приемлемые соли» включает также
фармацевтически приемлемые сольваты.
Пон тие «фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I»
обозначает, что соединени общей формулы I можно дериватизировать на
Страница: 7
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
функциональных группах с получением производных, которые могут in vivo превращатьс обратно в исходные соединени . Примеры таких соединений включают физиологически
приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как сложные
метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры.
Кроме того, под объем изобретени подпадают любые физиологически приемлемые
эквиваленты соединений общей формулы I, аналогичные метаболически лабильным
сложным эфирами, которые могут образовывать исходные соединени общей формулы I in
vivo.
Так, например, СООН-группы соединений формулы I могут быть этерифицированы с
образованием сложного эфира. Примерами приемлемых сложных эфиров вл ютс сложные алкиловые и аралкиловые эфиры. Предпочтительными сложными эфирами
вл ютс метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры. Наиболее
предпочтительными вл ютс сложные метиловый и этиловый эфиры. Другими примерами
фармацевтически приемлемых сложных эфиров вл ютс соединени формулы I, в
которых гидроксигруппы могут быть этерифицированы с образованием сложного эфира.
Примерам таких сложных эфиров вл ютс формиат, ацетат, пропионат, бутират,
изобутират, валерат, 2-метилбутират, изовалерат и N,N-диметиламиноацетат.
Предпочтительными сложными эфирами вл ютс ацетат и N,N-диметиламиноацетат.
Пон тие «ингибитор липазы» относитс к соединени м, которые могут ингибировать
активность липаз, например, желудочных и поджелудочных липаз, Например, орлистат и
липстатин, описанные в US 4598089, вл ютс эффективными ингибиторами липаз.
Липстатин представл ет собой встречающийс в естественных услови х продукт
микробного происхождени , а орлистат получают путем гидрировани липстатина. Другие
ингибиторы липаз включают класс соединений, которые обычно обозначают как
панклицины. Панклицины вл ютс аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Пон тие
«ингибитор липазы» относитс также к полимеру, св занному с ингибиторами липаз,
которые описаны, например, в международной за вке на патент WO 99/34786 (фирма
Geltex Pharmaceuticals Inc.). Эти полимеры отличаютс тем, что они включают в
качестве заместителей одну или несколько групп, которые ингибируют липазы. Пон тие
«ингибитор липазы» включает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Пон тие «ингибитор липазы» предпочтительно относитс к орлистату.
Орлистат вл етс известным соединением, которое примен ют дл регул ции или
предупреждени ожирени и гиперлипидемии (см. US 4598089, выданный 1 июл 1986 г., в
котором описаны также методы получени орлистата, и US 6004996, в котором описаны
приемлемые фармацевтические композиции). Другие приемлемые фармацевтические
композиции описаны, например, в международных за вках на патент WO 00/09122 и WO
00/09123. Другие методы получени орлистата описаны в публикаци х европейских за вок
на патент ЕР 185359, 189577, 443449 и 524495.
Орлистат предпочтительно ввод т перорально в количестве 60-720 мг в день в виде
разделенных доз 2-3 раза в день. Предпочтительно пациенту ввод т в день 180-360 мг
ингибитора липазы, наиболее предпочтительно 360 мг, предпочтительно в виде
разделенных доз два, или более предпочтительно три раза в день. Пациент
предпочтительно представл ет собой страдающего ожирением или избыточным весом
человека, т.е. человека, у которого индекс веса тела составл ет 25 или более. Как
правило, предпочтительно вводить ингибитор липазы в промежутке времени,
составл ющем 1 или 2 ч после приема содержащей жир пищи. Как правило, введение
указанного выше ингибитора липазы предпочтительно осуществл ть человеку, имеющему
т желый семейный анамнез ожирени и индекс веса тела 25 или более.
Орлистат можно вводить человеку в виде общеприн тых пероральных композиций,
таких как таблетки, таблетки с покрытием, твердые и м гкие желатиновые капсулы,
эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые можно использовать дл таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул вл ютс лактоза,
другие сахара и сахарные спирты типа сорбита, маннита, мальтодекстрина, или другие
Страница: 8
RU 2 300 531 C2
5
10
15
наполнители; поверхностно-активные вещества типа лаурилсульфата натри , Brij 96 или
Tween 80; разрыхлители типа натрийгликол та крахмала, кукурузного крахмала или
производные; полимеры типа повидона, кросповидона; тальк; стеаринова кислота или ее
соли и т.п. Приемлемыми носител ми дл м гких желатиновых капсул вл ютс , например,
растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того,
фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы,
стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подслащивающие вещества,
красители, корригенты, соли дл изменени осмотического давлени , буферы, агенты дл нанесени покрыти и антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически
ценные субстанции. Композиции, как правило, могут представл ть собой стандартную дозу
и их можно приготавливать с помощью любых методов, известных в фармацевтике.
Предпочтительно орлистат ввод т в составе композиций, приведенных в примерах и в US
6004996 соответственно.
Соединени формулы I могут иметь несколько асимметричных центров и могут
присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких,
например, как рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров,
диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.
В примен емой в насто щем описании номенклатуре кольцевые атомы хинолинового
кольца пронумерованы следующим образом:
20
25
30
35
40
45
50
где R 3 присоединен в положении 2 и R 2 присоединен в положении 6.
Предпочтительными вл ютс соединени формулы I и их фармацевтически
приемлемые соли. Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы I.
Предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых
R 1 обозначает -O-R 4 или -NR 5R 6;
R 2 обозначает водород, алкил, циклоалкил, алкокси, галоген, гетероциклил или амино;
R 3 обозначает водород, алкил, амино или галоген;
R 4 обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил,
алкоксиалкил, гидроксиалкил или гетероциклил;
R 5 и R 6 независимо друг от друга выбирают из р да, включающего водород, алкил,
циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил и гетероциклил;
или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное
гетероциклическое кольцо, необ зательно содержащее второй гетероатом, выбранный из
азота, кислорода или серы, и где гетероциклическое кольцо необ зательно замещено
одним или несколькими заместител ми, независимо друг от друга выбранными из алкила и
алкокси;
А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержщее атом
азота, который присоединен к хинолиновому кольцу, и необ зательно второй гетероатом,
выбранный кислорода, серы или азота, и где кольцо необ зательно замещено 1-3
заместител ми, независимо друг от друга выбранными из р да, включающего алкил,
алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, амино, ацетиламино и циано;
А 2 обозначает -СН2-или -С(O)-;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых R 2 обозначает
водород, алкил, алкокси или галоген. Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых R 2 обозначает водород или метил. Наиболее предпочтительными
вл ютс соединени формулы I, в которых R 2 обозначает водород.
Также предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в
Страница: 9
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
которых R 1 обозначает -O-R 4.
Другим предпочтительным объектом насто щего изобретени вл ютс соединени формулы I, в которых R 1 обозначает -NR 5R 6.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых R 3 обозначает
водород, метил, метиламино, диметиламино или хлор.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых R 3 обозначает
водород или алкил. Более предпочтительно алкил. Еще более предпочтительно метил и
этил. Наиболее предпочтительно метил.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых R 4 обозначает
водород, алкил, арил, алкоксиалкил или гетероциклил. Особенно предпочтительными
вл ютс соединени формулы I, в которых R 4 обозначает водород, алкил, алкоксиалкил,
пиридинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, фенил, замещенный 1-3
заместител ми, независимо друг от друга выбранными из р да, включающего алкил, циано,
трифторметил, алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и нитро.
Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых R 4
обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, пиридинил, пирролидинил, фенил, фенил,
замещенный 1-3 заместител ми, независимо друг от друга выбранными из р да,
включающего алкил, циано, трифторметил, алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и
нитро.
Предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых R 5 и R 6 независимо
друг от друга выбирают из р да, включающего водород, алкил, арил или алкоксиалкил,
или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-или 6членное гетероциклическое кольцо, которое необ зательно содержит второй гетероатом,
выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необ зательно
замещено одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместител ми, независимо друг
от друга выбранными из алкила и алкокси. Примерами таких 5-6-членных
гетероциклических колец вл ютс пирролидин, пиперидин и пиперазин, предпочтительно
пирролидин и пиперидин.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых R 5 и R 6
независимо друг от друга выбирают из р да, включающего водород, алкил, арил или
алкоксиалкил,
или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образует 5-или 6членное гетероциклическое кольцо и где гетероциклическое кольцо необ зательно
замещено одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместител ми, независимо друг
от друга выбранными из алкила и алкокси.
Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых один из
радикалов R 5 и R 6 обозначает водород, арил или алкоксиалкил, а второй обозначает
водород или алкил; или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены,
образуют пирролидиновое кольцо.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых А 1 обозначает 57-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота,
присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно второй гетероатом, выбранный
из кислорода, серы и азота, и где кольцо необ зательно замещено заместителем,
выбранным из р да, включающего алкил, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси,
тетрагидропиранилоксиалкил или циклоалкилалкокси, предпочтительно алкил, амино,
тетрагидропиранилоксиметил или циклопропилметокси.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых А 1 обозначает 57-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота,
присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно второй гетероатом, выбранный
из кислорода, серы и азота, и где кольцо необ зательно замещено заместителем,
выбранным из р да, включающего алкил, гидрокси, гидроксиметил, амино или алкокси,
предпочтительно алкил или амино. Примерами таких 5-7-членных насыщенных
Страница: 10
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гетероциклических колец вл ютс пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и [1,4]
диазепан. Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых А 1
обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота,
присоединенный к хинолиновому кольцу, и где в кольце необ зательно присутствует
второй атом азота и где кольцо необ зательно замещено алкилом или аминогруппой.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых А 1 обозначает 57-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота,
присоединенный к хинолиновому кольцу, где в кольце необ зательно присутствует второй
гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота и где второй атом азота, который
необ зательно присутствует, замещен алкилом.
Другим предпочтительным объектом насто щего изобретени вл ютс соединени формулы I, в которых А 1 обозначает пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое,
пиперазиновое или [1,4]диазепановое кольцо, необ зательно замещенное алкилом,
алкокси-, диалкиламиногруппой или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными
вл ютс соединени формулы I, в которых А 1 обозначает пирролидиновое,
пиперидиновое, азепановое, пиперазиновое или [1,4]диазепановое кольцо, необ зательно
замещенное алкилом, диметиламиногруппой или гидроксиметилом. Предпочтительными
вл ютс также соединени формулы I, в которых А 1 обозначает пирролидиновое,
пиперидиновое, азепановое, пиперазиновое, пирролидиновое или [1,4]диазепановое
кольцо необ зательно замещенное алкилом или аминогруппой. Наиболее
предпочтительными вл ютс соединени формулы I, в которых А 1 обозначает
пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое, 4-метилпиперазиновое, 3диметиламинопирролидиновое или 4-метил[1,4]диазепановое кольцо.
Предпочтительными вл ютс также соединени формулы I, в которых А 2
обозначает -CH2-.
Другим предпочтительным вариантом осуществлени насто щего изобретени вл ютс соединени формулы I, в которых A 2 is -C(O)-.
Примерами предпочтительных соединений формулы I вл ютс :
1. 3-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
2. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,
3. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)метанол,
4. 3-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
5. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
6. 4-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
7. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-(3-трифторметил-феноксиметил)хинолин,
8. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-(4-трифторметилфеноксиметил)хинолин,
9. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин,
10. 2-метил-7-феноксиметил-4-пирролидин-1-илхинолин,
11. 4-азепан-1-ил-2-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин,
12. 7-(3-метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,
13. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,
14. 7-(2-метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,
15. 7-(2-фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,
16. 7-(3-фтор-феноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,
17. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-о-толилоксиметилхинолин,
18. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-м-толилоксиметилхинолин,
19. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-п-толилоксиметилхинолин,
20. 7-(4-фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,
21. [3-метокси-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фенил]пирролидин-1илметанон,
22. амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,
23. 4-азепан-1-ил-7-метоксиметил-2-метилхинолин,
24. 2-метил-7-(пиридин-4-илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин,
Страница: 11
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
25. 4-азепан-1-ил-7-(2-метоксиэтоксиметил)-2-метилхинолин,
26. 7-(4-метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,
27. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пирролидин-1-илметанон,
28. (4-цианфенил)амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,
29. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-пирролидин-1-илметилхинолин,
30. бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,
31. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
32. 2-хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
33. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил,
34. бутил(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амин,
35. 2-фтор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
35а. 4-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
36. 3-фтор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
37. 3-хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
38. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил,
39. 5-бром-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
40. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-нитробензонитрил,
41. 5-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
42. 2-хлор-6-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
43. 3-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
44. 2-йод-6-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
45. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрил,
46. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-6-трифторметилбензонитрил,
47. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-5-трифторметилбензонитрил,
48. 3,5-дифтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
49. 5-метил-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
50. 4-бром-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
51. 4-хлор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
52. 3-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-4трифторметилбензонитрил,
53. 5-хлор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
54. 4-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил,
55. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-4-трифторметилбензонитрил,
56. 4-(2-метил-4-пиперидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
57. (S)-4-[4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил,
58. 4-[2-метил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил,
59. (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,
60. 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
61. 2-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
62. {2-метил-4-[(S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]хинолин-7-ил}
метанол,
63. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрил,
64. (S)-[1-(7-гидроксиметил-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол,
65. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил,
66. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-2трифторметилбензонитрил,
67. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-3трифторметилбензонитрил,
68. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]
фталонитрил,
Страница: 12
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
69. (S)-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил,
70. 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2трифторметилбензонитрил,
71. 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-3трифторметилбензонитрил,
72. (S)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,
73. (R)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,
74. (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил,
75. (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил,
76. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,
77. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,
78. (4-азепан-1-ил-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанол,
79. 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрил,
80. (S)-1-(7-гидроксиметил-2,6-диметилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол,
81. (2-хлор-6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,
82. (4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол,
83. (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,
84. (S)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,
85. (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ол,
86. (S)-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин,
87. (6-метокси-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,
88. (6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,
89. (8)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-хинолин-7-ил]метанол,
90. 4-((S)-3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин,
91. 4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин,
92. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил,
93. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,
94. (S)-[4-(3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,
95. N-[4-азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]метиламин,
96. [4-азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]диметиламин,
97. (4-азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-ил)метанол,
98. (S)-4-[4-(3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил,
99. 4-(6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
100. 4-(4-азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
101. 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,
102. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}
бензонитрил,
103. 4-(6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-три??торметилбензонитрил,
104. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанол,
105. (S)-4-{[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}
бензонитрил,
106. 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил,
107. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,
108. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметокси]-2трифторметилбензонитрил;
109. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}-2Страница: 13
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
трифторметилбензонитрил,
110. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил,
111. метиловый эфир 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
и
112. (6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол.
Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I вл ютс :
(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)метанол,
4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
4-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,
2-метил-7-(пиридин-4-илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин,
бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,
2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
2-хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил,
4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил,
(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,
4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,
4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрил,
(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,
(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-хинолин-7-илметокси]бензонитрил,
4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил и
(S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил.
Объектом изобретени вл ютс также способы получени соединений формулы I.
Если не указано иное, то в прилагаемом ниже описании вариантов способа получени заместители и индексы имеют указанные выше значени .
Соединени общей формулы IA (R 1 обозначает OR 4, А 2 обозначает СН2) можно
получать в две стадии согласно схеме 1, использу в качестве исходного продукта (4хлорхинолин-7-ил)метанольное производное А:
а) Дл превращени соединени А в простой (7-хинолилметиловый) эфир В, соединение
А подвергают взаимодействию с фенольным производным, R 41-ОН (R 41 обозначает арил,
гетероциклил) в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата (например,
диизопропилазодикарбоксилата) в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или
толуол примерно при комнатной температуре (реакци Митсунобу, см. обзор в Org. React.
42, 1992, с.335). В другом варианте соединение А обрабатывают R 41-X (где R 41 обозначает
арил или гетероциклил и Х обозначает галоген, предпочтительно F) или R 42-Y (где R 42
обозначает алкил или циклоалкил; Y обозначает уход щую группу, предпочтительно Br или
I) в присутствии основани , например гидрида натри , в растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, при температуре 20-100°С. В другом варианте превращение
соединени А в В осуществл ют путем реакции сочетани с галогенидом R 41-X (где R 41
обозначает арил или гетероциклил; Х обозначает галоген, предпочтительно Br или I) в
присутствии основани , например гидрида натри или трет-бутилата натри , и системы
палладиевого катализатора, например трис(дибензилиденацетон)дипаллади (0) и 2,2'бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (Tol-BINAP), в растворителе, таком как толуол,
примерно при 50-100°С (J. Am. Chem. Soc. 119, 1997, с.3395).
б) Превращение простого (4-хлорхинолин-7-ил)метилового эфира В в соединение IA
осуществл ют с помощью соответствующего амина при температуре 0-200°С
необ зательно в запечатанной пробирке и/или при микроволновом облучении, либо с
использованием избытка амина без растворител , либо с использованием 2-20-кратного
избытка в приемлемом растворителе, таком как этанол или 1-метилпирролидин-2-он,
необ зательно в присутствии хлорида лити или йодида натри и пиридина. В случае,
когда R обозначает галоген, изомерное 2-аминохинолиновое производное, которое может
Страница: 14
RU 2 300 531 C2
5
образоватьс в качестве побочного продукта, отдел ют от требуемого 4-аминохинолина,
например хроматографией или кристаллизацией.
Согласно еще одному варианту превращение (4-хлорхинолин-7-ил)метанольного
производного А в IA можно осуществл ть через соединение IB, с путем изменени пор дка
проведени описанных выше реакционных стадий (схема 1).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R 30 обозначает Н, алкил или галоген;
Синтез (4-хлорхинолин-7-ил)метанольного производного А с использованием в качестве
исходного 4-хлорхинолина С представлен на схеме 2.
а) Реакци сочетани соединени С с цианидом металла, например цианидом кали , в
присутствии палладиевого катализатора, например
тетракис(трифенилфосфин)паллади (0), и йодида меди(1) в растворителе, таком как
ацетонитрил, при 80°С (J. Org. Chem. 63, 1998, с.8224), позвол ет получать 4хлорхинолин-7-карбонитрил D.
б) Алкоголиз цианогруппы соединени D, предпочтительно в этанольном или
метанольном растворе хлористого водорода, при температуре от 20°С до температуры
кипени спирта позвол ет получать эфир 4-хлорхинолин-7-карбоновой кислоты Е.
в) Гидридное восстановление соединени Е с помощью пригодного реагента,
предпочтительно гидрида диизобутилалюмини , в растворителе, таком как ТГФ или
дихлорметан, при температуре от -78°С до +20°С позвол ет получать (4-хлорхинолин-7ил)метанол А.
В другом варианте соединение А получают из соединени D с помощью двухстадийного
процесса, при осуществлении которого цианогруппу соединени D восстанавливают с
помощью гидрида диизобутилалюмини в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при
температуре от -78°С до 0°С и полученный 4-хлорхинолин-7-карбальдегид (F)
обрабатывают борогидридом натри в растворителе, таком как метанол, при 0-20°С.
Согласно еще одному варианту одностадийное превращение соединени С в
соединение Е осуществл ют с помощью карбонилировани , т.е путем взаимодействи галогенида или трифлата С с соответствующим спиртом (R a-OH, где R a обозначает
(низш.)алкил, предпочтительно метил или этил), либо с использованием большого избытка
спирта без растворител , либо осуществл реакцию с 2-10-кратным избытком в пригодном
Страница: 15
RU 2 300 531 C2
5
растворителе, таком как N,N-диметилформамид или метилсульфоксид, в атмосфере
монооксида углерода при давлении 1-100 бар, в присутствии системы палладиевого
катализатора, например ацетата паллади (II) и трифенилфосфина или бис(1,3дифенилфосфино)пропана, и основани , например триэтиламина, при температуре
примерно 40-80°С.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R 30 обозначает водород, алкил или галоген; R a обозначает метил или этил; Х
обозначает уход щую группу, предпочтительно I или OSO2CF3.
Синтез хинолин-7-карбоксамидов общей формулы IC из 4-хлор-7-галогенхинолина С
представлен на схеме 3:
а) Взаимодействие соединени С с соответствующими аминами дл получени соединени G осуществл ют аналогичному описанному выше синтезу IA из В.
б) 4-Аминохинолин-7-карбонитрильное производное Н получают из G путем реакции
сочетани с цианидом металла по аналогии с описанным выше методом превращени соединени С в соединение D.
в) Гидролиз соединени Н, например, с помощью перекиси водорода и гидроксида
кали , предпочтительно в двухфазной смеси воды и дихлорметана и в присутствии
межфазного катализатора, например бисульфата тетрабутиламмони , при температуре 020°С, позвол ет получать первичный амид ID.
г) И наконец, превращение ID в IC осуществл ют либо с помощью взаимодействи с
галогенидом или сульфонатом, R 42-Y (где R 42 обозначает (замещенный) алкил или
циклоалкил, Y обозначает уход щую группу, предпочтительно Br или I) в присутствии
основани , например гидрида натри , в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,
при температуре 20-100°С, либо с помощью реакции сочетани с галогенидом R 41-X
(где R 41 обозначает арил, гетероциклил, Х обозначает галоген, предпочтительно Br или
I) в присутствии основани , например карбоната цези , и системы палладиевого
катализатора, например ацетата паллади (II) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-
Страница: 16
RU 2 300 531 C2
диметилксантена (Xantphos), в растворителе, таком как 1,4-диоксан, примерно при 50100°С (Org. Lett. 2, 2000, с.1101).
5
10
15
20
25
30
35
R 30 обозначает водород, алкил или галоген; Х обозначает уход щую группу,
предпочтительно I или OSO2CF3.
Синтез 4-аминохинолин-7-карбоксамидных производных IE и (4-аминохинолин-7илметил)аминов IF осуществл ют согласно схеме 4:
а) Сложный эфир Е превращают в соответствующий амид J путем взаимодействи с
соответствующим амином либо с использованием большого избытка амина без
растворител , либо, осуществл реакцию с использованием 2-10-кратного избытка амина,
в пригодном растворителе, таком как этанол или N,N-диметилформамид, при температуре
от 0°С до температуры кипени амина или растворител .
б) Взаимодействие J с соответствующими аминами с получением IE осуществл ют
аналогично вышеописанному синтезу соединени IA из соединени В.
в) Превращение соединени IE в соединение IF осуществл ют путем реакции
гидрировани , например, с помощью алюмогидрида лити в растворителе, таком как
тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до температуры кипени растворител .
40
45
50
Страница: 17
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
R 30 обозначает водород, алкил или галоген; R a обозначает метил или этил.
Другой подход к получению соединений IF (прежде всего, в случае, когда R 5 обозначает
арил или гетероциклил) представлен на схеме 5:
а) Окисление (4-хлорхинолин-7-ил)метанола А с помощью диоксида марганца в
растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 20°С до
температуры кипени растворител позвол ет получать хинолин-7-карбальдегидное
производное F.
б) Восстановительное аминирование соединени F с использованием соответствующего
амина и борогидридного реагента, например, борогидрида натри или
триацетоксиборогидрида натри , в системе растворителей, такой как этанол/уксусна кислота, этанол/водна сол на кислота или 1,2-дихлорэтан/уксусна кислота, при 0-20°С
позвол ет получать (4-хлорхинолин-7-ил)метиламин К.
в) Взаимодействие соединени К с соответствующими аминами, позвол ющее получать
соединени IF, осуществл ют аналогично описанному выше синтезу соединени IA из
соединени В.
В другом варианте IF можно синтезировать из спирта IB путем окислени диоксидом
марганца (согласно стадии а), с последующим восстановительным аминированием
(согласно стадии б)
40
45
50
Страница: 18
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
R 30 обозначает водород, алкил или галоген.
Хинолиновые производные IH (где R 20 обозначает амино, алкокси) можно получать из 6галогенохинолиновых производных IG путем реакции перекрестного сочетани с
использованием соответствующих аминов (R5-NH-R 6) или спиртов (R 43-ОН) в присутствии
системы катализатора и основани согласно описанному ниже процессу (схема 6):
а) В случае, когда R 20 обозначает алкоксигруппу, реакцию перекрестного сочетани осуществл ют либо с помощью метода Улманна (Ullmann) с использованием системы
медного катализатора, например йодида меди с добавлением 1,10-фенантролина или без
него, и основани , например трет-бутилата натри или карбоната цези , с
использованием спирта R 43-ОН в качестве растворител , или в растворителе, таком как
N,N-диметилформамид, и при повышенных температурах (Synthesis 1998, с.1599 или Org.
Lett. 4, 2002, с.973), либо с помощью метода Бухвальда (Buchwald) с использованием
системы палладиевого катализатора, например трис(дибензилиденацетон)дипаллади (0) и
2,2'-бис(ди-н-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (Tol-BINAP), в растворителе, таком как
толуол, при температуре примерно 50-100°С (J. Am. Chem, Soc. 119, 1997, с.3395).
б) В случае, когда R 20 обозначает аминогруппу, превращение осуществл ют путем
реакции перекрестного сочетани Бухвальда в присутствии пригодной системы
катализатора, такой как ацетат паллади (II) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
(BINAP), и основани , например трет-бутилата натри , в растворителе, таком как
толуол, при 20-110°С (J. Org. Chem. 61, 1996, с.7240).
40
45
50
R 20 обозначает алкокси или амино; X обозначает Cl, Br или I; R 43 обозначает алкил.
Страница: 19
RU 2 300 531 C2
Хинолиновые производные IK можно получать из 2-хлорхинолиновых производных IJ и
соответствующих аминов согласно схеме 7, либо по аналогии с синтезом соединени IA из
В, либо с помощью реакции сочетани Бухвальда аналогично описанному выше синтезу
соединени IH из соединени IG.
5
10
15
20
Эфиры хинолин-7-карбоновых кислот общей формулы IL можно получать из соединений
G путем карбонилировани по аналогии с описанным выше методом синтеза соединений Е
из соединений С. Эфиры IL затем можно превращать в спирты IB путем гидридного
восстановлени по аналогии с описанным выше методом синтеза соединени А из
соединени Е.
25
30
35
40
45
50
R 30 обозначает водород, алкил или галоген; R a обозначает метил или этил; Х
обозначает уход щую группу, предпочтительно I или OSO2CF3.
Получение 4-хлорхинолинов С представлено на схемах 9 и 10 и включает получение 3галогенанилинов или 3-бензилоксианилинов формулы L согласно методам, известным в
данной области (общий обзор см. у G.Jones, «The chemistry of heterocyclic compounds,
том 32: Quiniolines', часть I, изд-во J.Wiley и Sons, London,1977).
Дл получени 4-хлорхинолинов формулы Cl, 3-галогенанилины или 3бензилоксианилины (L) подвергают следующим превращени м в зависимости от природы
заместител R c в положении С(2) хинолина:
а) R c обозначает Н: Конденсаци с диалкилэтоксиметиленмалонатом при 140-150°С
позвол ет получать промежуточный продукт M1, который подвергают циклизации с
удалением одного эквивалента спирта (R a-OH) при температуре примерно 250°С в
растворителе с высокой температурой кипени , таком как Dowtherm А или простой
дифениловый эфир. Полученный таким образом эфир 4-хинолон-3-карбоновой кислоты
омыл ют (водный гидроксид натри , кип чение с обратным холодильником) и
декарбоксилируют при высокой температуре (примерно 250°С) в растворителе, таком как
Dowtherm ® А или простой дифениловый эфир, с получением 4-хинолона N1 (схема 9).
б) R c обозначает алкил: Конденсаци с соответствующими ?-кетоэфирами в присутствии
Страница: 20
RU 2 300 531 C2
5
10
n-толуолсульфоновой кислоты при температуре дефлегмации циклогексана и удаление в
азеотропных услови х воды, котора образуетс в процессе реакции, позвол ет получать
промежуточный продукт М2. Последующее замыкание кольца с удалением одного
эквивалента спирта (R a-OH) достигают путем выдерживани при температуре примерно
250°С в растворителе с высокой температурой кипени , таком как Dowtherm А, с
получением 4-хинолона N1 (схема 9).
Превращени полученных таким образом хинолонов N1 в 4-хлорхинолины С1
осуществл ют, например, с использованием хлорангидрида фосфорной кислоты и
необ зательно в присутствии каталитических количеств N,N-диметилформамида при
температуре примерно 50°С (схема 9).
15
20
25
30
35
40
45
R a обозначает метил или этил; R b обозначает алкил; R c обозначает Н или алкил; Х
обозначает I, OCH2Ph или Br, предпочтительно I или ОСН2Ph.
Дл получени 2,4-дихлорхинолинов формулы С2 два эквивалента 3-галогенанилина
или 3-бензилоксианилина (L) конденсируют с одним эквивалентом диалкилмалоната при
высокой температуре (примерно 210°С), и при этом происходит постепенное удаление
двух эквивалентов спирта (R a-OH). Дианилидный промежуточный продукт М3 подвергают
циклизации при температуре примерно 250°С в расплавленном хлориде алюмини и
хлориде натри с получением 4-гидрокси-2-хинолона общей формулы N2. И, наконец, с
помощью хлорировани с помощью POCl3 получают 2,4-дихлорхинолины С2 (схема 10).
В другом варианте 2,4-дихлорхинолины С2 можно синтезировать в одну стадию из
анилинов L, малоновой кислоты и POCl3 (J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1 1993, с.2747).
50
Страница: 21
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
R a обозначает метил или этил, X обозначает I, OCH2Ph или Br, предпочтительно I или
OCH2Ph.
Хинолиновые производные С3 или G1, которые несут бензилоксигруппу в положении
С(7), можно превращать в соответствующие трифлаты хинолин-7-ила С4 и G2
соответственно путем двухстадийного процесса, представленного на схеме 11:
а) Отщепл ют фрагмент простого бензилового эфира С3 или G1, например, либо с
помощью кислота Льюиса (предпочтительно хлорида титана(IV) в дихлорметане примерно
при 0°С), либо путем восстановлени (гидрировани в присутствии пригодного
катализатора, например паллади на активированном древесном угле, в растворителе,
таком как метанол), получа соответствующий хинолин-7-ол.
б) Промежуточные продукты хинолин-7-олы превращают в соответствующие трифлаты
С4 или G2 с помощью пригодного реагента, например, 3-фторметансульфонового
ангидрида, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре примерно -20°С.
в) Взаимодействие С3 с соответствующими аминами с получением G1 осуществл ют по
аналогии с описанным выше синтезом IA из В.
35
40
45
50
Страница: 22
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R 30 обозначает водород, алкил или галоген.
Превращение соединени формулы I в фармацевтически приемлемую соль можно
осуществл ть обработкой соединени неорганической кислотой, например
галогенводородной кислотой, такой, например, как сол на кислота или
бромистоводородна кислота, серна кислота, азотна кислота, фосфорна кислота и
т.д., или органической кислотой, такой, например, как уксусна кислота, лимонна кислота, малеинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота или n-толуолсульфонова кислота.
Превращение соединений формулы I в фармацевтически приемлемые сложные эфиры
или амиды можно осуществл ть, например, обработкой приемлемых амино- или
гидроксильных групп, которые присутствуют в молекулах, карбоновой кислотой, такой как
уксусна кислота, с помощью конденсирующего реагента, такого как гексафторфосфат
бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфони (ВОР) или N,Nдициклогексилкарбодиимида (DCC) с получением эфира карбоновой кислоты или амида
карбоновой кислоты.
Предпочтительными промежуточными продуктами вл ютс :
а) этиловый эфир 4-хлор-2-метил-хинолин-7-карбоновой кислоты,
б) (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол,
в) 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегид,
г) 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбонитрил,
д) этиловый эфир 4-хлор-2,6-диметил-хинолин-7-карбоновой кислоты,
е) 2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбальдегид;
ж) 2,4-дихлор-7-йод-6-метилхинолин,
з) этиловый эфир 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты,
и) (4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-ил)метанол,
к) (4-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол,
л) 4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбальдегид,
м) 7-бензилокси-6-бром-4-хлор-2-метилхинолин,
н) 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иловый эфир
Страница: 23
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
трифторметансульфоновой кислоты.
Еще одним объектом изобретени вл ютс указанные выше соединени формулы I,
предназначенные дл применени в качестве терапевтически активных веществ.
Объектом изобретени вл ютс указанные выше соединени , предназначенные дл приготовлени лекарственных средств дл профилактики и лечени заболеваний, которые
вызываютс нарушени ми, св занными с рецептором NPY, прежде всего дл приготовлени лекарственных средств дл профилактики и лечени артрита, сердечнососудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и, прежде всего нарушений
питани и ожирени .
Объектом изобретени вл ютс также фармацевтические композиции, содержащие
описанное выше соединение формулы I и терапевтически инертный носитель.
Объектом изобретени вл етс также применение описанных выше соединений дл приготовлени лекарственных средств, предназначенных, в частности, дл лечени и
профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной
недостаточности и, прежде всего нарушений питани и ожирени .
Следующим объектом изобретени вл ютс соединени , полученные с помощью
одного из описанных способов.
И еще одним объектом изобретени вл етс способ лечени и профилактики артрита,
сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего
нарушений питани и ожирени , который заключаетс во введении эффективного
количества описанного выше соединени .
Следующим объектом изобретени вл етс способ лечени ожирени у человека,
который нуждаетс в таком лечении, заключающийс во введении терапевтически
эффективного количества соединени формулы I и терапевтически эффективного
количества ингибитора липазы, где ингибитор липазы наиболее предпочтительно
представл ет собой орлистат. Объектом насто щего изобретени вл етс также
указанный способ, отличающийс тем, что введение осуществл ют одновременно,
раздельно или последовательно.
Другим предпочтительным вариантом осуществлени насто щего изобретени вл етс применение соединени формулы I дл приготовлени лекарственного средства дл лечени и предупреждени ожирени у пациента, который проходит также курс лечени ингибитором липазы, причем ингибитор липазы наиболее предпочтительно представл ет
собой орлистат.
Предпочтительный способ получени соединени формулы I предусматривает
осуществление одной из следующих реакций:
а) соединение формулы Q1 подвергают взаимодействию в присутствии амина формулы
Q2 дл получени соединени формулы Q3
40
45
50
где R 1, R 2, А 1 и А 2 имеют указанные выше значени и R 30 обозначает водород, алкил
или галоген и Y обозначает хлор, бром или йод;
б) соединение формулы Н подвергают взаимодействию в присутствии перекиси
водорода дл получени соединени формулы ID
Страница: 24
RU 2 300 531 C2
5
10
15
где R 2 и А 1 имеют значени , указанные в п.1 формулы изобретени , и R 30 обозначает
водород, алкил или галоген;
в) соединение формулы IE подвергают взаимодействию в присутствии гидрида дл получени соединени формулы IF
20
25
30
где R 2, R 5, R 6 и А 1 имеют указанные выше значени и R 3 обозначает водород, алкил
или галоген;
г) соединение формулы IJ подвергают взаимодействию в присутствии соответствующего
амина HNR'R" дл получени соединени формулы IK
35
40
45
50
где R 1, R 2, А 1 и А 2 имеют указанные выше значени и R' и R" независимо друг от друга
выбирают из р да, включающего водород, алкил и циклоалкил, или R' и R" вместе с
атомом N, с которым они св заны, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где
гетероциклическое кольцо необ зательно замещено одним или несколькими
заместител ми, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкокси, и Y
обозначает хлор, бром или йод.
Следующим объектом изобретени вл ютс описанные выше соединени формулы I,
предназначенные дл применени в качестве терапевтически активных веществ.
И еще одним объектом изобретени вл ютс указанные выше соединени ,
предназначенные дл приготовлени лекарственных средств дл профилактики и лечени заболеваний, которые вызываютс нарушени ми, св занными с рецептором NPY, в
частности, дл приготовлени лекарственных средств дл профилактики и лечени артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и, прежде
Страница: 25
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
всего нарушений питани и ожирени .
Объектом изобретени вл етс также фармацевтическа композици , содержаща описанное выше соединение формулы I и терапевтически инертный носитель.
Предпочтительно эта композици содержит также терапевтически эффективное количество
ингибитора липазы. Наиболее предпочтительной вл етс композици , в которой в
качестве ингибитора липазы используют орлистат.
Объектом изобретени вл етс также применение описанных выше соединений дл приготовлени лекарственных средств, предназначенных, в частности, дл лечени и
профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной
недостаточности и, прежде всего нарушений питани и ожирени .
Следующим объектом изобретени вл ютс соединени , полученные с помощью
одного из описанных способов.
И еще одним объектом изобретени вл етс способ лечени и профилактики артрита,
сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего
нарушений питани и ожирени , который заключаетс во введении эффективного
количества описанного выше соединени .
Следующим объектом изобретени вл етс способ лечени ожирени у человека,
который нуждаетс в таком лечении, заключающийс во введении человеку терапевтически
эффективного количества соединени формулы I и терапевтически эффективного
количества ингибитора липазы, где ингибитор липазы наиболее предпочтительно
представл ет собой орлистат. Объектом насто щего изобретени вл етс также
указанный способ, отличающийс тем, что введение осуществл ют одновременно,
раздельно или последовательно.
Другим предпочтительным вариантом осуществлени насто щего изобретени вл етс применение соединени формулы I дл приготовлени лекарственного средства дл лечени и предупреждени ожирени у пациента, который проходит также курс лечени ингибитором липазы, причем ингибитор липазы наиболее предпочтительно представл ет
собой орлистат.
Методы анализа
Клонирование кДНК мышиного рецептора NPY5:
Полноразмерную кДНК, кодирующую мышиный рецептор NPY5 (mNPY5),
амплифицировали из кДНК головного мозга мыши с помощью специфических праймеров,
созданных на основе данных об опубликованной последовательности, и ДНК-полимеразы
Pfu (фирма Stratagene). Амплифицированный продукт субклонировали в экспрессионном
векторе млекопитающих pcDNA3 с использованием рестрикционных сайтов EcoRI и Xhol.
Секвенировали позитивные клоны и один клон, кодирующий опубликованную
последовательность, отбирали дл создани стабильных клеточных клонов.
Стабильна трансфекци :
Клетки почки человеческого эмбриона линии 293 (НЕК293) трансфектировали 10 мкг ДНК
mNPY5 с помощью липофектамина (реагент фирмы Gibco BRL) согласно инструкции
производител . Через 2 дн после трансфекции начинали селекцию генетицином (1 мг/мл)
и выдел л несколько стабильных клонов. Один клон далее использовали дл оценки
фармакологических характеристик.
Конкурентное св зывание радиолиганда:
Клетки почки человеческого эмбриона линии 293 (НЕК293), экспрессирующие
рекомбинантный мышиный рецептор NPY5 (mNPY5), разрушали путем трех циклов
замораживани /оттаивани в гипотоническом Трис-буфере (5 мМ, рН 7, 4, 1 мМ MgCl2),
гомогенизировали и центрифугировали при 72000Чg в течение 15 мин. Дебрис промывали
дважды 75 мМ Трис-буфером, рН 7,4, содержащем 25 мМ MgCl2, и 250 мМ сахарозу, 0,1
мМ фенилметилсульфонилфторидом и 0,1 мМ 1,10-фенантролином, которые были
ресуспендированы в этом же буфере, и аликвоты хранили при -80°С. Содержание протеина
определ ли по методу Лоури с использованием в качестве стандарта бычьего
сывороточного алибумина (БСА).
Страница: 26
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Анализы конкурентного св зывани радиолиганда осуществл ли в 250 мкл 25 мМ Hepesбуфера (рН 7,4, 2,5 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1% бычьего сывороточного альбумина и 0,01%
NaN3, который содержит 5 мкг протеина, 100 пМ меченный с помощью [ 125I] пептид YY
(PYY) и 10 мкл ДМСО, а также возрастающие концентрации немеченых тестируемых
соединений). После инкубации в течение 1 ч при 22°С св занный и свободный лиганд
раздел ли фильтрацией через стекловолоконные фильтры. Неспецифическое св зывание
оценивали в присутствии 1 мкМ немеченого PYY. Специфическое св зывание определ ли
как разницу между общим св зыванием и неспецифическим св зыванием. Определ ли
значени IC50 как концентрацию антагониста, при которой происходит 50%-ное вытеснение
меченного с помощью [ 125I] нейропептида Y. Их определ ли с помощью линейного
регрессионного анализа после логит/log-трансформации результатов св зывани .
Ниже в таблице представлены результаты, полученные с помощью вышеуказанного
анализа с использованием в качестве тестируемых соединений репрезентативных
соединений, предлагаемых в насто щем изобретении:
Соединение IC50
Пример 5
22 нМ
Пример 13
130 нМ
Предпочтительными из указанных выше вл ютс соединени , у которых значени IC50
составл ют менее 1000 нМ; у более предпочтительных соединений значени IC50
составл ют менее 100 нМ. У наиболее предпочтительных соединений значени IC50
составл ют менее 10 нМ. Эти результаты получены с использованием вышеописанного
анализа.
Соединени формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сложные
эфиры можно примен ть в качестве лекарственных средств (например, в форме
фармацевтических композиций). Фармацевтические композиции можно вводить внутрь,
например перорально (например, а форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых
и м гких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, назально (например, в
форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Введение
можно осуществл ть также парентерально, например, внутримышечно или внутривенно
(например, в форме растворов дл инъекций).
Соединени формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сложные
эфиры можно обрабатывать совместно с фармацевтически инертными неорганическими
или органическими адъювантами дл получени таблеток, таблеток с покрытием, драже и
твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов дл таблеток, таблеток с
покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно примен ть лактозу, кукурузный
крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Приемлемыми адъювантами дл м гких желатиновых капсул вл ютс , например,
растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Приемлемыми адъювантами дл приготовлени растворов и сиропов вл ютс ,
например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Приемлемыми адъювантами дл инъецируемых растворов вл ютс , например, вода,
спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Приемлемыми адъювантами дл суппозиториев вл ютс , например, природные или
гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты,
солюбилизаторы, вещества, повышающие в зкость, стабилизаторы, смачивающие
вещества, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли дл изменени осмотического давлени , буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты.
Они могут содержать также другие терапевтически ценные субстанции.
Согласно изобретению соединени формулы I и их фармацевтически приемлемые соли,
сольваты и сложные эфиры можно примен ть дл профилактики и лечени артрита,
сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и, прежде всего
нарушений питани и ожирени . Дозы могут варьироватьс в широких пределах и,
Страница: 27
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
естественно, завис т от индивидуальных режимов в каждом конкретном случае. Как
правило, в случае перорального введени суточна доза составл ет примерно от 0,1 до
20 мг на кг веса тела, предпочтительно примерно от 0,5 до 4 мг на кг веса тела
(например, примерно 300 мг на особь), ее предпочтительно можно раздел ть на 1-3
индивидуальных дозы, которые могут, например, включать одинаковые количества. Однако
должно быть очевидно, что в зависимости от показаний верхний предел может быть
увеличен.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающий его объем.
Примеры
Пример 1
3-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3гидроксибензонитрила и пирролидина. В результате получали твердое вещество желтого
цвета, ISP-MC: m/e=344,4 ([М+Н] +).
Пример 2
(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол:
а) 4-Хлор-2-метилхинолин-7-карбонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 226, из 4-хлор-7-йод-2-метил-хинолина (ЕР 497371). В результате получали
твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=203,0 ([М+Н] +).
б) Этиловый эфир 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Метод А: Суспензию 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбонитрила (52 мг, 0,26 ммоль) в 8 М
этанольном растворе хлористого водорода (4 мл) выдерживали при 80°С в течение 2 ч.
После охлаждени полученный раствор сливали на насыщенный раствор бикарбоната
натри и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали сол ным
раствором, сушили (MgSO4) и упаривали, получа указанное в заголовке соединение (51
мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=250,1 ([М+Н] +).
Метод Б: Смесь, содержащую 4-хлор-7-йод-2-метилхинолин (ЕР 497371, 20,0 г, 65,9
ммоль), ацетат паллади (II) (740 мг, 3,30 ммоль), трифенилфосфин (864 мг, 3,30 ммоль)
и триэтиламин (20,0 г, 198 ммоль) в этаноле (400 мл), выдерживали в атмосфере
монооксида углерода при 55°С в течение 13 ч. После охлаждени полученный раствор
распредел ли между насыщенным водным раствором хлорида аммони и этилацетатом,
органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммони и
сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали, получа указанное в заголовке
соединение (16,9 г) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали без
дополнительной очистки.
в) (4-Хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол
Гидрид диизобутилалюмини (1 М раствор в тетрагидрофуране, 80 мл, 80 ммоль)
добавл ли по капл м при 0°С к раствору этилового эфира 4-хлор-2-метилхинолин-7карбоновой кислоты (4,42 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл), затем после
перемешивани в течение 1 ч при 0°С реакцию прекращали, осторожно добавл метанол
(4,5 мл) и 1 М водный раствор виннокислого кали -натри (135 мл). Двухфазную смесь
перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали дважды этилацетатом.
Органические фазы промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали.
Хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) получали указанное в заголовке
соединение (2,62 г, 71%) в виде беловатого твердого вещества, EI-MC: m/e=207,2 (М +).
г) (2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
(4-Хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (750 мг, 3,61 ммоль) кип тили с обратным
холодильником в пирролидине (6,42 г, 90,3 ммоль) в течение 16 ч. Затем большую часть
пирролидина удал ли при пониженном давлении, масл нистый остаток раствор ли в
толуоле, упаривали и полученное твердое вещество растирали в этилацетате,
Страница: 28
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фильтровали и сушили, получа указанное в заголовке соединение (785 мг, 90%) в виде
твердого вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=243,3 ([М+Н] +).
Пример 3
(4-Азепан-1-ил-2-метил-хинолин-7-ил)метанол:
(4-Хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 2в, 1,00 г, 4,82 ммоль) выдерживали при
125°С в азепане (8,79 г, 90,3 ммоль) в течение 18 ч. После охлаждени реакционную
смесь распредел ли между насыщенным водным раствором хлорида аммони и
этилацетатом. Органический слой отдел ли, промывали сол ным раствором, сушили
(MgSO4) и упаривали. Хроматографией на SiO2 (этилацетат, затем CH2Cl2/MeOH/NH4OH,
95:5:0.1) получали указанное в заголовке соединение (320 мг, 25%) в виде твердого
вещества светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=271,4 ([М+Н] +).
Пример 4
3-(4-Азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3гидроксибензонитрила и азепана. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=372.3 ([М+Н] +).
Пример 5
4-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=
344,3 ([М+Н] +).
Пример 6
4-(4-Азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Гидрид натри (55-65%-на дисперси в минеральном масле, 22 мг, 0,55 ммоль)
добавл ли к смеси, содержащей (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил-метанол (пример 3,
120 мг, 0,44 ммоль) и 4-фторбензонитрил (54 мг, 0,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде
(1,5 мл). После выдерживани в течение 2 ч при 50° реакционную смесь распредел ли
между насыщенным водным раствором хлорида аммони и дихлорметаном. Органический
слой отдел ли, промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали.
Хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) получали указанное в заголовке соединение
(144 мг, 87%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=372,3 ([М+Н] +).
Пример 7
2-Метил-4-пирролидин-1-ил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3трифторметилфенола и пирролидина. В результате получали твердое вещество светлокоричневого цвета, ISP-MC: m/e=387,3 ([М+Н] +).
Пример 8
2-Метал-4-пирролидин-1-ил-7-(4-трифторметилфеноксиметил)хинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 4трифторметилфенола и пирролидина. В результате получали твердое вещество светлокоричневого цвета, ISP-MC: m/e=387,3 ([М+Н] +).
??ример 9
(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 136, из 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегида (пример 13а), 3трифторметиланилина и пирролидина. В результате получали твердое вещество белого
цвета, ISP-MC: m/e=386,3 ([М+Н] +).
Пример 10
Страница: 29
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2-Метил-7-феноксиметил-4-пирролидин-1-илхинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), фенола и
пирролидина. В результате получали твердое вещество светло-коричневого цвета, ISP-MC:
m/e=344,4 ([М+Н] +).
Пример 11
4-Азепан-1-ил-2-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3трифторметилфенола и азепана. В результате получали беловатое твердое вещество, ISPMC: m/e=415,3 ([М+Н] +).
Пример 12
7-(3-Метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3-метоксифенола и
пирролидина. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISP-MC: m/e=349,4
([М+Н] +).
Пример 13
4-[(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил:
а) 4-Хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегид:
Метод А: Смесь, содержащую (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 2в, 500 мг,
2,41 ммоль) и диоксид марганца (2,09 г, 24,1 ммоль), кип тили с обратным
холодильником в дихлорметане (14 мл) в течение 3,5 ч. После охлаждени нерастворившийс продукт удал ли фильтрацией через подушку из дикалита и фильтрат
упаривали, получа указанное в заголовке соединение (403 мг, 81%) в виде твердого
вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=206,1 ([M+H] +).
Метод Б: Гидрид диизобутилалюмини (1 М раствор в дихлорметане, 0,60 мл, 0,60
ммоль) добавл ли по капл м к раствору 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбонитрила (пример
2а, 100 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -20°С. Через 2 ч температуре давали
достичь 0°С, затем через 2 ч реакцию прекращали, добавл 1 М водный раствор
виннокислого кали -натри . Органический слой отдел ли, промывали сол ным раствором,
сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1, а затем
дихлорметан/метанол, 19:1) получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 39%).
б) 4-[(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил:
Борогидрид натри (101 мг, 2,68 ммоль) добавл ли по капл м при 0°С к смеси,
содержащей 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегид (101 мг, 0,49 ммоль), 3трифторметиланилин (72 мг, 0,45 ммоль), сульфат натри (70 мг, 0,49 ммоль) и ацетат
натри (121 мг, 1,48 ммоль) в этаноле (2 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Реакционную
смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре (КТ), затем
сливали на 1 М водный раствор гидроксида натри и экстрагировали простым эфиром.
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали.
Полученный продукт (160 мг) раствор ли в пирролидине (0,97 мл, 13,7 ммоль) и
выдерживали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждени раствор распредел ли между
этилацетатом и 1 М водным карбонатным буфером (рН 10,3). Органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
гексан/этилацетат, 1:1, затем дихлорметан/метанол, 19:1) получали твердое вещество,
которое растирали в простом эфире, фильтровали и сушили, получа указанное в
заголовке соединение (58 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=
343,3 ([М+Н] +).
Пример 14
7-(2-Метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолиноксалат:
Диизопропилазодикарбоксилат (97 мг, 0,48 моль) добавл ли по капл м при КТ к
Страница: 30
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
раствору, содержащему (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 2в, 100 мг, 0,48
ммоль), трифенилфосфин (126 мг, 0,48 ммоль), 2-метоксифенол (60 мг, 0,48 ммоль) в
дихлорметане (2,5 мл). После встр хивани в течение 24 ч при КТ растворитель
выпаривали и остаток раствор ли в пирролидине (1,37 г, 19,2 ммоль) и встр хивали в
течение 23 ч при 80°С. После охлаждени реакционную смесь распредел ли между
насыщенным водным раствором хлорида аммони и дихлорметаном, органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
дихлорметан/метанол, 19:1) получали желтоватое твердое вещество, которое раствор ли в
этаноле и обрабатывали 20%-ным этанольным раствором щавелевой кислоты. Осадок
собирали фильтрацией и сушили, получа указанное в заголовке соединение (90 мг, 43%)
в виде беловатого твердого вещества, ISP-MC: m/e=349,4 ([М+Н-С2Н2O4] +).
Пример 15
7-(2-Фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 2-фторфенола и
пирролидина. В результате получали твердое вещество светло-коричневого цвета, ISP-MC:
m/e=337,3 ([М+Н] +).
Пример 16
7-(3-Фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолиноксалат:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 14, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3-фторфенола и
пирролидина. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=337,3 ([M+
H-C2H2O4] +).
Пример 17
2-Метил-4-пирролидин-1-ил-7-о-толилоксиметилхинолиноксалат
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 14, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 2-метилфенола и
пирролидина. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=333,3 ([М+
Н-С2H2О4] +).
Пример 18
2-Метил-4-пирролидин-1-ил-7-м-толилоксиметилхинолиноксалат:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 14, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 3-метилфенола и
пирролидина. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=333,4 ([M+
H-C2H2O4] +).
Пример 19
2-Метил-4-пирролидин-1-ил-7-п-толилоксиметилхинолиноксалат:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 14, из (4-хлор-2-метил-хинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 4-метилфенола и
пирролидина. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=333,3 ([М+
Н-С2H2O4] +).
Пример 20
7-(4-Фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин:
Диизопропилазодикарбоксилат (97 мг, 0,48 ммоль) добавл ли по капл м при КТ к
раствору, содержащему (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 2в, 100 мг, 0,48
ммоль), трифенилфосфин (126 мг, 0,48 ммоль) и 4-фторфенол (54 мг, 0,54 ммоль) в
дихлорметане (2,5 мл). После встр хивани в течение 24 ч при КТ растворитель
выпаривали и остаток раствор ли в пирролидине (1,37 г, 19,2 ммоль) и встр хивали в
течение 23 ч при 80°С. После охлаждени реакционную смесь распредел ли между
насыщенным водным раствором хлорида аммони и дихлорметаном, органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
дихлорметан/метанол, 19:1) получали указанное в заголовке соединение (66 мг, 41%) в
Страница: 31
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
виде беловатого твердого вещества, ISP-MC: m/e=337 ([М+Н] +).
Пример 21
[3-Метокси-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фенил]пирролидин-1-илметанон:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 4-гидрокси-3метоксибензонитрила и пирролидина. В результате получали твердое вещество светлокоричневого цвета, ISP-MC: m/e=446,3 ([М+Н] +).
Пример 22
Амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты:
а) 7-Йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин
Суспензию 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина (ЕР 497371, 2,00 г, 6,59 ммоль) в этаноле
(20 мл) обрабатывали последовательно пирролидином (1,28 г, 18,0 ммоль), пиридином
(0,2 мл) и йодидом кали (50 мг, 0,30 ммоль) и образовавшуюс смесь кип тили с
обратным холодильником в течение 24 ч. После концентрировани в вакуме остаток
раствор ли в воде (50 мл) и подщелачивали до рН 12, добавл 2 М водный раствор
гидроксида натри . Осадок собирали фильтрацией, промывали водой (20 мл) и простым
эфиром (20 мл) и сушили, получа указанное в заголовке соединение (1,95 г, 87%) в
виде беловатого твердого вещества, tпл 99-102°С.
б) 2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбонитрил (72-3186)
Суспензию, содержащую 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин (1,50 г, 4,43 ммоль),
цианид кали (578 мг, 8,87 ммоль),
тетракис(трифенилфосфин)паллади (0) (256 мг, 0,22 ммоль) и йодид меди (85 мг, 0,44
ммоль) в ацетонитриле (10 мл), кип тили с обратным холодильником в течение 90 мин.
После охлаждени смесь разбавл ли этилацетатом, фильтровали и фильтрат промывали
сол ным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
дихлорметан/метанол, 19:1) получали указанное в заголовке соединение (791 мг, 75%) в
виде твердого вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=238,3 ([М+Н] +).
в) Амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
Раствор 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбонитрила (100 мг, 0,42 моль) в
дихлорметане (1 мл) обрабатывали при 0°С 30%-ным водным раствором перекиси
водорода (0,5 мл), бисульфатом тетрабутиламмони (29 мг, 84 мкмоль) и 20%-ным водным
раствором гидроксида натри (0,5 мл). После удалени лед ной бани двухфазную смесь
перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем органический слой отдел ли, промывали
сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
дихлорметан/метанол, 9:1) получали указанное в заголовке соединение (65 мг, 60%) в
виде твердого вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC m/e=256,1 ([М+Н] +).
Пример 23
4-Азепан-1-ил-7-метоксиметил-2-метилхинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 25, из (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 3) и йодметана. В
результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=285,3 ([М+Н] +).
Пример 24
2-Метил-7-(пиридин-4-илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин:
Гидрид натри (55-65%-на дисперси в минеральном масле, 40 мг, 1,0 ммоль)
добавл ли к смеси, содержащей (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
(пример 2, 100 мг, 0,41 ммоль) и гидрохлорид 4-хлорпиридина (62 мг, 0,41 ммоль), и
смесь выдерживали при 90°С в течение 18 ч. Затем добавл ли вторую порцию гидрида
натри (40 мг) и гидрохлорида 4-хлорпиридина (62 мг) и перемешивание при 90°С
продолжали в течение 24 ч. После охлаждени реакционную смесь распредел ли между 1
М водным раствором карбоната натри и этилацетатом. Органический слой отдел ли,
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
Страница: 32
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
дихлорметан/метанол, 9:1) получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 24%) в
виде твердого вещества желтого цвета, ISP-MC: m/e=320,4 ([М+Н] +).
Пример 25
4-Азепан-1-ил-7-(2-метоксиэтоксиметил)-2-метилхинолин:
Гидрид натри (55-65%-на дисперси в минеральном масле, 10 мг, 0,25 ммоль)
добавл ли к раствору, содержащему (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример
3, 50 мг, 0,19 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (15 мг, 0,19 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл). После выдерживани в течение 22 ч при 50°С добавл ли
другую порцию гидрида натри (10 мг) и 1-бром-2-метоксиэтана (15 мг) и перемешивание
продолжали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распредел ли между 1 М водным
раствором карбоната натри и этилацетатом. Органический слой отдел ли, промывали
сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
дихлорметан/метанол, 9:1) получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 33%) в
виде масла желтого цвета, ISP-MC: m/e=329,4 ([М+Н] +).
Пример 26
7-(4-Метоксифеноксиметил)-2-метал-4-пирролидин-1-илхинолин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 20, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в), 4-метоксифенола и
пирролидина. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=349,5 ([М+
Н] +).
Пример 27
(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пирролидин-1-илметанон:
(4-Хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 2, 200 мг, 0,80 ммоль) выдерживали в
пирролидине (2 мл) при 70°С в течение 48 ч. После охлаждени реакционную смесь
распредел ли между насыщенным водным раствором хлорида аммони и дихлорметаном.
Органический слой отдел ли, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2,
СН2Cl2/МеОН, 19:1) получали указанное в заголовке соединение (134 мг, 54%) в виде
твердого вещества светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=310,3 ([М+Н] +).
Пример 28
(4-Цианфенил)амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты:
Суспензию, содержащую амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой
кислоты (50 мг, 0,20 ммоль), 4-йодбензонитрил (45 мг, 0,20 ммоль), ксантфос (6,8 мг,
12 мкмоль), карбонат цези (89 мг, 0,27 ммоль) и ацетат паллади (II) (1,8 мг, 8
мкмоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл), перемешивали в атмосфере аргона при 50°С в течение
22 ч, затем реакционную смесь распредел ли между насыщенным водным раствором
бикарбоната натри и дихлорметаном. Органический слой отдел ли, промывали сол ным
раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2, дихлорметан/метанол,
19:1) получали указанное в заголовке соединение (18 мг, 26%) в виде твердого вещества
светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=357,3 ([М+Н] +).
Пример 29
2-Метил-4-пирролидин-1-ил-7-пирролидин-1-илметилхинолин:
Алюмогидрид лити (20 мг, 0,52 ммоль) добавл ли к раствору (2-метил-4-пирролидин-1илхинолин-7-ил)пирролидин-1-илметанона (пример 27, 80 мг, 0,26 ммоль) в
тетрагидрофуране (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре
в течение 3 ч, затем добавл ли 1 М водный раствор виннокислого кали -натри (10 мл) и
этилацетат (10 мл). Через 15 мин органический слой отдел ли, промывали сол ным
раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2, дихлорметан/метанол, 9:
1) получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 41%) в виде беловатого твердого
вещества, ISP-MC: m/e=337,3 ([М+Н] +).
Пример 30
Бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты:
(4-Хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 2, 200 мг, 0,80 ммоль) кип тили с
Страница: 33
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
обратным холодильником в бутиламине (2 мл) в течение 6 ч. После охлаждени реакционную смесь распредел ли между насыщенным водным раствором хлорида
аммони и дихлорметаном. Органический слой отдел ли, сушили (MgSO4), и упаривали.
Остаток хроматографировали (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 19:1), получа масло желтого цвета,
которое выдерживали в пирролидине (2 мл) при 70°С в течение 16 ч. После охлаждени реакционную смесь распредел ли между насыщенным водным раствором хлорида
аммони и дихлорметаном. Органический слой отдел ли, сушили (MgSO4) и упаривали.
Хроматографией (SiO2, дихлорметан/метанол, 19:1) получали указанное в заголовке
соединение (108 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=312,3 ([М+
Н] +).
Пример 31
2-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=
344,4 ([М+Н] +).
Пример 32
2-Хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-хлор-4фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=378,3 ([М+Н] +).
Пример 33
4-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4-фтор-2трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISPMC: m/e=412,3 ([М+Н] +).
Пример 34
Бутил(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амин:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 29, из бутиламида 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
(пример 30). В результате получали масло желтого цвета, ISP-MC: m/e=298,4 ([М+Н] +).
Пример 35
Смесь 2-фтор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрила и 4фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил (1:1):
Указанные в заголовке соединени получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2,4дифторбензонитрила. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISP-MC:
m/e=362,2 ([М+Н] +). Полученные соединени можно раздел ть с помощью общеприн тых
методов, таких, например, как хроматографи .
Пример 36
3-Фтор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 3,4дифторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=362,3 ([М+Н] +).
Пример 37
3-Хлор-4-(2-метал-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 3-хлор-4фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-
Страница: 34
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MC: m/e=378,3 ([М+Н] +).
Пример 38
4-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4фторфталонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=369,3 ([М+Н] +).
Пример 39
5-Бром-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 5-бром-2фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=422,3, 424,3 ([М+Н] +).
Пример 40
4-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-нитробензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4-фтор-2нитробензонитрила. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISP-MC: m/e=
389,3 ([М+Н] +).
Пример 41
5-Фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2,5дифторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=362,3 ([М+Н] +).
Пример 42
2-Хлор-6-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-хлор-6фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=378,4 ([М+Н] +).
Пример 43
3-Фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2,3дифторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=362,3 ([М+Н] +).
Пример 44
2-Йод-6-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-фтор-6йодбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC:
m/e=470,2 ([М+Н] +).
Пример 45
4-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4-фтор-3трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=412,4 ([М+Н] +).
Пример 46
2-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-6-трифторметилбензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
Страница: 35
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-фтор-6трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=412,4 ([М+Н] +).
Пример 47
2-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илмегокси)-5-трифторметилбензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-фтор-5трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=412,4 ([М+Н] +).
Пример 48
3,5-Дифтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2,3,5трифторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета,
ISP-MC: m/e=380,4 ([М+Н] +).
Пример 49
5-Метил-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-фтор-5метилбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=358,4 ([М+Н] +).
Пример 50
4-Бром-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4-бром-2фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=422,4, 424,4 ([М+Н] +).
Пример 51
4-Хлор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 4-хлор-2фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=378,4 ([М+Н] +).
Пример 52
3-Фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-4трифторметилбензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2,3-дифтор4-трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=430,6 ([М+Н] +).
Пример 53
5-Хлор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 5-хлор-2фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=378,4 ([М+Н] +).
Пример 54
4-[2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил:
а) 4-(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Гидрид натри (55-65%-ную дисперсию в минеральном масле, 220 мг, 5,50 ммоль)
добавл ли к раствору, содержащему (4-хлор-2-метил-хинолин-7-ил)метанол (пример 2в,
1,10 г, 5,30 ммоль) и 4-фторбензонитрил (642 мг, 5,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде
Страница: 36
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(20 мл), и образовавшуюс смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После
охлаждени смесь распредел ли между насыщенным водным раствором хлорида аммони и дихлорметаном, органический слой отдел ли, промывали сол ным раствором, сушили
(MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2, дихлорметан/метанол, 19:1) получали
указанное в заголовке соединение (1,28 g, 78%) в виде твердого вещества желтого
цвета, ISP-MC: m/e=309,3 ([М+Н] +).
б) 4-[2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил
Раствор, содержащий 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил (100 мг, 0,32
ммоль) и 1-метилпиперазин (81 мг, 0,81 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (1,5 мл),
перемешивали при 100°С в течение 24 ч. После охлаждени реакционную смесь
распредел ли между насыщенным водным раствором бикарбоната натри и
дихлорметаном, органический слой отдел ли, промывали сол ным раствором, сушили
(MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2, дихлорметан/метанол, 19:1) получали
указанное в заголовке соединение (80 мг, 66%) в виде масла светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=373,5 ([М+Н] +).
Пример 55
2-(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-4-трифторметилбензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 2) и 2-фтор-4трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISPMC: m/e=412,4 ([М+Н] +).
Пример 56
4-(2-Метил-4-пиперидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Раствор 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила (пример 54а, 100 мг, 0,32
ммоль) в пиперидине (1 мл) выдерживали при 100°С в течение 21ч. После охлаждени реакционную смесь распредел ли между насыщенным водным раствором бикарбоната
натри и дихлорметаном, органический слой отдел ли, промывали сол ным раствором,
сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией (SiO2, дихлорметан/метанол, 19:1)
получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 32%) в виде смолы светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=358,4 ([М+Н] +).
Пример 57
(S)-4-[4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила (пример 54а) и (S)-3(диметиламино)пирролидина. В результате получали твердое вещество коричневого цвета,
ISP-MC: m/e=387,4 ([М+Н] +).
Пример 58
4-[2-Метил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила (пример 54а) и 1метилгомопиперазина. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISP-MC:
m/e=387,4 ([М+Н] +).
Пример 59
(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол:
а) 4-Хлор-7-йод-2,6-диметилхинолин
Суспензию, содержащую 3-йод-4-метиланилин (50,0 г, 215 ммоль) и моногидрат толуол4-сульфоновой кислоты (430 мг, 2,15 ммоль), кип тили с обратным холодильником в
течение 2 ч в циклогексане (100 мл), позвол образующейс воде собиратьс с помощью
ловушки Дина-Старка (Dean-Stark), затем после охлаждени нерастворившийс продукт
удал ли фильтрацией и фильтрат упаривали. Остаток раствор ли в Dowtherm ® A (25 мл)
и добавл ли по капл м к гор чему (температура примерно 250°С) Dowtherm ® А, Через 15
мин реакционной смеси давали охладитьс до комнатной температуры, затем добавл ли
Страница: 37
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гептан (150 мл) и осадок собирали фильтрацией. Этот продукт растирали в этилацетате,
получа смесь (1:1) 7-йод-2,6-метил-1Н-хинолин-4-она и 5-йод-2,6-диметил-1Н-хинолин-4она (46,4 г). Хлорирование этих изомерных хинолонов осуществл ли с помощью общего
метода, изложенного в примере 88 г. Осуществл ли перекристаллизацию смеси продуктов
(4-хлор-7-йод-2,6-диметилхинолина и 4-хлор-5-йод-2,6-диметилхинолина) в
гексане/этилацетате, 9:1 (150 мл), получа указанное в заголовке соединение (7,55 г,
11%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=318,1 ([М+Н] +).
б) Этиловый эфир 4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 26 (метод Б) из 4-хлор-7-йод-2,6-диметилхинолина. В результате получали
твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=264,3 ([М+Н] +).
в) (4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 2в, из этилового эфира 4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбоновой кислоты. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-МС: m/е=222, ([М+Н] +).
г) (2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 2 г, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола и пирролидина. В результате
получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/е=257,2 ([М+Н] +).
Пример 60
4-(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 59) и 4фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/е=
358,3 ([М+Н] +).
Пример 61
2-(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил:
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 59) и 2фторбензонитрила. В результате получали пену желтого цвета, ISP-MC: m/е=358,3 ([М+
Н] +).
Пример 62
{2-Метил-4-[(S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметал)пирролидин-1-ил]хинолин-7-ил}
метанол:
а) Бензиловый эфир (S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин-l-карбоновой
кислоты
Раствор L-пролинола (1,00 г, 4,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали до
0°С и обрабатывали бикарбонатом натри (831 мг, 9,87 ммоль) и бензилхлорформиатом
(843 мг, 4,94 ммоль). После удалени лед ной бани реакционную смесь перемешивали в
течение 1 ч при КТ, затем сливали на лед и экстрагировали этилацетатом. Органический
слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток раствор ли в
дихлорметане (5 мл), обрабатывали 3,4-дигидро-2Н-пираном (1,25 г, 14,8 ммоль) и
толуол-4-сульфонатом пиридини (1,37 г, 5,43 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч при
КТ, затем упаривали. Остаток распредел ли между этилацетатом и водой, органический
слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Хроматографией
(SiO2, гексан/этилацетат, 3:1) получали указанное в заголовке соединение (451 мг, 29%)
в виде бесцветной жидкости, ISP-MC: m/e=320,4 ([М+Н] +).
б) (S)-2-(Тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин
Бензиловый эфир (S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин-1-карбоновой
кислоты (445 мг, 1,39 ммоль) раствор ли в этаноле (9 мл) и гидрировали при
атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10%-ного паллади на
древесном угле (10 мг). Через 16 ч реакционную смесь пропускали через фильтр и
Страница: 38
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
упаривали, получа указанное в заголовке соединение (255 мг, 99%), в виде жидкости
черного цвета, ISP-MC: m/e=186,3 ([М+Н] +), которое использовали без дополнительной
очистки. в) {2-Метил-4-[(S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]хинолин7-ил}метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в) и (S)-2(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидина. В результате получали смолу оранжевого
цвета, ISP-MC: m/e=357,3 ([М+Н] +).
Пример 63
4-[(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрил:
а) 4-[(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрил (RO
4461847-000-001)
К раствору 4-хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегида (пример 13а, 180 мг, 0,875 ммоль)
в этаноле (3 мл) добавл ли 4-амино-2-трифторметилбензонитрил (163 мг, 0,875 ммоль),
25%-ный водный раствор сол ной кислоты (1,5 мл) и борогидрид натри (207 мг, 5,25
ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем распредел ли
между этилацетатом и 1 М водным раствором гидроксида натри . Органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспрессхроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) получали указанное в заголовке
соединение (123 мг, 37%) в виде беловатого твердого вещества, ISP-MC: m/e=376,3 ([М+
Н] +).
б) 4-[(2-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметал)амино]-2трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 56, из 4-[(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрила
и пирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=411,3 ([М+Н] +).
Пример 64
(S)-[1-(7-Гидроксиметил-2-метилхинолин-4-у1)пирролидин-2-у1]метанол
Раствор, содержащий {2-метил-4-[(S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин-1ил]хинолин-7-ил}метанол (50 мг, 0,14 ммоль) и толуол-4-сульфонат пиридини (39 мг,
0,15 ммоль) в этаноле (1 мл), перемешивали при 55°С в течение 72 ч, затем распредел ли
между этилацетатом и 1 М водным раствором гидроксида натри . Органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспрессхроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:0.1) получали указанное в заголовке
соединение (25 мг, 65%) в виде смолы желтого цвета, ISP-MC: m/e=273,3 ([M+H] +).
Пример 65
(S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила (пример 54а) и Lпролинола. В результате получали пену светло-желтого цвета ISP-MC: m/e=374,5 ([М+Н] +).
Пример 66
(S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-2трифторметилбензонитрил
а) 4-(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54а, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в) и 4-фтор-2трифторметилбензонитрила. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC:
m/e=377,3 ([М+Н] +).
б) (S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-2трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрила и L-
Страница: 39
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пролинола. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=
442,4 ([М+Н] +).
Пример 67
(S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-3трифторметилбензонитрил
а) 4-(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54а, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в) и 4-фтор-3трифторметилбензонитрила. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC:
m/e=377,3 ([М+Н] +).
б) (S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-3трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрила и Lпролинола. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=
442,4 ([М+Н] +).
Пример 68
(S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]фталонитрил
а) 4-(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)фталонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54а, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в) и 4фторфталонитрила. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=334,2 ([М+Н] +).
б) (S)-4-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]
фталонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)фталонитрила и L-пролинола. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=399,5 ([М+Н] +).
Пример 69
(S)-2-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
а) 2-(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54а, из (4-хлор-2-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 2в) и 2фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=309,2 ([М+Н] +).
б) (S)-2-[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 2-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила и L-пролинола. В
результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=374,4 ([М+Н] +).
Пример 70
4-(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 59) и 4фтор-2-трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого
цвета, ISP-MC: m/e=426,4 ([М+Н] +).
Пример 71
4-(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и 4фтор-3-трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество светложелтого цвета, ISP-MC: m/e=426,4 ([М+Н] +).
Пример 72
(S)-[4-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол
Страница: 40
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и (S)-2(метоксиметил)пирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=301,4
([М+Н] +).
Пример 73
(R)-[4-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и (R)-2(метоксиметил)пирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=301,3
([М+Н] +).
Пример 74
Гидрохлорид (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7илметокси]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (S)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанола
(пример 72) и 4-фторбензонитрила и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате
получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=402,5 ([M-Cl] +).
Пример 75
Гидрохлорид (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7илметокси]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (R)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанола
(пример 73) и 4-фторбензонитрила и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате
получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=402,5 ([M-Cl] +).
Пример 76
Гидрохлорид (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанола
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и (S)-3этоксипирролидина (ЕР 496274) и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате получали
пену белого цвета, ISP-MC: m/e=301,4 ([М-Cl] +).
Пример 77
Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из гидрохлорида (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]
метанола (пример 76) и 4-фторбензонитрила и выдел ли в виде гидрохлорида. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=402,5 ([M-Cl] +).
Пример 78
(4-Азепан-1-ил-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 3, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и азепана. В
результате получали пену светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=285,3 ([М+Н] +).
Пример 79
Формиат 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрила
а) 2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбальдегид
Смесь, содержащую (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол (пример 59,
140 мг, 0,585 ммоль) и диоксид марганца (509 мг, 5,85 ммоль), перемешивали в
дихлорметане (3 мл) при КТ в течение 16 ч, затем нерастворившийс продукт удал ли
фильтрацией через подушку из декалита и фильтрат упаривали, получа указанное в
заголовке соединение (122 мг, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета, ISP-MC:
m/e=255,2 ([М+Н] +).
Страница: 41
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
б) Формиат 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 63а, из 2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбальдегида и 4-амино-2трифторметилбензонитрила и выдел ли в виде формиата. В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=425,4 ([M-HCOO] +).
Пример 80
(S)-1-(7-Гидроксиметил-2,6-диметилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и (S)-3пирролидинола. В результате твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=273,3 ([M+H] +).
Пример 81
(2-Хлор-6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
а) N,N'-бис(3-йод-4-метилфенил)малонамид
Смесь, содержащую диэтилмалонат (16,0 г, 100 ммоль) и 3-йод-4-метиланилин (46,6 г,
200 ммоль), выдерживали при 210°С в течение 20 мин, позвол выпариватьс высвобождающемус этанолу. После охлаждени образовавшеес твердое вещество
растирали в гор чем этаноле (200 мл), получа указанное в заголовке соединение (43,4
г, 81%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=535,0 ([М+Н] +).
б) 4-Гидрокси-7-йод-6-метил-1Н-хинолин-2-он
N,N'-бис(3-йод-4-метилфенил)малонамид (43,4 г, 81,3 ммоль) добавл ли порци ми к
расплаву хлорида алюмини (32,5 г, 244 ммоль) и хлорида натри (9,50 г, 163 ммоль)
при 150°С, затем смесь выдерживали при 250°С в течение 20 мин. После охлаждени образовавшеес твердое вещество суспендировали в гор чей воде и собирали
фильтрацией. Этот неочищенный продукт суспендировали в гор чем 0,5 М водном
растворе гидроксида натри , нерастворившийс продукт удал ли фильтрацией и фильтрат
подкисл ли 25%-ным водным раствором сол ной кислоты. Осадок собирали фильтрацией,
промывали водой и этилацетатом и сушили, получа указанное в заголовке соединение
(6,85 г, 28%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, EI-MC: m/e=301,2 (M +).
в) 2,4-Дихлор-7-йод-6-метилхинолин
Смесь, содержащую 4-гидрокси-7-йод-6-метил-1Н-хинолин-2-он (2,00 г, 6,64 ммоль) и
хлорангидрид фосфорной кислоты (20 мл), кип тили с обратным холодильником в течение
2 ч, затем сливали на лед и нейтрализовали до рН 7. Осадок собирали фильтрацией и
сушили. Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате, нерастворившийс продукт
удал ли фильтрацией и фильтрат упаривали, получа указанное в заголовке соединение
(1,80 г, 80%) в виде твердого вещества оранжевого цвета EI-MC: m/e=336,9 (М +).
г) Этиловый эфир 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2б (метод Б) из 2,4-дихлор-7-йод-6-метилхинолина. В результате получали
твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=284,1 ([М+Н] +).
д) (2-Хлор-6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 82, из этилового эфира 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты и
пирролидина. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=277,3 (
[М+Н] +).
Пример 82
(4-Азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол
Гидрид диизобутилалюмини (1 М раствор в тетрагидрофуране, 4,9 мл, 4,9 ммоль)
добавл ли по капл м к раствору этилового эфира 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7карбоновой кислоты (пример 81 в, 200 мг, 0,704 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл),
затем через 20 мин реакцию прекращали, добавл 2,5 М водный раствор сульфата магни (2 мл). Образовавшийс в течение нескольких секунд осадок удал ли фильтрацией и
Страница: 42
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фильтрат промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток ((2,4дихлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол) раствор ли в 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл),
затем добавл ли азепан (349 мг, 3,52 ммоль) и хлорид лити (119 мг, 2,82 ммоль) и
раствор выдерживали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждени добавл ли этилацетат и
раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммони и сол ным
раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (SiO2,
градиент гексана/этилацетата) получали указанное в заголовке соединение (142 мг, 66%)
в виде беловатого твердого вещества, ISP-МС: m/е=305.3 ([М+Н] +).
Пример 83
Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрила
а) 4-(4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54а, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и 4фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=
323,3 ([М+Н] +).
б) Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметокси)бензонитрила и (S)-3пирролидинола и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=374,5 ([M-Cl] +).
Пример 84
(S)-4-[4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
Гидрид натри (55-65%-на дисперси в минеральном масле, 12 мг, 0,30 ммоль)
добавл ли к раствору гидрохлорида (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрила (пример 83, 58 мг, 0,14 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (1 мл) при 0°С, затем через 10 мин добавл ли йодметан (22 мг, 0,16
ммоль). Через 90 мин лед ную баню удал ли и реакционную смесь перемешивали в
течение еще 90 мин, затем распредел ли между дихлорметаном и 1 М водным раствором
гидроксида натри . Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4)
и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:
0.25) получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 49%) в виде твердого вещества
белого цвета, ISP-MC: m/e=388,4 ([М+Н] +).
Пример 85
Гидрохлорид (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин-4-ил]
пирролидин-3-ола
а) 4-Хлор-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин
Раствор, содержащий (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанол (пример 59в, 300 мг,
1,35 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пиран (342 мг, 4,06 ммоль) и толуол-4-сульфонат пиридини (374 мг, 1,49 мг) в дихлорметане (3 мл) и толуоле (3 мл), перемешивали при КТ в
течение 3 дней, затем распредел ли между этилацетатом и водой. Органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспрессхроматографии (SiO2, градиент гексана/этилацетата) получали указанное в заголовке
соединение (243 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=306,3 ([М+
Н] +).
б) гидрохлорид (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин-4-ил]
пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-хлор-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолина и (S)-3пирролидинола и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=357,4 ([М-Cl] +).
Страница: 43
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Пример 86
(S)-4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 84, из гидрохлорида (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ола (пример 85) и йодметана. В результате
получали бесцветную смолу, ISP-MC: m/e=371,4 ([М+Н] +).
Пример 87
(6-Метокси-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
а) 4-Хлор-7-йод-6-метокси-2-метилхинолин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 59а, из 3-йод-4-метоксианилина (J. Chem. Soc. Perkin 2, 1980, с.832) и
отдел ли от изомера 4-хлор-5-йод-6-метокси-2-метилхинолина с помощью экспрессхроматографии (SiO2, градиент гексана/этилацетата). В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=334,1 ([М+Н] +).
б) Этиловый эфир 4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 2б (метод Б), из 4-хлор-7-йод-6-метокси-2-метилхинолин. В результате получали
твердое вещество светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=280,2 ([M+H] +).
в) (4-Хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 2в, из этилового эфира 4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты. В
результате получали твердое вещество белого цвета, EI-MC: m/e=237,2 (М +).
г) (6-Метокси-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2 г, из (4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-ил)метанола и пирролидина. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=273,3([M+H] +).
Пример 88
(6-Метил-4-пирролидин-1 -илхинолин-7-ил)метанол
а) Этиловый эфир 7-йод-6-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую 3-йод-4-метиланилин (10,0 г, 42,9 ммоль) и
диэтилэтоксиметиленмалонат (12,4 г, 57,2 ммоль), выдерживали при 150°С в течение 80
мин и давали испаритьс высвободившемус этанолу. После охлаждени добавл ли
Dowtherm® A (50 мл), затем смесь выдерживали при 250°С в течение 75 мин. После
охлаждени до комнатной температуры добавл ли гептан (50 мл) и осадок собирали
фильтрацией. Неочищенный продукт последовательно растирали в гексане/этилацетате
(50 мл) и в 70%-ном водном этаноле (2Ч300 мл), получа указанное в заголовке
соединение (8,30 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=358,1 ([М+
Н] +).
б) 7-Йод-6-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
Суспензию этилового эфира 7-йод-6-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой
кислоты (8,30 г, 23,2 ммоль) в 2 М водном растворе гидроксида натри (80 мл) кип тили
с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени полученный раствор
подкисл ли 25%-ным водным раствором сол ной кислоты. Осадок собирали фильтрацией
и сушили, получа указанное в заголовке соединение (7,56 g, 99%) в виде твердого
вещества белого цвета, ISN-МС: m/e=327,9 ([М-Н] -).
в) 7-Йод-6-метил-1Н-хинолин-4-он
При интенсивном перемешивании добавл ли порци ми 7-йод-6-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновую кислота (6,50 г, 19,8 ммоль) к Dowtherm® A (120 мл) при
250°С, затем смесь перемешивали в течение еще 90 мин. После охлаждени добавл ли
гептан (170 мл) и осадок собирали фильтрацией. Неочищенный продукт растирали в
гексане/этилацетате (1:1), получа указанное в заголовке соединение (5,12 г, 91%) в
Страница: 44
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
виде беловатого твердого вещества, ISP-MC: m/e=286,1 ([М+Н] +).
г) 4-Хлор-7-йод-6-метилхинолин
Смесь, содержащую 7-йод-6-метил-1Н-хинолин-4-он (5,12 г, 18,0 ммоль), хлорангидрид
фосфорной кислоты (14 мл) и N,N-диметилформамид (1 мл) перемешивали при 60°С в
течение 80 мин, затем сливали на лед и осторожно нейтрализовали 25%-ным водным
раствором гидроксида аммони . Суспензию экстрагировали трижды дихлорметаном,
объединенную органическую фазу промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и
упаривали, получа указанное в заголовке соединение (5,33 г, 98%) в виде твердого
вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=304,1 ([М+Н] +).
д) Этиловый эфир 4-хлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2б (метод Б), из 4-хлор-7-йод-6-метилхинолина. В результате получали твердое
вещество коричневого цвета, ISP-MC: m/e=250,2 ([М+Н] +).
е) (4-Хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2в, из этилового эфира 4-хлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты. В
результате получали беловатое твердое вещество, EI-MC: m/e=189,3 ([M-H2O] +, 100%),
207,2 (М +, 34%).
ж) (6-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2 г, из (4-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанола и пирролидина. В результате
получали твердое вещество светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=243,2 ([М+Н] +).
Пример 89
(S)-[4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол
Раствор, содержащий (S)-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин (пример 86, 50 мг, 0,14 ммоль) и толуол-4сульфонат пиридини (37 мг, 0,15 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 16 ч, затем
распредел ли между этилацетатом и 1 М водным раствором гидроксида натри .
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С
помощью экспресс-хроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:0.25) получали
указанное в заголовке соединение (26 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета,
ISP-MC: m/e=287,2 ([М+Н] +).
Пример 90
4-((S)-3-(Циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 84, из гидрохлорида (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ола (пример 85) и (бромметил)циклопропана. В
результате получали бесцветную смолу, ISP-MC: m/e=371,4 ([M+H] +).
Пример 91
4-Азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин
Диизопропилазодикарбоксилат (66 мг, 0,33 ммоль) добавл ли по капл м при КТ к
раствору, содержащему (4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 82,
100 мг, 0,33 ммоль), 3-трифторметилфенол (53 мг, 0,33 ммоль) и трифенилфосфин (86 мг,
0,33 ммоль) в дихлорметане (2 мл), затем через 2 ч добавл ли этилацетат и раствор
промывали 1 М водным раствором гидроксида натри и сол ным раствором, сушили
(MgSO4) и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (SiO2, градиент
гексана/этилацетата) получали указанное в заголовке соединение (118 мг, 80%) в виде
твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=449,4 ([М+Н] +).
Пример 92
(S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
а) 4-[(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
Страница: 45
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Триацетоксиборогидрид натри (74 мг, 0,34 ммоль) добавл ли к раствору, содержащему
4-хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегид (пример 13а, 50 мг, 0,24 ммоль), 4аминобензонитрил (29 мг, 0,24 ммоль) и уксусную кислоту (88 мг, 1,5 ммоль) в 1,2дихлорэтане (0,5 мл), затем через 16 ч реакционную смесь распредел ли между
этилацетатом и 2 М водным раствором гидроксида натри . Органический слой промывали
сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии
(SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) получали указанное в заголовке соединение (48 мг, 64%)
в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=308,2 ([М+Н] +).
б) (S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-[(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила и (S)-3этоксипирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=387,3 ([М+Н] +).
Пример 93
(S)-4-[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхи олин-7-илметокси]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила (пример 54а) и (S)-3этоксипирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=388,3 ([М+Н] +).
Пример 94
(S)-[4-(3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-хинолин-7-ил]метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 89, из 4-((S)-3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолина (пример 90). В результате получали твердое
вещество светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=327,4 ([М+Н] +).
Пример 95
N-[4-Азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]метиламин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 96, из 4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолина
(пример 91) и метиламина. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=444,5 ([М+Н] +).
Пример 96
[4-Азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]диметиламин
Смесь, содержащую 4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3трифторметилфеноксиметил)хинолин (пример 91, 56 мг, 0,13 ммоль) и 33%-ный
этанольный раствор диметиламина (4 мл), выдерживали при 157°С в течение 2 ч в
запечатанной пробирке, подверга микроволновому облучению. После охлаждени полученный раствор распредел ли между дихлорметаном и 2 М водным раствором
гидроксида натри . Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4)
и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,5:2,5:0,2)
получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 79%) в виде беловатого твердого
вещества, ISP-MC: m/e=458,5 ([М+Н] +).
Пример 97
(4-Азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 96, из (4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 82) и
диметиламина. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC:
m/e=314,4 ([М+Н] +).
Пример 98
(S)-4-[4-(3-(Циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 84, из гидрохлорида (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7илметокси]бензонитрила (пример 83) и (бромметил)циклопропана. В результате получали
Страница: 46
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пену желтого цвета, ISP-MC: m/e=428,6 ([М+Н] +).
Пример 99
4-(6-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 88) и 4фторбензонитрила. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=
344,4 ([М+Н] +).
Пример 100
4-(4-Азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (4-азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 97)
и 4-фторбензонитрила. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=
415,5 ([М+Н] +).
Пример 101
4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
а) 4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 13 а (метод А), из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в). В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=220,3 ([M+H] +).
б) 4-[(4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 92а, из 4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбальдегида и 4-аминобензонитрила. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=322,3 ([M+H] +).
в) 4-[(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 56, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила и
пирролидина. В результате получали пену светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=357,3 ([М+
Н] +).
Пример 102
(S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила (пример
101б) и (S)-3-этоксипирролидина. В результате получали пену светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=401,5 ([М+Н] +).
Пример 103
4-(6-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 88) и 4-фтор-2трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISPMC: m/e=412,3 ([М+Н] +).
Пример 104
(S)-[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из (4-хлор-6-метил-хинолин-7-ил)метанола (пример 88е) и (S)-3этоксипирролидина. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISP-MC: m/e=
287,2 ([М+Н] +).
Пример 105
(S)-4-{[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}
бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила (пример
101б) и L-пролинола. В результате получали пену светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=
Страница: 47
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
387,3 ([М+Н] +).
Пример 106
4-[(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил
а) 4-[(4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил
Йодметан (46 мг, 0,33 ммоль) добавл ли к раствору 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7илметил)амино]бензонитрила (пример 101б, 70 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде
(1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и 1 ч при КТ,
затем распредел ли между дихлорметаном и 1 М водным раствором гидроксида натри .
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С
помощью экспресс-хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1, затем 1:1) получали
указанное в заголовке соединение (63 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета,
ISP-MC: m/e=336,2 ([М+Н] +).
б) 4-[(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 56, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрила и
пирролидина. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=371,3 (
[М+Н] +).
Пример 107
(S)-4-[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанола (пример
104) и 4-фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISPMC: m/e=388,2 ([М+Н] +).
Пример 108
Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-металхинолин-7-илметокси]-2трифторметилбензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанола (пример
104) и 4-фтор-2-трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество
белого цвета, ISP-MC: m/e=456,4 ([М-Cl] +).
Пример 109
а) (S)-4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 79а, из (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанола (пример
104). В результате получали твердое вещество темно-зеленого цвета, ISP-MC: m/e=285,1
([М+Н] +).
б) (S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}-2трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 92а, из (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-карбальдегида и 4амино-2-трифторметилбензонитрила. В результате получали смолу светло-коричневого
цвета, ISP-MC: m/e=455,4 ([М+Н] +).
Пример 110
(S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 92а, из (S)-4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-карбальдегида (пример
109) и 4-аминобензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISPMC: m/e=387,2 ([М+Н] +).
Пример 111
Метиловый эфир 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
а) 4-Бром-3-метоксифениламин
Суспензию, содержащую порошкообразное железо (40,8 г, 0,730 моль), хлорид аммони Страница: 48
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(64,7 г, 1,21 моль) и 2-броманизол (50 г, 0,215 моль) в воде (1,5 л) и МеОН (1 л),
перемешивали в течение ночи при 75°С. Твердое вещество отфильтровывали и жидкость
разбавл ли этилацетатом, промывали сол ным раствором, сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали под вакуумом В результате получали 43,1 г
указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC:
m/e=203,1 ([М+Н] +).
б) 5-Амино-2-бромфенол
Суспензию, содержащую 4-бром-3-метоксифениламин (37,6 г, 0,186 моль) и йодид
тетрабутиламмони (96 г, 0,260 моль) в дихлорметане (1,2 л), охлаждали до -78°С.
Добавл ли по капл м в течение 20 мин 1 М раствор трихлорида бора в дихлорметане (520
мл, 0,521 моль). Охлаждающую баню удал ли. Через 3 ч реакционную смесь сливали на
лед ную воду (4,5 кг). Органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные
слои промывали дихлорметаном. Значение рН доводили до 9 с помощью бикарбоната
натри . Добавл ли хлорид натри до насыщени . Водный слой экстрагировали
этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали. Твердое вещество промывали дихлорметаном и
сушили в вакууме. Получали 35,2 г указанного в заголовке соединени в виде твердого
вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/e=189,1 ([М+Н] +).
в) 3-Бензилокси-4-бромфениламин
К раствору 5-амино-2-бромфенола (35,2 г, 0,187 моль) в N,N-диметилформамиде (350
мл) добавл ли трет-бутоксид кали (22,9 г, 0,204 моль). Через 15 мин в течение 2 мин
добавл ли бензилхлорид (25,5 мл, 0,222 моль). Реакционную смесь перемешивали в
течение 4 ч и затем сливали на водный раствор бикарбоната натри и экстрагировали
этилацетатом.
Объединенные органические фазы промывали сол ным раствором и водой, затем
сушили над сульфатом натри , фильтровали и упаривали в вакууме. Получали 55,6 г
указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества черного цвета, ISP-MC: m/е=
279,1 ([М+Н] +).
г) Этиловый эфир 3-(3-бензилокси-4-бромфениламино)бут-2-еновой кислоты
К смеси, содержащей 3-бензилокси-4-бромфениламин (55,7 г, 0,168 моль) и
этилацетоацетат (23,4 мл, 0,185 моль) в циклогексане, добавл ли моногидрат толуол-4сульфоновой кислоты (0,320 г, 1,68 ммоль). Реакционную смесь кип тили с обратным
холодильником в течение 6 ч и затем азеотропически удал ли воду. Затем реакционную
смесь распредел ли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натри .
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Получали 69,6 г указанного в
заголовке соединени в виде масла черного цвета, ISP-MC: m/е=392,2 ([М+Н] +).
д) 7-Бензилокси-6-бром-2-метилхинолин-4-ол
Dowtherm®A (320 мл) нагревали до 250°С и затем медленно добавл ли раствор
этилового эфира 3-(3-бензилокси-4-бромфениламино)бут-2-еновой кислоты (55,5 г, 99,5
ммоль) в Dowtherm®A (120 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 16 мин при
250°С и этанол собирали дистилл цией. Смесь охлаждали, разбавл ли в гексане (1,5 л) и
фильтровали. Твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в вакууме.
Получали 73,0 г указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества
коричневого цвета, ISP-MC: m/е=345,2 ([M+H] +).
е) 7-Бензилокси-6-бром-4-хлор-2-метилхинолин
7-Бензилокси-6-бром-2-метилхинолин-4-ол (25,0 г, 72,6 ммоль) и хлорангидрид
фосфорной кислоты (70 мл, 0,764 моль) выдерживали в течение 40 мин при 130°С и затем
охлаждали до комнатной температуры. Хлорангидрид фосфорной кислоты выпаривали в
глубоком вакууме. Добавл ли лед и значение рН этого раствора доводили до 9 с помощью
гидроксида аммони . Суспензию экстрагировали дихлорметаном. Объединенные
органические слои сушили в вакууме. Получали 22,8 г указанного в заголовке соединени Страница: 49
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/е=364,0 ([М+Н] +).
ж) 7-Бензилокси-6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин
Смесь, содержащую 7-бензилокси-6-бром-4-хлор-2-метилхинолин (10,0 г, 27,6 ммоль) и
пирролидин (47 мл, 0,562 моль), кип тили с обратным холодильником в течение 3 ч.
Смесь охлаждали и пирролидин выпаривали в глубоком вакууме. Остаток раствор ли в
дихлорметане, промывали водой и сол ным раствором, сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Получали 6,9 г указанного в
заголовке соединени в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/е=399,2 (
[М+Н] +).
з) 6-Бром-2-метил-4-пирролидин-1 -илхинолин-7-ол
К охлажденному (0°С) раствору 7-бензилокси-6-бром-2-метил-4-пирролидин-1илхинолина (2,3 г, 5,79 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавл ли в течение 20 мин 1 М
раствор четыреххлористого титана в дихлорметане (48,6 мл, 48,6 ммоль). Через 1 ч
реакционную смесь сливали на водный раствор бикарбоната натри , экстрагировали
дихлорметаном и упаривали. Получали 1,13 г указанного в заголовке соединени в виде
твердого вещества желтого цвета, ISP-MC: m/е=308,1 ([М+Н] +).
и) 6-Бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иловый эфир
пирролидинметансульфоновой кислоты
К охлажденному (-25°С) раствору 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ола (350
мг, 1,14 ммоль) и триэтиламина (0,189 мл, 2,62 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл)
добавл ли в течение 20 мин ангидрид трифторметилсульфонила (0,292 мл, 1,37 ммоль).
Охлаждающую баню удал ли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь
сливали на водный раствор бикарбоната натри и экстрагировали этилацетатом.
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натри , фильтровали и
растворители выпаривали в вакууме. Получали 341 мг указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/е=440,2 ([М+Н] +).
к) Метиловый эфир 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
Суспензию, содержащую 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иловый эфир
пирролидинметансульфоновой кислоты (160 мг, 0,364 ммоль), триэтиламин (0,030 мкл, 0,4
ммоль), ацетат паллади (8 мг, 0,036 ммоль) и бис(1,3-дифенилфосфино)пропан (16 мг,
0,039 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) и метаноле (0,4 мл), нагревали в атмосфере
монооксида углерода до 65°С в течение 90 мин. Реакционную смесь сливали на водный
раствор бикарбоната натри и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические
слои сушили над сульфатом натри , фильтровали и растворители удал ли в вакууме.
Получали 124 мг указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества
коричневого цвета, ISP-MC: m/е=429,2 ([М+Н] +).
Пример 112
(6-Бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2в, из метилового эфира 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой
кислоты (пример 111). В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета,
ISP-MC: m/e=321,2 ([М+Н] +).
Пример А
Соединение формулы I можно примен ть в качестве действующего вещества дл приготовлени хорошо известным методом таблеток следующего состава:
На таблетку
действующее вещество
200 мг
микрокристаллическа целлюлоза 155 мг
50
кукурузный крахмал
25 мг
тальк
25 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
425 мг
Страница: 50
RU 2 300 531 C2
Пример Б
Соединение формулы I можно примен ть в качестве действующего вещества дл приготовлени хорошо известным методом капсул следующего состава:
На капсулу
действующее вещество 100,0 мг
5
кукурузный крахмал
20,0 мг
лактоза
95,0 мг
тальк
4,5 мг
стеарат магни 0,5 мг
220,0 мг
10
Пример В
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, можно приготавливать обычным
методом:
Ингредиенты
15
20
На таблетку
соединение формулы I 10,0-100,0 мг
лактоза
125,0 мг
кукурузный крахмал
75,0 мг
тальк
4,0 мг
стеарат магни 1,0 мг
Пример Г
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, можно приготавливать обычным
методом:
Ингредиенты
На капсулу
соединение формулы I 25,0 мг
25
лактоза
150,0 мг
кукурузный крахмал
20,0 мг
тальк
5,0 мг
Пример Д
Растворы дл инъекций могут иметь следующий состав:
30
соединение формулы I
3,0 мг
желатин
150,0 мг
фенол
4,7 мг
вода дл растворов дл инъекций до 1,0 мл
Формула изобретени 35
1. Соединени формулы I
40
45
50
где R 1 обозначает -O-R 4 или -NR 5R 6;
R 2 обозначает водород, алкил, алкокси и галоген;
R 3 обозначает алкил или галоген;
R 4 обозначает водород, алкил, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместител ми,
независимо друг от друга выбранными из р да, включающего алкил, циано, трифторметил,
алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и нитро, алкоксиалкил или гетероциклил,
который обозначает насыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл,
содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода;
R 5 и R 6 независимо друг от друга выбирают из р да, включающего водород, алкил или
Страница: 51
CL
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фенил;
или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное
гетероциклическое кольцо, необ зательно содержащее атом азота;
А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое содержит
атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно второй атом азота,
и где кольцо необ зательно замещено 1-3 заместител ми, независимо друг от друга
выбранными из р да, включающего алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил,
алкоксиалкил, тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси;
А 2 обозначает -СН2- или -С(O)-,
где алкил индивидуально или в сочетании обозначает алкильную группу пр мой цепью,
котора содержит 1-8 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные алкиловые эфиры.
2. Соединени по п.1, где А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое
кольцо, содержащее атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно
второй атом азота, и где кольцо необ зательно замещено 1-3 заместител ми, независимо
друг от друга выбранными из р да, включающего алкил, алкокси, гидрокси,
гидроксиалкил, алкоксиалкил, тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси.
3. Соединени по п.1 или 2, где R 2 обозначает водород или метил.
4. Соединени по п.1 или 2, где R 1 обозначает -O-R 4.
5. Соединени по п.1 или 2, где R 1 обозначает -NR 5R 6.
6. Соединени по п.1 или 2, где R 3 обозначает алкил.
7. Соединени по п.6, где R 3 обозначает метил.
8. Соединени по п.1 или 2, где R 4 обозначает водород, алкил, фенил, фенил,
замещенный 1-3 заместител ми, независимо друг от друга выбранными из р да,
включающего алкил, циано, трифторметил, алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и
нитро.
9. Соединени по п.1 или 2, где один из R 5 и R 6 обозначает водород или фенил, а
другой обозначает водород или алкил; или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они
присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
10. Соединени по п.1 или 2, где А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное
гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, который присоединен к хинолиновому
кольцу, и где необ зательно второй атом азота присутствует в кольце и где кольцо
необ зательно замещено алкилом.
11. Соединени по п.10, где А 1 обозначает пирролидиновое, пиперидиновое,
азепановое, пиперазиновое, пирролидиновое или [1,4]диазепановое кольцо, необ зательно
замещенное алкилом.
12. Соединени по п.1 или 2, где А 2 обозначает -СН2-.
13. Соединени по п.1, выбранные из р да, включающего (4-азепан-1-ил-2метилхинолин-7-ил)метанол, 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7илметокси)бензонитрил, 4-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил, 4-[(2метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил, 2-метил-7-(пиридин-4илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин, бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7карбоновой кислоты, 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил, 2хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил, 4-(2-метил-4пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил, 4-(2-метил-4пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил,(2,6-диметил-4-пирролидин-1илхинолин-7-ил)метанол, 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7илметокси)бензонитрил, 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрил, (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]
метанол, (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил, 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,
(S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил.
Страница: 52
RU 2 300 531 C2
14. Способ получен?? соединени по одному из пп.1-13, отличающийс тем, что
соединение формулы Q1 подвергают взаимодействию в присутствии амина формулы Q2 с
получением соединени формулы Q3
5
10
15
где R 1, R 2, А 1 и А 2 имеют значени , указанные в п.1, и R 30 обозначает водород, алкил
или галоген и Y обозначает хлор, бром или йод.
15. Способ получени соединени по одному из пп.1-13, отличающийс тем, что
соединение формулы Н подвергают взаимодействию в присутствии перекиси водорода с
получением соединени формулы ID
20
25
30
35
где R 2 и А 1 имеют значени , указанные в п.1 и R 30 обозначает водород, алкил или
галоген.
16. Способ получени соединени по одному из пп.1-13, отличающийс тем, что
соединение формулы IE подвергают взаимодействию в присутствии гидрида с получением
соединени формулы IF
40
45
50
где R 2, R 5, R 6 и А 1 имеют значени , указанные в п.1, и где R 30 обозначает водород,
алкил или галоген.
17. Способ получени соединени по одному из пп.1-13, отличающийс тем, что
соединение формулы IJ подвергают взаимодействию в присутствии соответствующего
амина HNR'R" с получением соединени формулы IK
Страница: 53
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
где R 1, R 2, А 1 и А 2 имеют значени , указанные в п.1, и R' и R" независимо друг от
друга выбирают из водорода, алкила и пиклоалкила, или R' и R" вместе с атомом N, к
которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где
гетероциклическое кольцо необ зательно замещено одним или несколькими
заместител ми, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкоксигруппы, и Y
обозначает хлор, бром или йод.
18. Соединени по п.1, предназначенные дл применени в качестве антагониста в
отношении нейропептида Y.
19. Соединени по п.1, предназначенные дл приготовлени лекарственных средств дл профилактики и лечени заболеваний, которые св заны с нарушени ми, опосредуемыми
рецептором NPY.
20. Фармацевтическа композици , обладающа антагонистической активностью в
отношении нейропептида Y, содержаща соединение по одному из пп.1-13 и
терапевтически инертный носитель.
21. Соединени по п.1, полученные согласно пп.14-17.
30
35
40
45
50
Страница: 54
етил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 63а, из 2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбальдегида и 4-амино-2трифторметилбензонитрила и выдел ли в виде формиата. В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=425,4 ([M-HCOO] +).
Пример 80
(S)-1-(7-Гидроксиметил-2,6-диметилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и (S)-3пирролидинола. В результате твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=273,3 ([M+H] +).
Пример 81
(2-Хлор-6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
а) N,N'-бис(3-йод-4-метилфенил)малонамид
Смесь, содержащую диэтилмалонат (16,0 г, 100 ммоль) и 3-йод-4-метиланилин (46,6 г,
200 ммоль), выдерживали при 210°С в течение 20 мин, позвол выпариватьс высвобождающемус этанолу. После охлаждени образовавшеес твердое вещество
растирали в гор чем этаноле (200 мл), получа указанное в заголовке соединение (43,4
г, 81%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=535,0 ([М+Н] +).
б) 4-Гидрокси-7-йод-6-метил-1Н-хинолин-2-он
N,N'-бис(3-йод-4-метилфенил)малонамид (43,4 г, 81,3 ммоль) добавл ли порци ми к
расплаву хлорида алюмини (32,5 г, 244 ммоль) и хлорида натри (9,50 г, 163 ммоль)
при 150°С, затем смесь выдерживали при 250°С в течение 20 мин. После охлаждени образовавшеес твердое вещество суспендировали в гор чей воде и собирали
фильтрацией. Этот неочищенный продукт суспендировали в гор чем 0,5 М водном
растворе гидроксида натри , нерастворившийс продукт удал ли фильтрацией и фильтрат
подкисл ли 25%-ным водным раствором сол ной кислоты. Осадок собирали фильтрацией,
промывали водой и этилацетатом и сушили, получа указанное в заголовке соединение
(6,85 г, 28%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, EI-MC: m/e=301,2 (M +).
в) 2,4-Дихлор-7-йод-6-метилхинолин
Смесь, содержащую 4-гидрокси-7-йод-6-метил-1Н-хинолин-2-он (2,00 г, 6,64 ммоль) и
хлорангидрид фосфорной кислоты (20 мл), кип тили с обратным холодильником в течение
2 ч, затем сливали на лед и нейтрализовали до рН 7. Осадок собирали фильтрацией и
сушили. Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате, нерастворившийс продукт
удал ли фильтрацией и фильтрат упаривали, получа указанное в заголовке соединение
(1,80 г, 80%) в виде твердого вещества оранжевого цвета EI-MC: m/e=336,9 (М +).
г) Этиловый эфир 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2б (метод Б) из 2,4-дихлор-7-йод-6-метилхинолина. В результате получали
твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=284,1 ([М+Н] +).
д) (2-Хлор-6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 82, из этилового эфира 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты и
пирролидина. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=277,3 (
[М+Н] +).
Пример 82
(4-Азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол
Гидрид диизобутилалюмини (1 М раствор в тетрагидрофуране, 4,9 мл, 4,9 ммоль)
добавл ли по капл м к раствору этилового эфира 2,4-дихлор-6-метилхинолин-7карбоновой кислоты (пример 81 в, 200 мг, 0,704 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл),
затем через 20 мин реакцию прекращали, добавл 2,5 М водный раствор сульфата магни (2 мл). Образовавшийс в течение нескольких секунд осадок удал ли фильтрацией и
Страница: 42
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фильтрат промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток ((2,4дихлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол) раствор ли в 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл),
затем добавл ли азепан (349 мг, 3,52 ммоль) и хлорид лити (119 мг, 2,82 ммоль) и
раствор выдерживали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждени добавл ли этилацетат и
раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммони и сол ным
раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (SiO2,
градиент гексана/этилацетата) получали указанное в заголовке соединение (142 мг, 66%)
в виде беловатого твердого вещества, ISP-МС: m/е=305.3 ([М+Н] +).
Пример 83
Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрила
а) 4-(4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54а, из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в) и 4фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=
323,3 ([М+Н] +).
б) Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметокси)бензонитрила и (S)-3пирролидинола и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=374,5 ([M-Cl] +).
Пример 84
(S)-4-[4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
Гидрид натри (55-65%-на дисперси в минеральном масле, 12 мг, 0,30 ммоль)
добавл ли к раствору гидрохлорида (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрила (пример 83, 58 мг, 0,14 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (1 мл) при 0°С, затем через 10 мин добавл ли йодметан (22 мг, 0,16
ммоль). Через 90 мин лед ную баню удал ли и реакционную смесь перемешивали в
течение еще 90 мин, затем распредел ли между дихлорметаном и 1 М водным раствором
гидроксида натри . Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4)
и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:
0.25) получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 49%) в виде твердого вещества
белого цвета, ISP-MC: m/e=388,4 ([М+Н] +).
Пример 85
Гидрохлорид (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин-4-ил]
пирролидин-3-ола
а) 4-Хлор-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин
Раствор, содержащий (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанол (пример 59в, 300 мг,
1,35 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пиран (342 мг, 4,06 ммоль) и толуол-4-сульфонат пиридини (374 мг, 1,49 мг) в дихлорметане (3 мл) и толуоле (3 мл), перемешивали при КТ в
течение 3 дней, затем распредел ли между этилацетатом и водой. Органический слой
промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспрессхроматографии (SiO2, градиент гексана/этилацетата) получали указанное в заголовке
соединение (243 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=306,3 ([М+
Н] +).
б) гидрохлорид (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин-4-ил]
пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-хлор-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолина и (S)-3пирролидинола и выдел ли в виде гидрохлорида. В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=357,4 ([М-Cl] +).
Страница: 43
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Пример 86
(S)-4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 84, из гидрохлорида (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ола (пример 85) и йодметана. В результате
получали бесцветную смолу, ISP-MC: m/e=371,4 ([М+Н] +).
Пример 87
(6-Метокси-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
а) 4-Хлор-7-йод-6-метокси-2-метилхинолин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 59а, из 3-йод-4-метоксианилина (J. Chem. Soc. Perkin 2, 1980, с.832) и
отдел ли от изомера 4-хлор-5-йод-6-метокси-2-метилхинолина с помощью экспрессхроматографии (SiO2, градиент гексана/этилацетата). В результате получали твердое
вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=334,1 ([М+Н] +).
б) Этиловый эфир 4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 2б (метод Б), из 4-хлор-7-йод-6-метокси-2-метилхинолин. В результате получали
твердое вещество светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=280,2 ([M+H] +).
в) (4-Хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 2в, из этилового эфира 4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты. В
результате получали твердое вещество белого цвета, EI-MC: m/e=237,2 (М +).
г) (6-Метокси-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2 г, из (4-хлор-6-метокси-2-метилхинолин-7-ил)метанола и пирролидина. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=273,3([M+H] +).
Пример 88
(6-Метил-4-пирролидин-1 -илхинолин-7-ил)метанол
а) Этиловый эфир 7-йод-6-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую 3-йод-4-метиланилин (10,0 г, 42,9 ммоль) и
диэтилэтоксиметиленмалонат (12,4 г, 57,2 ммоль), выдерживали при 150°С в течение 80
мин и давали испаритьс высвободившемус этанолу. После охлаждени добавл ли
Dowtherm® A (50 мл), затем смесь выдерживали при 250°С в течение 75 мин. После
охлаждени до комнатной температуры добавл ли гептан (50 мл) и осадок собирали
фильтрацией. Неочищенный продукт последовательно растирали в гексане/этилацетате
(50 мл) и в 70%-ном водном этаноле (2Ч300 мл), получа указанное в заголовке
соединение (8,30 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=358,1 ([М+
Н] +).
б) 7-Йод-6-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
Суспензию этилового эфира 7-йод-6-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой
кислоты (8,30 г, 23,2 ммоль) в 2 М водном растворе гидроксида натри (80 мл) кип тили
с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени полученный раствор
подкисл ли 25%-ным водным раствором сол ной кислоты. Осадок собирали фильтрацией
и сушили, получа указанное в заголовке соединение (7,56 g, 99%) в виде твердого
вещества белого цвета, ISN-МС: m/e=327,9 ([М-Н] -).
в) 7-Йод-6-метил-1Н-хинолин-4-он
При интенсивном перемешивании добавл ли порци ми 7-йод-6-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновую кислота (6,50 г, 19,8 ммоль) к Dowtherm® A (120 мл) при
250°С, затем смесь перемешивали в течение еще 90 мин. После охлаждени добавл ли
гептан (170 мл) и осадок собирали фильтрацией. Неочищенный продукт растирали в
гексане/этилацетате (1:1), получа указанное в заголовке соединение (5,12 г, 91%) в
Страница: 44
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
виде беловатого твердого вещества, ISP-MC: m/e=286,1 ([М+Н] +).
г) 4-Хлор-7-йод-6-метилхинолин
Смесь, содержащую 7-йод-6-метил-1Н-хинолин-4-он (5,12 г, 18,0 ммоль), хлорангидрид
фосфорной кислоты (14 мл) и N,N-диметилформамид (1 мл) перемешивали при 60°С в
течение 80 мин, затем сливали на лед и осторожно нейтрализовали 25%-ным водным
раствором гидроксида аммони . Суспензию экстрагировали трижды дихлорметаном,
объединенную органическую фазу промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и
упаривали, получа указанное в заголовке соединение (5,33 г, 98%) в виде твердого
вещества светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=304,1 ([М+Н] +).
д) Этиловый эфир 4-хлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2б (метод Б), из 4-хлор-7-йод-6-метилхинолина. В результате получали твердое
вещество коричневого цвета, ISP-MC: m/e=250,2 ([М+Н] +).
е) (4-Хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2в, из этилового эфира 4-хлор-6-метилхинолин-7-карбоновой кислоты. В
результате получали беловатое твердое вещество, EI-MC: m/e=189,3 ([M-H2O] +, 100%),
207,2 (М +, 34%).
ж) (6-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2 г, из (4-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанола и пирролидина. В результате
получали твердое вещество светло-коричневого цвета, ISP-MC: m/e=243,2 ([М+Н] +).
Пример 89
(S)-[4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол
Раствор, содержащий (S)-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин (пример 86, 50 мг, 0,14 ммоль) и толуол-4сульфонат пиридини (37 мг, 0,15 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 16 ч, затем
распредел ли между этилацетатом и 1 М водным раствором гидроксида натри .
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С
помощью экспресс-хроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:0.25) получали
указанное в заголовке соединение (26 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета,
ISP-MC: m/e=287,2 ([М+Н] +).
Пример 90
4-((S)-3-(Циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 84, из гидрохлорида (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2илоксиметил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ола (пример 85) и (бромметил)циклопропана. В
результате получали бесцветную смолу, ISP-MC: m/e=371,4 ([M+H] +).
Пример 91
4-Азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин
Диизопропилазодикарбоксилат (66 мг, 0,33 ммоль) добавл ли по капл м при КТ к
раствору, содержащему (4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол (пример 82,
100 мг, 0,33 ммоль), 3-трифторметилфенол (53 мг, 0,33 ммоль) и трифенилфосфин (86 мг,
0,33 ммоль) в дихлорметане (2 мл), затем через 2 ч добавл ли этилацетат и раствор
промывали 1 М водным раствором гидроксида натри и сол ным раствором, сушили
(MgSO4) и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (SiO2, градиент
гексана/этилацетата) получали указанное в заголовке соединение (118 мг, 80%) в виде
твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=449,4 ([М+Н] +).
Пример 92
(S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
а) 4-[(4-Хлор-2-метилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
Страница: 45
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Триацетоксиборогидрид натри (74 мг, 0,34 ммоль) добавл ли к раствору, содержащему
4-хлор-2-метилхинолин-7-карбальдегид (пример 13а, 50 мг, 0,24 ммоль), 4аминобензонитрил (29 мг, 0,24 ммоль) и уксусную кислоту (88 мг, 1,5 ммоль) в 1,2дихлорэтане (0,5 мл), затем через 16 ч реакционную смесь распредел ли между
этилацетатом и 2 М водным раствором гидроксида натри . Органический слой промывали
сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии
(SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) получали указанное в заголовке соединение (48 мг, 64%)
в виде твердого вещества белого цвета, ISP-MC: m/e=308,2 ([М+Н] +).
б) (S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-[(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила и (S)-3этоксипирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=387,3 ([М+Н] +).
Пример 93
(S)-4-[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхи олин-7-илметокси]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из 4-(4-хлор-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрила (пример 54а) и (S)-3этоксипирролидина. В результате получали пену белого цвета, ISP-MC: m/e=388,3 ([М+Н] +).
Пример 94
(S)-[4-(3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-хинолин-7-ил]метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 89, из 4-((S)-3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолина (пример 90). В результате получали твердое
вещество светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=327,4 ([М+Н] +).
Пример 95
N-[4-Азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]метиламин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 96, из 4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолина
(пример 91) и метиламина. В результате получали твердое вещество светло-желтого
цвета, ISP-MC: m/e=444,5 ([М+Н] +).
Пример 96
[4-Азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]диметиламин
Смесь, содержащую 4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3трифторметилфеноксиметил)хинолин (пример 91, 56 мг, 0,13 ммоль) и 33%-ный
этанольный раствор диметиламина (4 мл), выдерживали при 157°С в течение 2 ч в
запечатанной пробирке, подверга микроволновому облучению. После охлаждени полученный раствор распредел ли между дихлорметаном и 2 М водным раствором
гидроксида натри . Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4)
и упаривали. С помощью экспресс-хроматографии (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,5:2,5:0,2)
получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 79%) в виде беловатого твердого
вещества, ISP-MC: m/e=458,5 ([М+Н] +).
Пример 97
(4-Азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 96, из (4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 82) и
диметиламина. В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, ISP-MC:
m/e=314,4 ([М+Н] +).
Пример 98
(S)-4-[4-(3-(Циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 84, из гидрохлорида (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7илметокси]бензонитрила (пример 83) и (бромметил)циклопропана. В результате получали
Страница: 46
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
пену желтого цвета, ISP-MC: m/e=428,6 ([М+Н] +).
Пример 99
4-(6-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 88) и 4фторбензонитрила. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=
344,4 ([М+Н] +).
Пример 100
4-(4-Азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (4-азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-ил)метанола (пример 97)
и 4-фторбензонитрила. В результате получали беловатое твердое вещество, ISP-MC: m/e=
415,5 ([М+Н] +).
Пример 101
4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
а) 4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 13 а (метод А), из (4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанола (пример 59в). В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=220,3 ([M+H] +).
б) 4-[(4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 92а, из 4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-карбальдегида и 4-аминобензонитрила. В
результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=322,3 ([M+H] +).
в) 4-[(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 56, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила и
пирролидина. В результате получали пену светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=357,3 ([М+
Н] +).
Пример 102
(S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 54б, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила (пример
101б) и (S)-3-этоксипирролидина. В результате получали пену светло-желтого цвета, ISPMC: m/e=401,5 ([М+Н] +).
Пример 103
4-(6-Метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанола (пример 88) и 4-фтор-2трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISPMC: m/e=412,3 ([М+Н] +).
Пример 104
(S)-[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из (4-хлор-6-метил-хинолин-7-ил)метанола (пример 88е) и (S)-3этоксипирролидина. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISP-MC: m/e=
287,2 ([М+Н] +).
Пример 105
(S)-4-{[4-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}
бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 54б, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)амино]бензонитрила (пример
101б) и L-пролинола. В результате получали пену светло-желтого цвета, ISP-MC: m/e=
Страница: 47
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
387,3 ([М+Н] +).
Пример 106
4-[(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил
а) 4-[(4-Хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил
Йодметан (46 мг, 0,33 ммоль) добавл ли к раствору 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7илметил)амино]бензонитрила (пример 101б, 70 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде
(1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и 1 ч при КТ,
затем распредел ли между дихлорметаном и 1 М водным раствором гидроксида натри .
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. С
помощью экспресс-хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1, затем 1:1) получали
указанное в заголовке соединение (63 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета,
ISP-MC: m/e=336,2 ([М+Н] +).
б) 4-[(2,6-Диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 56, из 4-[(4-хлор-2,6-диметилхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрила и
пирролидина. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISP-MC: m/e=371,3 (
[М+Н] +).
Пример 107
(S)-4-[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанола (пример
104) и 4-фторбензонитрила. В результате получали твердое вещество желтого цвета, ISPMC: m/e=388,2 ([М+Н] +).
Пример 108
Гидрохлорид (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-металхинолин-7-илметокси]-2трифторметилбензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 6, из (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанола (пример
104) и 4-фтор-2-трифторметилбензонитрила. В результате получали твердое вещество
белого цвета, ISP-MC: m/e=456,4 ([М-Cl] +).
Пример 109
а) (S)-4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 79а, из (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанола (пример
104). В результате получали твердое вещество темно-зеленого цвета, ISP-MC: m/e=285,1
([М+Н] +).
б) (S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}-2трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 92а, из (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-карбальдегида и 4амино-2-трифторметилбензонитрила. В результате получали смолу светло-коричневого
цвета, ISP-MC: m/e=455,4 ([М+Н] +).
Пример 110
(S)-4-{[4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
пример 92а, из (S)-4-(3-Этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-карбальдегида (пример
109) и 4-аминобензонитрила. В результате получали твердое вещество белого цвета, ISPMC: m/e=387,2 ([М+Н] +).
Пример 111
Метиловый эфир 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
а) 4-Бром-3-метоксифениламин
Суспензию, содержащую порошкообразное железо (40,8 г, 0,730 моль), хлорид аммони Страница: 48
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(64,7 г, 1,21 моль) и 2-броманизол (50 г, 0,215 моль) в воде (1,5 л) и МеОН (1 л),
перемешивали в течение ночи при 75°С. Твердое вещество отфильтровывали и жидкость
разбавл ли этилацетатом, промывали сол ным раствором, сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали под вакуумом В результате получали 43,1 г
указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC:
m/e=203,1 ([М+Н] +).
б) 5-Амино-2-бромфенол
Суспензию, содержащую 4-бром-3-метоксифениламин (37,6 г, 0,186 моль) и йодид
тетрабутиламмони (96 г, 0,260 моль) в дихлорметане (1,2 л), охлаждали до -78°С.
Добавл ли по капл м в течение 20 мин 1 М раствор трихлорида бора в дихлорметане (520
мл, 0,521 моль). Охлаждающую баню удал ли. Через 3 ч реакционную смесь сливали на
лед ную воду (4,5 кг). Органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные
слои промывали дихлорметаном. Значение рН доводили до 9 с помощью бикарбоната
натри . Добавл ли хлорид натри до насыщени . Водный слой экстрагировали
этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали. Твердое вещество промывали дихлорметаном и
сушили в вакууме. Получали 35,2 г указанного в заголовке соединени в виде твердого
вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/e=189,1 ([М+Н] +).
в) 3-Бензилокси-4-бромфениламин
К раствору 5-амино-2-бромфенола (35,2 г, 0,187 моль) в N,N-диметилформамиде (350
мл) добавл ли трет-бутоксид кали (22,9 г, 0,204 моль). Через 15 мин в течение 2 мин
добавл ли бензилхлорид (25,5 мл, 0,222 моль). Реакционную смесь перемешивали в
течение 4 ч и затем сливали на водный раствор бикарбоната натри и экстрагировали
этилацетатом.
Объединенные органические фазы промывали сол ным раствором и водой, затем
сушили над сульфатом натри , фильтровали и упаривали в вакууме. Получали 55,6 г
указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества черного цвета, ISP-MC: m/е=
279,1 ([М+Н] +).
г) Этиловый эфир 3-(3-бензилокси-4-бромфениламино)бут-2-еновой кислоты
К смеси, содержащей 3-бензилокси-4-бромфениламин (55,7 г, 0,168 моль) и
этилацетоацетат (23,4 мл, 0,185 моль) в циклогексане, добавл ли моногидрат толуол-4сульфоновой кислоты (0,320 г, 1,68 ммоль). Реакционную смесь кип тили с обратным
холодильником в течение 6 ч и затем азеотропически удал ли воду. Затем реакционную
смесь распредел ли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натри .
Органический слой промывали сол ным раствором, сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Получали 69,6 г указанного в
заголовке соединени в виде масла черного цвета, ISP-MC: m/е=392,2 ([М+Н] +).
д) 7-Бензилокси-6-бром-2-метилхинолин-4-ол
Dowtherm®A (320 мл) нагревали до 250°С и затем медленно добавл ли раствор
этилового эфира 3-(3-бензилокси-4-бромфениламино)бут-2-еновой кислоты (55,5 г, 99,5
ммоль) в Dowtherm®A (120 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 16 мин при
250°С и этанол собирали дистилл цией. Смесь охлаждали, разбавл ли в гексане (1,5 л) и
фильтровали. Твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в вакууме.
Получали 73,0 г указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества
коричневого цвета, ISP-MC: m/е=345,2 ([M+H] +).
е) 7-Бензилокси-6-бром-4-хлор-2-метилхинолин
7-Бензилокси-6-бром-2-метилхинолин-4-ол (25,0 г, 72,6 ммоль) и хлорангидрид
фосфорной кислоты (70 мл, 0,764 моль) выдерживали в течение 40 мин при 130°С и затем
охлаждали до комнатной температуры. Хлорангидрид фосфорной кислоты выпаривали в
глубоком вакууме. Добавл ли лед и значение рН этого раствора доводили до 9 с помощью
гидроксида аммони . Суспензию экстрагировали дихлорметаном. Объединенные
органические слои сушили в вакууме. Получали 22,8 г указанного в заголовке соединени Страница: 49
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/е=364,0 ([М+Н] +).
ж) 7-Бензилокси-6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин
Смесь, содержащую 7-бензилокси-6-бром-4-хлор-2-метилхинолин (10,0 г, 27,6 ммоль) и
пирролидин (47 мл, 0,562 моль), кип тили с обратным холодильником в течение 3 ч.
Смесь охлаждали и пирролидин выпаривали в глубоком вакууме. Остаток раствор ли в
дихлорметане, промывали водой и сол ным раствором, сушили над сульфатом натри ,
фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Получали 6,9 г указанного в
заголовке соединени в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/е=399,2 (
[М+Н] +).
з) 6-Бром-2-метил-4-пирролидин-1 -илхинолин-7-ол
К охлажденному (0°С) раствору 7-бензилокси-6-бром-2-метил-4-пирролидин-1илхинолина (2,3 г, 5,79 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавл ли в течение 20 мин 1 М
раствор четыреххлористого титана в дихлорметане (48,6 мл, 48,6 ммоль). Через 1 ч
реакционную смесь сливали на водный раствор бикарбоната натри , экстрагировали
дихлорметаном и упаривали. Получали 1,13 г указанного в заголовке соединени в виде
твердого вещества желтого цвета, ISP-MC: m/е=308,1 ([М+Н] +).
и) 6-Бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иловый эфир
пирролидинметансульфоновой кислоты
К охлажденному (-25°С) раствору 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ола (350
мг, 1,14 ммоль) и триэтиламина (0,189 мл, 2,62 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл)
добавл ли в течение 20 мин ангидрид трифторметилсульфонила (0,292 мл, 1,37 ммоль).
Охлаждающую баню удал ли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь
сливали на водный раствор бикарбоната натри и экстрагировали этилацетатом.
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натри , фильтровали и
растворители выпаривали в вакууме. Получали 341 мг указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества коричневого цвета, ISP-MC: m/е=440,2 ([М+Н] +).
к) Метиловый эфир 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты
Суспензию, содержащую 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иловый эфир
пирролидинметансульфоновой кислоты (160 мг, 0,364 ммоль), триэтиламин (0,030 мкл, 0,4
ммоль), ацетат паллади (8 мг, 0,036 ммоль) и бис(1,3-дифенилфосфино)пропан (16 мг,
0,039 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) и метаноле (0,4 мл), нагревали в атмосфере
монооксида углерода до 65°С в течение 90 мин. Реакционную смесь сливали на водный
раствор бикарбоната натри и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические
слои сушили над сульфатом натри , фильтровали и растворители удал ли в вакууме.
Получали 124 мг указанного в заголовке соединени в виде твердого вещества
коричневого цвета, ISP-MC: m/е=429,2 ([М+Н] +).
Пример 112
(6-Бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью общего метода, изложенного в
примере 2в, из метилового эфира 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой
кислоты (пример 111). В результате получали твердое вещество светло-желтого цвета,
ISP-MC: m/e=321,2 ([М+Н] +).
Пример А
Соединение формулы I можно примен ть в качестве действующего вещества дл приготовлени хорошо известным методом таблеток следующего состава:
На таблетку
действующее вещество
200 мг
микрокристаллическа целлюлоза 155 мг
50
кукурузный крахмал
25 мг
тальк
25 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
425 мг
Страница: 50
RU 2 300 531 C2
Пример Б
Соединение формулы I можно примен ть в качестве действующего вещества дл приготовлени хорошо известным методом капсул следующего состава:
На капсулу
действующее вещество 100,0 мг
5
кукурузный крахмал
20,0 мг
лактоза
95,0 мг
тальк
4,5 мг
стеарат магни 0,5 мг
220,0 мг
10
Пример В
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, можно приготавливать обычным
методом:
Ингредиенты
15
20
На таблетку
соединение формулы I 10,0-100,0 мг
лактоза
125,0 мг
кукурузный крахмал
75,0 мг
тальк
4,0 мг
стеарат магни 1,0 мг
Пример Г
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, можно приготавливать обычным
методом:
Ингредиенты
На капсулу
соединение формулы I 25,0 мг
25
лактоза
150,0 мг
кукурузный крахмал
20,0 мг
тальк
5,0 мг
Пример Д
Растворы дл инъекций могут иметь следующий состав:
30
соединение формулы I
3,0 мг
желатин
150,0 мг
фенол
4,7 мг
вода дл растворов дл инъекций до 1,0 мл
Формула изобретени 35
1. Соединени формулы I
40
45
50
где R 1 обозначает -O-R 4 или -NR 5R 6;
R 2 обозначает водород, алкил, алкокси и галоген;
R 3 обозначает алкил или галоген;
R 4 обозначает водород, алкил, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместител ми,
независимо друг от друга выбранными из р да, включающего алкил, циано, трифторметил,
алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и нитро, алкоксиалкил или гетероциклил,
который обозначает насыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл,
содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода;
R 5 и R 6 независимо друг от друга выбирают из р да, включающего водород, алкил или
Страница: 51
CL
RU 2 300 531 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фенил;
или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное
гетероциклическое кольцо, необ зательно содержащее атом азота;
А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое содержит
атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно второй атом азота,
и где кольцо необ зательно замещено 1-3 заместител ми, независимо друг от друга
выбранными из р да, включающего алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил,
алкоксиалкил, тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси;
А 2 обозначает -СН2- или -С(O)-,
где алкил индивидуально или в сочетании обозначает алкильную группу пр мой цепью,
котора содержит 1-8 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные алкиловые эфиры.
2. Соединени по п.1, где А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое
кольцо, содержащее атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необ зательно
второй атом азота, и где кольцо необ зательно замещено 1-3 заместител ми, независимо
друг от друга выбранными из р да, включающего алкил, алкокси, гидрокси,
гидроксиалкил, алкоксиалкил, тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси.
3. Соединени по п.1 или 2, где R 2 обозначает водород или метил.
4. Соединени по п.1 или 2, где R 1 обозначает -O-R 4.
5. Соединени по п.1 или 2, где R 1 обозначает -NR 5R 6.
6. Соединени по п.1 или 2, где R 3 обозначает алкил.
7. Соединени по п.6, где R 3 обозначает метил.
8. Соединени по п.1 или 2, где R 4 обозначает водород, алкил, фенил, фенил,
замещенный 1-3 заместител ми, независимо друг от друга выбранными из р да,
включающего алкил, циано, трифторметил, алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и
нитро.
9. Соединени по п.1 или 2, где один из R 5 и R 6 обозначает водород или фенил, а
другой обозначает водород или алкил; или R 5 и R 6 вместе с атомом N, к которому они
присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
10. Соединени по п.1 или 2, где А 1 обозначает 5-7-членное насыщенное
гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, который присоединен к хинолиновому
кольцу, и где необ зательно второй атом азота присутствует в кольце и где кольцо
необ зательно замещено алкилом.
11. Соединени по п.10, где А 1 обозначает пирролидиновое, пиперидиновое,
азепановое, пиперазиновое, пирролидиновое или [1,4]диазепановое кольцо, необ зательно
замещенное алкилом.
12. Соединени по п.1 или 2, где А 2 обозначает -СН2-.
13. Соединени по п.1, выбранные из р да, включающего (4-азепан-1-ил-2метилхинолин-7-ил)метанол, 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7илметокси)бензонитрил, 4-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил, 4-[(2метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил, 2-метил-7-(пиридин-4илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин, бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7карбоновой кислоты, 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил, 2хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил, 4-(2-метил-4пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил, 4-(2-метил-4пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил,(2,6-диметил-4-пирролидин-1илхинолин-7-ил)метанол, 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7илметокси)бензонитрил, 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2трифторметилбензонитрил, (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]
метанол, (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]
бензонитрил, 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,
(S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил.
Страница: 52
RU 2 300 531 C2
14. Способ получен?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
640 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа