close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

n3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 528
(13)
C2
(51) МПК
C07D 235/14 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.01)
C07D 403/06 (2006.01)
C07D 401/06 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
A61K 31/4439 (2006.01)
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,A61K 31/4184 (2006.01)
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
A61P 35/00 (2006.01)
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004127925/04, 13.03.2003
(72) Автор(ы):
УОЛЛЕС Эли М. (US),
ЛИССИКЭЙТОС Джозеф П. (US),
ХЕРЛИ Брайан Т. (US),
МАРЛОУ Элисон Л. (US)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
13.03.2003
(73) Патентообладатель(и):
ЭРРЭЙ БИОФАРМА, ИНК. (US)
(43) Дата публикации за вки: 27.05.2005
2 3 0 0 5 2 8
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: WO 00/42022 A1, 20.07.2000. RU
94042466 A1, 20.07.1996.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
13.10.2004
Адрес дл переписки:
191036, Санкт-Петербург, а/ 24, "НЕВИНПАТ",
пат.пов. А.В.Поликарпову
(54) N3-АЛКИЛИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ
ИНГИБИТОРОВ МЕК
R U
2 3 0 0 5 2 8
(87) Публикаци PCT:
WO 03/077855 (25.09.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
US 03/07565 (13.03.2003)
(57) Реферат:
Изобретение относитс к N3-алкилированным
бензимидазольным производным дл изготовлени лекарства дл ингибировани активности МЕК.
Описываетс бензимидазольное соединение
формулы
и его фармацевтически приемлемые соли и
сольваты, где: R 1 , R 2, R 9 и R 10 независимо
выбраны из водорода, галогена, трифторметила,
дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3 и C1-С10
алкила,
С3-С10циклоалкила,
С3-С10
циклоалкилалкила, где кажда алкильна и
циклоалкильна часть возможно замещена
группами в количестве от одной до п ти,
независимо
выбранными
из
галогена,
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси;
выбран
из
водорода,
трифторметила
R3
С3-С10циклоалкила,
С3-С10
и
C1-С10алкила,
циклоалкилалкила, где кажда алкильна и
циклоалкильна часть возможно замещена
группами в количестве от одной до п ти,
независимо
выбранными
из
галогена,
трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R' независимо выбран из водорода, низшего
алкила; R 4 независимо представл ет собой
Страница: 1
RU
R U
(30) Конвенционный приоритет:
13.03.2002 (пп.1-17) US 60/364,164
водород
или
C1-С6алкил;
R6
выбран
из
трифторметила
или С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, где кажда алкильна , циклоалкильна часть возможно
замещена группами в количестве от одной до п ти,
независимо
выбранными
из
галогена,
трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R 7 выбран
С3-С10
из C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила,
циклоалкилалкила, где кажда алкильна и
циклоалкильна часть возможно замещена
группами в количестве от одной до п ти,
независимо
выбранными
из
галогена,
трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO
R 6, -OR 3, арила, гетероарила, арилалкила,
2
гетероарилалкила,
гетероциклила
и
гетероциклилалкила;
W
выбран
из -C(O)OR 3, -C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 4OR 3, -C(O)R4
OR 3 ,
-С(O)(С3-С10циклоалкил),
-C(O)(C1-С10
алкил). Также описываютс композиции дл ингибировани активности МЕК, применени таких
соединений в изготовлении лекарства дл ингибировани активности МЕК и в изготовлении
лекарства дл лечени рака. 7 н.п. и 10 з.п. ф-лы.
R U
R U
2 3 0 0 5 2 8
C 2
C 2
2 3 0 0 5 2 8
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 528
(13)
C2
(51) Int. Cl.
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
C07D 235/14 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.01)
C07D 403/06 (2006.01)
C07D 401/06 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01)
A61K 31/4439 (2006.01)
A61K 31/4184 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004127925/04, 13.03.2003
(72) Inventor(s):
UOLLES Ehli M. (US),
LISSIKEhJTOS Dzhozef P. (US),
KhERLI Brajan T. (US),
MARLOU Ehlison L. (US)
(24) Effective date for property rights: 13.03.2003
(73) Proprietor(s):
EhRREhJ BIOFARMA, INK. (US)
(43) Application published: 27.05.2005
R U
(30) Priority:
13.03.2002 (cl.1-17) US 60/364,164
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 2 8
(85) Commencement of national phase: 13.10.2004
(86) PCT application:
US 03/07565 (13.03.2003)
(87) PCT publication:
WO 03/077855 (25.09.2003)
(57) Abstract:
FIELD:
organic
chemistry,
biochemistry,
medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to N3-alkylated
benzimidazole derivatives for preparing a drug
used in inhibition of MEK activity. Invention
describes benzimidazole compound of the formula (I):
and its
R U
2 3 0 0 5 2 8
(54) N3-ALKYLATED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MEK INHIBITORS
pharmaceutically acceptable salts and solvates
wherein R 1, R 2, R 9 and R 10 are chosen
independently from hydrogen atom, halogen atom,
trifluoromethyl
group,
difluoromethoxy-,
trifluoromethoxy-, azidogroup, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3,
(C3-C10)-cycloalkyl,
(C3-C10)(C1 -C10)-alkyl,
cycloalkylalkyl wherein each alkyl and cycloalkyl
moiety is substituted possibly with groups in the
amount from one to five and chosen independently
from
halogen
atom,
trifluoromethyl
group,
difluoromethoxy-,
trifluoromethoxy-group;
R3
is
chosen from hydrogen atom, trifluormethyl group,
(C3-C10)-cycloalkyl,
(C3-C10)(C1-C10)-alkyl,
cycloalkylalkyl wherein each alkyl and cycloalkyl
group is substituted possibly with groups in the
amount from one to five and chosen independently
from
halogen
atom,
trifluoromethyl
group,
difluoromethoxy-, trifluoromethoxygroup, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R' wherein R' is
chosen independently from hydrogen atom, lower
alkyl; R 4 represents independently hydrogen atom
or (C1-C6)-alkyl; R 6 is chosen from trifluoromethyl
group or (C1-C10)-alkyl, (C3-C10)-cycloalkyl wherein
each alkyl and cycloalkyl moiety is substituted
possibly with groups in the amount from one to
five and chosen independently from halogen atom,
trifluoromethyl
group,
difluoromethoxy-,
trifluoromethoxygroup, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR'; R 7 is
chosen from (C1-C10)-alkyl, (C3-C10)-cycloalkyl,
(C3-C10)-cycloalkylalkyl wherein each alkyl and
cycloalkyl moiety is substituted possibly with
Страница: 3
EN
C 2
C 2
Mail address:
191036, Sankt-Peterburg, a/ja 24, "NEVINPAT",
pat.pov. A.V.Polikarpovu
groups in the amount from one to five and chosen
independently from halogen atom, trifluoromethyl
group,
difluoromethoxy-,
trifluoromethoxygroup, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 6,
aryl,
heteroaryl,
arylalkyl,
heteroarylalkyl,
heterocyclyl and heterocyclylalkyl; W is chosen
from -C(O)OR 3, -C(O)NR 3R 4, -C(O)NROR 3, -C(O)R4
OR 3 , -C(O)(C3-C10)-cycloalkyl, -C(O)(C1-C10)-alkyl.
Also, invention describes compositions used for
inhibition of MEK activity, using such compounds
for preparing a drug used in inhibition of MEK
activity and preparing a drug used in cancer treatment.
EFFECT: valuable medicinal and biochemical
properties of compounds and composition.
17 cl, 10 ex
R U
R U
2 3 0 0 5 2 8
C 2
C 2
2 3 0 0 5 2 8
Страница: 4
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Область изобретени Данное изобретение относитс к р ду алкилированных (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-иодфенил)-аминных производных, полезных при лечении гиперпролиферативных
заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих. Данное изобретение также
относитс к способу применени таких соединений при лечении гиперпролиферативных
заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, а также к фармацевтическим
композици м, содержащим такие соединени .
Краткое описание родственного уровн техники
Передача сигналов в клетках через рецепторы факторов роста и протеинкиназы
вл етс важным регул тором клеточного роста, пролиферации и дифференцировки. При
нормальном клеточном росте факторы роста посредством активации рецепторов (то есть
PDGF или EGF и других) активируют МАР-киназные пути. Одним из наиболее важных и
наиболее хорошо изученных МАР-киназных путей, вовлеченных в нормальный и
неконтролируемый клеточный рост, вл етс Ras/Raf-киназный путь. Активный GTPсв занный Ras приводит к активации и непр мому фосфорилированию киназы Raf. Затем
Raf фосфорилирует МЕК1 и 2 по двум остаткам серина (S218 и S222 дл МЕК1 и S222 и
S226 дл МЕК2) (Ahn ef at., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Далее
активированна МЕК фосфорилирует единственные известные субстраты МАР-киназы
ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK посредством МЕК происходит по Y204 и Т202 дл ERK1
и по Y185 и Т183 дл ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431).
Фосфорилированна ERK димеризуетс и затем транслоцируетс в дро, где происходит
ее накопление (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В дре ERK вовлечена в
р д важных клеточных функций, включа дерный транспорт, передачу сигнала,
репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом, процессинг и трансл цию мРНК, но ими
не ограничиваетс (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). В целом, обработка
клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, что вызывает пролиферацию и, в
некоторых случа х, дифференцировку (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
При пролиферативных заболевани х генетические мутации и/или сверхэкспресси рецепторов факторов роста, нижерасположенных сигнальных белков или протеинкиназ,
вовлеченных в ERK-киназный путь, приводит к неконтролируемой пролиферации и, в итоге,
к образованию опухоли. Например, при некоторых злокачественных новообразовани х
имеютс мутации, вызывающие посто нную активацию этих путей вследствие непрерывной
выработки факторов роста. Другие мутации могут вл тьс причиной дефектов в
дезактивации активированного комплекса GTP-св занного Ras, что снова приводит к
активации МАР-киназного пути. Мутантные онкогенные формы Ras обнаружены в 50%
случаев рака толстой кишки и >90% случаев рака поджелудочной железы, а также при
многих других типах злокачественных новообразований (Kohl et al., Science 1993, 260,
1834-1837). Недавно мутации в bRaf были обнаружены более чем в 60% случаев
злокачественной меланомы (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Эти мутации
в bRaf привод т к конститутивной активации МАР-киназного каскада. Изучение образцов
первичных опухолей и клеточных линий также показало конститутивную или повышенную
активацию МАР-киназного пути при раке поджелудочной железы, толстой кишки, легкого,
ичников и почки (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). Следовательно,
существует строга взаимосв зь между злокачественными новообразовани ми и
сверхактивацией МАР-киназного пути, происход щей в результате генетических мутаций.
Так как конститутивна или повышенна активаци МАР-киназного каскада играет
решающую роль в клеточной пролиферации и дифференцировке, то полагают, что
ингибирование этого пути будет оказывать благопри тное воздействие при
гиперпролиферативных заболевани х. МЕК-киназа вл етс ключевым участником в этом
пути, поскольку расположена ниже Ras и Raf. Кроме того, она вл етс привлекательной
терапевтической мишенью, поскольку единственными известными субстратами
фосфорилировани МЕК вл ютс МАР-киназы ERK1 и 2. В отдельных исследовани х
было показано, что ингибирование МЕК оказывает потенциальное терапевтическое
Страница: 5
DE
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
благопри тное воздействие. Например, было показано, что низкомолекул рные ингибиторы
МЕК подавл ют рост человеческих опухолей в ксенотрансплантатах бестимусных мышей
(Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR
April 6-10, 2002 Poster #5426; Tecle, H.IBC 2 nd International Conference of Protein
Kinases, 9-10 сент бр , 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO
01/05390, опубликованна 25 нвар 2001 года), а также ингибируют рост клеток при
остром миелоидном лейкозе (Milella et al., J.Clin. Invest. 2001, 108 (6), 851-859).
Низкомолекул рные ингибиторы МЕК были описаны. За последние несколько лет вышли
по меньшей мере тринадцать за вок на патент: США 5525625, поданна 24 нвар 1995
года; WO 98/43960, опубликованна 8 окт бр 1998 года; WO 99/01421, опубликованна 14
нвар 1999 года; WO 99/01426, опубликованна 14 нвар 1999 года; WO 00/41505,
опубликованна 20 июл 2000 года; WO 00/42002, опубликованна 20 июл 2000 года; WO
00/42003, опубликованна 20 июл 2000 года; WO 00/41994, опубликованна 20 июл 2000
года; WO 00/42022, опубликованна 20 июл 2000 года; WO 00/42029, опубликованна 20
июл 2000 года; WO 00/68201, опубликованна 16 но бр 2000 года; WO 01/68619,
опубликованна 20 сент бр 2001 года; и WO 02/06213, опубликованна 24 нвар 2002
года.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении предложены алкилированные (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-иодфенил)-аминные соединени формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и
пролекарства, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний. В
особенности, насто щее изобретение относитс к соединени м формулы I, которые
действуют в качестве ингибиторов МЕК. Кроме того, предложены препараты, содержащие
соединени формулы I, и способы использовани данных соединений дл лечени нуждающегос в этом пациента. В дополнение к этому описаны способы получени ингибиторных соединений формулы I.
Соответственно, насто щее изобретение относитс к соединени м формулы I:
30
35
40
45
50
и их фармацевтически приемлемым сол м, пролекарствам и сольватам, где:
R 1, R 2, R 9 и R 10 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро,
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -NR 4C(O)R 6, -OC(O)R 3, -NR 4SO2R 6, -SO2NR 3R 4, -NR 4C(O)R
3
, -C(O)NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -NR 3R 4 и C1-С10алкила, C2-С10
алкенила, С3-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6
алкил), -S(O)j(CR 4R 5)m-арила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила, -O(CR 4R 5)m-арила, -NR 4(CR 4R 5)m-арила, -O(CR 4R 5)m-гетероарила, -N
R 4(CR 4R 5)m-гетероарила, -O(CR 4R 5)m-гетероциклила и -NR 4(CR 4R 5)m-гетероциклила, где
кажда алкильна , алкенильна , алкинильна , циклоалкильна , арильна , гетероарильна и гетероциклильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до п ти,
независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси,
азидо, -NR 4SO2R 6, -SO2NR 3R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -NR 4C(O)OR 6, -NR 4C(O)R 3
, -C(O)NR 3R 4, -NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -OR 3, арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
Страница: 6
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R 3 выбран из водорода, трифторметила
и С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С3-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10
циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и
гетероциклилалкила, где кажда алкильна , алкенильна , алкинильна , циклоалкильна ,
арильна , гетероарильна и гетероциклильна часть возможно замещена группами в
количестве от одной до п ти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро,
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R',
-C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR"", -S(O)R"", -SO2
R', -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арила, гетероарила, арилалкила,
гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила,
арила и арилалкила;
R"" выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
или
любые два из R', R", R'" или R"" могут быть вз ты вместе с атомом, к которому они
присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического, гетероарильного или
гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве
от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила,
дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, гетероарила, арилалкила,
гетероарилалкила, гетероцикпила и гетероциклилалкила; или
R 3 и R 4 могут быть вз ты вместе с атомом, к которому они присоединены, с
образованием 4-10-членного карбоциклического, гетероарильного или гетероциклического
кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех,
независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси,
азидо, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C
(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила; или
R 4 и R 5 независимо представл ют собой водород или C1-С6алкил; или
R 4 и R 5 могут быть вз ты вместе с атомом, к которому они присоединены, с
образованием 4-10-членного карбоциклического, гетероарильного или гетероциклического
кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех,
независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси,
азидо, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R"", -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR", -NR'C(O)R", -C
(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R 6 выбран из трифторметила и C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила,
гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где кажда алкильна , циклоалкильна , арильна , гетероарильна и гетероциклильна часть возможно
замещена группами в количестве от одной до п ти, независимо выбранными из оксо,
галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -NR'SO2R"", -SO2
NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2
R"", -NR'R', -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арила, гетероарила, арилалкила,
гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R 7 выбран из водорода
и C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10
циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и
гетероциклилалкила, где кажда алкильна , алкенильна , алкинильна , циклоалкильна ,
арильна , гетероарильна и гетероциклильна часть возможно замещена группами в
количестве от одной до п ти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро,
Страница: 7
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -NR 4SO2R 8, -SO2NR 3R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -NR 4C(O)R 6, -NR 4C(O)R 3
, -C(O)NR 3R 4, -SO2R 6, -NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -OR 3, арила,
гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
W выбран из гетероарила,
гетероциклила, -C(O)OR 3, -С(O)NR 3R 4, -C(O)NR 4R 3, -C(O)R 4OR 3, -С(O)(С3-С10циклоалкил),
-С(O)(С1-С10алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил), каждый из
которых возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR3R 4, -OR 3, -R 2 и
C1-С10алкила, С2-С10алкенила и С2-С10алкинила, каждый из которых возможно замещен 1
или 2 группами, независимо выбранными из -NR 3R 4 и -OR 3;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
j равен 1 или 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Новые соединени , охваченные насто щим изобретением, представл ют собой
соединени , описанные представленной выше общей формулой I, и их фармацевтически
приемлемые соли и пролекарства.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы I, в которых R 7
представл ет собой C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилалкил, каждый из
которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо,
галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -NR 4SO2R 6, -SO2NR 3R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 3, -NR 4C(O)R 6, -NR 4
C(O)R 3, -C(O)NR 3R 4, -NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -OR 3, арила,
гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы I, где R 9
представл ет собой водород или галоген, и R 10 представл ет собой водород.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы I, где W
представл ет собой -C(O)OR 3 или -C(O)NR 4OR 3.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы II:
30
35
40
45
50
где W, R 1, R 7, R 9 и R 10 вл ютс такими, как они определены выше дл формулы I.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы II, в которых R 7
представл ет собой C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилалкил, каждый из
которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо,
галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -NR 4SO2Р 6, -SO2NR 3R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 3, -NR 4C(O)OR 6, -NR 4
C(O)R 3, -C(O)NR 3R 4, -NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -OR 3, арила,
гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы II, где R 9
представл ет собой водород или галоген, и R 10 представл ет собой водород.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы II, где W
представл ет собой -C(O)OR 3 или -C(O)NR 4OR 3.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы III:
Страница: 8
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
где R 1, R 2, R 7 и R 9 вл ютс такими, как они определены выше дл формулы I, и А
представл ет собой -OR 3 или -NR 4C(O)R 3, где R 3 и R 4 вл ютс такими, как они
определены выше дл формулы I.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы III, в которых R 7
представл ет собой C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилалкил, каждый из
которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо,
галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -NR 4SO2R 6, -SO2NR 3R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 3, -NR 4C(O)OR 6, -NR 4
C(O)R 3, -C(O)NR 3R 4, -NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -OR 3, арила,
гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы III, где R 9
представл ет собой водород или галоген.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы III, где R 3
представл ет собой водород или низший алкил, когда А представл ет собой -OR 3; и R 4
представл ет собой водород, когда А представл ет собой -NR 4C(O)R 3.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы IIIa:
30
35
40
45
50
где R 1, R 2, R 7 и R 9 вл ютс такими, как они определены выше дл формулы I, и А
представл ет собой -OR 3 или -NR 4C(O)R 3, где R 3 и R 4 вл ютс такими, как они
определены выше дл формулы I.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы IIIa, в которых R 7
представл ет собой C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилалкил, каждый из
которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо,
галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -NR 4SO2R 6, -SO2NR 3R 4, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 3, -NR 4C(O)OR 6, -NR 4
C(O)R 3, -C(O)NR 3R 4, -NR 3R 4, -NR 5C(O)NR 3R 4, -NR 5C(NCN)NR 3R 4, -OR 3, арила,
гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы IIIa, где R 9
представл ет собой водород или галоген.
В насто щем изобретении также предложены соединени формулы IIIa, где R 3
представл ет собой водород или низший алкил, когда А представл ет собой -OR 3; и R 4
представл ет собой водород, когда А представл ет собой -NR 4C(O)R 3.
За исключением точно определенных иным образом, по всему данному описанию
используютс следующие определени терминов.
Под "C1-С10алкилом", "алкилом" и "низшим алкилом" в насто щем изобретении
понимают пр мые или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-10 атомов углерода,
Страница: 9
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, mpem-бутил, пентил, 2пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил, гептил,
октил и им подобные. Предпочтительные алкильные радикалы представл ют
собой C1-С6алкил. Более предпочтительные алкильные радикалы представл ют
собой C1-С3алкил.
Под "С2-С10алкенилом", "низшим алкенилом" и "алкенилом" понимают пр мые и
разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода и по
меньшей мере одну двойную св зь, и они включают в себ этенил, пропенил, 1-бут-3енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-6-енил и им подобные. Более предпочтительными вл ютс низшие алкенилы, имеющие 3-5 атомов углерода.
Под "С2-С10алкинилом", "низшим алкинилом" и "алкинилом" понимают пр мые и
разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода и по
меньшей мере одну тройную св зь, и они включают в себ этинил, пропинил, бутинил,
пентин-2-ил и им подобные. Более предпочтительными вл ютс алкинилы, имеющие 3-5
атомов углерода.
Под термином "галоген" в насто щем изобретении понимают фтор, бром, хлор и иод.
Под "арилом" понимают ароматическую карбоциклическую группу, имеющую
единственное кольцо (например, фенил), множественные кольца (например, бифенил) или
множественные конденсированные кольца, в которых по меньшей мере одно вл етс ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), котора возможно моно-,
ди- или тризамещена, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси,
трифторметилом, арилом, гетероарилом и гидрокси.
Под "гетероарилом" понимают состо щие из одного или более чем одного
ароматического кольца системы 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают в себ конденсированные кольцевые системы (в которых по меньшей мере одно кольцо
ароматическое) из 5-10 атомов, содержащих по меньшей мере один гетероатом и вплоть до
четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примерами
гетероарильных групп вл ютс пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил,
триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил,
изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил,
бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил,
триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил,
фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил,
хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спирогруппировки также включены в
объем данного определени . Гетероарильные группы возможно моно-, ди- или
тризамещены, например, галогеном, низшим алкилом, низшим, алкокси, галогеноалкилом,
арилом, гетероарилом и гидрокси.
Как он использован здесь, термин "карбоцикл", "карбоциклил", "циклоалкил" или
"С3-С10циклоалкил" относитс к насыщенным карбоциклическим радикалам, имеющим от
трех до дес ти атомов углерода. Циклоалкил может быть моноциклической или
полициклической конденсированной системой и может быть конденсирован с
ароматическим кольцом. Примеры таких радикалов включают в себ циклопропил,
циклобутил, циклопентил и циклогексил. Упом нутые здесь циклоалкильные группы
вл ютс незамещенными или, если указано, замещены по одному или более чем одному
замещаемому положению различными группами. Например, такие циклоалкильные группы
могут быть возможно замещены, например, С1-С6алкилом, C1-С6алкокси, галогеном,
гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино,
ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, C1-С6галогеноалкилом, С1-С6
галогеноалкокси, амино(С1-С6)алкилом, моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом
илиди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом.
Под "гетероциклом" или "гетероциклилом" понимают состо щие из одного или более чем
одного карбоциклического кольца системы 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают
в себ конденсированные кольцевые системы из 4-10 атомов, содержащих по меньшей
Страница: 10
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
мере один гетероатом и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода
или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О
или S. Конденсированна система может представл ть собой гетероцикл,
конденсированный с ароматической группой. Предпочтительные гетероциклы включают в
себ , но не ограничены ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил,
тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил,
пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил,
азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил,
диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил,
индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил,
дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил,
пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло
[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил и хинолизинил.
Спирогруппировки также включены в объем данного определени . Упом нутые группы, как
следует из приведенных выше групп, могут быть С-присоединенными или Nприсоединенными, если такое возможно. Например, группа, вл юща с производным
пиррола, может быть пиррол-1-илом (N-присоединенной) или пиррол-3-илом (Сприсоединенной). Далее, группа, вл юща с производным имидазола, может быть
имидазол-1-илом (N-присоединенной) или имидазол-3-илом (С-присоединенной).
Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксогруппировками (=O), вл етс 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Упом нутые здесь
гетероциклические группы вл ютс незамещенными или, если указано, замещены по
одному или более чем одному замещаемому положению различными группами. Например,
такие гетероциклические группы могут быть возможно замещены,
например, С1-С6алкилом, C1-С6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино,
моно(С1-С6)алкиламино,
ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, C1-С6галогеноалкилом, C1-С6
галогеноалкокси, амино(С1-С6)алкилом, моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом или
ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом.
Термин "арилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше),
замещенную одной или более чем одной арильной группировкой (котора также
определена выше). Более предпочтительными арилалкильными радикалами вл ютс арил-С1-3-алкилы. Примеры включают в себ бензил, фенилэтил и им подобные.
Термин "гетероарилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше),
замещенную гетероарильной группировкой (котора также определена выше). Более
предпочтительными гетероарилалкильными радикалами вл ютс 5- или 6-членные
гетероарил-С1-3-алкилы. Примеры включают в себ оксазолилметил, пиридилэтил и им
подобные.
Термин "гетероциклилалкил" означает алкильную группировку (как она определена
выше), замещенную гетероциклической группировкой (котора также определена выше).
Более предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами вл ютс 5- или 6членные гетероциклил-С1-3-алкилы. Примеры включают в себ тетрагидропиранилметил.
Термин "циклоалкилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше),
замещенную циклоалкильной группировкой (котора также определена выше). Более
предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами вл ютс 5- или 6-членные
циклоалкил-С1-3-алкилы. Примеры включают в себ циклопропилметил.
Термин "Me" означает метил, "Et" означает этил, "Bu" означает бутил, и "Ас"
означает ацетил.
Фраза "фармацевтически приемлема (ые) соль(и)", как она использована здесь, если не
оговорено особо, включает в себ соли кислотных или основных групп, которые могут
быть представлены в соединени х по насто щему изобретению. Соединени по
насто щему изобретению, которые вл ютс основными по природе, способны к
образованию большого разнообрази солей с различными неорганическими и
Страница: 11
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы дл получени фармацевтически приемлемых солей присоединени кислоты таких основных соединений
по насто щему изобретению, вл ютс кислоты, которые образуют нетоксичные соли
присоединени кислоты, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы,
такие как соли ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат,
борат, бромид, соли кальци , камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат,
дигидрохлорид, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат,
глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, соли гидрабамина, гидробромид,
гидрохлорид, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат,
мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат),
пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат,
субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Поскольку индивидуальное соединение по насто щему изобретению может включать в
себ более чем одну кислотную или основную группировки, соединени по насто щему
изобретению могут включать моно-, ди- или тройную соль в индивидуальном соединении.
В случае наличи кислотной группировки в соединении по насто щему изобретению
соль может быть образована путем обработки соединени по насто щему изобретению
основным соединением, в частности неорганическим основанием. Предпочтительными
неорганическими сол ми вл ютс соли, образованные с щелочными и щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, барий и кальций.
Предпочтительные соли органических оснований включают в себ , например, соли
аммони , дибензиламмони , бензиламмони , 2-гидроксиэтиламмони , бис(2гидроксиэтил)аммони , фенилэтилбензиламина, дибензил-этилендиамина и им подобные
соли. Другие соли кислотных группировок могут включать, например, такие соли,
образованные с прокаином, хинином и N-метилглюкозамином, и соли, образованные с
основными аминокислотами, такими как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и
аргинин. Особенно предпочтительной солью вл етс натриева или калиева соль
соединени по насто щему изобретению.
Что касаетс основных группировок, то соль образуют путем обработки соединени по
насто щему изобретению кислотным соединением, в частности неорганической кислотой.
Предпочтительные неорганические соли этого типа могут включать в себ , например, соли
сол ной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной кислоты или им
подобные. Предпочтительные органические соли этого типа могут включать в себ ,
например, соли, образованные с муравьиной, уксусной, нтарной, лимонной, молочной,
малеиновой, фумаровой, пальмитиновой, холевой, памовой, слизевой, D-глутаминовой, Dкамфорной, глутаровой, гликолевой, фталевой, винной, лауриновой, стеариновой,
салициловой, метансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой,
сорбиновой, пуриновой, бензойной, коричной и подобными органическими кислотами.
Особенно предпочтительной солью этого типа вл етс соль гидрохлорид или сульфат
соединени по насто щему изобретению.
В соединени х по насто щему изобретению, когда используютс такие термины, как
(CR 4R 5)m или (CR 4R 5)t, R 4 и R 5 могут варьировать при каждом повторе m или t выше 1.
Например, если m или t равен 2, термины (CR 4R 5)m или (CR 4R 5)t, могут
соответствовать -СН2СН2- или -СН(СН3)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3) - либо любому числу
аналогичных группировок, попадающих в пределы объема определений дл R 4 и R 5.
Некоторые соединени по насто щему изобретению могут иметь асимметричные
центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Считаетс , что все
оптические изомеры и стереоизомеры соединений по насто щему изобретению и их смеси
наход тс в пределах объема данного изобретени . Что касаетс соединений по
насто щему изобретению, данное изобретение охватывает применение рацемата, одной
или более чем одной энантиомерной формы, одной или более чем одной диастереомерной
формы или их смесей. Кроме того, соединени по насто щему изобретению могут
существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относитс к применению всех таких
Страница: 12
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
таутомеров и их смесей.
Объект изобретени также включает в себ меченые изотопами соединени , которые
идентичны соединени м, изложенным в насто щем изобретении, но при том
обсто тельстве, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную
массу или массовое число, отличающиес от обычно встречающихс в природе атомной
массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в
соединени по изобретению, включают в себ изотопы водорода, углерода, азота,
кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие
как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединени по
насто щему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли
указанных соединений либо указанных пролекарств, которые содержат упом нутые выше
изотопы и/или другие изотопы других атомов, наход тс в пределах объема данного
изобретени . Некоторые меченые изотопами соединени по насто щему изобретению,
например те соединени , в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы,
как 3H и 14С, полезны в анализах распределени лекарства и/или субстрата в ткан х. В
особенности предпочтительны тритиевые изотопы, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С,
ввиду легкости их получени и детектировани . Кроме того, замещение более т желыми
изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H может давать некоторые терапевтические
преимущества, вытекающие из повышенной метаболической стабильности, например,
требовани увеличенного периода полувыведени in vivo или сниженной дозировки, и,
следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обсто тельствах. Как правило,
меченое изотопами соединение по насто щему изобретению и его пролекарства могут
быть получены посредством выполнени процедур, описанных ниже на Схемах и/или в
Примерах и Подготовительных стади х, путем замещени реагента, не меченого
изотопами, легко доступным реагентом, меченым изотопами.
Кроме того, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции и способы
лечени пролиферативных расстройств или аномального клеточного роста путем введени пролекарств соединений по насто щему изобретению. Соединени по насто щему
изобретению, имеющие свободные группы амино, амидо, гидрокси или карбоксильные
группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают в себ соединени , где аминокислотный остаток или полипептидна цепь из двух или более чем
двух (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно
присоединены посредством амидной или эфирной св зи к свободной аминогруппе,
гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений по насто щему изобретению.
Аминокислотные остатки включают в себ 20 существующих в природе аминокислот,
обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и кроме того включают в себ 4гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бетааланин, гамма-аминомасл ную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и
метионинсульфон, но не ограничены ими. Кроме того, включены дополнительные типы
пролекарств. Например, могут быть получены производные свободных карбоксильных
групп в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Могут быть получены производные
свободных гидроксигрупп в виде групп, включающих в себ гемисукцинаты, фосфатные
сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, но не
ограниченных ими, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Также
включены карбаматные пролекарства гидроксигрупп и аминогрупп, как представл ющие
собой карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные
эфиры гидроксигрупп. Также включено получение производных гидроксигрупп в виде
(ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильна группа может
представл ть со??ой алкиловый сложный эфир, возможно замещенных группами,
включающими в себ функциональные группы простых эфиров, аминов или карбоновых
кислот, но не ограниченными ими, или где ацильна группа представл ет собой сложный
эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J.Med.Chem.
1996, 39, 10. Кроме того, могут быть получены производные свободных аминов в виде
Страница: 13
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные группировки могут
инкорпорировать группы, включа функциональные группы простых эфиров, аминов или
карбоновых кислот, но не ограничива сь ими.
Следует понимать, что в случае использовани подр д двух или более чем двух
радикалов дл определени присоединенного к структуре заместител , первый названный
радикал считаетс концевым, а названный последним радикал считаетс присоединенным
к рассматриваемой структуре. Так например, радикал арилалкил присоединен к
рассматриваемой структуре посредством алкильной группы.
Данное изобретение также относитс к фармацевтической композиции дл лечени гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, содержащей терапевтически
эффективное количество соединени по насто щему изобретению или его
фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически
приемлемый носитель. В одном воплощении указанна фармацевтическа композици предназначена дл лечени рака, такого как рак головного мозга, легкого, клеток
плоского эпители , мочевого пузыр , желудка, поджелудочной железы, молочной железы,
головы, шеи, почки, ичников, предстательной железы, ободочной и пр мой кишки,
пищевода, ичек, гинекологической сферы или щитовидной железы. В другом воплощении
указанна фармацевтическа композици предназначена дл лечени гиперпролиферативного расстройства не раковой природы, такого как доброкачественна гиперплази кожи (например, псориаз), рестеноз или гиперплази предстательной железы
(например, доброкачественна гипертрофи предстательной железы (ВРН)).
Кроме того, данное изобретение относитс к фармацевтической композиции дл лечени панкреатита, или заболевани почек (включа пролиферативный
гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание), или боли у
млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединени по
насто щему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или
гидрата и фармацевтически приемлемый носитель..
Кроме того, данное изобретение относитс к фармацевтической композиции дл предупреждени имплантации бластоцитов у млекопитающего, содержащей
терапевтически эффективное количество соединени по насто щему изобретению или его
фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически
приемлемый носитель.
Кроме того, данное изобретение относитс к фармацевтической композиции дл лечени заболевани , св занного с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего,
содержащей терапевтически эффективное количество соединени по насто щему
изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и
фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанна фармацевтическа композици предназначена дл лечени заболевани , выбранного из
группы, состо щей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного
заболевани , такого как ревматоидный артрит, воспалительного заболевани кишечника,
атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродерми , диабета,
диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации
желтого п тна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака ичников,
молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки
и эпидермоидного рака.
Данное изобретение также относитс к способу лечени гиперпролиферативного
расстройства у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему ввод т
терапевтически эффективное количество соединени по насто щему изобретению или его
фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном воплощении
указанный способ относитс к лечению рака, такого как рак головного мозга, легкого,
клеток плоского эпители , мочевого пузыр , желудка, поджелудочной железы, молочной
железы, головы, шеи, почки, ичников, предстательной железы, ободочной и пр мой
кишки, пищевода, ичек, гинекологической сферы или щитовидной железы. В другом
Страница: 14
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
воплощении указанный способ относитс к лечению гиперпролиферативного расстройства
не раковой природы, такого как доброкачественна гиперплази кожи (например,
псориаз), рестеноз или гиперплази предстательной железы (например,
доброкачественна гипертрофи предстательной железы (ВРН)).
Данное изобретение также относитс к способу лечени гиперпролиферативного
расстройства у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему ввод т
терапевтически эффективное количество соединени по насто щему изобретению или его
фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата в комбинации с
противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состо щей из ингибиторов митоза,
алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов
факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, ингибиторов
топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов
ангиогенеза и антиандрогенов.
Кроме того, данное изобретение относитс к способу лечени панкреатита, или
заболевани почек, или боли у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему
ввод т терапевтически эффективное количество соединени по насто щему изобретению
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата.
Кроме того, данное изобретение относитс к способу предупреждени имплантации
бластоцитов у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему ввод т
терапевтически эффективное количество соединени по насто щему изобретению или его
фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата.
Кроме того, данное изобретение относитс к способу лечени заболеваний, св занных с
васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, при котором указанному
млекопитающему ввод т терапевтически эффективное количество соединени по
насто щему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или
гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен дл лечени заболевани ,
выбранного из группы, состо щей из опухолевого ангиогенеза, хронического
воспалительного заболевани , такого как ревматоидный артрит, атеросклероза,
воспалительного заболевани кишечника, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема
и склеродерми , диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии,
возрастной дегенерации желтого п тна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши
и рака ичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной
железы, толстой кишки и эпидермоидного рака.
Пациенты, которых можно лечить соединени ми по насто щему изобретению или
фармацевтически приемлемыми сол ми, пролекарствами и гидратами указанных
соединений в соответствии со способами по данному изобретению, включают в себ ,
например, пациентов с диагнозом псориаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легкого,
рак кости, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), рак поджелудочной железы,
рак кожи, рак головы и шеи, кожна или внутриглазна меланома, рак матки, рак
ичников, рак пр мой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак
молочной железы, опухоли ичек, гинекологической сферы (например, саркома матки,
карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометри , карцинома шейки, карцинома
влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, так тонкого
кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез
или надпочечников), саркомы м гких тканей, рак уретры, рак пениса, рак предстательной
железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли у детей, лимфоцитарна лимфома, рак мочевого пузыр , рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточный
рак, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы
(например, первична лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиомы ствола мозга
или аденомы гипофиза).
Данное изобретение также относитс к фармацевтической композиции дл ингибировани аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащей количество
соединени по насто щему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли либо
Страница: 15
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
их сольвата или пролекарства в комбинации с количеством химиотерапевтического
средства, причем количества соединени , соли, сольвата или пролекарства и
химиотерапевтического средства вл ютс совместно эффективными в ингибировании
аномального клеточного роста. В насто щее врем в данной области техники известно
множество химиотерапевтических средств. В одном воплощении химиотерапевтическое
средство выбрано из группы, состо щей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов,
антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста,
ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов
биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Кроме того, данное изобретение относитс к способу ингибировани аномального
клеточного роста у млекопитающего или лечени пролиферативного расстройства, при
котором млекопитающему ввод т количество соединени по насто щему изобретению или
его фармацевтически приемлемой соли либо их сольвата или пролекарства в комбинации с
лучевой терапией, причем количества соединени , соли, сольвата или пролекарства в
комбинации с лучевой терапией вл ютс эффективными в ингибировании аномального
клеточного роста или лечении пролиферативного расстройства у млекопитающего.
Методики применени лучевой терапии известны в данной области техники, и данные
методики могут быть использованы в комбинированной терапии, описанной здесь.
Введение соединени по данному изобретению в такой комбинированной терапии может
быть определено, как описано здесь.
Полагают, что соединени по насто щему изобретению могут сделать аномальные
клетки более чувствительными к лечению облучением в цел х клеточного лизиса и/или
ингибировани роста таких клеток. Соответственно, данное изобретение также относитс к способу повышени чувствительности аномальных клеток у млекопитающего к лечению
облучением, при котором млекопитающему ввод т количество соединени по насто щему
изобретению или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата или пролекарства,
которое вл етс эффективным дл повышени чувствительности аномальных клеток к
лечению облучением. Количество соединени , соли либо сольвата в этом способе может
быть определено согласно методикам вы влени эффективных количеств таких
соединений, описанных здесь.
Данное изобретение также относитс к способу и к фармацевтической композиции дл ингибировани аномального клеточного роста у млекопитающего, котора содержит
количество соединени по насто щему изобретению или его фармацевтически
приемлемой соли либо их сольвата, его пролекарства или его изотопно меченного
производного и количество одной или более чем одной субстанции, выбранной из
антиангиогенезных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных
агентов.
Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксна металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксна металлопротеиназа 9) и ингибиторы
СОХ-II (циклооксигеназа II), могут быть использованы в комбинации с соединением по
насто щему изобретению и фармацевтическими композици ми, описанными здесь.
Примеры полезных ингибиторов СОХ-II включают в себ CELEBREX? (алекоксиб),
валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ
описаны в WO 96/33172 (опубликованной 24 окт бр 1996 года), WO 96/27583
(опубликованной 7 марта 1996 года), за вке на европейский патент №97304971.1
(поданной 8 июл 1997 года), за вке на европейский патент №99308617.2 (поданной 29
окт бр 1999 года), WO 98/07697 (опубликованной 26 феврал 1998 года), WO 98/03516
(опубликованной 29 нвар 1998 года), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998
года), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 года), WO 98/33768 (опубликованной
6 августа 1998 года), WO 98/30566 (опубликованной 16 июл 1998 года), публикации
Европейского патента 606046 (опубликованного 13 июл 1994 года), публикации
Европейского патента 931788 (опубликованного 28 июл 1999 года), WO 90/05719
(опубликованной 31 ма 1990 года), WO 99/52910 (опубликованной 21 окт бр 1999 года),
Страница: 16
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
WO 99/52889 (опубликованной 21 окт бр 1999 года), WO 99/29667 (опубликованной 17
июн 1999 года), международной за вке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июл 1998
года), за вке на европейский патент №99302232.1 (поданной 25 марта 1999 года), за вке
на патент Великобритании №9912961.1 (поданной 3 июн 1999 года), предварительной
за вке США №60/148464 (поданной 12 августа 1999 года), патенте США 5863949
(выданном 26 нвар 1999 года), патенте США 5861510 (выданном 19 нвар 1999 года) и
публикации Европейского патента 780386 (опубликованного 25 июн 1997 года), все из
которых включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 вл ютс ингибиторы, имеющие
незначительную активность в отношении ингибировани ММР-1 или не имеющие такой
активности. Более предпочтительными вл ютс ингибиторы, которые селективно
ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными
металлопротеиназами (то есть ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8,
ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторые конкретные примеры ингибиторов ММР, полезных в насто щем изобретении,
представл ют собой AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.
Термины "аномальный клеточный рост" и "гиперпролиферативное расстройство"
используютс в данной за вке как взаимозамен емые.
"Аномальный клеточный рост", как он использован здесь, если не оговорено особо,
относитс к клеточному росту, который не зависит от нормальных регул торных
механизмов (например, утрата контактного торможени ). Он включает в себ , например,
аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют посредством
экспрессировани мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной
тирозинкиназы; (2) доброкачественных или злокачественных клеток других
пролиферативных заболеваний, при которых наблюдаетс аберрантна активаци тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторных
тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной
активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных или злокачественных клеток
других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдаетс аберрантна активаци серин/треонинкиназы.
Термин "лечение", как он использован здесь, если не оговорено особо, означает
реверсирование, облегчение, подавление развити или предупреждение расстройства или
состо ни , к которым примен етс такой термин, либо одного или более чем одного
симптома такого расстройства или состо ни . Термин "лечение", как он использован
здесь, если не оговорено особо, относитс также к акту лечени как таковому, как оно
непосредственно определено выше.
Репрезентативные соединени по насто щему изобретению, которые охвачены
насто щим изобретением, включают в себ соединени из примеров и их фармацевтически
приемлемые соли присоединени кислот или оснований, либо их пролекарства, но ими не
ограничены.
Представленные ниже примеры предназначены дл иллюстрации конкретных
воплощений данного изобретени и никоим образом не предназначены дл ограничени объема описани или формулы изобретени .
Иллюстраци получени соединений по насто щему изобретению показана на Схемах 13.
Схема 1 - N алкило иодо
50
Страница: 17
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Схема 2 - N амино алкил иодо
50
Страница: 18
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
Схема 3 - пример гетероциклического оксадиазола
25
30
35
40
45
50
Общие способы синтеза, которые могут иметь отношение к получению некоторых из
Страница: 19
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
соединений по насто щему изобретению, предложены в опубликованной за вке РСТ под
номером WO 00/42022 (опубликованной 20 июл 2000 года). Вышеупом нута за вка на
патент включена в данное описание изобретени посредством ссылки во всей своей
полноте.
Представленные ниже примеры предназначены дл иллюстрации конкретных
воплощений данного изобретени и никоим образом не предназначены дл ограничени объема описани или формулы изобретени .
Иллюстраци получени соединений по насто щему изобретению показана на Схемах 13.
Схема 1 иллюстрирует синтез соединений по насто щему изобретению. На стадии 1
осуществл ют нитрование кислоты с использованием стандартных условий,
предпочтительно дым щей азотной кислоты в H2SO4. На стадии 2 получают анилин путем
замещени фторида, использу NH4OH, при комнатной температуре в воде с последующим
осторожным подкисленном концентрированной минеральной кислотой до рН около 0. На
стадии 3 получают сложный эфир с помощью стандартных методов, включа этерификацию по Фишеру (МеОН, H2SO4) и взаимодействие с TMSCHN2 в подход щих
органических растворител х, подобных PhMe/MeOH или THF/MeOH, но ими не
ограничива сь. На стадии 4 получают дианилинопроизводное путем нагревани (от 60 до
200°С) данного сложного эфира с избытком соответствующего чистого анилина или в
органическом растворителе типа ксилолов. Например, когда R 1=Me и R 2=Н,
предпочтительным способом вл етс перемешивание сложного эфира с 10
эквивалентами анилина в ксилолах при температуре дефлегмации до полного завершени реакции. На стадии 5 нитроарен восстанавливают с получением диамина с помощью
стандартных условий восстановлени , включа Н2 и Pd/C или Pd(OH)2/C либо никель
Рене в органическом растворителе, подобном EtOH или THF, Fe в АсОН, Zn в АсОН или
Zn, NH4Cl (води.) в МеОН, но ими не ограничива сь. На стадии 6 диамин подвергают
циклизации путем нагревани с чистой муравьиной кислотой или формамидинацетатом в
соответствующем растворителе, подобном EtOH. Альтернативно, когда R 1 или R 2 не
представл ет собой галогено, нитроарен может быть непосредственно превращен в
бензимидазол на стадии 7 путем нагревани в муравьиной кислоте с Pd(OH)2/C или
другим источником паллади , подобным Pd/C. На стадии 8 ввод т иодид с помощью
стандартных методов, включа NIS и пара-TsOH в органических сорастворител х,
подобных THF и МеОН, или бензилтриметиламмони дихлориодинат и ZnCl2 в АсОН, но
ими не ограничива сь. На стадии 9 бензимидазол алкилируют, что дает почти равную
смесь N1- и N3-продуктов, которые могут быть разделены стандартными методиками,
включа , например хроматографию и растирание. Алкилирование осуществл ют путем
использовани алкилирующего агента, подобного алкилгалогениду, и основани , подобного
NaH или К2СО3, в подход щем органическом растворителе, подобном DMF или THF, при
температурах, измен ющихс в интервале от 0 до 80°С. R 7 может быть далее
модифицирован с помощью различных методов синтеза, известных в данной области
техники, как проиллюстрировано в примерах ниже. На стадии 10 сложный эфир
гидролизуют с помощью стандартных методов омылени . Затем данную кислоту
превращают в желаемый гидроксамат на стадии 11 с помощью стандартных процедур
сочетани , включа EDCl, HOBt или РуВОР и соответствующий гидроксиламин в
подход щих органических растворител х, подобных DMF, THF или метиленхлориду, но ими
не ограничива сь.
На Схеме 2 проиллюстрировано получение N3-алкил-амино-бензимидазольных
производных. На стадии 1 концевой алкен N3-алкилированного бензимидазола
гидроксамата дигидроксилируют с использованием подход щего окислител , подобного
OsO4 в подход щем растворителе, или KMnO4, или I2, AgOAc, АсОН, воде. Данный диол
затем дополнительно окисл ют на стадии 2, использу NaIO4 или Pb(ОАс)4 в подход щей
бифазной смеси, что дает альдегид. Альтернативно (стади 3), алкен может быть
непосредственно превращен в альдегид с помощью стандартных методов, включа Страница: 20
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
озон/Ме2S, NaIO4/OsO4 или KMnO4, но ими не ограничива сь. На стадии 4 получают амин
путем восстановительного аминировани , использу стандартные методы, такие как
Na(CN)ВН3, Na(ОАс)3ВН, NMe4ВН(ОАс)3 в присутствии или в отсутствие АсОН в
подход щем растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или THF.
Предпочтительное восстановительное аминирование относитс к обработке альдегида
амином, Ме4МВН(ОАс)3 и уксусной кислотой в MeCN при комнатной температуре.
Схема 3 иллюстрирует получение соединений по насто щему изобретению, где W
представл ет собой гетероцикл. На стадии 1 сложный метиловый эфир превращают в
гидразид путем перемешивани с гидразином в подход щем растворителе, подобном
ETOH, при температурах от 50 до 100°С. Желаемое гетероциклическое производное затем
получают посредством циклизации с соответствующим реагентом. Дл получени оксадиазола 18 гидразид обрабатывают ортоформиатом, подобным триэтилортоформиату,
и кислотным катализатором, подобным пара-TsOH, в подход щем органическом
растворителе, подобном ETOH, при повышенных температурах (50-100°С). Дл получени гидроксиоксадиазола 19 гидразид может быть циклизован с использованием фосгена или
эквивалента фосгена, подобного трифосгену, либо карбонилдиимидазола в подход щем
органическом растворителе, подобном толуолу, при температурах, измен ющихс в
интервале от 50 до 120°С. Меркаптооксадиазол 20 может быть получен путем
осуществлени взаимодействи с дисульфидом углерода и основанием, подобным КОН, в
подход щем органическом растворителе, подобном ETOH, при повышенных температурах
(50-100°С). Аминооксадиазол 21 может быть получен путем осуществлени взаимодействи с BrCN и основанием, подобным NaHCO3, в подход щей бифазной
системе растворителей, подобной диоксану и воде, при комнатной температуре. И
наконец, замещенный аминооксадиазол 22 может быть получен сначала путем
осуществлени взаимодействи гидразида с соответствующим изотиоцианатом в
подход щем органическом растворителе, подобном DMF или THF, при температурах,
измен ющихс в интервале от 25 до 100°С. Промежуточное соединение может быть
выделено или может быть циклизовано непосредственно путем обработки EDCl или другим
карбодиимидом в подход щем органическом растворителе, подобном THF или DMF, при
температурах, измен ющихс в интервале от комнатной температуры до 80°С.
Соединени по насто щему изобретению могут иметь асимметричные атомы углерода.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои индивидуальные диастереомеры
на основании своих физико-химических различий способами, известными специалистам в
данной области техники, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией.
Энантиомеры могут быть разделены путем превращени энантиомерной смеси в
диастереомерную смесь путем осуществлени взаимодействи с подход щим оптически
активным соединением (например, спиртом), разделени диастереомеров и превращени (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые
энантиомеры. Считаетс , что все такие изомеры, включа диастереомерные смеси и
чистые энантиомеры, составл ют часть данного изобретени .
Активность соединений по насто щему изобретению может быть определена с помощью
следующей процедуры. 6 His-меченую с N-конца конститутивно активную МЕК1 (2-393)
экспрессируют в Е.coli и белок очищают традиционными методами (Ahn et al., Science
1994, 265, 966-970). Активность МЕК1 оценивают путем измерени включени ?- 33Рфосфата из ?- 33Р-АТФ в His-меченую с N-конца ERK2, которую экспрессируют в Е.coli и
очищают традиционными методами, в присутствии МЕК1. Анализ провод т в 96-луночном
полипропиленовом планшете. Инкубационна смесь (100 мкл) содержит 25 мМ Hepes, pH
7,4, 10 мМ MgCl2, 5 мМ ?-глицерофосфат, 100 мкМ Na-ортованадат, 5 мМ DTT, 5 нМ МЕК1
и 1 мкМ ERK2. Ингибиторы суспендируют в DMSO и все реакционные смеси, включа контроли, готов т в конечной концентрации 1%-ного DMSO. Реакции инициируют
добавлением 10 мкМ АТФ (с 0,5 мкКи ?- 33Р-АТФ/лунка) и инкубируют при температуре
окружающей среды в течение 45 минут. Дл остановки реакции и осаждени белков
Страница: 21
RU 2 300 528 C2
5
добавл ют равный объем 25%-ной ТСА. Выпавшие в осадок белки отдел ют на
стекловолокнистых фильтровальных пластинах типа В и избыток меченого АТФ отмывают,
использу харвестер Tomtec MACH III. Планшеты оставл ют высушиватьс на воздухе
перед тем, как добавить Packard Microscint 20 из расчета 30 мкл/лунка, и планшеты
считывают, использу Packard TopCount. В этом анализе соединени по данному
изобретению демонстрируют величины IC50 менее чем 50 микромоль.
Следующие далее соединени приведены в качестве примеров такой активности.
Соединение #
11а
10
11b
11с
11d
11е
11f
11g
15
11h
11i
11j
20
25
30
35
40
45
50
Введение соединений по насто щему изобретению (здесь и далее "активное(ые)
соединение( )") может быть осуществлено любым способом, позвол ющим осуществл ть
доставку соединений к месту действи . Эти способы включают в себ пероральные пути,
интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривенную,
подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую, или инфузию), местное и ректальное
введение.
Количество введенного активного соединени будет зависеть от подвергаемого лечению
субъекта, т жести расстройства или состо ни , скорости введени , наличи соединени в
распор жении и по усмотрению лечащего врача. Тем не менее, эффективна дозировка
находитс в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы
тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в
виде разовой или разделенных доз. Дл человека массой 70 кг это количество будет
составл ть от приблизительно 0,05 до 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно
0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случа х уровни дозировок меньше
низшего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточны, в то врем как в других случа х могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие
никаких вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы
первоначально дел т на несколько малых доз дл введени в течение дн .
Активное соединение можно примен ть в качестве единственной терапии, либо с одним
или более другим противоопухолевым веществом, например, выбранным, к примеру, из
ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила,
цитозинарабинозида и гидроксимочевины или, к примеру, одного из предпочтительных
антиметаболитов, описанных в за вке на европейский патент №239362, такого как N-(5-[N(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-Lглутаминова кислота; ингибиторов факторов роста; ингибиторов клеточного цикла;
интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов,
например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как NolvadexTM
(тамоксифен), или, например антиандрогенов, таких как CasodexTM (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропион-анилид). Такое
комбинированное лечение может быть достигнуто путем одновременного,
последовательного или раздельного введени индивидуальных компонентов лечени .
Фармацевтическа композици может находитьс , например, в форме, подход щей дл перорального введени , в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов
непрерывного высвобождени , раствора, суспензии; дл парентеральной инъекции в виде
стерильных раствора, суспензии или эмульсии; дл местного введени в виде мази или
Страница: 22
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
крема; либо дл ректального введени в виде суппозитори . Фармацевтическа композици может находитьс в стандартных лекарственных формах, подход щих дл однократного введени точно определенных дозировок. Фармацевтическа композици будет включать в себ традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и
соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента. В дополнение к
этому она может включать в себ другие медицинские или фармацевтические агенты,
носители, адъюванты и так далее.
Типичные формы дл парентерального введени включают в себ растворы или
суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных
растворах пропиленгликол или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании
могут быть подход щим образом забуферены.
Подход щие фармацевтические носители включают в себ инертные разбавители или
наполнители, воду и различные органические растворители. При желании в
фармацевтические композиции могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, такие
как корригенты, св зующие, эксципиенты и тому подобное. Так дл перорального введени таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонна кислота, могут быть
использованы совместно с различными разрыхлител ми, такими как крахмал, альгинова кислота и некоторые комплексные силикаты, и со св зующими агентами, такими как
сахароза, желатин и аравийска камедь. Вдобавок, зачастую очень полезными дл таблетировани оказываютс смазывающие вещества, такие как стеарат магни ,
лаурилсульфат натри и тальк. Кроме того, твердые композиции подобного типа могут
быть использованы в м гких и твердых наполн емых желатиновых капсулах. Поэтому
предпочтительные материалы включают в себ лактозу или молочный сахар и
полиэтиленгликоли высокой молекул рной массы. Если дл перорального введени желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть
объединено с разнообразными подсластител ми или корригентами, окрашивающими
веществами или красител ми и, при желании, с эмульгирующими агентами или
суспендирующими агентами вместе с такими разбавител ми, как вода, этанол,
пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы приготовлени различных фармацевтических композиций с конкретным
количеством активного соединени известны или будут очевидны специалистам в данной
области техники. Смотри, например Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack
Publishing Company, Ester, Pa., 15 th Edition (1975).
Примеры и подготовительные стадии, предлагаемые ниже, дополнительно
иллюстрируют соединени по насто щему изобретению и способы получени таких
соединений. Следует понимать, что объем насто щего изобретени никоим образом не
ограничен объемом следующих далее примеров и подготовительных стадий. В следующих
примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не оговорено особо,
существуют в виде рацемической смеси. Такие же молекулы с двум или более чем двум хиральными центрами, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси
диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены с
помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Описани в этой за вке всех статей и ссылок, включа патенты, включены посредством
ссылки.
Данное изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не
следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение в отношении объема или
сущности описанных в них конкретных процедур.
Исходные материалы и различные промежуточные соединени могут быть приобретены
из коммерческих источников, получены из имеющихс в продаже органических соединений
или получены с использованием хорошо известных методов синтеза.
Репрезентативные примеры способов получени промежуточных соединений по
данному изобретению изложены ниже.
Примеры
Страница: 23
RU 2 300 528 C2
Пример 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Циклопропилметокси-амид 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11а)
Стади А: 2,3,4-трифтор-5-нитро-бензойна кислота
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 литра загружают 125 мл H2SO4.
Добавл ют дым щую азотную кислоту (8,4 мл; 199 ммоль) и смесь осторожно
перемешивают. В продолжение 90 минут добавл ют 2,3,4-трифторбензойную кислоту (25 г,
142 ммоль) в виде порций по 5 г. Темный коричневато-желтый раствор перемешивают в
течение 60 мин, в продолжение которых реакци завершаетс . Реакционную смесь
выливают в 1 литр смеси лед/вода и экстрагируют диэтиловым эфиром (3Ч600 мл).
Объединенные органические экстракты высушивают (MgSO4) и концентрируют при
пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество
суспендируют в гексанах и перемешивают в течение 30 мин, после чего фильтруют с
получением 29 г (92%) ожидаемого прозрачного продукта в виде твердого вещества
желтоватой окраски.
Стади В: 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойна кислота
Раствор гидроксида аммони (~30% в воде) (35 мл; 271 ммоль) добавл ют к раствору
2,3,4-трифтор-5-нитро-бензойной кислоты (15 г; 67,8 ммоль) в 30 мл воды при 0°С с
перемешиванием. По завершении добавлени гидроксида аммони реакционную смесь
нагревают до комнатной температуры с перемешиванием. Через 2,5 ч реакционную смесь
охлаждают до 0°С и осторожно добавл ют концентрированную HCl до тех пор, пока рН
реакционной смеси не достигнет приблизительно 0. Реакционную смесь разбавл ют водой
(30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3Ч50 мл). Объединенные органические
экстракты высушивают (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением
14 г (95%) ожидаемого чистого продукта.
Стади С: метиловый эфир 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты
2М Раствор TMS-диазометана в гексанах (6,88 мл; 13,75 ммоль) добавл ют к суспензии
4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты (2,00 г; 9,17 ммоль) в 25 мл смеси 4:1
THF/MeOH при 0°С в атмосфере азота. По окончании добавлени реакционную смесь
нагревают до комнатной температуры. Через 0,5 ч избыток TMS-диазометана
нейтрализуют путем осторожного добавлени уксусной кислоты. Реакционную смесь затем
концентрируют при пониженном давлении и высушивают in vacuo с получением 1,95 г (92%)
ожидаемого чистого продукта.
Стади D: метиловый эфир 4-амино-3-фтор-5-нитро-2-орто-толиламинобензойной
кислоты
Метиловый эфир 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты (12,0 г; 51,7 ммоль)
суспендируют в ксилолах (60 мл) и добавл ют орто-толуидин (55,2 мл; 517 ммоль).
Реакционную смесь нагревают с перемешиванием до температуры дефлегмации в
атмосфере азота. Через 36 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,
разбавл ют диэтиловым эфиром и промывают 10%-ным водным раствором HCl. Водные
промывки экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты
концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в метиленхлориде и
фильтруют через силикагель во фриттованной воронке, промыва метиленхлоридом.
Получают три фракции. Перва (2 литра) близка к чистой. Втора (1 литр) и треть (1
Страница: 24
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
литр) фракции только частично чистые. Первую фракцию концентрируют при пониженном
давлении и растирают с диэтиловым эфиром с получением 11,2 г (68%) ожидаемого
чистого продукта в виде твердого вещества рко-желтой окраски.
Стади Е: метиловый эфир 7-фтор-6-орто-толиламино-1Н-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-фтор-5-нитро-2-орто-толиламинобензойной кислоты (1,57 г;
4,92 ммоль), муравьиную кислоту (25 мл; 26,5 ммоль) и 20%-ный Pd(OH)2/C (1,57 г; 2,95
ммоль) в 25 мл ETOH нагревают с перемешиванием до 95°С. Через 16 ч реакционную
смесь охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 0,5 г 20%-ного Pd(OH)2/C и 10
мл муравьиной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 95°С с перемешиванием. Через
16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит,
промыва EtOH. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока
ожидаемый продукт не выпадет в осадок. Ожидаемый продукт собирают фильтрованием.
Фильтрат еще раз концентрируют, пока дополнительное количество ожидаемого продукта
не выпадет в осадок. Продукт собирают фильтрованием. Повтор ют концентрирование
ETOH, фильтрование продукта несколько раз. Получено 1,09 г (74%) ожидаемого чистого
продукта.
Стади F: метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 7-фтор-6-орто-толиламино-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(1,47 г; 4,92 ммоль) суспендируют в смеси 1:1 THF/MeOH (44 мл) и охлаждают до -78°С в
атмосфере азота. Добавл ют раствор NIS (1,66 г; 7,39 ммоль) в THF (2 мл) с
последующим добавлением раствора TsOH?H2O (1,87 г; 9,84 ммоль) в МеОН (2 мл).
Через 30 мин реакционную смесь нагревают до 0°С и добавл ют 1 мл метиленхлорида.
Реакционную смесь оставл ют медленно нагреватьс до комнатной температуры при
пе??емешивании в продолжение 16 ч. Реакционную смесь гас т путем добавлени 10%-ного
раствора Na2S2O4. Реакционную смесь разбавл ют водой и этилацетатом и слои
раздел ют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические
экстракты высушивают (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное
твердое вещество растирают с МеОН с получением 1,45 г (69%) ожидаемого чистого
продукта.
Стади G: метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-1H-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты (100 мг; 0,235 ммоль) суспендируют в DMF (2,5 мл) и охлаждают до 0°С в
атмосфере азота. Добавл ют NaH (95%-ный) (6 мг; 0,238 ммоль). Через 10 мин добавл ют
MeI (15 мкл; 0,238 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь нагревают до комнатной
температуры (кг). Через 1,5 ч реакционную смесь гас т водой и разбавл ют этилацетатом
и сол ным раствором. Слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические экстракты высушивают (Na2SO4) и концентрируют при
пониженном давлении. Неочищенную смесь продуктов очищают с помощью FCC (10:1
метиленхлорид/этилацетат) с получением 36 мг (36%) ожидаемого метил-N3-продукта и 43
мг (43%) метил-N1-продукта.
Стади Н: 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Н-бензимидазол-5карбонова кислота
Метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты (34 мг; 0,077 ммоль) суспендируют в смеси 1:1 THF/MeOH (2 мл) и
добавл ют 20%-ный NaOH (500 мкл). Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и
по капл м добавл ют 1М раствор HCl до рН 1-2. Реакционную смесь разбавл ют
этилацетатом и водой и слои раздел ют. Органический слой промывают сол ным
раствором, высушивают (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением
33 мг (100%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Стади I: циклопропилметокси-амид 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3НСтраница: 25
RU 2 300 528 C2
5
10
15
бензимидазол-5-карбоновой кислоты
7-Фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту
(30 мг; 0,071 ммоль) суспендируют в DMF (1 мл) и добавл ют HOBt (11 мг; 0,085 ммоль)
с последующим добавлением триэтиламина (22 мкл; 0,162 ммоль). Добавл ют
циклопропилметил-гидроксиламина гидрохлорид (10 мг; 0,085 ммоль) (WO 0042022) с
последующим добавлением EDCl (18 мг; 0,092 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь
разбавл ют этилацетатом и водой и слои раздел ют. Органический слой промывают
насыщенным NH4Cl, сол ным раствором, насыщенным NaHCO3, водой и сол ным
раствором. Органический слой высушивают (MgSO4) и концентрируют при пониженном
давлении. Неочищенную реакционную смесь очищают с помощью FCC, элюиру смесью
20:1 метиленхлорид/МеОН с получением 21 мг (61%) ожидаемого чистого продукта (11а) в
виде твердого вещества бежевой окраски; обнаружено: MS APCI (+) m/z 495 (М+1);
обнаружено: MS APCI (-) m/z 493 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) ? 11.62 (s, 1H), 8.38
(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.12 (dd, 1H), 3.89
(s, 3Н), 3.58 (d, 2H), 2.23 (s, 3Н), 1.01 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц;
DMSO-d6) ? - 133.71 (s).
Пример 2
20
25
30
35
40
45
50
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11b)
Стади А: метиловый эфир 4-амино-3-фтор-5-нитро-2-фениламино-бензойной кислоты
Метиловый эфир 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты (23,48 г; 101,1 ммоль)
суспендируют в ксилолах (125 мл) и добавл ют анилин (92 мл; 1011 ммоль). Реакционную
смесь перемешивают при 125°С в течение 16 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь
охлаждают до комнатной температуры, и твердые вещества выпадают в осадок из
раствора. Твердые вещества собирают фильтрованием и промывают ксилолами и затем
диэтиловым эфиром. Полученные 22,22 г (72,78 ммоль) твердого вещества желтого цвета
представл ют собой ожидаемый чистый продукт. Фильтрат концентрируют при пониженном
давлении, заново раствор ют в метиленхлориде и быстро пропускают через набивку с
силикагелем с элюированием метиленхлоридом. Желаемые фракции концентрируют при
пониженном давлении с получением твердого вещества коричневой окраски, которое
растирают с диэтиловым эфиром, получа 5,47 г (17,91 ммоль) твердого вещества желтого
цвета, которое представл ет собой ожидаемый чистый продукт.Общий выход продукта
составл ет 27,69 г (90%); обнаружено: MS APCI (-) m/z 304 (M-1).
Стади В: метиловый эфир 7-фтор-6-фениламино-3Н-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-фтор-5-нитро-2-фениламино-бензойной кислоты (16,70 г;
54,71 ммоль), муравьиную кислоту (250 мл; 6,63 моль) и 20%-ный Pd(OH)2/C (9,00 г;
16,91 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивают при 40°С в течение двух часов в
атмосфере N2 и затем при 95°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до
комнатной температуры и фильтруют через целит, промыва этилацетатом. Фильтрат
концентрируют при пониженном давлении, получа твердое вещество желтого цвета.
Твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром с получением 13,47 г (86%)
ожидаемого продукта в виде твердого вещества желто-коричневой окраски; обнаружено:
MS APCI (+) m/z 286 (М+1); обнаружено: MS APCI (-) m/z 284 (M-1).
Страница: 26
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
Стади С: метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-фениламино)-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 7-фтор-6-фениламино-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,47 г;
4,91 ммоль) суспендируют в смеси 1:1 THF/MeOH (40 мл) и охлаждают до -78°С. Добавл ют
твердый лара-TsOH моногидрат (1,5 г; 7,4 ммоль) с последующим добавлением через 5
мин NIS (1,2 г; 5,2 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь нагревают до 0°С и затем
медленно нагревают до к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гас т, добавл 10%-ный
NaHSO3. Через 30 мин реакционную смесь выливают в делительную воронку и слои
раздел ют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические
экстракты промывают водой и сол ным раствором, высушивают (Na2SO4) и
концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с метиленхлоридом с
получением 1,47 г (69%) ожидаемого чистого продукта в виде твердого вещества
красноватой окраски; обнаружено: LC/MS ESI (+) m/z 412 (М+1).
Стади D: метиловый эфир 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-фениламино)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(1,4 г; 3,5 ммоль) раствор ют в DMF (60 мл) и добавл ют NCS (470 мг; 3,51 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 144 ч при к.т. и затем нагревают до 60°С.
Через 40 ч при 60°С реакционную смесь охлаждают до к.т., гас т 10%-ным NaHSO3 и
разбавл ют диэтиловым эфиром. Слои раздел ют и органический слой промывают водой,
высушивают (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,24 г
(80%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества коричневой окраски: 1H ЯМР (400
МГц; DMSO-d6) ? 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1Н), 7.78 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.1 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H).
Стади Е: метиловый эфир 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты (205 мг; 0,46 ммоль) раствор ют в DMF (3 мл) и добавл ют К2СО3 (76 мг; 0,55
ммоль) с последующим добавлением MeI (36 мкл; 0,58 ммоль). Через 2 ч реакционную
смесь концентрируют почти досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в
этилацетате, промывают насыщенным NaHCO3 и сол ным раствором, высушивают
(Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью FCC с
элюированием смесью 9:1 метиленхлорид/MeCN дает 35 мг (17%) ожидаемого
продукта: 1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) ? 8.38 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.39
(dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.98 (s, 3Н), 3.93 (s, 3H); 19F ЯМР (376 МГц; MeOH-d4) ? - 133.8 (s).
Стади F: циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты далее обрабатывают, как описано в Примере 1, получа 6-(2-хлор-4иод-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
циклопропилметокси-амид (11b): 1H ЯМР (400 МГц; ацетон-d6) ? 8.24 (s, 1H), 7.79 (s,
1H), 7.68 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 1.09 (m,
1H), 0.51 (m, 2H), 0.23 (m, 2H).
Пример 3
45
50
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метокси-этил)-3НСтраница: 27
RU 2 300 528 C2
5
10
бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11с)
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метокси-этил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11с) получают из метилового эфира 6-(2-хлор-4-иодфениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 1-бром-2-метокси-этана и
далее обрабатывают, как описано выше: 1H ЯМР (400 МГц; МеОН-d4) ? 8.32 (s, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.63 (m, 1Н), 7.33 (dd, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.77 (t, 2H),
3.61 (dd, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц;
MeOH-d4) ? -134.91 (s).
Пример 4
15
20
25
Циклопропилметокси-амид 3-(4-хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11d)
Циклопропилметокси-амид 3-(4-хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11d) получают из метилового эфира 6-(2-хлор-4-иодфениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 1-бром-4-хлор-бутана и
далее обрабатывают, как описано выше; обнаружено; MS APCI (-) m/z 589, 591, 593 (M-,
Cl-образец).
Пример 5
30
35
40
45
50
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4-морфолин-4-илбутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11е)
Циклопропилметокси-амид 3-(4-хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11d) (45 мг; 0,076 ммоль) раствор ют в DMF (0,5
мл) в реакторе под давлением и добавл ют NaI (19 мг; 0,12 ммоль) с последующим
добавлением морфолина (22 мкл; 0,25 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом,
герметично закрывают и нагревают до 65°С с перемешиванием в течение 16 ч.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавл ют
этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сол ным раствором, высушивают
(Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка путем FCC с элюированием
смесью 95:5 СН3CN/МеОН дает 36 мг (66%) ожидаемого продукта (11е) в виде твердого
вещества; обнаружено: MS APCI (-) m/z. 640, 642 (N-, Cl-образец); 1Н ЯМР (400 МГц; MeOHd4) ? 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (m, 1Н), 7.33 (dd, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.38 (t,
2Н), 3.65 (m, 6Н), 2.41 (m, 6Н), 1.96 (m, 2Н), 1.56 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.50 (m,
2H), 0.22 (m, 2H).
Пример 6
Страница: 28
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-бутил]-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11f)
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-бутил]-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11f) получают, как
описано выше, использу тозилат азетидин-3-ола и карбонат кали ; обнаружено: MS APCI
(-) m/z 626, 628 (N-, Cl-образец); 1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) ? 8.34 (s, 1H), 7.72 (s,
1H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.34 (m, 3Н), 3.61 (m, 3H), 3.38 (m,
2H), 2.86 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.51 (m,
2H), 0.22 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц; MeOH-d4) ? - 133.38 (s).
Пример 7
25
30
35
40
45
50
(2-Гидрокси-этокси)-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4-морфолин-4-илбутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11g)
Стади А: (2-винилокси-этокси)-амид 3-(4-хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
3-(4-Хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновую
кислоту (70 мг; 0,134 ммоль) суспендируют в DMF (1 мл) в атмосфере азота и добавл ют
триэтиламин (44 мкл; 0,32 ммоль) с последующим добавлением НОВТ (25 мг; 0,16 ммоль).
Через 5 мин добавл ют O-(2-винилокси-этил)-гидроксиламин (WO 0206213) (17 мг; 0,16
ммоль) с последующим добавлением EDCI (31 мг; 0,16 ммоль). Через 16 ч реакционную
смесь разбавл ют смесью 1:1 этилацетат/THF. Органические слои промывают
насыщенным NaHCO3, насыщенным NH4Cl и сол ным раствором, высушивают (Na2SO4) и
концентрируют при пониженном давлении. Очистка путем растирани с метиленхлоридом
дает 80 мг (98%) ожидаемого продукта; обнаружено: MS APCI (-) m/z 605, 607, 609 (N-,
Cl-образец).
Стади В: (2-винилокси-этокси)-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4морфолин-4-ил-бутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(2-Винилокси-этокси)-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4-морфолин-4-илбутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты получают из (2-винилокси-этокси)-амида 3(4-хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты, как описано выше: MS APCI (-) m/z 656, 658 (N-, Cl-образец).
Стади С: (2-гидрокси-этокси)-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4морфолин-4-ил-бутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(2-Винилокси-этокси)-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4-морфолин-4-илСтраница: 29
RU 2 300 528 C2
5
10
бутил)-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (24 мг; 0,036 ммоль) суспендируют в THF
(1 мл) и добавл ют 1,0 н. раствор HCl (0,18 мл; 0,182 ммоль). Через 16 ч реакционную
смесь разбавл ют этилацетатом и нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3.
Органический слой промывают сол ным раствором, высушивают над MgSO4 и
концентрируют при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищают
путем FCC, элюиру смесью 10% MeOH/DCM, с получением 12 мг (52%) ожидаемого
чистого продукта (11g) в виде твердого вещества белого цвета; обнаружено: MS APCI (-)
m/z 630, 632 (N-, Cl-образец); 1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) ? 8.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),
7.63 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.66 (m, 6Н),
2.41 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц; МеОН-d4) ? - 135.94 (s).
Пример 8
15
20
25
30
35
40
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метансульфонилэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11h)
Стади А: метиловый эфир 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метансульфонилэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты (220 мг; 0,494 ммоль) раствор ют в смеси 1:1 THF/DMF (2 мл) в атмосфере азота
и добавл ют К2СО3 (69 мг; 0,499 ммоль) с последующим добавлением
метилвинилсульфона (51 мкл; 0,592 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрируют
при пониженном давлении и остаток раствор ют в этилацетате. Органические слои
промывают насыщенным NaHCO3 и сол ным раствором, высушивают (Na2SO4) и
концентрируют при пониженном давлении. Очистка путем FCC с элюированием смесью 1:1
метиленхлорид/MeCN дает 122 мг (45%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества
беловатой окраски.
Стади В: циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2метансульфонил-этил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Гидролиз и сочетание, как они описаны выше, дают ожидаемый продукт (11h);
обнаружено: MS APCI (-) m/z 605, 607 (N-, Cl-образец); 1Н ЯМР (400 МГц; ацетон-d6) ?
10.95 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (dd,
1H), 6.44 (m, 1H), 4.93 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.98 (s, 3Н), 1.09 (m,
1H), 0.44 (m, 2H), 0.24 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц; ацетон-d6) ?-132.31 (s).
Пример 9
Следующие далее соединени получают аналогично с использованием
соответствующего акцептора Михаэл (Michael) и гидроксиламина.
45
50
Страница: 30
RU 2 300 528 C2
5
10
15
(2-Гидрокси-этокси)-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метансульфонилэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11i): обнаружено: MS APCI (-) m/z 595,
597 (M-, Cl-образец); 1H ЯМР (400 МГц; МеОН-d4) ? 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d,
1H), 7.34 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.67 (m,
2H), 2.98 (s, 3H); 19F ЯМР (376 МГц; MeOH-d4) ? - 134.00 (s).
20
25
30
35
40
45
50
Циклопропилметокси-амид 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-пиридин-2-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (11j): обнаружено: MS APCI (+) m/z 606,
608 (M+, Cl-образец); обнаружено: MS APCI (-) m/z 604, 606 (M-, Cl-образец); 1H ЯМР (400
МГц; MeOH-d4) ? 8.47 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd,
1H), 7.26 (dd, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 4.75 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.39 (t,
2H), 1.09 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.25 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц; MeOH-d4) ? - 134.62 (s).
Пример 10
Пример получени фармацевтической композиции и изготовлени фармацевтического
препарата в форме таблетки.
Ингредиенты
мг/таблетку
1. Ингибитор МЕК формулы (I)
10,0
2. Целлюлоза икрокристаллическа 57,0
3. Гидрофосфат кальци 15,0
4. Натри крахмала гликол т
5,0
5. Двуокись кремни , коллоидна 0,25
6. Магни стеарат
0,75
Ингибитор МЕК смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение приблизительно 10
минут. Затем добавл ют стеарат магни , полученную смесь перемешивают в течение
приблизительно 2 минут и прессуют в форме таблетки.
Теперь данное изобретение, и способ и процесс его создани и применени описаны
полными, недвусмысленными, лаконичными и точными выражени ми, что дает
возможность любому специалисту в данной области техники, к которой оно имеет
отношение, проделать и применить все то же самое. Следует понимать, что
вышеприведенное описывает предпочтительные воплощени насто щего изобретени , и
что могут быть произведены изменени в пределах сущности и объема насто щего
изобретени , которые изложены в формуле изобретени . Дл того чтобы особенно
обратить внимание и четко сформулировать объект, рассматриваемый как изобретение,
данное описание заканчиваетс следующей далее формулой изобретени .
Страница: 31
RU 2 300 528 C2
Формула изобретени 1. Бензимидазольное соединение формулы
5
10
15
20
25
30
35
40
45
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R 1, R 2, R 9 и R 10 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила,
дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3 и С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10
циклоалкилалкила, где кажда алкильна и циклоалкильна часть возможно замещена
группами в количестве от одной до п ти, независимо выбранными из галогена,
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси;
R 3 выбран из водорода, трифторметила
и C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где кажда алкильна и
циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до п ти,
независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R' независимо выбран из водорода, низшего алкила;
R 4 независимо представл ет собой водород или C1-С6алкил;
R 6 выбран из трифторметила или C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, где кажда алкильна , циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до
п ти, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R 7 выбран из С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где кажда алкильна и циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до
п ти, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 6, -OR 3, арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
W выбран
из -C(O)OR 3, -C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 4OR 3, -C(O)R 4OR 3, -С(O)(С3-С10циклоалкил), -С(O)(С1-С
алкил),
10
где гетероарил представл ет собой состо щую из одного или более чем одного
ароматического кольца систему 5- или 6-членных колец, содержащих по меньшей мере
один гетероатом и вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
и гетероциклил представл ет собой азетидин или состо щую из одного или более чем
одного карбоциклического кольца систему 5- или 6-членных колец, содержащих по
меньшей мере один гетероатом и вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота,
кислорода или серы, при условии что кольцо данной группы не содержит два соседних
атома О или S.
2. Бензимидазольное соединение формулы
50
Страница: 32
CL
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R 1, R 9 и R 10 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила,
дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3 и C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10
циклоалкилалкила, где кажда алкильна и циклоалкильна часть возможно замещена
группами в количестве от одной до п ти, независимо выбранными из галогена,
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси;
R 3 выбран из водорода, трифторметила
и С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где кажда алкильна и
циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до п ти,
независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R' независимо выбран из водорода, низшего алкила;
R 4 и R 5 независимо представл ют собой водород или С1-С6алкил;
R 6 выбран из трифторметила и С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, где кажда алкильна и циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до п ти,
независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R 7 выбран из С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где кажда алкильна , циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до
п ти, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 6, -OR 3, арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
W выбран
из -C(O)OR 3, -C(O)NR 3R 4, -C(O)NR 4OR 3, -C(O)R 4OR 3, -С(O)(С3-C10циклоалкил), -С(O)(С1-С
алкил),
10
где гетероарил представл ет собой состо щую из одного или более чем одного
ароматического кольца систему 5- или 6-членных колец, содержащих по меньшей мере
один гетероатом и вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
и гетероциклил представл ет собой азетидин или состо щую из одного или более чем
одного карбоциклического кольца систему 5- или 6-членных колец, содержащих по
меньшей мере один гетероатом и вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота,
кислорода или серы, при условии что кольцо данной группы не содержит два соседних
атома О или S.
3. Бензимидазольное соединение формулы
45
50
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R 1, R 2 и R 9 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила,
Страница: 33
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
дифторметокси, трифторметокси,
азидо, -OR 3, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3 и C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10
циклоалкилалкила, где кажда алкильна и циклоалкильна часть возможно замещена
группами в количестве от одной до п ти, независимо выбранными из галогена,
трифторметила, дифторметокси, трифторметокси;
R 3 выбран из водорода, трифторметила
и C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где кажда алкильна ,
циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до п ти,
независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R' независимо выбран из водорода, низшего алкила;
R 4 независимо представл ет собой водород или C1-С6алкил;
R 6 выбран из трифторметила или C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, где кажда алкильна , циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до
п ти, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -OR';
R 7 выбран из С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где кажда алкильна и циклоалкильна часть возможно замещена группами в количестве от одной до
п ти, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 6, -OR 3, арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
А выбран из -OR 3 или -NR 4OR 3,
где гетероарил представл ет собой состо щую из одного или более чем одного
ароматического кольца систему 5- или 6-членных колец, содержащих по меньшей мере
один гетероатом и вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и
гетероциклил представл ет собой азетидин или состо щую из одного или более чем
одного карбоциклического кольца систему 5- или 6-членных колец, содержащих по
меньшей мере один гетероатом и вплоть до двух гетероатомов, выбранных из азота,
кислорода или серы, при условии что кольцо данной группы не содержит два соседних
атома О или S.
4. Соединение по п.3, имеющее формулу
35
40
45
50
5. Соединение по п.4,
где R 7 представл ет собой С1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилалкил,
каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными
из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -OR 3, арила, гетероарила, арилалкила,
гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R 9 представл ет собой водород или галоген; и
R 1 представл ет собой низший алкил или галоген.
6. Соединение по п.5, где R 9 представл ет собой фтор.
7. Соединение по п.6, где R 1 представл ет собой метил или хлор.
8. Соединение по п.5, где А представл ет собой -NR 4OR 3.
9. Соединение по п.1,
где R 7 представл ет собой С1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилалкил,
Страница: 34
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными
из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -OR 3, арила, гетероарила, арилалкила,
гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R 9 представл ет собой водород или галоген;
R 10 представл ет собой водород; и
W представл ет собой -C(O)OR 3 или -C(O)NR 4R 3.
10. Соединение по п.9, где W представл ет собой -C(O)NR 4OR 3.
11. Соединение по п.2,
где R 7 представл ет собой С1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилалкил,
каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными
из галогена, трифторметила, дифторметокси,
трифторметокси, -C(O)R 3, -C(O)OR 3, -OC(O)R 3, -SO2R 6, -OR 3, арила, гетероарила,
арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R 9 представл ет собой водород или галоген;
R 10 представл ет собой водород; и
W представл ет собой -C(O)OR 3 или -C(O)NR 4OR 3.
12. Соединение по п.11, где W представл ет собой -C(O)NR 4OR 3.
13. Соединение по п.1, выбранное из
циклопропилметокси-амида 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметокси-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметокси-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метокси-этил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметокси-амида 3-(4-хлор-бутил)-6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметокси-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4-морфолин-4-илбутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметокси-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-бутил]-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(4-морфолин-4-илбутил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметокси-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метансульфонилэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-метансульфонилэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты; и
циклопропилметокси-амида 6-(2-хлор-4-иод-фениламино)-7-фтор-3-(2-пиридин-2-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
14. Композици дл ингибировани активности МЕК, содержаща соединение по п.1 и
фармацевтически приемлемый носитель.
15. Композици дл ингибировани активности МЕК (киназы митогенактивируемой или
регулируемой внеклеточным сигналом киназы), содержаща соединение по п.13 и
фармацевтически приемлемый носитель.
16. Применение соединени по п.1 в изготовлении лекарства дл ингибировани активности МЕК.
17. Применение соединени по п.1 в изготовлении лекарства дл лечени рака.
50
Страница: 35
низшего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточны, в то врем как в других случа х могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие
никаких вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы
первоначально дел т на несколько малых доз дл введени в течение дн .
Активное соединение можно примен ть в качестве единственной терапии, либо с одним
или более другим противоопухолевым веществом, например, выбранным, к примеру, из
ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила,
цитозинарабинозида и гидроксимочевины или, к примеру, одного из предпочтительных
антиметаболитов, описанных в за вке на европейский патент №239362, такого как N-(5-[N(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-Lглутаминова кислота; ингибиторов факторов роста; ингибиторов клеточного цикла;
интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов,
например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как NolvadexTM
(тамоксифен), или, например антиандрогенов, таких как CasodexTM (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропион-анилид). Такое
комбинированное лечение может быть достигнуто путем одновременного,
последовательного или раздельного введени индивидуальных компонентов лечени .
Фармацевтическа композици может находитьс , например, в форме, подход щей дл перорального введени , в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов
непрерывного высвобождени , раствора, суспензии; дл парентеральной инъекции в виде
стерильных раствора, суспензии или эмульсии; дл местного введени в виде мази или
Страница: 22
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
крема; либо дл ректального введени в виде суппозитори . Фармацевтическа композици может находитьс в стандартных лекарственных формах, подход щих дл однократного введени точно определенных дозировок. Фармацевтическа композици будет включать в себ традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и
соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента. В дополнение к
этому она может включать в себ другие медицинские или фармацевтические агенты,
носители, адъюванты и так далее.
Типичные формы дл парентерального введени включают в себ растворы или
суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных
растворах пропиленгликол или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании
могут быть подход щим образом забуферены.
Подход щие фармацевтические носители включают в себ инертные разбавители или
наполнители, воду и различные органические растворители. При желании в
фармацевтические композиции могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, такие
как корригенты, св зующие, эксципиенты и тому подобное. Так дл перорального введени таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонна кислота, могут быть
использованы совместно с различными разрыхлител ми, такими как крахмал, альгинова кислота и некоторые комплексные силикаты, и со св зующими агентами, такими как
сахароза, желатин и аравийска камедь. Вдобавок, зачастую очень полезными дл таблетировани оказываютс смазывающие вещества, такие как стеарат магни ,
лаурилсульфат натри и тальк. Кроме того, твердые композиции подобного типа могут
быть использованы в м гких и твердых наполн емых желатиновых капсулах. Поэтому
предпочтительные материалы включают в себ лактозу или молочный сахар и
полиэтиленгликоли высокой молекул рной массы. Если дл перорального введени желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть
объединено с разнообразными подсластител ми или корригентами, окрашивающими
веществами или красител ми и, при желании, с эмульгирующими агентами или
суспендирующими агентами вместе с такими разбавител ми, как вода, этанол,
пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы приготовлени различных фармацевтических композиций с конкретным
количеством активного соединени известны или будут очевидны специалистам в данной
области техники. Смотри, например Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack
Publishing Company, Ester, Pa., 15 th Edition (1975).
Примеры и подготовительные стадии, предлагаемые ниже, дополнительно
иллюстрируют соединени по насто щему изобретению и способы получени таких
соединений. Следует понимать, что объем насто щего изобретени никоим образом не
ограничен объемом следующих далее примеров и подготовительных стадий. В следующих
примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не оговорено особо,
существуют в виде рацемической смеси. Такие же молекулы с двум или более чем двум хиральными центрами, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси
диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены с
помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Описани в этой за вке всех статей и ссылок, включа патенты, включены посредством
ссылки.
Данное изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не
следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение в отношении объема или
сущности описанных в них конкретных процедур.
Исходные материалы и различные промежуточные соединени могут быть приобретены
из коммерческих источников, получены из имеющихс в продаже органических соединений
или получены с использованием хорошо известных методов синтеза.
Репрезентативные примеры способов получени промежуточных соединений по
данному изобретению изложены ниже.
Примеры
Страница: 23
RU 2 300 528 C2
Пример 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Циклопропилметокси-амид 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-3-метил-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (11а)
Стади А: 2,3,4-трифтор-5-нитро-бензойна кислота
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 литра загружают 125 мл H2SO4.
Добавл ют дым щую азотную кислоту (8,4 мл; 199 ммоль) и смесь осторожно
перемешивают. В продолжение 90 минут добавл ют 2,3,4-трифторбензойную кислоту (25 г,
142 ммоль) в виде порций по 5 г. Темный коричневато-желтый раствор перемешивают в
течение 60 мин, в продолжение которых реакци завершаетс . Реакционную смесь
выливают в 1 литр смеси лед/вода и экстрагируют диэтиловым эфиром (3Ч600 мл).
Объединенные органические экстракты высушивают (MgSO4) и концентрируют при
пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество
суспендируют в гексанах и перемешивают в течение 30 мин, после чего фильтруют с
получением 29 г (92%) ожидаемого прозрачного продукта в виде твердого вещества
желтоватой окраски.
Стади В: 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойна кислота
Раствор гидроксида аммони (~30% в воде) (35 мл; 271 ммоль) добавл ют к раствору
2,3,4-трифтор-5-нитро-бензойной кислоты (15 г; 67,8 ммоль) в 30 мл воды при 0°С с
перемешиванием. По завершении добавлени гидроксида аммони реакционную смесь
нагревают до комнатной температуры с перемешиванием. Через 2,5 ч реакционную смесь
охлаждают до 0°С и осторожно добавл ют концентрированную HCl до тех пор, пока рН
реакционной смеси не достигнет приблизительно 0. Реакционную смесь разбавл ют водой
(30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3Ч50 мл). Объединенные органические
экстракты высушивают (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении с получением
14 г (95%) ожидаемого чистого продукта.
Стади С: метиловый эфир 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты
2М Раствор TMS-диазометана в гексанах (6,88 мл; 13,75 ммоль) добавл ют к суспензии
4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты (2,00 г; 9,17 ммоль) в 25 мл смеси 4:1
THF/MeOH при 0°С в атмосфере азота. По окончании добавлени реакционную смесь
нагревают до комнатной температуры. Через 0,5 ч избыток TMS-диазометана
нейтрализуют путем осторожного добавлени уксусной кислоты. Реакционную смесь затем
концентрируют при пониженном давлении и высушивают in vacuo с получением 1,95 г (92%)
ожидаемого чистого продукта.
Стади D: метиловый эфир 4-амино-3-фтор-5-нитро-2-орто-толиламинобензойной
кислоты
Метиловый эфир 4-амино-2,3-дифтор-5-нитро-бензойной кислоты (12,0 г; 51,7 ммоль)
суспендируют в ксилолах (60 мл) и добавл ют орто-толуидин (55,2 мл; 517 ммоль).
Реакционную смесь нагревают с перемешиванием до температуры дефлегмации в
атмосфере азота. Через 36 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,
разбавл ют диэтиловым эфиром и промывают 10%-ным водным раствором HCl. Водные
промывки экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты
концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в метиленхлориде и
фильтруют через силикагель во фриттованной воронке, промыва метиленхлоридом.
Получают три фракции. Перва (2 литра) близка к чистой. Втора (1 литр) и треть (1
Страница: 24
RU 2 300 528 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
литр) фракции только частично чистые. Первую фракцию концентрируют при пониженном
давлении и растирают с диэтиловым эфиром с получением 11,2 г (68%) ожидаемого
чистого продукта в виде твердого вещества рко-желтой окраски.
Стади Е: метиловый эфир 7-фтор-6-орто-толиламино-1Н-бензимидазол-5-карбоновой
кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-фтор-5-нитро-2-орто-толиламинобензойной кислоты (1,57 г;
4,92 ммоль), муравьиную кислоту (25 мл; 26,5 ммоль) и 20%-ный Pd(OH)2/C (1,57 г; 2,95
ммоль) в 25 мл ETOH нагревают с перемешиванием до 95°С. Через 16 ч реакционную
смесь охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 0,5 г 20%-ного Pd(OH)2/C и 10
мл муравьиной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 95°С с перемешиванием. Через
16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит,
промыва EtOH. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока
ожидаемый продукт не выпадет в осадок. Ожидаемый продукт собирают фильтрованием.
Фильтрат еще раз концентрируют, пока дополнительное количество ожидаемого продукта
не выпадет в осадок. Продукт собирают фильтрованием. Повтор ют концентрирование
ETOH, фильтрование продукта несколько раз. Получено 1,09 г (74%) ожидаемого чистого
продукта.
Стади F: метиловый эфир 7-фтор-6-(4-иод-2-метил-фениламино)-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 7-фтор-6-орто-толиламино-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(1,47 г; 4,92 ммоль) суспендируют в смеси 1:1 THF/MeOH (44 мл) и охлаждают до -78°С в
атмосфере азота. Добавл ют раствор NIS (1,66 г; 7,39 ммоль) в THF (2 мл) с
последующим добавлением раствора TsOH?H2O (1,87 г; 9,84 ммоль) в МеОН (2 мл).
Через 30 мин реакционную смесь нагревают до 0°С и добавл ют 1 мл метиленхлорида.
Реакционную смесь оставл ют медленно нагреватьс до комнатной температуры при
пе?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
499 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа