close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

способ получения геля, композиция водного геля и способ изменения его физических характеристик

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 300 541
(13)
C2
(51) МПК
C08L 67/04
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004117796/04, 14.11.2002
(30) Конвенционный приоритет:
15.11.2001 US 60/331,414
(73) Патентообладатель(и):
БиоМатера ИНК. (CA)
(43) Дата публикации за вки: 10.01.2006
R U
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
14.11.2002
(72) Автор(ы):
МАСАРО Лоран (CA),
ЛАПУЭНТ Патрик (CA),
ГАЙЕ Жан-Шарль Жак (CA)
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 4 1
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: WO 9705185 А2, 13.02.1997. US 6193991
A, 27.02.2001. WO 0145742 A1, 28.06.2001. RU
2137784 С1, 20.09.1999.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
15.06.2004
2 3 0 0 5 4 1
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 03/042300 (22.05.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
CA 02/01745 (14.11.2002)
Адрес дл переписки:
109316, Москва, ул.Сосинска , 43, ЗАО "Лев
Клименко ЛТД", пат.пов. Л.Г.Садовниковой,
рег.№ 186
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЯ, КОМПОЗИЦИЯ ВОДНОГО ГЕЛЯ И СПОСОБ ИЗМЕНЕНИЯ ЕГО
ФИЗИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
(57) Реферат:
Изобретение относитс к получению гел на
основе биоразрушаемых полимеров. Описываетс способ получени водных гелей на основе
биоразрушаемого полимера, св занного со
св зующим, представл ющим собой амфифильную
молекулу или молекулу, имеющую в своем составе
по меньшей мере один гидрофильный и по
меньшей
мере
один
гидрофобный
домен,
включающий следующие этапы: а) получение
латексного раствора в виде водной суспензии,
содержащей
частицы
не
менее
одного
биоразрушаемого полимера из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА),
полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА),
поликапролактон
(ПКЛ),
или
производного
перечисленных биоразрушаемых полимеров; b)
смешивание латекса, полученного на этапе а), с по
меньшей мере одним св зующим в течение
времени и при услови х, обеспечивающих
образование раствора, содержащего растворимый
комплекс, в котором частицы биоразрушаемого
полимера св заны со св зующим; и с) нагрев в
интервале температур от 27 до 80°С раствора,
полученного на этапе b), в котором по меньшей
мере
один
биоразрушаемый
полимер
из
поименованных в описании этапа а) или
св зующее, используемое на этапе b), содержитс в определенной концентрации; при этом нагрев на
этапе с) осуществл етс в течение времени,
достаточного дл получени гел с желаемыми
физическими характеристиками. 3 н. и 8 з.п. ф-лы,
1 ил.
Страница: 1
RU
C 2
C 2
2 3 0 0 5 4 1
2 3 0 0 5 4 1
R U
R U
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 300 541
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C08L 67/04
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004117796/04, 14.11.2002
(72) Inventor(s):
MASARO Loran (CA),
LAPUEhNT Patrik (CA),
GAJE Zhan-Sharl' Zhak (CA)
(24) Effective date for property rights: 14.11.2002
(30) Priority:
15.11.2001 US 60/331,414
(43) Application published: 10.01.2006
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 4 1
(85) Commencement of national phase: 15.06.2004
(86) PCT application:
CA 02/01745 (14.11.2002)
(87) PCT publication:
WO 03/042300 (22.05.2003)
(54) GEL PREPARATION METHOD, AQUEOUS GEL COMPOSITION, AND A METHOD FOR
R U
2 3 0 0 5 4 1
CHANGING PHYSICAL CHARACTERISTICS THEREOF
(57) Abstract:
FIELD: polymer materials.
SUBSTANCE: invention relates to preparing gel
based on biodegradable polymers and provides
preparation
of
aqueous
gels
based
on
biodegradable polymers bound by a binder being an
amphiphile molecule or molecule including at
least one hydrophilic domain and at least one
hydrophobic domain, said preparation comprising
following steps: (a) preparing latex solution in
the form of water suspension containing particles
of at least one biodegradable polymer selected
from:
polyhydroxyalkanoate,
polylactide,
polyglycoside, polylactide-glycolide,
polycaprolactam,
and
derivatives
thereof;
(b)
mixing resulting latex with at least one binding
agent for a period of time and under conditions
favoring formation of solution containing soluble
complex
wherein
particles
of
biodegradable
polymer are bound by binder; and (c) heating
resulting solution at 27 to 80° C for a period of
time long enough to produce gel with desired
physical characteristics, provided that, in above
solution, at least one polymer from those listed
in step (a) or binding agent used in step (b) are
contained in specified concentrations.
EFFECT: expanded gel preparation resource and
optimized gel preparation procedure.
11 cl, 1 dwg, 5 ex
Страница: 3
C 2
C 2
Mail address:
109316, Moskva, ul.Sosinskaja, 43, ZAO "Lev
Klimenko LTD", pat.pov. L.G.Sadovnikovoj,
reg.№ 186
EN
R U
(73) Proprietor(s):
BioMatera INK. (CA)
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Насто щее изобретение описывает применение биополимеров, далее биоразрушаемых
полимеров, и способ получени гелей или кремов, которые могут использоватьс в
косметике, косметологии, косметических, фармацевтических и пищевых продуктах. Дл получени гел или крема биополимеры св зывают с амфифильными химическими
веществами.
СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Полигидроксиалканоаты (ПГА) представл ют собой природные полиэфиры,
вырабатываемые различными микроорганизмами, например, бактери ми и водоросл ми.
Тот факт, что сырьем дл этих биоразрушаемых термопластичных материалов служат
возобновл емые источники, переработка которых может осуществл тьс с помощью
обычного оборудовани , делает указанные вещества привлекательными дл использовани в производстве пластмасс. Потенциальный мировой рынок дл биоразрушаемых полимеров огромен в св зи с чрезвычайно широкой возможностью их
применени в самых разных област х. Так, биоразрушаемые полимеры могут
использоватьс дл производства пленок, листовых материалов, волокон, пеноматериалов,
формованных изделий и другой продукции
ПГА, вырабатываемые микроорганизмами, существуют в виде гранул, аккумулируемых
бактери ми в клетках как источник энергии при неблагопри тных услови х роста,
например, при недостатке питательных веществ. Количество аккумулируемого
биополимера в организме бактерий увеличиваетс при дефиците азота. Этот дефицит, как
правило, выражаетс в увеличении соотношени C/N в культуральной среде, где С источник углерода, а N - источник азота. В св зи с этим чрезвычайно важным
представл етс выбор стратегии питани микроорганизмов, котора оказывает
непосредственное вли ние на количество продуцируемого биополимера. Источник пищи
также вл етс важным фактором и определ ет природу вырабатываемого биополимера.
Так, использу разные источники питани микроорганизмов, в результате ферментации
можно получать различные гомо- или сополимеры. Наиболее известными представител ми
семейства биополимеров ПГА вл ютс поли-3-гидроксибутират (ПГБ) и его сополимер
поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат (ПГБВ).
ПГА характеризуютс целым р дом других интересных свойств. Так, совместимость с
биологическими ткан ми и способность к биологическому саморазрушению делают
возможным применение ПГА в производстве пищевых и косметических продуктов и
изделий биомедицинского назначени . Самой лучшей иллюстрацией к сказанному может
служить посто нно увеличивающеес в последние годы число публикаций и патентов,
посв щенных рассматриваемым биополимерам. Yalpani сообщает об использовании
полигидроксиалканоатов в качестве заменител жира в пище (патент США N 5229158).
Marchessault et at. описывают применение ПГА дл захвата или заделки в капсулу
гидрофильных или липофильных лекарств (патент США N 6146665). В этом случае ПГА
синтезируют in vitro путем полимеризации кофермента А гидроксиалканоата мономера.
Опубликованы данные и о других возможност х контролируемого применени ПГА,
получаемого с помощью бактерий.
В насто щее врем известно о возможности использовани ПГА в системах доставки
лекарственных средств в организме. Благодар совместимости с биологическими ткан ми
и способности к биологическому саморазрушению ПГА нашли применение также в
производстве протезов, используемых при ортопедических операци х. В этом случае ПГА
часто усиливают за счет гидроксиапатита (Biomaterials, 1991, 12: 841-847;
Biomaterials, 1992, 13: 491-496; Polymer Testing, 2000, 19: 485-492). Кроме того, ПГА
примен ютс дл изготовлени многих других видов протезов, например, искусственных
сердечных клапанов, сосудистых трансплантатов, тканевых имплантатов. Сообщаетс о
косметической композиции, содержащей производные гидроксиалканоата (Browser et al.,
публикаци международного патента N. WO 95/05153). Авторы указанного патента вводили
в композицию олигомеры (состо щие из 1-5 мономерных звеньев) производных 2Страница: 4
DE
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гидроксиалканоата.
Рассматриваемые биополимеры чрезвычайно плохо растворимы. Они абсолютно
нерастворимы в воде и обычных органических растворител х, которые, по-видимому,
вл ютс слабыми растворител ми дл них, за исключением некоторых
галогенсодержащих растворителей, например, хлороформа, дихлорметана и 1,2дихлорэтана. Обычно ПГБ выдел ют путем добавлени растворител , не раствор ющего
ПГА, к раствору биополимера в галогенсодержащем растворителе (патент США N
4562245), однако при крупномасштабном производстве этот метод вл етс экономически
неэффективным. В св зи с этим основным камнем преткновени при выделении и очистке
указанного биополимера, получаемого методами биотехнологии, вл етс высока стоимость этих процессов. Решить эту проблему пытались многие. Существует также
множество патентов на эту тему. Так, известны методы, предусматривающие применение с
этой целью растворител , слабо раствор ющего ПГА, при повышенных температурах
(публикаци международного патента № WO 98/46783), растворителей, не содержащих
галогена (публикаци международного патента N WO 98/46782), а также растворителей,
практически не раствор ющих ПГА (публикаци международного патента N WO 97/07229).
В процессе использовани органических растворителей при повышенных температурах
обнаружилось, что при остывании полученных растворов при комнатной температуре ПГА
образуют гели. В литературе описываютс и другие примеры образовани физического
гел . Fabri et al. изучали разбавленный раствор ПГБ в N,N-диметилформамиде и N-метил2-пирролидоне (Thermochimica Acta, 1998, 321: 3-16), a Turchetto и Cesaro
использовали диметилформамид (Thermochemica Acta, 1995, 269/270: 307-317). Более
низка растворимость полимеров типа ПГА в органических растворител х была
использована Dunn и English при разработке способа высвобождени лекарственных
средств (публикаци международного патента N WO 01/35929). Авторы использовали
плавающий компонент, содержащий полимер и биоактивное вещество, который вводитс в
человеческий организм с помощью шприца и иглы. При введении в организм растворитель
рассеиваетс , а полимер образует твердую матрицу, на которой задерживаетс биоактивное вещество и откуда затем высвобождаетс .
Одной из составл ющих процесса очистки и выделени полимера вл етс диспергирование ПГА в воду путем добавки поверхностно-активного вещества (публикаци патента N WO 97/21762), но это не приводит к образованию гел или крема.
В патенте США N 5229158 описываетс использование ПГА в виде латексного раствора
с размером частиц от 0,1 до 10 м, что сходно с тем, что предлагаем мы. Однако
основные агрегирующие добавки, используемые авторами, совершенно другие, например,
пектин, лецитин и ксантанова смола. В патенте нет никаких данных относительно
физических характеристик конечного продукта и показателей его стабильности. ПГА
примен етс в качестве заместител жира потому, что имеет аналогичную жиру текстуру.
Кроме того, использование органических растворителей в описываемых примерах и
изобретени х ограничивает диапазон используемых концентраций ПГА. Действительно,
органические растворители позвол ют получить растворы ПГА концентрацией не более 5%
(масса/объем).
О стабилизации дисперсии ПГА в воде сообщаетс в публикации международного
патента N WO 97/21762. Авторы использовали амфифильные химические вещества,
повышающие растворимость ПГА в воде и способствующие его диспергированию, в цел х
очистки биополимера в процессе его выделени /очистки. В качестве диспергирующих
агентов примен ютс , например, диоктилсульфосукцинат, додецилсульфонат натри ,
додецилбензолсульфонат натри , лаурилсаркозинат натри или додецилдифенилоксид
дисульфонат натри .
В насто щее врем описаны различные биоразрушаемые сополимеры, в том числе
алифатические полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, поли-альфа-аминокислоты,
полифосфаген и полиалкилцианакрилат. Из алифатических полиэфиров полилактид (ПЛА),
полигликолид (ПГлА) и полилактидгликолид (ПЛГлА) признаны Управлением США по
Страница: 5
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
санитарному контролю за медикаментами и пищевыми продуктами (FDA) сополимерами,
нетоксичными дл человеческого организма. Указанные сополимеры используютс в
системах доставки лекарственных веществ и устройствах биомедицинского назначени .
Основыва сь на описываемых выше патентах и публикаци х, вполне адекватно
отражающих современное положение дел в области биополимеров, можно сделать вывод
о том, что многое еще предстоит сделать дл совершенствовани процесса производства
гелей и кремов ввиду отсутстви методов, позвол ющих получить гели и кремы, в
частности, на основе ПГА, пригодные к использованию в косметических или
фармацевтических цел х. В таком процессе должны использоватьс биосовместимые и
саморазрушаемые материалы.
Кроме того, необходим новый способ получени новых биосовместимых гелей и кремов
на основе биополимеров.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью насто щего изобретени вл етс предложение способа получени или
моделировани физических характеристик водного гел на основе биоразрушаемого
полимера, св занного со св зующим, представл ющим собой амфифильные молекулы или
молекулу, имеющую в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен,
например, но необ зательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один
гидрофобный домен, при этом сам способ включает следующие этапы:
a) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы по
меньшей мере одного биоразрушаемого полимера из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), поликапролактон (ПКЛ), адипинова кислота,
аминокапронова кислота, полибутиленсукцинат, полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА) и
полилактидгликолид (ПЛГлА), или производного перечисленных биоразрушаемых
полимеров;
b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним св зующим
в течение времени и при услови х, обеспечивающих образование раствора, содержащего
растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера св заны со
св зующим; и
c) нагрев в интервале температур между примерно 27 и 80°С раствора, полученного на
этапе b), в котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в
описании этапа а) или св зующее, используемое на этапе b), содержитс в определенной
концентрации; при этом нагрев на этапе с) осуществл етс в течение времени,
достаточного дл получени гел с желаемыми физическими характеристиками.
В качестве св зующего могут быть использованы амфифильные молекулы или
молекула, имеюща в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен,
например, но необ зательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один
гидрофобный домен, например, жирную кислоту или ее производное.
Предлагаема гелева композици может быть в виде в зкой жидкости или твердого
гел .
Другой целью насто щего изобретени вл етс предложение водного гел ,
содержащего по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), поликапролактон (ПКЛ), адипинова кислота,
аминокапронова кислота, полибутиленсукцинат, полилактид (ПЛА), полилактидгликолид
(ПЛГлА) и полигликозид (ПГлА), или производного перечисленных биополимеров или их
смесь, и по меньшей мере одно св зующее.
В качестве св зующего могут быть использованы амфифильна молекула или молекула,
имеюща в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен, например, но
необ зательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один гидрофобный домен,
например, жирную кислоту или ее производное.
В описании насто щего изобретени используютс следующие термины.
Термин "амфифильный" используетс дл обозначени химических соединений,
молекула которых содержит гидрофильный домен и по меньшей мере один гидрофобный
Страница: 6
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
терминальный домен.
Термин "биоразрушаемый полимер" используетс дл обозначени полимеров,
получаемых из природных возобновл емых источников и синтез которых осуществл етс естественным путем, например, растени ми или микроорганизмами.
Термин "полимер" используетс дл обозначени макромолекул, синтезируемых
химическим путем или вл ющихс продуктом нефтехимии, причем даже если один из
компонентов таких макромолекул (мономер, прекурсор (предшественник) и т.д.) получают
из природных возобновл емых источников. В этом смысле ПЛА, ПГлА, ПЛГлА и ПКЛ
признаютс полимерами.
Термин "св зующее" используетс дл обозначени амфифильного химического
соединени , обладающего способностью св зывать гидрофильные гранулы ПГА, остава сь
при этом растворимым в водной фазе. В качестве примера можно привести св зующее,
молекула которого состоит из двух гидрофобных доменов, разделенных гидрофильным
доменом.
Термин "крем" используетс дл обозначени раствора, обладающего повышенной
в зкостью, что, однако, не предполагает об зательного образовани пространственной
сетки в результате запутанности полимерной цепи.
Термин "гель" используетс дл обозначени структуры с пространственной сеткой,
набухающей в растворителе. При использовании воды в качестве растворител вместо
термина "гель" может быть использован термин "гидрогель". При этом, если
пространственна сетка образуетс за счет запутанности полимерной цепи, говор т о
физическом геле, если за счет образовани ковалентных св зей - о химическом геле.
Термины "гранула" и "частица" используютс дл обозначени сегментов биополимера
сфероидной формы размером от 0,1 до 10 мкм, предпочтительно от 0,2 до 5 мкм.
Термин "латекс" используетс дл обозначени суспензии гранул и/или частиц ПГА.
Латекс в том смысле, какой придаетс этому пон тию в тексте насто щей за вки, может
содержась воду в качестве разбавител или растворител . Гранулы ПГА могут находитьс в составе латекса в своем естественном состо нии либо после повторного
суспендировани в воду. Под естественным состо нием ПГА подразумевают гранулу ПГА,
котора образуетс в результате ферментации в присутствии бактерий и никогда не
подвергалась осаждению из раствора, вследствие чего степень ее кристаллизации
остаетс близкой или чуть выше аналогичного показател в организме бактерий, т.е.
очень низкой. По цвету и текстуре латекс может напоминать молоко, однако его в зкость
остаетс близкой к аналогичному показателю дл воды.
Термин "твердость" используетс дл обозначени усили , требующегос дл того,
чтобы вызвать деформацию тела. Показатель твердости измер етс большей частью в
Ньютонах. Сила в один Ньютон эквивалентна силе, необходимой дл того, чтобы вызвать
ускорение, равное одному метру в секунду, тела массой один килограмм.
Термин "когези " используетс дл характеристики устойчивости внутренних св зей,
преп тствующих разрушению сплошной структуры гел или крема. "Когезию" можно также
определить как результат действи молекул рных сил, св зывающих между собой частицы
тела или вещества.
Термин "в зкость" используетс дл обозначени скорости потока на единицу силы
(измер етс в миллипаскал х, умноженных на секунду (мПа?с), или сентипуазах (сП)).
В зкость - это свойство жидкости сопротивл тьс силе, заставл ющей ее течь. Один
Паскаль эквивалентен давлению или напр жению, создаваемому силой в один Ньютон на
площади в один квадратный метр.
Консистенци - это свойство гел или крема, воспринимаемое при соприкосновении. Дл выражени консистенции может также использоватьс термин "густота". Более широкое
определение может использоватьс , когда речь идет о консистенции как о свойстве смеси
кремо- или гелеобразующих веществ или как о характеристике воспри ти при
соприкосновении с полутвердыми или жидкими телами. Таким образом, консистенцию
можно выразить через сенсорные параметры, такие как воспри тие при соприкосновении и
Страница: 7
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
густота. Консистенцию можно оценить эмпирически, использу дл этой цели технические
средства типа консистометра Адамса или консистометра Боствика. При применении
консистометра Боствика консистенци количественно выражаетс в сантиметрах/30 секунд.
Термин "упругость" используетс дл обозначени скорости, с которой происходит
восстановление до первоначального состо ни деформированного гел или крема при
сн тии силы. Единицами измерени упругости вл ютс миллиметры или проценты.
Упругость - это свойство тела измен ть длину, объем или форму под действием
приложенной силы и восстанавливать свою первоначальную форму при сн тии этой силы.
Термин "адгези " используетс дл обозначени усили , требующегос дл преодолени сил прит жени между поверхностью предмета и поверхностью другого
материала, контактирующего с этим предметом. Адгези - это результат действи молекул рных сил прит жени , заставл ющих сцепл тьс между собой различные тела
при их взаимном соприкосновении. Единицей измерени адгезии вл етс Ньютон.
Чертеже отражает изменение в зкости (Па?с) со временем (с) при посто нной
деформации и температуре дл гелей и кремов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно насто щему изобретению предлагаетс способ получени биосовместимых
гелей и кремов путем св зывани биополимеров из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид
(ПЛГлА) и поликапролактон (ПКП), со св зующим, предпочтительно имеющим
амфифильную природу, в водной среде.
За вителем обнаружено, что в результате св зывани некоторых типов биополимеров
со специфическими св зующими типа амфифильных соединений в образующейс суспензии становитс возможным, в зависимости от технологических условий
приготовлени смеси указанных компонентов, растворение биополимера в воде и
образование гелей и кремов различной плотности, устойчивости и/или в зкости.
В одном варианте исполнени насто щего изобретени к латексному раствору
биополимера добавл ют по меньшей мере одно св зующее. Получаемый в результате
продукт вл етс гелем или кремом с более высоким показателем в зкости, чем в зкость
исходного латексного раствора или раствора св зующего в воде. При этом отмечаетс увеличение времени оседани гранул ПГА практически на неопределенную величину, так
как полученный продукт отличаетс чрезвычайной устойчивостью и остаетс стабильным с
течением времени и при изменении температуры.
ПГА идеально подход т дл изготовлени пластиковых изделий одноразового и/или
краткосрочного пользовани , поскольку такие издели будут полностью разрушатьс в
компосте или метаболизироватьс в биологической среде.
Согласно другому варианту исполнени насто щего изобретени гели и кремы,
полученные предлагаемым в изобретении способом, могут содержать один биополимер
или смесь разных биополимеров в форме моно- или блок-сополимеров. Упом нутые
сополимеры могут быть комбинаци ми полипропиленоксида, ПГА, ПЛА, ПЛГлА и ПКЛ.
Насто щее изобретение применимо дл производства крема или/и гел из любых
биополимеров семейства ПГА, получаемых с помощью растений или бактерий либо
естественным путем, либо методами генной инженерии, а также из химически
синтезированных полимеров ПГА.
В еще одном варианте исполнени изобретени используемые биополимеры ПГА
представл ют собой полиэфиры, состо щие из мономерных звеньев следующей формулы:
50
где n - целое число от 1 до 9, R1 - предпочтительно водородна , алкильна или
алкенильна группа. Предпочтительна длина боковых алкильных и алкенильных цепей
составл ет от одного до двадцати атомов углерода. Биополимеры ПГА могут быть
Страница: 8
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гомополимерами, состо щими из одних и тех же повтор ющихс мономерных звеньев,
и/или сополимерами, содержащими не менее двух разных повтор ющихс звеньев.
По своей структуре сополимеры могут быть статистическими, блоксополимерами,
чередующимис или привитыми сополимерами. Молекул рна масса биополимеров ПГА
варьирует в диапазоне от 1000 до 2000000 г/моль, предпочтительно от 10000 до 1500000
г/моль и даже от 5000 до 1000000 г/моль. Ориентаци мономеров может быть «голова к
голове», «голова к хвосту» или «хвост к хвосту».
ПГА, которые могут использоватьс в соответствии с насто щим изобретением, могут
включать поли-3-гидроксибутират, поли-3-гидроксиоктаноат, поли-4-гидроксибутират,
поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат, поли-3-гидроксибутират-со-4гидроксибутират и поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксиоктаноат.
Перечисленные выше сополимеры ПГА могут состо ть из мономера 3-гидроксибутирата
на 40-100%, предпочтительно на 60-95%.
Согласно насто щему изобретению концентраци ПГА в латексном растворе составл ет
от 0,01 до 50% включительно, предпочтительно от 1 до 45% и даже от 5 до 40%. Величины
концентрации выражены в процентном отношении массы к объему. Латекс может быть
получен из нативного биополимера или путем растворени сухого порошка. Во втором
случае высока степень кристалличности биополимера может оказать вли ние на текстуру
конечного крема и/или гел . Проблему можно решить путем приготовлени суспензии
аморфного полимера способом, описываемым в публикации международного патента WO
99/64498, инкорпорируемого в насто щий документ путем отсылки.
Согласно насто щему изобретению добавление св зующего к латексным растворам
биополимеров ведет к образованию кремов и/или гелей, что сопровождаетс увеличением
в зкости или устойчивости растворов и повышением их стабильности. Указанные
изменени свойств раствора можно объ снить амфифильной природой св зующего,
молекула которого содержит несколько доменов - от 2 до 10, но обычно 3 - с
противоположными свойствами: гидрофобных и гидрофильных.
Молекула св зующего может состо ть из трех частей, с двум концевыми
гидрофобными доменами, разделенными гидрофильным доменом. Полагают, что концевой
гидрофобный домен молекулы св зующего легче св зываетс , например, с гидрофобными
гранулами ПГА, а его гидрофильна часть остаетс в водной фазе, создава , таким
образом, мостик между гранулами и дела возможным взаимодействие с молекулами
воды. Таким образом образуетс физический гель, который вл етс обратимым и
обладает более слабыми механическими свойствами, чем химический гель. Аналогична картина наблюдаетс и дл амфифильных св зующих, молекула которых состоит из двух
частей. Но в этом случае гидрофобна часть молекулы ассоциируетс с биополимером в
водной суспензии, а гидрофильные цепи взаимодействуют друг с другом в водной фазе.
Получаемый в результате гель или крем менее устойчив к напр жени м и деформаци м.
Гидрофобна часть молекулы может быть представлена, например, алифатическими
цеп ми общей формулы CnH2n+2 с числом атомов углерода от C1 до C40, которые могут
быть линейными и/или разветвленными; ненасыщенными алкильными цеп ми с числом
атомов углерода от C2 до С40, с одной и более ненасыщенными св з ми, тоже линейными
или разветвленными; а также цеп ми, имеющими в своем составе один или более
ароматических фрагментов. В случае молекулы св зующего, состо щей из трех блоков, с
двум концевыми гидрофобными доменами, только один из них должен быть достаточно
длинным дл ассоциации с молекулой ПГА, а другой может быть короче.
В гидрофобной части могут содержатьс один и более гетероатомов (азота, кислорода,
серы, хлора, фтора и др.), причем как по отдельности, так и в комбинации. Так,
полипропиленгликоль вл етс гидрофобным соединением с атомом кислорода в главной
полимерной цепи и алкильной (метильной) группой в боковой цепи.
Гидрофобна часть может быть представлена, например, насыщенными жирными
кислотами с алкильной цепью от С10 до C30, предпочтительно от C14 до C24. В качестве
примеров можно привести лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, стеариновую,
Страница: 9
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
арахиновую, бегеновую, лигноцериновую кислоты. Гидрофобна часть может быть также
представлена ненасыщенными жирными кислотами с одной и более ненасыщенными
св з ми, с алкильной цепью от C10 до C30, предпочтительно от C14 до C24. В качестве
примеров можно привести пальмитолеиновую, олеиновую,
линолевую, ?-линоленовую, ?-линоленовую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и
нервоновую кислоты. Молекула св зующего может на концах иметь одну или две жирных
кислоты или их производные.
Структурно молекула св зующего может состо ть из двух или трех блоков и содержать
соответственно один или два (одинаковых или различающихс по своему химическому
составу) гидрофобных домена, описываемых выше.
Гидрофильный домен может быть представлен, например, неионными химическими
соединени ми типа полиалкиленоксидов, главным образом полиэтиленоксидом,
гликозидом или полиглицерином или аминоксидом. Гидрофильный домен может содержать
ионные соединени - карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат, фосфанат или ион
аммони . Гидрофильна часть молекулы св зующего может включать несколько
соединений из поименованных выше. Наиболее пригодными в качестве гидрофильного
домена вл ютс полиэтиленгликоль и его производные следующей формулы
где n - целое число от 1 до 2500, предпочтительно от 7 до 500.
Гидрофильна часть молекулы может быть представлена гидрофильным полимером,
способным смешиватьс с ПГА, например, поливиниловым спиртом, поливинилацетатом,
полиэпихлоргидрином, полибутилакрилатом, полиметилметакрилатом,
полиэтилметакрилатом и полисахаридами.
Количество и природа св зующего, требующиес дл получени гел , тесно св заны с
концентрацией ПГА в латексном растворе. При сильном разбавлении латексного раствора
св зующее должно быть в виде крупной молекулы, например, олигомера, при этом важное
значение будет иметь его концентраци . Кроме того, соотношение между гидрофобными и
гидрофильными доменами должно обеспечивать хорошее взаимодействие между
св зующим и гранулами ПГА. Другими словами, в случае латексного раствора низкой
концентрации длина гидрофобного домена должна быть достаточной дл стимулировани взаимодействи с гранулами ПГА. Наоборот, в случае высококонцентрированных
латексных растворов длина гидрофобной части может быть не очень большой, но
серединна гидрофильна часть молекулы св зующего должна быть достаточно
прот женной дл того, чтобы обеспечить когезию (сцепление) с водной средой. Говор коротко, дл образовани гел в разбавленном растворе латекса требуетс св зующее с
прот женной молекулой с более высоким отношением длины гидрофобной части к длине
гидрофильной части, тогда как в случае концентрированных латексных растворов следует
использовать св зующее с менее прот женной молекулой и меньшим отношением длины
гидрофобной части к длине гидрофильной части.
В одном варианте исполнени изобретени дл получени крема используют св зующее
с небольшой длиной молекулы и низким отношением длины гидрофобной части к длине
гидрофильной части используетс в сочетании с низкоконцентрированным раствором
латекса. С тем же результатом может быть использован концентрированный раствор
латекса в сочетании с длинным св зующим с высоким отношением длины гидрофобной
части к длине гидрофильной части.
В соответствии с насто щим изобретением концентраци св зующего (добавл емого к
латексному раствору) в конечной композиции составл ет от 0,01 до 75%, предпочтительно
от 1 до 30% и даже от 2 до 20%. Величины концентрации выражены в процентном
отношении массы к объему. К латексному раствору может быть добавлено одно св зующее
или смесь 2-10 и более св зующих в одной и той же или разных концентраци х. Характер
св зующих также может быть разным. Так, одно св зующее может иметь короткую
молекулу, другое - длинную. В св зующих, чьи молекулы состо т из трех блоков,
отношение длины гидрофобной части к длине гидрофильной может быть одним и тем же
Страница: 10
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
или разным. Одно или несколько св зующих, состо щих из двух блоков, могут добавл тьс в сочетании с одним или несколькими св зующими из трех блоков.
Еще одним вариантом исполнени насто щего изобретени вл етс использование
кремов и гелей, описанных выше, дл доставки химических веществ и/или клеток в
пищевых, косметических, космецевтических и фармацевтических продуктах,
предназначенных дл использовани человеком или животными. Действительно, все
компоненты - биополимер и св зующее, используемые дл получени рассматриваемых
гелей и кремов, биосовместимы и саморазрушаютс в биологической среде.
В одном варианте исполнени насто щего изобретени один из этапов предлагаемого
способа состоит в модулировании (изменении) по меньшей мере одной реологической
характеристики гел или крема с целью придани этому гелю или крему желаемой
твердости, упругости, когезии, клейкости, консистенции, в зкости и предела текучести.
В соответствии с другим вариантом исполнени насто щего изобретени предлагаетс способ, в котором используетс количественный и описательный подход дл адаптировани текстуры гел или крема в зависимости от его применени , например, в
пищевых, косметических, космецевтических или фармацевтических продуктах.
Предлагаетс описание структурных характеристик кремов и гелей, которое вл етс неотъемлемой частью их применени в пищевых, косметических, космецевтических,
космоцевтических или фармацевтических продуктах. В литературе отсутствуют данные,
количественно описывающие структурные характеристики гелей или кремов с точки зрени их значени дл безопасности пищевых, косметических, космецевтических или
фармацевтических продуктов, в состав которых вход т указанные кремы и гели. В этом
смысле перспективным представл етс определение реологических параметров гелей и
кремов, которое позволит сделать их применение более целевым и оптимальным.
Реологи занимаетс исследованием деформаций и текучести гелевых и кремовых
композиций. Дл описани этих композиций и их структурных характеристик используетс специальна терминологи . Гели и кремы значительно различаютс по своему составу и
структурным характеристикам. Жидкости могут быть в зкими и густыми, например, как
меласса, и жидкими, как вода. Структура твердых тел также может быть различной.
Твердые тела могут быть клейкими. В реологических исследовани х используютс специальные приборы, например, вискозиметры и текстурометры, позвол ющие
количественно определить структурные характеристики.
Реологи жидкостей
В зкость отражает трение внутри жидкости или ее сопротивление текучести. Эту
структурную характеристику можно оценить путем элементарных испытаний, в ходе
которых определ ютс количественные показатели текучести жидкостей. Дл определени в зкости используютс капилл рный вискозиметр, вискозиметр Куэтта или Серла,
вискозиметр с параллельными дисками или плоскоконический вискозиметр. Исаак Ньютон
первым открыл закон идеальных жидкостей, описывающий их течение следующим образом
40
где ? - в зкость (Па?с), ? - напр жение сдвига (Па), ? - скорость сдвига (с -1).
С тех пор жидкости раздел ют, в основном, на ньютоновские и неньютоновские. Течение
идеальных жидкостей описываетс линейной зависимостью напр жени сдвига (?),
45
50
выраженного в Паскал х, от скорости сдвига (?), выраженной в с -1. Дл ньютоновской
жидкости характерен посто нный наклон кривой, который и есть показатель в зкости (?).
Характеристики текучести ньютоновской жидкости завис т только от температуры и
состава гел или крема. Показатели текучести ньютоновских гелевых и кремовых
композиций не завис т от скорости сдвига и напр жени сдвига.
На текучесть неньютоновских жидкостей вли ют температура, состав гел или крема и
скорость сдвига. В этом случае в зкость оценивают с помощью показател кажущейс в зкости (?а), вл ющегос специфичным дл конкретной скорости сдвига, при которой
провод тс испытани . Неньютоновские гелевые или кремовые композиции далее дел тс на жидкости со стационарным и нестационарным течением. В отличие от жидкостей со
Страница: 11
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
стационарным течением, дл жидкостей с нестационарным течением характерным
вл етс изменение показател кажущейс в зкости в зависимости от продолжительности
приложени напр жени сдвига. Жидкости со стационарным течением, в свою очередь,
могут быть псевдопластичными (т.е. разжижающимис при сдвиге, в зкость которых со
временем снижаетс при изменении скорости сдвига) или дилатантными (т.е.
сгущающимис при сдвиге, в зкость которых со временем возрастает), что встречаетс редко. Разжижение жидкостей при сдвиге объ сн етс переориентацией, раст жением,
деформированием или дезагрегацией молекул испытываемого материала вслед за
сдвигом. Поэтому после сдвига может наблюдатьс значительное снижение в зкости
жидкости.
Жидкости с нестационарным течением дел тс на тиксотропные и про вл ющие эффект
реопексии. При поддержании посто нной скорости сдвига в течение некоторого времени
в зкость тиксотропных жидкостей снижаетс .
У жидкостей, про вл ющих эффект реопексии, при поддержании посто нной скорости
сдвига в зкость со временем повышаетс .
Частным вариантом исполнени насто щего изобретени вл етс способ,
позвол ющий изменить один или более физических характеристик гел и/или крема из
числа, описываемых выше, т.е. в зкости, консистенции, устойчивости или твердости,
предела текучести, упругости, когезии или адгезии. Так, например, консистенци может
измен тьс в диапазоне от 1 до 50 см за 30 с, в зкость - от 50 до 10000 мПА, предел
текучести - от примерно 1 до 500, упругость - от 1 до 90%, твердость - от 0,1 до 100
Ньютонов, когези - от 0,01 до 25, адгези - от 0,01 до 100 Ньютонов.
При осуществлении способа, предлагаемого в насто щем изобретении, возможно
регулирование или изменение одной или нескольких физических характеристик продукта
путем использовани различных комбинаций биополимеров и св зующих.
Суть насто щего изобретени может стать более пон тной через приводимые ниже
примеры, которые даны в цел х иллюстрации изобретени и ни в коем случае не
ограничивают область его применени .
ПРИМЕР 1
Получение крема на основе ПГА с использованием ПЭГ 900
Концентраци ПГА в латексном растворе после ферментации, экстрагировани и
очистки составл ет 20% (масса/объем). В качестве св зующего использован
полиэтиленгликоль дистеарат - ПЭГ-дистеарат - с молекул рной массой 930 г/моль, т.е.
полиэтиленгликолева часть молекулы включает 9 мономерных звеньев этиленгликол .
0,8 г ПЭГ-дистеарата добавл ют к 20 мл латексного раствора и нагревают до 40°С в
течение 1 ч при умеренном перемешивании в герметично закрытой емкости дл предотвращени испарени воды. Полученный раствор вл етс гомогенным и отличаетс более высокой в зкостью по сравнению с исходным латексным раствором. Более того,
в зкость раствора, полученного в результате растворени ПЭГ-дистеарата в воде,
концентрации 4% (масса/объем) ниже, чем в зкость полученного гел .
Крем сохран ет свою в зкость и не расслаиваетс со временем и при изменении
температуры. При хранении в герметичной емкости при комнатной температуре гель
сохран л свои свойства спуст 4 недели. То же наблюдали и при хранении гел в
герметичной емкости в холодильнике при 4°С.
ПРИМЕР II
Получение крема на основе ПГА с использованием ПЭГ 6000
Аналогичный продукт получен с использованием ПЭГ-дистеарата с молекул рной
массой ПЭГ-части молекулы св зующего около 6000 г/моль вместо 396 г/моль, что
соответствует 130-140 мономерным звень м этиленгликол . Гидрофобные концы молекулы
св зующего в данном случае оставались такими же, как и в предыдущем примере,
изменена лишь прот женность срединной гидрофильной части.
0,8 г ПЭГ-дистеарата добавл ют к 20 мл латексного раствора и нагревают до 40°С в
течение 1 ч при умеренном перемешивании в герметично закрытой емкости дл Страница: 12
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
предотвращени испарени воды. Полученный раствор вл етс гомогенным и отличаетс более высокой в зкостью по сравнению с исходным латексным раствором или таким же
раствором ПЭГ-дистеарата в воде. В то же врем он менее в зкий, чем полученный в
предыдущем примере, где используетс св зующее с более коротким ПЭГ-доменом. Его
стабильность аналогична и не зависит от времени и температуры.
ПРИМЕР III
Латекс ПГА и сополимер жирной кислоты и ПЭГ
В данном примере крем получают с использованием св зующего, представл ющего
собой сополимер ПЭГ с жирной кислотой. Концева гидрофобна часть молекулы
св зующего представлена олеиновой кислотой - ненасыщенной жирной кислотой, длина
цепи которой равна длине молекулы стеариновой кислоты. Гидрофильна часть также
несколько короче, чем в первом примере, а молекул рна масса ПЭГ-домена составл ет
860 г/моль, что соответствует примерно 5 мономерным звень м этиленгликол .
3,57 мл ПЭГ-моноолеата добавл ют к 20 мл латексного раствора и нагревают до 40°С в
течение 1 ч при умеренном перемешивании в герметичной емкости дл предотвращени испарени воды. Концентраци ПГА в латексе составл ет 30%. Полученный раствор имеет
кремообразную структуру, т.е. гомогенный и более в зкий, чем исходные растворы. Крем
сохран ет относительную стабильность со временем, как и в предыдущих примерах, но не
столь стабилен при изменении температуры. Кроме того, он отличаетс меньшей
в зкостью по сравнению с продуктами, полученными в предыдущих примерах.
ПРИМЕР IV
Латекс ПГА и сополимер ППО-ПЕО-ППО
В данном примере гель получен с использованием другого св зующего,
представл ющего собой трехблочный сополимер полипропиленгликол и ПЭГ. Такие
сополимеры нос т название полоксамеров.
4 мл полоксамера Р181 добавл ли к латексному раствору, чтобы получить раствор
объемом 20 мл. Концентраци ПГА в латексе составл ла 40%. Через несколько минут
наблюдали образование устойчивой гомогенной гелеобразной структуры. Нагреванием до
40°С получена более прочна и консистентна гелеобразна композици . Кроме того, из
гел вытесн лась вода, котора образовывала прозрачную отчетливую фазу.
ПРИМЕР V
Реологические измерени На реометре AR 2000 (реометр Эдванса) испытаны п ть растворов. Раствор А
представл ет собой латекс на основе сополимера (ПГБ-ГВ 95-5) с удельной концентрацией
20 мас.%. Растворы B1 и В2 приготовлены на основе полиэтиленгликол дистеарата
молекул рной массой соответственно 930 и 6000 и имеют концентрацию 4% (масса/объем).
Растворы G1 и G2 приготовлены путем смешени латексного раствора с растворами В1
или В2 в соответствии с процедурой, описанной ранее в Примерах I и II.
Все испытани проводились при температуре 37°С и посто нном напр жении сдвига в 1
Па, за исключением образца B1 (10 Па), так как по консистенции этот раствор
значительно более твердый, чем остальные образцы. Из чертежа видно, что гели
(G1 и G2) имеют значительно более высокие показатели в зкости, чем растворы,
приготовленные на основе их составл ющих (А+B1 и А+В2 соответственно). Повышенна в зкость образцов G1 и G2 вл етс очевидным свидетельством взаимодействи их
составл ющих, которое вл етс сутью изобретени и которое подробно описано выше.
Несмотр на то, что насто щее изобретение описываетс через конкретные примеры
его исполнени , подразумеваетс , что оно может быть модифицировано, а насто ща за вка призвана учесть любые вариации, варианты применени или изменени насто щего
изобретени в соответствии с принципами изобретени в целом и включа отступлени от
изложенного в насто щей за вке, вытекающие из общепризнанной или привычной
практики, используемой в той области техники, к которой принадлежит насто щее
изобретение, и применимые в отношении основных особенностей изобретени , излагаемых
выше, и пунктов патентной формулы, прилагаемой ниже.
Страница: 13
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Формула изобретени 1. Способ получени водных гелей на основе биоразрушаемого полимера, св занного со
св зующим, представл ющим собой амфифильную молекулу или молекулу, имеющую в
своем составе по меньшей мере один гидрофильный и по меньшей мере один
гидрофобный домен, включающий следующие этапы:
a) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы не
менее одного биоразрушаемого полимера из числа следующих: полигидроксиалканоат
(ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА),
поликапролактон (ПКЛ), или производного перечисленных биоразрушаемых полимеров;
b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним св зующим
в течение времени и при услови х, обеспечивающих образование раствора, содержащего
растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера св заны со
св зующим; и
c) нагрев в интервале температур от 27 до 80°С раствора, полученного на этапе b), в
котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в описании
этапа а) или св зующее, используемое на этапе b), содержитс в определенной
концентрации, при этом нагрев на этапе с) осуществл етс в течение времени,
достаточного дл получени гел с желаемыми физическими характеристиками.
2. Способ по п.1, отличающийс тем, что гидрофильный домен молекулы св зующего
представлен полиэтиленгликолем, а гидрофобные домены представлены жирными
кислотами или их производными.
3. Способ по п.1, отличающийс тем, что водный гель представл ет собой в зкую
жидкость или твердый гель.
4. Способ по п.1, отличающийс тем, что указанна физическа характеристика
вл етс , по меньшей мере, одной характеристикой, выбранной из группы, включающей
консистенцию, в зкость, плотность, жесткость, предел текучести, когезионную
способность и адгезию.
5. Водна гелева композици , содержаща по меньшей мере один биоразрушаемый
полимер из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА),
полилактидгликолид (ПЛГлА), полигликозид (ПГлА) и поликапролактон (ПКЛ), или
производное перечисленных биоразрушаемых полимеров или их смесь, и по меньшей мере
одно св зующее, представл ющее собой амфифильную молекулу или молекулу, имеющую
в своем составе по меньшей мере один гидрофильный и по меньшей мере один
гидрофобный домен.
6. Водна гелева композици по п.5, отличающа с тем, что гидрофильный домен
молекулы св зующего представлен полиэтиленгликолем или его производным, а
гидрофобный домен представлен жирной кислотой или ее производным.
7. Водна гелева композици по п.5, отличающа с тем, что она представл ет собой
в зкую жидкость или твердый гель.
8. Способ изменени физической характеристики водной гелевой композиции,
содержащей биоразрушаемый полимер, св занный со св зующим, представл ющим собой
амфифильную молекулу или молекулу, имеющую в своем составе по меньшей мере один
гидрофильный и по меньшей мере один гидрофобный домен, который включает
следующие этапы:
а) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы не
менее чем одного биоразрушаемого полимера из числа следующих: полигидроксиалканоат
(ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА),
поликапролактон (ПКЛ), или производного перечисленных биоразрушаемых полимеров;
b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним св зующим
в течение времени и при услови х, обеспечивающих образование раствора, содержащего
растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера св заны со
св зующим; и
Страница: 14
CL
RU 2 300 541 C2
5
10
c) нагрев в интервале температур от 27 до 70°С раствора, полученного на этапе b), в
котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в описании
этапа а) или св зующее, используемое на этапе b), содержитс в определенной
концентрации, при этом нагрев на этапе с) осуществл етс в течение времени,
достаточного дл получени гел с желаемыми физическими характеристиками.
9. Способ по п.8, отличающийс тем, что под физической характеристикой
подразумеваетс характеристика из числа следующих: консистенци , в зкость,
устойчивость, твердость, предел текучести, упругость, когези и адгези .
10. Способ по п.8, отличающийс тем, что гидрофильный домен молекулы св зующего
представлен полиэтиленгликолем, а гидрофобные домены представлены жирными
кислотами или их производными.
11. Способ по п.8, отличающийс тем, что гелева композици представл ет собой
в зкую жидкость или твердый гель.
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 15
?еры, в том числе
алифатические полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, поли-альфа-аминокислоты,
полифосфаген и полиалкилцианакрилат. Из алифатических полиэфиров полилактид (ПЛА),
полигликолид (ПГлА) и полилактидгликолид (ПЛГлА) признаны Управлением США по
Страница: 5
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
санитарному контролю за медикаментами и пищевыми продуктами (FDA) сополимерами,
нетоксичными дл человеческого организма. Указанные сополимеры используютс в
системах доставки лекарственных веществ и устройствах биомедицинского назначени .
Основыва сь на описываемых выше патентах и публикаци х, вполне адекватно
отражающих современное положение дел в области биополимеров, можно сделать вывод
о том, что многое еще предстоит сделать дл совершенствовани процесса производства
гелей и кремов ввиду отсутстви методов, позвол ющих получить гели и кремы, в
частности, на основе ПГА, пригодные к использованию в косметических или
фармацевтических цел х. В таком процессе должны использоватьс биосовместимые и
саморазрушаемые материалы.
Кроме того, необходим новый способ получени новых биосовместимых гелей и кремов
на основе биополимеров.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью насто щего изобретени вл етс предложение способа получени или
моделировани физических характеристик водного гел на основе биоразрушаемого
полимера, св занного со св зующим, представл ющим собой амфифильные молекулы или
молекулу, имеющую в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен,
например, но необ зательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один
гидрофобный домен, при этом сам способ включает следующие этапы:
a) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы по
меньшей мере одного биоразрушаемого полимера из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), поликапролактон (ПКЛ), адипинова кислота,
аминокапронова кислота, полибутиленсукцинат, полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА) и
полилактидгликолид (ПЛГлА), или производного перечисленных биоразрушаемых
полимеров;
b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним св зующим
в течение времени и при услови х, обеспечивающих образование раствора, содержащего
растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера св заны со
св зующим; и
c) нагрев в интервале температур между примерно 27 и 80°С раствора, полученного на
этапе b), в котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в
описании этапа а) или св зующее, используемое на этапе b), содержитс в определенной
концентрации; при этом нагрев на этапе с) осуществл етс в течение времени,
достаточного дл получени гел с желаемыми физическими характеристиками.
В качестве св зующего могут быть использованы амфифильные молекулы или
молекула, имеюща в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен,
например, но необ зательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один
гидрофобный домен, например, жирную кислоту или ее производное.
Предлагаема гелева композици может быть в виде в зкой жидкости или твердого
гел .
Другой целью насто щего изобретени вл етс предложение водного гел ,
содержащего по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), поликапролактон (ПКЛ), адипинова кислота,
аминокапронова кислота, полибутиленсукцинат, полилактид (ПЛА), полилактидгликолид
(ПЛГлА) и полигликозид (ПГлА), или производного перечисленных биополимеров или их
смесь, и по меньшей мере одно св зующее.
В качестве св зующего могут быть использованы амфифильна молекула или молекула,
имеюща в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен, например, но
необ зательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один гидрофобный домен,
например, жирную кислоту или ее производное.
В описании насто щего изобретени используютс следующие термины.
Термин "амфифильный" используетс дл обозначени химических соединений,
молекула которых содержит гидрофильный домен и по меньшей мере один гидрофобный
Страница: 6
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
терминальный домен.
Термин "биоразрушаемый полимер" используетс дл обозначени полимеров,
получаемых из природных возобновл емых источников и синтез которых осуществл етс естественным путем, например, растени ми или микроорганизмами.
Термин "полимер" используетс дл обозначени макромолекул, синтезируемых
химическим путем или вл ющихс продуктом нефтехимии, причем даже если один из
компонентов таких макромолекул (мономер, прекурсор (предшественник) и т.д.) получают
из природных возобновл емых источников. В этом смысле ПЛА, ПГлА, ПЛГлА и ПКЛ
признаютс полимерами.
Термин "св зующее" используетс дл обозначени амфифильного химического
соединени , обладающего способностью св зывать гидрофильные гранулы ПГА, остава сь
при этом растворимым в водной фазе. В качестве примера можно привести св зующее,
молекула которого состоит из двух гидрофобных доменов, разделенных гидрофильным
доменом.
Термин "крем" используетс дл обозначени раствора, обладающего повышенной
в зкостью, что, однако, не предполагает об зательного образовани пространственной
сетки в результате запутанности полимерной цепи.
Термин "гель" используетс дл обозначени структуры с пространственной сеткой,
набухающей в растворителе. При использовании воды в качестве растворител вместо
термина "гель" может быть использован термин "гидрогель". При этом, если
пространственна сетка образуетс за счет запутанности полимерной цепи, говор т о
физическом геле, если за счет образовани ковалентных св зей - о химическом геле.
Термины "гранула" и "частица" используютс дл обозначени сегментов биополимера
сфероидной формы размером от 0,1 до 10 мкм, предпочтительно от 0,2 до 5 мкм.
Термин "латекс" используетс дл обозначени суспензии гранул и/или частиц ПГА.
Латекс в том смысле, какой придаетс этому пон тию в тексте насто щей за вки, может
содержась воду в качестве разбавител или растворител . Гранулы ПГА могут находитьс в составе латекса в своем естественном состо нии либо после повторного
суспендировани в воду. Под естественным состо нием ПГА подразумевают гранулу ПГА,
котора образуетс в результате ферментации в присутствии бактерий и никогда не
подвергалась осаждению из раствора, вследствие чего степень ее кристаллизации
остаетс близкой или чуть выше аналогичного показател в организме бактерий, т.е.
очень низкой. По цвету и текстуре латекс может напоминать молоко, однако его в зкость
остаетс близкой к аналогичному показателю дл воды.
Термин "твердость" используетс дл обозначени усили , требующегос дл того,
чтобы вызвать деформацию тела. Показатель твердости измер етс большей частью в
Ньютонах. Сила в один Ньютон эквивалентна силе, необходимой дл того, чтобы вызвать
ускорение, равное одному метру в секунду, тела массой один килограмм.
Термин "когези " используетс дл характеристики устойчивости внутренних св зей,
преп тствующих разрушению сплошной структуры гел или крема. "Когезию" можно также
определить как результат действи молекул рных сил, св зывающих между собой частицы
тела или вещества.
Термин "в зкость" используетс дл обозначени скорости потока на единицу силы
(измер етс в миллипаскал х, умноженных на секунду (мПа?с), или сентипуазах (сП)).
В зкость - это свойство жидкости сопротивл тьс силе, заставл ющей ее течь. Один
Паскаль эквивалентен давлению или напр жению, создаваемому силой в один Ньютон на
площади в один квадратный метр.
Консистенци - это свойство гел или крема, воспринимаемое при соприкосновении. Дл выражени консистенции может также использоватьс термин "густота". Более широкое
определение может использоватьс , когда речь идет о консистенции как о свойстве смеси
кремо- или гелеобразующих веществ или как о характеристике воспри ти при
соприкосновении с полутвердыми или жидкими телами. Таким образом, консистенцию
можно выразить через сенсорные параметры, такие как воспри тие при соприкосновении и
Страница: 7
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
густота. Консистенцию можно оценить эмпирически, использу дл этой цели технические
средства типа консистометра Адамса или консистометра Боствика. При применении
консистометра Боствика консистенци количественно выражаетс в сантиметрах/30 секунд.
Термин "упругость" используетс дл обозначени скорости, с которой происходит
восстановление до первоначального состо ни деформированного гел или крема при
сн тии силы. Единицами измерени упругости вл ютс миллиметры или проценты.
Упругость - это свойство тела измен ть длину, объем или форму под действием
приложенной силы и восстанавливать свою первоначальную форму при сн тии этой силы.
Термин "адгези " используетс дл обозначени усили , требующегос дл преодолени сил прит жени между поверхностью предмета и поверхностью другого
материала, контактирующего с этим предметом. Адгези - это результат действи молекул рных сил прит жени , заставл ющих сцепл тьс между собой различные тела
при их взаимном соприкосновении. Единицей измерени адгезии вл етс Ньютон.
Чертеже отражает изменение в зкости (Па?с) со временем (с) при посто нной
деформации и температуре дл гелей и кремов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно насто щему изобретению предлагаетс способ получени биосовместимых
гелей и кремов путем св зывани биополимеров из числа следующих:
полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид
(ПЛГлА) и поликапролактон (ПКП), со св зующим, предпочтительно имеющим
амфифильную природу, в водной среде.
За вителем обнаружено, что в результате св зывани некоторых типов биополимеров
со специфическими св зующими типа амфифильных соединений в образующейс суспензии становитс возможным, в зависимости от технологических условий
приготовлени смеси указанных компонентов, растворение биополимера в воде и
образование гелей и кремов различной плотности, устойчивости и/или в зкости.
В одном варианте исполнени насто щего изобретени к латексному раствору
биополимера добавл ют по меньшей мере одно св зующее. Получаемый в результате
продукт вл етс гелем или кремом с более высоким показателем в зкости, чем в зкость
исходного латексного раствора или раствора св зующего в воде. При этом отмечаетс увеличение времени оседани гранул ПГА практически на неопределенную величину, так
как полученный продукт отличаетс чрезвычайной устойчивостью и остаетс стабильным с
течением времени и при изменении температуры.
ПГА идеально подход т дл изготовлени пластиковых изделий одноразового и/или
краткосрочного пользовани , поскольку такие издели будут полностью разрушатьс в
компосте или метаболизироватьс в биологической среде.
Согласно другому варианту исполнени насто щего изобретени гели и кремы,
полученные предлагаемым в изобретении способом, могут содержать один биополимер
или смесь разных биополимеров в форме моно- или блок-сополимеров. Упом нутые
сополимеры могут быть комбинаци ми полипропиленоксида, ПГА, ПЛА, ПЛГлА и ПКЛ.
Насто щее изобретение применимо дл производства крема или/и гел из любых
биополимеров семейства ПГА, получаемых с помощью растений или бактерий либо
естественным путем, либо методами генной инженерии, а также из химически
синтезированных полимеров ПГА.
В еще одном варианте исполнени изобретени используемые биополимеры ПГА
представл ют собой полиэфиры, состо щие из мономерных звеньев следующей формулы:
50
где n - целое число от 1 до 9, R1 - предпочтительно водородна , алкильна или
алкенильна группа. Предпочтительна длина боковых алкильных и алкенильных цепей
составл ет от одного до двадцати атомов углерода. Биополимеры ПГА могут быть
Страница: 8
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гомополимерами, состо щими из одних и тех же повтор ющихс мономерных звеньев,
и/или сополимерами, содержащими не менее двух разных повтор ющихс звеньев.
По своей структуре сополимеры могут быть статистическими, блоксополимерами,
чередующимис или привитыми сополимерами. Молекул рна масса биополимеров ПГА
варьирует в диапазоне от 1000 до 2000000 г/моль, предпочтительно от 10000 до 1500000
г/моль и даже от 5000 до 1000000 г/моль. Ориентаци мономеров может быть «голова к
голове», «голова к хвосту» или «хвост к хвосту».
ПГА, которые могут использоватьс в соответствии с насто щим изобретением, могут
включать поли-3-гидроксибутират, поли-3-гидроксиоктаноат, поли-4-гидроксибутират,
поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат, поли-3-гидроксибутират-со-4гидроксибутират и поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксиоктаноат.
Перечисленные выше сополимеры ПГА могут состо ть из мономера 3-гидроксибутирата
на 40-100%, предпочтительно на 60-95%.
Согласно насто щему изобретению концентраци ПГА в латексном растворе составл ет
от 0,01 до 50% включительно, предпочтительно от 1 до 45% и даже от 5 до 40%. Величины
концентрации выражены в процентном отношении массы к объему. Латекс может быть
получен из нативного биополимера или путем растворени сухого порошка. Во втором
случае высока степень кристалличности биополимера может оказать вли ние на текстуру
конечного крема и/или гел . Проблему можно решить путем приготовлени суспензии
аморфного полимера способом, описываемым в публикации международного патента WO
99/64498, инкорпорируемого в насто щий документ путем отсылки.
Согласно насто щему изобретению добавление св зующего к латексным растворам
биополимеров ведет к образованию кремов и/или гелей, что сопровождаетс увеличением
в зкости или устойчивости растворов и повышением их стабильности. Указанные
изменени свойств раствора можно объ снить амфифильной природой св зующего,
молекула которого содержит несколько доменов - от 2 до 10, но обычно 3 - с
противоположными свойствами: гидрофобных и гидрофильных.
Молекула св зующего может состо ть из трех частей, с двум концевыми
гидрофобными доменами, разделенными гидрофильным доменом. Полагают, что концевой
гидрофобный домен молекулы св зующего легче св зываетс , например, с гидрофобными
гранулами ПГА, а его гидрофильна часть остаетс в водной фазе, создава , таким
образом, мостик между гранулами и дела возможным взаимодействие с молекулами
воды. Таким образом образуетс физический гель, который вл етс обратимым и
обладает более слабыми механическими свойствами, чем химический гель. Аналогична картина наблюдаетс и дл амфифильных св зующих, молекула которых состоит из двух
частей. Но в этом случае гидрофобна часть молекулы ассоциируетс с биополимером в
водной суспензии, а гидрофильные цепи взаимодействуют друг с другом в водной фазе.
Получаемый в результате гель или крем менее устойчив к напр жени м и деформаци м.
Гидрофобна часть молекулы может быть представлена, например, алифатическими
цеп ми общей формулы CnH2n+2 с числом атомов углерода от C1 до C40, которые могут
быть линейными и/или разветвленными; ненасыщенными алкильными цеп ми с числом
атомов углерода от C2 до С40, с одной и более ненасыщенными св з ми, тоже линейными
или разветвленными; а также цеп ми, имеющими в своем составе один или более
ароматических фрагментов. В случае молекулы св зующего, состо щей из трех блоков, с
двум концевыми гидрофобными доменами, только один из них должен быть достаточно
длинным дл ассоциации с молекулой ПГА, а другой может быть короче.
В гидрофобной части могут содержатьс один и более гетероатомов (азота, кислорода,
серы, хлора, фтора и др.), причем как по отдельности, так и в комбинации. Так,
полипропиленгликоль вл етс гидрофобным соединением с атомом кислорода в главной
полимерной цепи и алкильной (метильной) группой в боковой цепи.
Гидрофобна часть может быть представлена, например, насыщенными жирными
кислотами с алкильной цепью от С10 до C30, предпочтительно от C14 до C24. В качестве
примеров можно привести лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, стеариновую,
Страница: 9
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
арахиновую, бегеновую, лигноцериновую кислоты. Гидрофобна часть может быть также
представлена ненасыщенными жирными кислотами с одной и более ненасыщенными
св з ми, с алкильной цепью от C10 до C30, предпочтительно от C14 до C24. В качестве
примеров можно привести пальмитолеиновую, олеиновую,
линолевую, ?-линоленовую, ?-линоленовую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и
нервоновую кислоты. Молекула св зующего может на концах иметь одну или две жирных
кислоты или их производные.
Структурно молекула св зующего может состо ть из двух или трех блоков и содержать
соответственно один или два (одинаковых или различающихс по своему химическому
составу) гидрофобных домена, описываемых выше.
Гидрофильный домен может быть представлен, например, неионными химическими
соединени ми типа полиалкиленоксидов, главным образом полиэтиленоксидом,
гликозидом или полиглицерином или аминоксидом. Гидрофильный домен может содержать
ионные соединени - карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат, фосфанат или ион
аммони . Гидрофильна часть молекулы св зующего может включать несколько
соединений из поименованных выше. Наиболее пригодными в качестве гидрофильного
домена вл ютс полиэтиленгликоль и его производные следующей формулы
где n - целое число от 1 до 2500, предпочтительно от 7 до 500.
Гидрофильна часть молекулы может быть представлена гидрофильным полимером,
способным смешиватьс с ПГА, например, поливиниловым спиртом, поливинилацетатом,
полиэпихлоргидрином, полибутилакрилатом, полиметилметакрилатом,
полиэтилметакрилатом и полисахаридами.
Количество и природа св зующего, требующиес дл получени гел , тесно св заны с
концентрацией ПГА в латексном растворе. При сильном разбавлении латексного раствора
св зующее должно быть в виде крупной молекулы, например, олигомера, при этом важное
значение будет иметь его концентраци . Кроме того, соотношение между гидрофобными и
гидрофильными доменами должно обеспечивать хорошее взаимодействие между
св зующим и гранулами ПГА. Другими словами, в случае латексного раствора низкой
концентрации длина гидрофобного домена должна быть достаточной дл стимулировани взаимодействи с гранулами ПГА. Наоборот, в случае высококонцентрированных
латексных растворов длина гидрофобной части может быть не очень большой, но
серединна гидрофильна часть молекулы св зующего должна быть достаточно
прот женной дл того, чтобы обеспечить когезию (сцепление) с водной средой. Говор коротко, дл образовани гел в разбавленном растворе латекса требуетс св зующее с
прот женной молекулой с более высоким отношением длины гидрофобной части к длине
гидрофильной части, тогда как в случае концентрированных латексных растворов следует
использовать св зующее с менее прот женной молекулой и меньшим отношением длины
гидрофобной части к длине гидрофильной части.
В одном варианте исполнени изобретени дл получени крема используют св зующее
с небольшой длиной молекулы и низким отношением длины гидрофобной части к длине
гидрофильной части используетс в сочетании с низкоконцентрированным раствором
латекса. С тем же результатом может быть использован концентрированный раствор
латекса в сочетании с длинным св зующим с высоким отношением длины гидрофобной
части к длине гидрофильной части.
В соответствии с насто щим изобретением концентраци св зующего (добавл емого к
латексному раствору) в конечной композиции составл ет от 0,01 до 75%, предпочтительно
от 1 до 30% и даже от 2 до 20%. Величины концентрации выражены в процентном
отношении массы к объему. К латексному раствору может быть добавлено одно св зующее
или смесь 2-10 и более св зующих в одной и той же или разных концентраци х. Характер
св зующих также может быть разным. Так, одно св зующее может иметь короткую
молекулу, другое - длинную. В св зующих, чьи молекулы состо т из трех блоков,
отношение длины гидрофобной части к длине гидрофильной может быть одним и тем же
Страница: 10
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
или разным. Одно или несколько св зующих, состо щих из двух блоков, могут добавл тьс в сочетании с одним или несколькими св зующими из трех блоков.
Еще одним вариантом исполнени насто щего изобретени вл етс использование
кремов и гелей, описанных выше, дл доставки химических веществ и/или клеток в
пищевых, косметических, космецевтических и фармацевтических продуктах,
предназначенных дл использовани человеком или животными. Действительно, все
компоненты - биополимер и св зующее, используемые дл получени рассматриваемых
гелей и кремов, биосовместимы и саморазрушаютс в биологической среде.
В одном варианте исполнени насто щего изобретени один из этапов предлагаемого
способа состоит в модулировании (изменении) по меньшей мере одной реологической
характеристики гел или крема с целью придани этому гелю или крему желаемой
твердости, упругости, когезии, клейкости, консистенции, в зкости и предела текучести.
В соответствии с другим вариантом исполнени насто щего изобретени предлагаетс способ, в котором используетс количественный и описательный подход дл адаптировани текстуры гел или крема в зависимости от его применени , например, в
пищевых, косметических, космецевтических или фармацевтических продуктах.
Предлагаетс описание структурных характеристик кремов и гелей, которое вл етс неотъемлемой частью их применени в пищевых, косметических, космецевтических,
космоцевтических или фармацевтических продуктах. В литературе отсутствуют данные,
количественно описывающие структурные характеристики гелей или кремов с точки зрени их значени дл безопасности пищевых, косметических, космецевтических или
фармацевтических продуктов, в состав которых вход т указанные кремы и гели. В этом
смысле перспективным представл етс определение реологических параметров гелей и
кремов, которое позволит сделать их применение более целевым и оптимальным.
Реологи занимаетс исследованием деформаций и текучести гелевых и кремовых
композиций. Дл описани этих композиций и их структурных характеристик используетс специальна терминологи . Гели и кремы значительно различаютс по своему составу и
структурным характеристикам. Жидкости могут быть в зкими и густыми, например, как
меласса, и жидкими, как вода. Структура твердых тел также может быть различной.
Твердые тела могут быть клейкими. В реологических исследовани х используютс специальные приборы, например, вискозиметры и текстурометры, позвол ющие
количественно определить структурные характеристики.
Реологи жидкостей
В зкость отражает трение внутри жидкости или ее сопротивление текучести. Эту
структурную характеристику можно оценить путем элементарных испытаний, в ходе
которых определ ютс количественные показатели текучести жидкостей. Дл определени в зкости используютс капилл рный вискозиметр, вискозиметр Куэтта или Серла,
вискозиметр с параллельными дисками или плоскоконический вискозиметр. Исаак Ньютон
первым открыл закон идеальных жидкостей, описывающий их течение следующим образом
40
где ? - в зкость (Па?с), ? - напр жение сдвига (Па), ? - скорость сдвига (с -1).
С тех пор жидкости раздел ют, в основном, на ньютоновские и неньютоновские. Течение
идеальных жидкостей описываетс линейной зависимостью напр жени сдвига (?),
45
50
выраженного в Паскал х, от скорости сдвига (?), выраженной в с -1. Дл ньютоновской
жидкости характерен посто нный наклон кривой, который и есть показатель в зкости (?).
Характеристики текучести ньютоновской жидкости завис т только от температуры и
состава гел или крема. Показатели текучести ньютоновских гелевых и кремовых
композиций не завис т от скорости сдвига и напр жени сдвига.
На текучесть неньютоновских жидкостей вли ют температура, состав гел или крема и
скорость сдвига. В этом случае в зкость оценивают с помощью показател кажущейс в зкости (?а), вл ющегос специфичным дл конкретной скорости сдвига, при которой
провод тс испытани . Неньютоновские гелевые или кремовые композиции далее дел тс на жидкости со стационарным и нестационарным течением. В отличие от жидкостей со
Страница: 11
RU 2 300 541 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
стационарным течением, дл жидкостей с нестационарным течением характерным
вл етс изменение показател кажущейс в зкости в зависимости от продолжительности
приложени напр жени сдвига. Жидкости со стационарным течением, в свою очередь,
могут быть псевдопластичными (т.е. разжижающимис при сдвиге, в зкость которых со
временем снижаетс при изменении скорости сдвига) или дилатантными (т.е.
сгущающимис при сдвиге, в зкость которых со временем возрастает), что встречаетс редко. Разжижение жидкостей при сдвиге объ сн етс переориентацией, раст жением,
деформированием или дезагрегацией молекул испытываемого материала вслед за
сдвигом. Поэтому после сдвига может наблюдатьс значительное снижение в зкости
жидкости.
Жидкости с нестационарным течением дел тс на тиксотропные и про вл ющие эффект
реопексии. При поддержании посто 
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
159 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа