close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 522
(13)
C2
(51) МПК
C07D 209/52 (2006.01)
A61K 31/403 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004108694/04, 14.08.2002
(72) Автор(ы):
ЛИППА Арнольд Стэн (US),
ЭПСТЭЙН Джозеф Уилль мс (US)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
14.08.2002
(73) Патентообладатель(и):
ДОВ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US)
R U
(30) Конвенционный приоритет:
24.08.2001 (пп.1-19) US 09/939,071
(43) Дата публикации за вки: 10.03.2005
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 2 2
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US 4435419 А, 03.06.1984. US 6204284
B1, 20.03.2001. US 6372919 B1, 16.04.2002. SU
969158 A3, 23.10.1982.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
24.03.2004
2 3 0 0 5 2 2
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 03/017927 (06.03.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
US 02/25870 (14.08.2002)
Адрес дл переписки:
129010, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517
(54) (-)-1-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-3-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН, ЕГО КОМПОЗИЦИЯ И
ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ОБРАТНОГО ЗАХВАТА ДОПАМИНА
(57) Реферат:
Изобретение
относитс к
(-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану или его
фармацевтически приемлемой соли, имеющим не
более чем 5% мас/мас его соответствующего (+)энантиомера. Изобретение относитс к композиции
дл лечени или предотвращени расстройств,
облегчаемых ингибированием обратного захвата
допамина, включающей эффективное количество ()-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
или его фармацевтически приемлемую соль,
имеющих не более чем 5% мас/мас его
соответствующего
(+)-энантиомера
и
фармацевтически приемлемый носитель или
наполнитель. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую
соль примен ют дл производства лекарственного
средства, предназначенного дл лечени или
предотвращени расстройств,
облегчаемых
ингибированием обратного захвата допамина,
которые выбраны из группы, состо щей из
расстройства, св занного с дефицитом внимани ,
депрессии, ожирени , болезни Паркинсона,
наркомании и тика. Изобретение также относитс к
способам получени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана. Технический результат (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана или его фармацевтически приемлема соль, полезные дл лечени или предотвращени расстройств,
облегчаемых
ингибированием
обратного захвата допамина. 8 н. и 11 з.п. ф-лы,
3 табл.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 300 522
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 209/52 (2006.01)
A61K 31/403 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004108694/04, 14.08.2002
(24) Effective date for property rights: 14.08.2002
(72) Inventor(s):
LIPPA Arnol'd Stehn (US),
EhPSTEhJN Dzhozef Uill'jams (US)
(30) Priority:
24.08.2001 (cl.1-19) US 09/939,071
(73) Proprietor(s):
DOV FARMAS'JuTIKAL, INK. (US)
R U
(43) Application published: 10.03.2005
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 2 2
(85) Commencement of national phase: 24.03.2004
(86) PCT application:
US 02/25870 (14.08.2002)
(87) PCT publication:
WO 03/017927 (06.03.2003)
(54) (-)-1-(3,4-DICHLOROPHENYL)-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE, ITS COMPOSITION AND USING
R U
2 3 0 0 5 2 2
AS INHIBITOR OF DOPAMINE REUPTAKE
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to (-)-1-(3,4dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
or
its
pharmaceutically acceptable salt comprising 5 wt.%,
not
above,
of
its
corresponding
(+)enantiomer.
Also,
invention
relates
to
a
composition used in treatment or prophylaxis of
disorders relieved by inhibition of dopamine
reuptake and containing the effective dose of (-)1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
or its pharmaceutically acceptable salt and
comprising
5
wt.-%,
not
above,
of
its
corresponding (+)-enantiomer and pharmaceutically
an acceptable carrier of excipient. (-)-1-(3,4Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
or
its
pharmaceutically acceptable salt is used in
producing a medicinal agent designated for
treatment or prophylaxis of disorders relieved by
inhibition of dopamine reuptake wherein these
disorders are chosen from group consisting of
disorder associated with
attention deficiency,
depression,
obesity,
Parkinson's
disease,
narcomania and tic. Also, invention relates to
methods
for
synthesis
of
(-)-1-(3,4dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane.
Invention provides synthesis and using (-)-1-(3,4dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
or
its
pharmaceutically acceptable salt that are useful
in treatment of prophylaxis of disorders relieved
by inhibition of dopamine reuptake.
EFFECT: valuable medicinal properties of
compound and composition.
19 cl, 3 tbl, 2 ex
Страница: 2
EN
C 2
C 2
Mail address:
129010, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. № 517
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Насто щее изобретение относитс к (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексану и его фармацевтически приемлемым сол м, композици м, включающим (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемые соли и
способам лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием
обратного захвата допамина, включающим введение пациенту (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.
Допамин вл етс моноаминовым нейротрансмиттером, который играет критическую
роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в объединении
информации в сенсорной, лимбической и моторной системах. Основной механизм
завершени допаминовой нейротрансмиссии осуществл етс посредством обратного
захвата выделенного допамина Na +/Cl -зависимыми транспортерами плазматической
мембраны (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231). В
зависимости от окружающих ионных условий, допаминовый транспортер может
функционировать в качестве регул тора как направленного внутрь транспорта допамина
(т.е. «обратного захвата»), так и направленного наружу транспорта допамина (т.е.
«высвобождени »). Функциональна значимость допаминового транспортера определ етс регул цией им допаминовой нейротрансмиссии путем завершени действи допамина в
синапсе посредством обратного захвата (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17: 1-22).
Расстройство дефицита внимани представл ет собой нарушение обучаемости,
включающее несоответствующую развитию невнимательность с или без гиперактивности.
Основными признаками расстройства с дефицитом внимани вл ютс невнимательность
и импульсивность пациента. Несоответствующа невнимательность вл етс причиной
повышенного уровн активности или нежелание участвовать или отвечать. У пациента,
страдающего от расстройства с дефицитом внимани , имеет место стойка картина
невнимательности и/или гиперактивности-импульсивности, котора вл етс более частой
или т желой по сравнению с таковой, обычно наблюдаемой у людей со сравнимым
уровнем развити (см., например, патент США № 6121261, выданный на им Glatt et al.).
У пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, имеет место дрожание конечностей,
головы и челюстей. Болезнь Паркинсона ассоциирована с брадикинезией, ригидностью и
падени ми (Stacy et al., 1996, Am. Fam. Phys. 53: 1281-1287). Нарушени движений,
наблюдаемые у пациентов с болезнью Паркинсона, возникают в результате дегенерации
допаминовых нейронов, потери нервных окончаний и дефицита допамина. Существует
гипотеза, что причиной дегенерации допаминовых нейронов вл етс апоптоз,
возникающий в результате повышенного уровн цитокинов (Nagatsu et al., 2000, J.
Neural Transm. Suppl. 60: 277-290). Нарушени допаминового транспортера вовлечены в
развитие болезни Паркинсона (Hitri et al., 1994, Clin. Neuropharmacol. 17: 1-22).
Симптомы болезни Паркинсона могут быть уменьшены при помощи соединений, подобных
перголиду, который имитирует действие допамина, или соединений, которые ингибируют
метаболизм допамина (например, карбидопа) или предшественников допамина (например,
L-DJPA±карбидопа).
Подавление аппетита представл ет собой снижение, ослабление или, в случа х
чрезмерного потреблени пищи, уменьшени интенсивности аппетита. Данное подавление
уменьшает желание или т гу к пище. Подавление аппетита при желании может приводить к
потере веса или регул ции веса. Подавление аппетита может регулировать потребление
пищи посредством введени лекарственных препаратов, направленных на одну или более
систем, про которые известно, что они играют роль в переваривании пищи. См.,
например, Sullivan et al., "Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs", Federation
Proceedings, Volume 44, No. 1, Part 1, pages 139-144 (1985). Способы регул ции
подавлени аппетита включают регул цию уровн серотонина, термогенеза и
ингибирование липогенеза (см., например, патент США № 5911992, выданный на им Braswell et al.).
Депресси вл етс одним из наиболее частых психических расстройств, имеющим
уровень заболеваемости более 10% в общей попул ции. Депресси характеризуетс Страница: 3
DE
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ощущени ми глубокой грусти, отча ни , замедлением умственных процессов, потерей
концентрации, пессимистическим беспокойством, тревогой и унижением собственного
достоинства (Harrison's Principles of Internal Medicine 2490-2497 (Fauci et al. eds., 14 th ed.
1998)). Депресси может иметь физические про влени , включающие бессонницу,
повышенную сонливость, отсутствие аппетита, потерю веса, переедание, снижение
энергии, снижение либидо и нарушение нормальных циркадных ритмов активности,
температуры тела и внутренних функций. Фактически, от 10 до 15% страдающих
депрессией имеют про влени суицидального поведени . R.J. Baldessarini, Drugs and the
Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9 th ed. 1996). Полное равнодушие к радост м
жизни вл етс одним из ведущих (основных) симптомов депрессии. Допаминовые
провод щие пути св заны с поведением поиска удовольствий, и стратеги повышени синаптической концентрации допамина была предложена в качестве антидепрессантной
терапии (см., например, D'Aquila et al., 2000, Eur. J. Pharmacol. 405: 365-373).
Ожирение обычно рассматривают как состо ние повышенной массы тела из-за избытка
жира. Лекарственные препараты дл лечени ожирени могут быть поделены на три
группы: (1) те, которые уменьшают потребление пищи, такие как лекарственные
препараты, которые вли ют на моноаминовые рецепторы, такие как норадренергические
рецепторы, серотониновые рецепторы, допаминовые рецепторы и гистаминовые
рецепторы; (2) те, которые увеличивают метаболизм; и (3) те, которые увеличивают
термогенез или уменьшают всасывание жира путем ингибировани панкреатической
липазы (Bray, 2000, Nutrition 16: 953-960 и Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr. 38: 1-13).
Многие лекарственные препараты могут вызывать физическое и/или физиологическое
привыкание. Наиболее хорошо известные лекарственные препараты включают опиаты,
такие как героин, опиум и морфин; симпатомиметики, включающие кокаин и амфетамины;
седативно-гипнотические средства, включающие алкоголь, бензодиазепины и барбитураты;
и никотин, который обладает эффектами, сходными с опиоидами и симпатомиметиками.
Привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств характеризуетс т гой
или компульсивностью к приему лекарственного средства и неспособностью ограничить его
потребление. Кроме того, лекарственна зависимость ассоциирована с толерантностью к
лекарственному средству, потерей эффекта средства после повторного введени и
абстиненцией, по влением физических и поведенческих симптомов при отсутствии приема
лекарственного средства. Сенсибилизаци возникает, если повторное введение
лекарственного средства ведет к повышенному ответу на каждую дозу. Толерантность,
сенсибилизаци и абстиненци представл ют собой влени , подтверждающие наличие
изменений в центральной нервной системе, развившихс в результате продолжительного
приема лекарственного средства. Данные изменени принуждают привыкшего к
чрезмерному употреблению лекарственных средств продолжать потребление
лекарственного средства, несмотр на серьезные социальные, правовые, физические
и/или профессиональные последстви . (См., например, патент США № 6109269, выданный
на им Rise et al.) Привыкание к употреблению кокаина остаетс одной из главных
проблем здравоохранени в Соединенных Штатах. Фундаментальные исследовани многих
лабораторий показали, что кокаин блокирует захват допамина из синаптической щели
допаминовым транспортером (Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96). Например,
ингибирующее действие кокаина на обратный захват высвобожденного допамина, однако,
не полностью объ сн ет развитие и сохранение поведени наркоманов. Сосуществование
функционально антагонистических, ингибирующих эффектов кокаина на высвобождение и
обратный захват высвобожденного допамина может быть ответственным за колебани допаминовой передачи (Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78: 75-101).
Определенные фармацевтические агенты можно вводить дл лечени наркомании.
Патент США № 5556838, выданный на им Mayer et al., описывает применение
нетоксических НМДА-блокирующих агентов, вводимых совместно с веществом,
вызывающим привыкание, дл предотвращени развити толерантности или симптомов
Страница: 4
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
абстиненции. Патент США № 5574052, выданный на им Rose et al., описывает совместное
введение вещества, вызывающего привыкание и антагониста, дл частичного
блокировани фармакологических эффектов вещества. Патент США № 5075341, выданный
на им Mendelson et al., описывает применение смешанных опиатных
агонистов/антагонистов дл лечени кокаиновой и опиатной наркомании. Патент США №
5232934, выданный на им Downs, описывает введение 3-феноксипиридина дл лечени привыкани . Патенты США №№ 5039680 и 5198459, выданные Imperato et al., описывают
применение антагониста серотонина дл лечени химической наркомании. Патент США №
5556837, выданный на им Nestler et al., описывает введение ростовых факторов BDNF
или NT-4 дл ингибировани или реверсировани адаптивных неврологических изменений,
которые коррелируют с изменени ми поведени наркомана. Патент США № 5762925,
выданный на им Sagan, описывает имплантирование инкапсулированных клеток
мозгового вещества надпочечников в центральную нервную систему пациента дл ингибировани развити непереносимости опиоидов. Бупропион обладает свойствами
ингибировани обратного захвата допамина и примен етс дл лечени привыкани к
никотину.
Допаминергические пути поощрени вовлечены в развитие расстройств поведени ,
возникающих в результате привыкани . Варианты гена рецептора допамина D2
ассоциированы с алкоголизмом, ожирением, патологической игрой в азартные игры,
расстройствами с дефицитом внимани и гиперактивностью, синдромом Туретта,
кокаиновой зависимостью, никотиновой зависимостью, злоупотреблением многими
веществами и другой лекарственной зависимостью (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2: 35-43 и
Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141). Так как сниженна допаминаргическа функци была обнаружена у пациентов с рецессивным аллелем А1 допаминового
рецептора D2, предположили, что допаминовый рецептор D2 может быть геном усилени или поощрени (Noble, 1994, Alcohole Supp. 2:35-43). Кроме того, в нескольких
исследовани х предположили, что р д полиморфизмов гена рецептора допамина D2
ассоциирован с импульсивно-склонно-компульсивным поведением, т.е. «Синдромом
Дефицита Поощрени » (описанный Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141).
Патент Соединенных Штатов № 4435419, выданный на им Epstain et al., описывает
рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан дл применени в
качестве антидепрессантного агента.
Патент Соединенных Штатов № 6204284, выданный на им Beer et al., описывает
рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, пригодный дл предотвращени или освобождени от синдрома абстиненции, возникающего в результате
злоупотреблени лекарственными средствами и дл лечени химических зависимостей.
Введение рацемической, т.е. 50:50, смеси (+)- и (-)-энантиомера любого
лекарственного средства, например (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана,
пациенту может оказатьс бесполезным. Во-первых, рацемическа смесь может оказатьс менее фармакологически активна, чем один из ее энантиомеров, дела рацемические
лекарственные препараты по сути неэффективными. Во-вторых, рацемическа смесь
может быть более токсичной дл пациента, чем один из ее энантиомеров, так что
введение рацемической смеси может вести к нежелательным побочным эффектам дл пациента.
Соответственно, существует вна необходимость в данной области в энантиомере,
причем энантиомер предпочтительно должен быть по существу свободным от
соответствующего противоположного энантиомера, который сможет преодолеть одно или
оба приведенных выше недостатка.
Отождествление любой из ссылок в приведенном выше разделе данной за вки не
должно быть истолковано как допущение, что така ссылка вл етс предшествующим
уровнем техники в отношении данной за вки.
В одном варианте воплощени , данное изобретение раскрывает (-)-1-(3,4-дихлорфенил)3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли. (-)-1-(3,4Страница: 5
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли
вл ютс полезными дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых
ингибированием обратного захвата допамина.
Кроме того, насто щее изобретение раскрывает композиции, включающие эффективное
количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически
приемлемой соли. Насто щие композиции могут, кроме того, включать фармацевтически
приемлемый наполнитель. Данные композиции вл ютс полезными дл лечени или
предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.
В другом варианте воплощени , данное изобретение раскрывает способ лечени или
предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина,
включающий введение пациенту, нуждающемус в таком лечении или предотвращении,
эффективного количества (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте воплощени , данное изобретение раскрывает способ лечени или предотвращени расстройств с дефицитом внимани , депрессии, ожирени , болезни
Паркинсона, тиков или расстройств, св занных с наркоманией, включающий введение
пациенту, нуждающемус в таком лечении или предотвращении, эффективного количества
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой
соли.
Предпочтительно, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль, особенно при применении в насто щих способах или
композици х, вл етс по существу свободным от соответствующего (+)-энантиомера. В
предпочтительном варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, по существу
свободные от соответствующего (+)-энантиомера, примен ют дл лечени или
предотвращени расстройств, облегчаемых селективным ингибированием обратного
захвата допамина. При применении согласно данному предпочтительному варианту
воплощени изобретени , неожиданно и выгодно не происходит блокировани транспорта
норадреналина или серотонина, в частности, захвата норадреналина или серотонина.
Неожиданно было обнаружено, что применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана или его фармацевтически приемлемой соли, по существу свободных от
соответствующего (+)-энантиомера, дл лечени или предотвращени расстройств,
облегчаемых ингибированием захвата допамина, позвол ет избежать побочных эффектов,
таких как сердечно-сосудистые, нарушени сна, гипертензи или сексуальна дисфункци ,
св занных с ингибиторами захвата норадреналина или серотонина.
В еще одном варианте воплощени , данное изобретение раскрывает способ получени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его
соответствующего (+)-энантиомера, включающий стадии:
(а) пропускани раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан; и
(b) пропускани первой фракции над стационарной хиральной полисахаридной фазой
дл получени второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера.
В еще одном варианте воплощени , данное изобретение раскрывает способ получени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его
соответствующего (+)-энантиомера, включающий стадии:
(а) пропускани раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана;
(b) концентрировани первой фракции дл получени осадка;
Страница: 6
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(с) пропускани раствора органического элюента и осадка над стационарной хиральной
полисахаридной фазой дл получени второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего
(+)-энантиомера.
Насто щее изобретение можно лучше пон ть, ссыла сь на подробное описание и
примеры, которые вл ютс лишь иллюстративными и неограничивающими данное
изобретение.
Термин «по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера» обозначает
содержание не более чем около 5% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера,
предпочтительно не более чем около 2% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера,
более предпочтительно не более чем 1% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера.
Термин «соответствующий (+)-энантиомер», при использовании в св зи с (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексаном или его фармацевтически приемлемой солью,
обозначает «(+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан» или его
фармацевтически приемлемую соль.
«Пациентом» вл етс животное, включа , но, не ограничива сь такими животными, как
корова, обезь на, лошадь, овца, свинь , курица, индейка, перепел, кошка, собака,
мышь, крыса, кролик и морска свинка, и более предпочтительно млекопитающее, и
наиболее предпочтительно, человек.
Фраза «фармацевтически приемлема соль», как используетс в данном описании,
обозначает соль, образованную кислой и основной нитрогруппой (-)-1-(3,4-дихлорфенил)3-азабицикло[3.1.0]гексана. Предпочтительные соли включают, но не ограничиваютс такими сол ми как, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат,
сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат,
цитрат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат,
сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат,
бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат
и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
(-)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, предпочтительно по существу
свободный от его соответствующего (+)-энантиомера, может быть получен из (±)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с применением хиральных хроматографических
методов, таких как высокоэффективна жидкостна хроматографи («ВЭЖХ») с
подход щей, предпочтительно хиральной колонкой. (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан получают с помощью способов, описанных в патенте США №4435419,
выданном на им Epstain et al.
В предпочтительном варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан получают пропусканием раствора органического элюента и (±)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной
полисахаридной фазой. Предпочтительно, полисахарид вл етс крахмалом или
производным крахмала. Предпочтительно, чтобы стационарна хиральна фаза
находилась внутри хиральной ВЭЖХ колонки, например колонки CHIRALPAK AD,
производимой Daicel и коммерчески доступной от Chiral Technologies, Inc., Exton,
Pennsylvania, более предпочтительно 1 см х 25 см ВЭЖХ колонки CHIRALPAK AD.
Предпочтительным элюентом вл етс углеводородный растворитель, приведенный к
пол рности смешиваемого пол рного органического растворител . Предпочтительно,
органический элюент содержит непол рный, углеводородный растворитель,
присутствующий в количестве от около 95% до около 99,5% (об/об), и пол рный
органический растворитель, присутствующий в количестве от около 5% до около 0,5%
(об/об). В предпочтительном варианте воплощени изобретени , углеводородный
растворитель представл ет собой гексан, а смешиваемым пол рным органическим
растворителем вл етс изопропиламин.
Пропускание раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
Страница: 7
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой обеспечивает первую
фракцию (т.е. одну или более фракций), содержащую (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан. Перва фракци может быть непосредственно пропущена над
стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени второй фракции (т.е.,
одной или более фракций), содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера. Альтернативно,
перва фракци может быть концентрирована дл получени осадка, который может быть
растворен органическим элюентом, и полученный раствор может быть пропущен над
стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени второй фракции,
содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный
от его соответствующего (+)-энантиомера. С другой стороны, втора фракци (и) может
быть концентрирована, предпочтительно в вакууме, дл получени твердой формы (-)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его
соответствующего (+)-энантиомера.
Терапевтическое применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
В соответствии с данным изобретением, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан или его фармацевтически приемлемую соль ввод т пациенту, предпочтительно
млекопитающему, более предпочтительно, человеку, дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. В одном варианте
воплощени изобретени , «лечение» или «вылечивание» относитс к улучшению, по
меньшей мере, одного измер емого физического параметра, не об зательно замечаемого
пациентом. В еще одном варианте воплощени изобретени «лечение» или
«вылечивание» относитс к ингибированию прогрессировани заболевани , облегчаемого
ингибированием обратного захвата допамина, или физически, например, нормализаци замечаемого симптома, или физиологически, например, нормализаци физического
параметра, или обоих. В еще одном варианте воплощени изобретени «лечение» или
«вылечивание» относитс к задержке развити заболевани , облегчаемого
ингибированием обратного захвата допамина.
В определенных вариантах воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль ввод т пациенту,
предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно, человеку, в качестве
профилактической меры против развити расстройств, облегчаемых ингибированием
обратного захвата допамина. Как используетс в данном описании, «предотвращение» или
«предупреждение» относитс к снижению риска развити расстройств, облегчаемых
ингибированием обратного захвата допамина, или к уменьшению риска рецидива уже
леченого заболевани или восстановленного до нормального состо ни . В одном варианте
воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлемую соль ввод т в качестве профилактической меры пациенту.
Согласно данному варианту воплощени изобретени , пациент может иметь генетическую
предрасположенность к заболеванию, облегчаемому ингибированием обратного захвата
допамина, такую как семейный анамнез биохимического дисбаланса в головном мозге, или
негенетическую предрасположенность к заболеванию, облегчаемому ингибированием
обратного захвата допамина. Соответственно, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут примен тьс дл лечени одних про влений заболеваний, облегчаемых ингибированием обратного захвата
допамина, и предотвращени других.
Заболевани , облегчаемые при применении (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые
соли вл ютс полезными дл лечени или предотвращени эндогенных расстройств,
облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. Подобные расстройства
включают, но не ограничиваютс , расстройства с дефицитом внимани , депрессию,
ожирение, болезнь Паркинсона, тики и расстройства, св занные с наркоманией.
Страница: 8
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Расстройства, облегчаемые ингибированием обратного захвата допамина, не
ограничиваютс специфическими расстройствами, описанными в данном описании, т.к.
большое количество расстройств может про вл тьс при первичном заболевании.
Например, как описано в патенте США № 6132724, выданном на им Blum, расстройство с
дефицитом внимани и гиперактивностью само по себе может про вл тьс в форме
злоупотреблени алкоголем, злоупотреблени лекарственными средствами, обцессивнокомпульсивного поведени , нарушени обучаемости, проблем с чтением, т ги к азартным
играм, маниакальных симптомов, фобий, панических атак, вызывающего
противодействующего поведени , расстройств поведени , учебных проблем в школе,
курени , патологического сексуального поведени , шизоидного поведени , соматизации,
депрессии, нарушений сна, общей тревоги, нер шливости и тиков. Все данные виды
поведени и другие, описанные в данном описании, которые ассоциированы с
расстройствами, облегчаемыми ингибированием обратного захвата допамина, включены
как часть данного изобретени . Кроме того, клинические термины, примен емые в данном
описании дл многих специфических расстройств, могут быть обнаружены в Quick
Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, Forth Edition), The American Psychiatric Association,
Washington, D.C., 1994, 358 pages. Специфические заболевани , определени которых
могут быть обнаружены в данной ссылке, описаны ниже.
Расстройства с дефицитом внимани включают, но не ограничиваютс , расстройство с
дефицитом внимани /гиперактивностью, тип с преобладанием невнимательности;
расстройство с дефицитом внимани /гиперактивностью, тип с преобладанием
гиперактивности-импульсивности; расстройство с дефицитом внимани /гиперактивностью,
смешанный тип; расстройство с дефицитом внимани /гиперактивностью, не обозначенное
иначе (NOS); расстройства поведени ; вызывающие противодействующее расстройство и
расстройства нарушени поведени , не обозначенные иначе (NOS).
Депрессивные расстройства включают, но не ограничиваютс , большое депрессивное
расстройство, рецидивирующее; дистимическое расстройство, депрессивное расстройство,
не обозначенное иначе (NOS); и большое депрессивным расстройством, единственный
эпизод.
Болезнь Паркинсона включает, но не ограничиваетс , паркинсонизм, индуцированный
нейролептиками.
Нарушени , св занные с привыканием, включают, но не ограничиваютс , расстройства
пищевого поведени , импульсивные расстройства контрол , алкоголь-зависимые
расстройства, никотин-зависимые расстройства, амфетамин-зависимые расстройства,
каннабиоид-зависимые расстройства, кокаин-зависимые расстройства, расстройства,
св занные с приемом галлюциногенов, ингал тор-зависимые расстройства и опиоидзависимые расстройства, все из которых далее классифицированы, как представлено ниже.
Расстройства пищевого поведени включают, но не ограничиваютс , нервную булимию,
неочищающий тип, нервную булимию, очищающий тип; и расстройства пищевого
поведени , не обозначенные иначе (NOS).
Импульсивные расстройства контрол включают, но не ограничиваютс , периодическое
взрывное расстройство, клептоманию, пироманию, патологическую т гу к азартным играм,
трихотилломанию и импульсивные расстройства контрол , не обозначенные иначе (NOS).
Алкоголь-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , алкогольиндуцированное психотическое расстройство, с галлюцинаци ми; злоупотребление
алкоголем; алкогольную интоксикацию; прекращение приема алкогол ; делирию при
алкогольной интоксикации; делирию при прекращении приема алкогол ; алкогольиндуцированную персистирующую деменцию; алкоголь-индуцированное персистирующее
нарушение пам ти; алкогольную зависимость; алкоголь-индуцированное психотическое
расстройство, с галлюцинаци ми; алкоголь-индуцированное нарушение настроени ;
алкоголь-индуцированное тревожное расстройство; алкоголь-индуцированную сексуальную
дисфункцию; алкоголь-индуцированное нарушение сна; алкоголь-зависимое расстройство,
Страница: 9
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
не обозначенное иначе (NOS); алкогольную интоксикацию; и прекращение приема
алкогол .
Никотин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , никотиновую
зависимость, прекращение приема никотина и никотин-зависимые расстройства, не
обозначенные иначе (NOS).
Амфетамин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , амфетаминовую
зависимость, амфетаминовую интоксикацию, прекращение приема амфетамина, делирию
при интоксикации амфетамином, амфетамин-зависимое психотическое расстройство с
иллюзи ми, амфетамин-зависимое психотическое расстройство с галлюцинаци ми,
амфетамин-индуцированные расстройства настроени , амфетамин-индуцированные
тревожные расстройства, амфетамин-индуцированную сексуальную дисфункцию,
амфетамин-индуцированные нарушении сна, амфетамин-зависимые расстройства, не
обозначенные иначе (NOS), интоксикацию амфетамином и прекращение приема
амфетамина.
Каннабиоид-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , каннабиоидную
зависимость; злоупотребление каннабиоидами; каннабиоидную интоксикацию; делирию при
каннабиоидной интоксикации; каннабиоид-индуцированное психотическое расстройство, с
иллюзи ми; каннабиоид-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинаци ми;
каннабиоид-индуцированное тревожное расстройство; каннабиоид-зависимое
расстройство, не обозначенное иначе (NOS); и каннабиоидную интоксикацию.
Кокаин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , кокаиновую
зависимость, злоупотребление кокаином, кокаиновую интоксикацию, прекращение приема
кокаина, делирию при интоксикации кокаином, кокаин-индуцированное психотическое
расстройство с иллюзи ми, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с
галлюцинаци ми, кокаин-индуцированные нарушени настроени , кокаин-индуцированные
тревожные расстройства, кокаин-индуцированную сексуальную дисфункцию, кокаининдуцированные нарушени сна, кокаин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе
(NOS), кокаиновую интоксикацию и прекращение приема кокаина.
Расстройства при применении галлюциногенов включают, но не ограничиваютс ,
зависимость от галлюциногенов, злоупотребление галлюциногенами, интоксикацию
галлюциногенами, отмену галлюциногенов, делирию при интоксикации галлюциногенами,
галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с иллюзи ми, галлюциногениндуцированное психотическое расстройство с галлюцинаци ми, галлюциногениндуцированные нарушени настроени , галлюциноген-индуцированные тревожные
расстройства, галлюциноген-индуцированную сексуальную дисфункцию, галлюциногениндуцированные нарушени сна, галлюциноген-зависимые расстройства, не обозначенные
иначе (NOS), интоксикацию галлюциногенами и галлюциногенное расстройство с
персистирующим воспри тием (воспоминани ).
Ингал тор-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , зависимость от
ингал торов; злоупотребление ингал торами; интоксикацию ингал торами; делирию при
интоксикации ингал торами; ингал тор-индуцированное психотическое расстройство с
иллюзи ми; ингал тор-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинаци ми;
ингал тор-индуцированное тревожное расстройство; ингал тор-зависимые расстройства,
не обозначенные иначе (NOS); и интоксикацию ингал торами.
Опиоид-зависимые расстройства включают, но не ограничиваютс , опиоидную
зависимость, злоупотребление опиоидами, опиоидную интоксикацию, делирию при
опиоидной интоксикации, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с
иллюзи ми, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинаци ми,
опиоид-индуцированное тревожное расстройство, опиоид-зависимые расстройства, не
обозначенные иначе (NOS), опиоидную интоксикацию и прекращение приема опиоидов.
Тики включают, но не ограничиваютс , болезнь Туретта, хронические двигательные или
голосовые тики, преход щие тики, тики, не обозначенные иначе (NOS), заикание, аутизм
и соматизированное расстройство.
Страница: 10
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Терапевтическое/профилактическое введение и композици по насто щему
изобретению
Из-за своей активности (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его
фармацевтически приемлемые соли вл ютс особенно полезными в ветеринарии и
медицине. Как описано выше, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его
фармацевтически приемлемые соли вл ютс полезными дл лечени или
предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.
При введении пациенту, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлемые соли предпочтительно ввод т в качестве компонента
композиции, котора необ зательно включает фармацевтически приемлемый наполнитель.
Насто щие композиции, которые включают эффективное количество (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли,
предпочтительно ввод т перорально. Композиции по данному изобретению также можно
вводить любым другим обычным способом, например, путем инфузии или болюсной
инъекции, путем всасывани через эпителиальные или слизисто-кожные покровы
(например, слизистую оболочку полости рта и слизистую оболочку пр мой и тонкой кишки,
и т.д.) и можно вводить вместе с другим биологически активным веществом. Введение
может быть системным или местным. Известны различные системы доставки, например,
инкапсул ци в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы и капсулы, и они могут
примен тьс дл введени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и его
фармацевтически приемлемых солей.
В определенных вариантах воплощени изобретени , насто щие композиции могут
включать (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или одну или несколько
его фармацевтически приемлемых солей.
Способы введени включают, но не ограничиваютс , внутрикожное, внутримышечное,
внутрибрюшинное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, пероральное,
сублингвальное, интраназальное, внутримозговое, интравагинальное, трансдермальное,
ректальное введение, путем ингал ции или местно, особенно в уши, нос, глаза или кожу.
Способ введени оставл етс на выбор специалиста. В большинстве случаев введение
должно приводить к высвобождению (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
или его фармацевтически приемлемой соли в кровоток.
В конкретных вариантах воплощени изобретени желательно вводить (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль
местно. Это может быть достигнуто, например, но не ограничива сь этим, путем местной
инфузии во врем хирургической операции, местного применени , например, с раневой
пов зкой после хирургического вмешательства, путем инъекции, посредством катетера,
посредством суппозитори , или посредством имплантата, указанный имплантат состоит из
пористого, непористого или гелеобразного материала включа мембраны, такие как
сиалоэластичные мембраны или волокна.
В определенных вариантах воплощени изобретени может быть желательно доставить
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую
соль в центральную нервную систему любым подход щим путем, включа интравентрикул рную, интратекальную и эпидуральную инъекции. Интравентрикул рна инъекци может быть осуществлена при помощи интравентрикул рного катетера,
например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Ommaya.
Также может примен тьс легочное введение, например, с применением ингал тора или
небулайзера и препаративных форм с аэрозолирующим агентом, или посредством
перфузии в фторуглероде или синтетическом легочном сурфактанте. В определенных
вариантах воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и
его фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены в виде суппозитори , с
применением обычных св зующих веществ и растворителей, таких как триглицериды.
В другом варианте воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены в пузырьке,
Страница: 11
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
в частности, липосоме (см. Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., в
Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler
(eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, pp. 317-327;
особенно см. там же).
В еще одном варианте воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены с помощью
систем регулируемого высвобождени (см., например, Goodson, в Medical Applications of
Controlled Release, выше, vol.2, pp. 115-138 (1984)). Могут примен тьс другие
системы регулируемого высвобождени , обсуждаемые в обзоре Langer, 1990, Science 249:
1527-1533. В одном варианте воплощени изобретени , может примен тьс помпа (см.
Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al.,
1980, Surgery 88: 507, Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). В другом
варианте воплощени изобретени могут примен тьс полимерные материалы (см. Medical
Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton,
Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance,
Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol.
Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228: 190;
During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989. J. Neurosurg. 71:105). В еще
одном варианте воплощени изобретени , система регулируемого высвобождени может
быть помещена вблизи от мишени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или
его фармацевтически приемлемой соли, например, в спинном или головном мозге,
вследствие этого требуетс только часть системной дозы.
Насто щие композиции могут необ зательно включать подход щее количество
фармацевтически приемлемого растворител с целью обеспечени формы дл правильного введени пациенту.
В конкретном варианте воплощени изобретени , термин «фармацевтически
приемлемый» обозначает утвержденный регулирующим ведомством Федерального
правительства или правительства штата, или перечисленный в Фармакопее США или
других признанных фармакопе х дл применени у животных, млекопитающих и особенно
у людей. Термин «наполнитель» относитс к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или
носителю, с которым ввод т соединение по данному изобретению. Такими
фармацевтическими наполнител ми могут быть жидкости, такие как вода и масла, включа таковые нефт ного, животного, растительного или синтетического происхождени , такие
как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло или подобные.
Фармацевтическими наполнител ми могут быть физиологический раствор, гуммиарабик,
желатин, крахмалова паста, тальк, кератин, коллоидный кремнезем, мочевина и
подобные. Кроме того, могут примен тьс вспомогательные, стабилизирующие,
загущающие, смазывающие и крас щие агенты. При введении пациенту, фармацевтически
приемлемые наполнители предпочтительно вл ютс стерильными. Вода вл етс предпочтительным наполнителем, когда соединени по изобретению ввод т внутривенно.
Физиологические растворы и водна декстроза и растворы глицерина также могут
примен тьс в виде жидких наполнителей, особенно дл инъекционных растворов.
Подход щие фармацевтические наполнители также включают эксципиенты, такие как
крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель,
стеарат натри , моностеарат глицерина, тальк, хлорид натри , сухое обезжиренное
молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и подобные. Насто щие композиции, при
желании, также могут содержать незначительное количество увлажн ющих или
эмульгирующих агентов или агентов регулировани рН.
Насто щие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсии, таблеток,
пилюль, шариков, капсул, капсул, содержащих жидкость, порошков, композиций
продолжительного высвобождени , суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев,
суспензий или любых других форм, подход щих дл применени . В одном варианте
воплощени изобретени , фармацевтически приемлемым носителем вл етс капсула (см.
Страница: 12
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
патент США № 5698155). Другие примеры подход щих фармацевтических носителей
описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack
Publishing Co. Easton, PA, 19 th ed., 1955, pp. 1447 to 1676, включенном в данное
описание в виде ссылки.
В предпочтительном варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлема соль изготовлены в
соответствии с обычными методиками в виде фармацевтической композиции, подход щей
дл перорального введени человеку. Композиции дл перорального введени могут быть
представлены, например, в форме таблеток, пастилок, водных или масл ных суспензий,
гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции дл перорального введени могут содержать один или более агентов, например,
подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как
м та перечна , винтергриновое масло или вишн ; красители и консерванты, дл получени фармацевтически при тной на вкус композиции. Более того, композиции в форме таблеток
или пилюль могут быть покрыты оболочкой дл замедлени расщеплени и всасывани в
желудочно-кишечном тракте, обеспечива непрерывное действие в течение длительного
периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически
активное движущее соединение также вл ютс подход щими дл композиций, вводимых
перорально. В данных последних носител х, жидкость из среды, окружающей капсулу,
поглощаетс движущим соединением, которое разбухает и вытесн ет агент или
композицию агента через отверстие. Данные устройства доставки могут обеспечивать по
существу профил доставки нулевого пор дка в отличие от пиковых профилей композиций
немедленного высвобождени . Также может примен тьс вещество с временной
задержкой, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции дл перорального применени могут включать стандартные наполнители, такие как маннит,
лактоза, крахмал, стеарат магни , сахарин натри , целлюлоза и карбонат магни . Такие
наполнители предпочтительно вл ютс фармацевтическими. Как правило, композиции
дл внутривенного введени включают стерильный изотонический водный буфер. При
необходимости композиции могут также включать солюбилизирующий агент.
В другом варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан и его фармацевтически приемлема соль могут быть изготовлены дл внутривенного введени . Композиции дл внутривенного введени могут необ зательно
содержать местный анестезирующий агент, такой как лидокаин, дл уменьшени боли в
месте инъекции. Как правило, ингредиенты поставл ютс как отдельно, так и смешанными
в стандартной лекарственной форме, например, в виде лиофилизированного порошка или
безводного концентрата в герметически закупоренном контейнере, таком как ампула или
маленький пакет, показывающий количество активного агента. Когда (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль
ввод т путем инфузии, он может быть снабжен, например, инфузионным флаконом,
содержащим стерильную фармацевтическую воду или физиологический раствор. Когда (-)1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль
ввод т путем инъекции, может быть представлена ампула со стерильной водой дл инъекций или физиологическим раствором, так, чтобы ингредиенты можно было смешать
перед введением.
Количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, которое вл етс эффективным в лечении
определенных заболеваний или состо ний, описанных в данном описании, зависит от
природы расстройства или состо ни , и может быть определено стандартными
клиническими методиками. Кроме того, исследовани in vitro и in vivo необ зательно
могут примен тьс дл облегчени поиска оптимального диапазона доз. Определенность
примен емой дозы также зависит от пути введени и т жести заболевани или
расстройства, и должна определ тьс по решению практикующего врача и в силу
обсто тельств дл каждого пациента. Однако диапазон подход щих доз дл перорального
Страница: 13
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
введени обычно составл ет от около 0,001 мг до около 200 мг (-)-1-(3,4-дихлорфенил)3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм
массы тела в сутки. В специфических вариантах воплощени изобретени , пероральна доза составл ет от около 0,01 миллиграмма до около 100 миллиграммов на килограмм
массы тела в сутки, более предпочтительно от около 0,1 миллиграмма до около 75
миллиграммов на килограмм массы тела в сутки, более предпочтительно, от около 0,5
миллиграммов до около 50 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки и еще более
предпочтительно, от около 1 миллиграмма до около 30 миллиграммов на килограмм массы
тела в сутки. В другом варианте воплощени изобретени , пероральна доза составл ет
от около 1 миллиграмма до около 3 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в
сутки. В другом варианте воплощени изобретени пероральна доза составл ет от около
0,1 миллиграмма до около 2 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела один или два
раза в сутки. Дозы, описанные в данном описании, относ тс к общему вводимому
количеству; то есть, при введении (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
и/или одной или более его фармацевтически приемлемых солей предпочтительные дозы
соответствуют общему вводимому количеству. Пероральные композиции предпочтительно
содержат от около 10% до около 95% активного ингредиента по массе.
Подход щий диапазон доз дл внутривенного (в/в) введени составл ет от около 0,01
миллиграмма до около 100 миллиграмм на килограмм массы тела в сутки, от около 0,1
миллиграмма до около 35 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки и от около 1
миллиграмма до около 10 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки. Подход щий
диапазон доз дл интраназального введени обычно составл ет от около 0,01 пг/кг массы
тела в сутки до около 1 мг/кг массы тела в сутки. Суппозитории обычно содержат от
около 0,01 миллиграмма до около 50 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в
сутки и включает активный ингредиент в диапазоне от около 0,5% до около 10 мас.%.
Рекомендуемые дозировки дл интрадермального, внутримышечного,
интраперитонеального, подкожного, эпидурального, сублингвального, интрацеребрального,
интравагинального, трансдермального введени или дл введени ингал цией наход тс в
диапазоне от около 0,001 миллиграмма до около 200 миллиграммов на килограмм массы
тела в сутки. Подход щие дозы дл местного введени наход тс в диапазоне от около
0,001 миллиграмма до около 1 миллиграмма, в зависимости от области введени .
Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных в
тест-системах in vitro или на модел х животных. Подобные модели животных и системы
хорошо известны в данной области.
Данное изобретение также обеспечивает фармацевтические упаковки или наборы,
включающие один или несколько резервуаров, содержащих (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Необ зательно, к
такому контейнеру(ам) может быть приложена аннотаци в форме, предписанной
правительственным агентством, регулирующим производство, применение и продажу
фармацевтических или биологических продуктов, данна аннотаци отражает утверждение
агентством производства, применени и продажи дл введени человеку. В определенном
варианте воплощени изобретени , набор содержит (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и/или одну или более его фармацевтически приемлемую соль. В другом
варианте воплощени изобретени , набор включает лечебное средство и (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль.
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые
соли перед применением человеку предпочтительно оценивают in vitro или in vivo в
отношении желаемой лечебной или профилактической активности. Например, анализ in
vitro может примен тьс дл определени вл етс ли предпочтительным вводить (-)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его фармацевтически приемлемую соль
Страница: 14
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
и/или другое лекарственное средство. Системы моделей животных могут примен тьс дл доказательства безопасности и эффективности.
Другие способы известны специалисту в данной области и ход т в объем данного
изобретени .
Комбинированна терапи В определенных вариантах воплощени насто щего изобретени , (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлема соль может
примен тьс в комбинированной терапии с, по меньшей мере, одним лекарственным
средством. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль и другое лекарственное средство могут действовать аддитивно или,
более предпочтительно, синергически. В предпочтительном варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлемую соль ввод т одновременно с введением другого лекарственного средства,
которое может быть частью той же композиции или также находитьс в составе другой
композиции, отличающейс от таковой, включающей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Другое лекарственное средство
может быть полезным дл лечени и/или предотвращени (как определено в данном
описании) вторичных заболеваний, возникающих в результате расстройств, облегчаемых
ингибированием обратного захвата допамина. В другом варианте воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлемую соль ввод т до или после введени другого лекарственного
средства. Так как многие расстройства, дл которых (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли вл ютс полезными,
представл ют собой хронические расстройства, в одном варианте воплощени изобретени комбинированна терапи включает чередование введени композиции,
включающей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлемую соль, и композиции, включающей другое лекарственное средство.
Длительность введени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, его
фармацевтически приемлемой соли или другого лекарственного средства может быть,
например, один мес ц, три мес ца, шесть мес цев, год или более продолжительные
периоды, такие как продолжительность жизни человека. В определенных вариантах
воплощени изобретени , когда (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или
его фармацевтически приемлемую соль ввод т одновременно с другим лекарственным
средством, которое потенциально может вызывать нежелательные побочные эффекты,
включа , но, не ограничива сь, токсичность, другое лекарственное средство можно
вводить в дозе, котора находитс ниже порога, при котором про вл етс побочный
эффект.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, примен емый при расстройстве с
дефицитом внимани . Полезные агенты, примен емые при расстройстве с дефицитом
внимани включают, но не ограничиваютс , метилфенидат; декстраамфетамин;
трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, дезипрамин и нортриптилин; и
психостимул торы, такие как пемолин и деанол.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, примен емый при расстройствах,
вызванных наркоманией. Полезные агенты, примен емые при расстройствах, вызванных
наркоманией, включают, но не ограничиваютс , трициклические антидепрессанты,
ингибиторы МАО; антагонисты глютамата, такие как кетамин HCl, декстраметорфан,
тартрат дексторфана и дизоцилпин (МК801); распадающиес ферменты, такие как
анестетики и антагонисты аспартата; агонисты GABA, такие как баклофен и мусцимол HBr;
блокаторы обратного захвата; блокаторы распадающихс ферментов; агонисты глутамата,
такие как D-циклосерин, карбоксифенилглицин, L-глютаминова кислота и цис-пиперидин2,3-дикарбонова кислота; агонисты аспартата; антагонисты GABA, такие как габазин (SR95531), саклофен, бикукуллин, пикротоксин и (+) апоморфин HCl; и антагонисты
допамина, такие как спиперон HCl, галоперидол и (-)сульпирид.
Страница: 15
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Другим терапевтическим агентом может быть антиалкогольный агент. Полезные
антиалкогольные агенты включают, но не ограничиваютс , дисульфирам и налтрексон.
Другим терапевтическим агентом может быть антиникотиновый агент. Полезные
антиникотиновые агенты включают, но не ограничиваютс , клонидин.
Другим терапевтическим агентом может быть антиопиоидный агент. Полезные
антиопиоидные агенты включают, но не ограничиваютс , метадон, клонидин, лофексидин,
левометадилацетат HCl, налтрексон и бупренорфин.
Другим терапевтическим агентом может быть антикокаиновый агент. Полезные
антикокаиновые агенты включают, но не ограничиваютс , дезипрамин, амантадин,
флуоксидин и бупренорфин.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, подавл ющий аппетит. Полезные
агенты, подавл ющие аппетит, включают, но не ограничиваютс , фенлурамин,
фенилпропаноламин и мазиндол.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, действующий против диэтиламина
лизергиновой кислоты («анти-ЛСД»). Полезные анти-ЛСД агенты включают, но не
ограничиваютс , диазепам.
Другим терапевтическим агентом может быть антифенциклидиновый агент («антиФЦД»). Полезные анти-ФЦД агенты включают, но не ограничиваютс , галоперидол.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, примен емый при болезни
Паркинсона. Полезные агенты, примен емые при болезни Паркинсона, включают, но не
ограничиваютс , предшественники допамина, такие как леводопа, L-фенилаланин и Lтирозин; нейропротективные агенты; агонисты допамина; ингибиторы обратного захвата
допамина; антихолинергические средства, такие как амантадин и мемантин; и 1,3,5тризамещенные адамантаны, такие как 1-амино-3,5-адамантан (патент США № 4122193,
выданный на им Sherm et al.).
Другим терапевтическим агентом может быть антидепрессант. Полезные
антидепрессанты включают, но не ограничиваютс , амитриптилин, кломипрамин, доксепин,
имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин,
протрипилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сетралин, венлафаксин, бупропион,
нефазодон, тразодон, фенелзин, транилципромин и селегилин.
Другим терапевтическим агентом может быть седативные средства. Полезные
седативные средства включают, но не ограничиваютс , бензодиазепины, такие как
альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам,
оксазепам и празепам; небензодиазепиновые агенты, такие как буспирон; и
транквилизаторы, такие как барбитураты.
Другим терапевтическим агентом может быть антипсихотическое лекарственное
средство. Полезные антипсихотические лекарственные средства включают, но не
ограничиваютс , фенотиазины, такие как хлорпромазин, бесилат мезоридазина,
тиоридазин, малеат ацетофеназина, флуфеназин, перфеназин и трифторперазин;
тиоксантены, такие как хлорпротиксен и тиотиксен; и другие гетероциклические
соединени , такие как клозапин, галоперидол, локсапин, молиндон, пимозид и
рисперидон. Предпочтительные антипсихотические лекарственные средства включают
хлорпромазин HCl, тиоридазин HCl, флуфеназин HCl, тиотиксен HCl и молиндон HCl.
Другим терапевтическим агентом может быть лекарственное средство, примен емое при
ожирении. Полезные лекарственные средства, примен емые при ожирении, включают, но
не ограничиваютс , агонисты ? -адренергических рецепторов, предпочтительно
агонисты ? -3 рецепторов, такие как, но не ограничива сь ими, фенфлурамин;
дексфенфлурамин; сибутрамин; бупропион; флуоксетин; фентермин; амфетамин;
метамфетамин; декстроамфетамин; бензфетамин; фендиметразин; диэтилпропион;
мазиндол; фенилпропаноламин; ингибиторы обратного захвата норадреналинасеротонина, такие как сибутрамин; и ингибиторы панкреатической липазы, такие как
орлистат.
Пример: гидрохлорид (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
Страница: 16
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
К 279 г гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана,
полученного с использованием способов, описанных Epstein et al., в J. Med. Chem., 24:
481-490 (1981) добавл ли 7 мл смеси гексан:изопропиловый спирт 9:1, затем 8 капель
диэтиламина. К полученной смеси по капл м добавл ли изопропиловый спирт до
получени раствора. Полученный раствор концентрировали до объема 6 мл с
использованием тока газообразного гели , и шесть порций концентрата по 1 мл
подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием прибора
дл ВЭЖХ, снабженного колонкой 1 см х 25 см Daicel CHIRALPACK AD (Chiral
Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania). Элюирование проводили при температуре
окружающей среды с использованием раствора гексан:изопропиловый спирт 95:5 (об/об),
содержащего 0,05% диэтиламина в качестве подвижной фазы при скорости потока 6
мл/мин. Фракцию, элюируемую на около 26,08-34 минутах, собирали и концентрировали с
получением первого осадка, который раствор ли в минимальном количестве этилацетата.
С использованием тока азота, раствор этилацетата выпаривали с получением второго
осадка, который раствор ли в 1 мл диэтилового эфира. К раствору диэтилового эфира
добавл ли 1 мл диэтилового эфира, насыщенного газообразной хлористоводородной
кислотой. Полученный осадок, который отфильтровывали, промывали 2 мл диэтилового
эфира и сушили с получени 33 мг гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексана в 88% энантиомерном избытке. Данное вещество повторно очищали,
использу услови хроматографии, описанные выше. Фракцию, элюируемую на 28-34
минутах концентрировали, подкисл ли и сушили, как описано выше, с получением 16 мг
гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана: оптическое
вращение [?] 25 =-56° в метаноле при 2 мг/мл; 99,1% энантиомерный избыток.
D
25
30
35
40
45
50
Пример: сравнение активности (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCL
в анализе св зывани транспортеров допамина, норадреналина и серотонина
Ингибирующую активность гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана в отношении захвата допамина, норадреналина и серотонина сравнивали с таковой
гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с применением
стандартного анализа св зывани транспортера допамина.
Материалы и методы
Анализ транспортеров допамина
Анализ св зывани транспортеров захвата допамина проводили в соответствии со
способами, описанными Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 и Javitch et
al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. Источником рецепторов вл лись мембраны
полосатого тела морских свинок; радиоактивным лигандом вл лс [ 3Н]WIN 35,428
(DuPont-NEH, Boston, Massachusetts) (60-87 Ки/ммоль) в конечной концентрации лиганда
2,0 нмоль; неспецифической детерминантой вл лс 1 мкМ дигидрохлорид 1-[2-[бис(4фторфенил)метокси]этил]-4-[3-фенилпропил]пиперазина ("GBR 12909"), высокоаффинный
ингибитор обратного захвата допамина; контрольным соединением вл лс также GBR
12909. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в соответствии
со способом примера, выше. Реакции проводили в 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем
120 мМ NaCl, при 0°С в течение двух часов. Реакцию завершали быстрой вакуумной
фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами,
определ ли и сравнивали с контрольными значени ми с целью обнаружени взаимодействий тестируемого соединени с участками захвата допамина. Данные
представлены в таблице 1 ниже.
Анализ транспортеров норадреналина
Анализ св зывани транспортеров норадреналина проводили в соответствии со
способами, описанными Raisman et al., 1982, Eur. Jrnl. Pharmacol. 78:345-351 и Langer
et al., 1981, Eur. Jrnl. Pharmacol. 72:423. Источником рецепторов вл лись мембраны
переднего мозга крыс; радиоактивным лигандом вл лс [ 3Н]низоксетин (60-85 Ки/ммоль)
в конечной концентрации лиганда 1,0 нМ; неспецифической детерминантой вл лс 1 мкМ
Страница: 17
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
дезипрамин («DMI»), высокоаффинный ингибитор обратного захвата норадреналина;
контрольным соединением вл лс дезипрамин («DMI»), имипрамин, амитриптилин или
низоксетин. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в
соответствии со способом примера, описанного выше. Реакции проводили в 50 мМ TRISHCl (рН 7,4), содержащем 300 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при 0°С-4°С в течение четырех часов.
Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах.
Радиоактивность, захваченную фильтрами, определ ли и сравнивали с контрольными
значени ми с целью обнаружени взаимодействий тестируемого соединени с участками
захвата норадреналина. Данные представлены в таблице 2 ниже.
Анализ транспортеров серотонина
Анализ св зывани транспортеров серотонина проводили в соответствии со способами,
описанными D'Amato et al., 1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther. 242:364-371 и Brown et
al., 1986, Eur. Jrnl. Pharmocol. 123:161-165. Источником рецепторов вл лись мембраны
тромбоцитов человека; радиоактивным лигандом вл лс [ 3Н]циталопрам (70-87 Ки/ммоль)
в конечной концентрации лиганда 0,7 нМ; неспецифической детерминантой вл лс 1 мкМ
кломипрамин, высокоаффинный ингибитор обратного захвата серотонина; контрольным
соединением вл лс имипрамин. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl
получали в соответствии со способом примера, описанного выше. Реакции проводили в 50
мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при 25°С в течение одного
часа. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых
фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами, определ ли и сравнивали с
контрольными значени ми с целью обнаружени взаимодействий тестируемого соединени с участками захвата серотонина. Данные представлены в таблице 3 ниже.
Результаты
25
ТАБЛИЦА 1:
Анализ св зывани транспортера допамина
Соединение
Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 2,61 х 10 -7
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 1,54 х 10 -7
GBR 12909
1,16 х 10 -8
30
ТАБЛИЦА 2:
Анализ св зывани транспортера норадреналина
Соединение
Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl
N/A
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 1,42 х 10 -7
35
Дезимипрамин HCl ("DMI")
1,13 х 10 -9
N/A - нет измеримой аффинности
ТАБЛИЦА 3:
Анализ св зывани транспортера серотонина
40
Соединение
Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl
N/A
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 1,87 х 10 -7
Имипрамин HCl ("DMI")
45
50
2,64 х 10 -8
N/A - нет измеримой аффинности
Данные в таблице 1 показывают, что как (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан HCl, так и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеют аффинность
к участкам захвата допамина. Напротив, данные в таблицах 2 и 3 показывают, что (±)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеет аффинность к участкам захвата
норадреналина и серотонина, тогда как (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан HCl не имеет измеримой аффинности к участкам захвата норадреналина и
серотонина. Хот (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеет более
высокую св зывающую аффинность к участку обратного захвата допамина, чем (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl, применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3Страница: 18
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
азабицикло[3.1.0]гексана HCl может быть более полезным, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана HCl дл ингибировани обратного захвата допамина, из-за его
специфичности в отношении ингибировани обратного захвата допамина. Другими
словами, применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCl может
предотвращать нежелательные побочные эффекты, св занные с ингибированием захвата
норадреналина и серотонина, такие как гипертензи и сексуальна дисфункци ,
соответственно.
Успешное ингибирование обратного захвата св зано с лечением расстройств с
дефицитом внимани , депрессии, ожирени , болезни Паркинсона, тиков и расстройств,
св занных с наркоманией (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22; Noble, 1994,
Alcohol Supp. 2:35-43; и Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141). Из-за его
специфичности в отношении ингибировани захвата допамина, (-)-1-(3,4-дихлорфнеил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлема соль, вл етс более
полезным, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль дл лечени или предотвращени у пациента
расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.
Рамки насто щего изобретени не ограничиваютс специфическими вариантами
воплощени изобретени , описанными в примерах, которые вл ютс иллюстраци ми
некоторых аспектов изобретени , и любыми вариантами воплощени изобретени , которые
вл ютс функционально равноценными, и вход т в объем насто щего изобретени .
Действительно, различные модификации данного изобретени в добавлении к показанным
и описанным в данном описании, оказываютс очевидными дл специалиста в данной
области и попадают в объем приложенной формулы изобретени .
Цитировано некоторое количество ссылочных документов, полное раскрытие которых
включено в данное описание в виде ссылки.
Формула изобретени 1. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль, имеющие не более чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)энантиомера.
2. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль по п.1, имеющие не более чем 2% мас./мас. соответствующего (+)энантиомера.
3. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль по п.1, имеющие не более чем 1% мас./мас. соответствующего (+)энантиомера.
4. Композици , включающа эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющие не более
чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера и фармацевтически приемлемый
носитель или наполнитель, пригодна дл лечени или предотвращени расстройств,
облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.
5. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, имеющие не более чем 5% мас./мас. его
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного
захвата допамина.
6. Применение по п.5, где (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль имеет не более чем 2% мас./мас. соответствующего (+
)-энантиомера.
7. Применение по п.5, где (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль имеет не более чем 1% мас./мас. соответствующего (+
)-энантиомера.
8. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
Страница: 19
CL
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного
захвата допамина, где расстройство выбирают из группы, состо щей из расстройства с
дефицитом внимани , депрессии, ожирени , болезни Паркинсона и тиков.
9. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного
захвата допамина, где расстройством вл етс наркомани .
10. Применение по п.8, где расстройство с дефицитом внимани выбирают из группы,
состо щей из расстройства с дефицитом внимани /гиперактивностью, тип с
преобладанием невнимательности, расстройства с дефицитом
внимани /гиперактивностью, тип с преобладанием гиперактивности-импульсивности,
расстройства с дефицитом внимани /гиперактивностью, смешанный тип, расстройств
поведени и противодействующего вызывающего расстройства.
11. Применение по п.8, где депрессию выбирают из группы, состо щей из большого
депрессивного расстройства, рецидивирующего, дистимического расстройства и большого
депрессивного расстройства, единственный эпизод.
12. Применение по п.8, где болезнью Паркинсона вл етс паркинсонизм,
индуцированный нейролептиками.
13. Применение по п.8, где тик выбирают из группы, состо щей из болезни Туретта,
хронического двигательного расстройства, голосового тика, преход щего тика, заикани ,
аутизма и соматизированного расстройства.
14. Применение по п.9, где наркоманию выбирают из группы, состо щей из расстройств
пищевого поведени , импульсивного контролируемого расстройства, алкоголь-зависимых
расстройств, никотин-зависимых расстройств, амфетамин-зависимых расстройств,
каннабиоид-зависимых расстройств, кокаин-зависимых расстройств, расстройств,
св занных с применением галлюциногенов, ингал тор-зависимых расстройств и опиоидзависимых расстройств.
15. Способ получени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана по п.1,
включающий стадии
(a) пропускани раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан; и
(b) пропускани первой фракции над стационарной хиральной
полисахаридной фазой дл получени второй фракции, содержащей (-)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, имеющий не более чем 5%
мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера.
16. Способ по п.15, кроме того, включающий стадию (с)
концентрировани второй фракции.
17. Способ получени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана по п.1,
включающий стадии
(a) пропускани раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан;
(b) концентрировани первой фракции дл получени осадка;
(c) пропускани раствора органического элюента и осадка над стационарной хиральной
полисахаридной фазой дл получени второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, имеющий не более чем 5% мас./мас. его
соответствующего (+)-энантиомера.
18. Способ по п.17, кроме того, включающий стадию (d) концентрировани второй
Страница: 20
RU 2 300 522 C2
5
фракции.
19. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, выбранных из группы, состо щей из
расстройства, св занного с дефицитом внимани , депрессии, ожирени , болезни
Паркинсона, расстройства, св занного с наркоманией и тика.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 21
? введени оставл етс на выбор специалиста. В большинстве случаев введение
должно приводить к высвобождению (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
или его фармацевтически приемлемой соли в кровоток.
В конкретных вариантах воплощени изобретени желательно вводить (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль
местно. Это может быть достигнуто, например, но не ограничива сь этим, путем местной
инфузии во врем хирургической операции, местного применени , например, с раневой
пов зкой после хирургического вмешательства, путем инъекции, посредством катетера,
посредством суппозитори , или посредством имплантата, указанный имплантат состоит из
пористого, непористого или гелеобразного материала включа мембраны, такие как
сиалоэластичные мембраны или волокна.
В определенных вариантах воплощени изобретени может быть желательно доставить
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую
соль в центральную нервную систему любым подход щим путем, включа интравентрикул рную, интратекальную и эпидуральную инъекции. Интравентрикул рна инъекци может быть осуществлена при помощи интравентрикул рного катетера,
например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Ommaya.
Также может примен тьс легочное введение, например, с применением ингал тора или
небулайзера и препаративных форм с аэрозолирующим агентом, или посредством
перфузии в фторуглероде или синтетическом легочном сурфактанте. В определенных
вариантах воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и
его фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены в виде суппозитори , с
применением обычных св зующих веществ и растворителей, таких как триглицериды.
В другом варианте воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены в пузырьке,
Страница: 11
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
в частности, липосоме (см. Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., в
Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler
(eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, pp. 317-327;
особенно см. там же).
В еще одном варианте воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены с помощью
систем регулируемого высвобождени (см., например, Goodson, в Medical Applications of
Controlled Release, выше, vol.2, pp. 115-138 (1984)). Могут примен тьс другие
системы регулируемого высвобождени , обсуждаемые в обзоре Langer, 1990, Science 249:
1527-1533. В одном варианте воплощени изобретени , может примен тьс помпа (см.
Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al.,
1980, Surgery 88: 507, Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). В другом
варианте воплощени изобретени могут примен тьс полимерные материалы (см. Medical
Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton,
Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance,
Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol.
Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228: 190;
During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989. J. Neurosurg. 71:105). В еще
одном варианте воплощени изобретени , система регулируемого высвобождени может
быть помещена вблизи от мишени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или
его фармацевтически приемлемой соли, например, в спинном или головном мозге,
вследствие этого требуетс только часть системной дозы.
Насто щие композиции могут необ зательно включать подход щее количество
фармацевтически приемлемого растворител с целью обеспечени формы дл правильного введени пациенту.
В конкретном варианте воплощени изобретени , термин «фармацевтически
приемлемый» обозначает утвержденный регулирующим ведомством Федерального
правительства или правительства штата, или перечисленный в Фармакопее США или
других признанных фармакопе х дл применени у животных, млекопитающих и особенно
у людей. Термин «наполнитель» относитс к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или
носителю, с которым ввод т соединение по данному изобретению. Такими
фармацевтическими наполнител ми могут быть жидкости, такие как вода и масла, включа таковые нефт ного, животного, растительного или синтетического происхождени , такие
как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло или подобные.
Фармацевтическими наполнител ми могут быть физиологический раствор, гуммиарабик,
желатин, крахмалова паста, тальк, кератин, коллоидный кремнезем, мочевина и
подобные. Кроме того, могут примен тьс вспомогательные, стабилизирующие,
загущающие, смазывающие и крас щие агенты. При введении пациенту, фармацевтически
приемлемые наполнители предпочтительно вл ютс стерильными. Вода вл етс предпочтительным наполнителем, когда соединени по изобретению ввод т внутривенно.
Физиологические растворы и водна декстроза и растворы глицерина также могут
примен тьс в виде жидких наполнителей, особенно дл инъекционных растворов.
Подход щие фармацевтические наполнители также включают эксципиенты, такие как
крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель,
стеарат натри , моностеарат глицерина, тальк, хлорид натри , сухое обезжиренное
молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и подобные. Насто щие композиции, при
желании, также могут содержать незначительное количество увлажн ющих или
эмульгирующих агентов или агентов регулировани рН.
Насто щие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсии, таблеток,
пилюль, шариков, капсул, капсул, содержащих жидкость, порошков, композиций
продолжительного высвобождени , суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев,
суспензий или любых других форм, подход щих дл применени . В одном варианте
воплощени изобретени , фармацевтически приемлемым носителем вл етс капсула (см.
Страница: 12
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
патент США № 5698155). Другие примеры подход щих фармацевтических носителей
описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack
Publishing Co. Easton, PA, 19 th ed., 1955, pp. 1447 to 1676, включенном в данное
описание в виде ссылки.
В предпочтительном варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлема соль изготовлены в
соответствии с обычными методиками в виде фармацевтической композиции, подход щей
дл перорального введени человеку. Композиции дл перорального введени могут быть
представлены, например, в форме таблеток, пастилок, водных или масл ных суспензий,
гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции дл перорального введени могут содержать один или более агентов, например,
подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как
м та перечна , винтергриновое масло или вишн ; красители и консерванты, дл получени фармацевтически при тной на вкус композиции. Более того, композиции в форме таблеток
или пилюль могут быть покрыты оболочкой дл замедлени расщеплени и всасывани в
желудочно-кишечном тракте, обеспечива непрерывное действие в течение длительного
периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически
активное движущее соединение также вл ютс подход щими дл композиций, вводимых
перорально. В данных последних носител х, жидкость из среды, окружающей капсулу,
поглощаетс движущим соединением, которое разбухает и вытесн ет агент или
композицию агента через отверстие. Данные устройства доставки могут обеспечивать по
существу профил доставки нулевого пор дка в отличие от пиковых профилей композиций
немедленного высвобождени . Также может примен тьс вещество с временной
задержкой, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции дл перорального применени могут включать стандартные наполнители, такие как маннит,
лактоза, крахмал, стеарат магни , сахарин натри , целлюлоза и карбонат магни . Такие
наполнители предпочтительно вл ютс фармацевтическими. Как правило, композиции
дл внутривенного введени включают стерильный изотонический водный буфер. При
необходимости композиции могут также включать солюбилизирующий агент.
В другом варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан и его фармацевтически приемлема соль могут быть изготовлены дл внутривенного введени . Композиции дл внутривенного введени могут необ зательно
содержать местный анестезирующий агент, такой как лидокаин, дл уменьшени боли в
месте инъекции. Как правило, ингредиенты поставл ютс как отдельно, так и смешанными
в стандартной лекарственной форме, например, в виде лиофилизированного порошка или
безводного концентрата в герметически закупоренном контейнере, таком как ампула или
маленький пакет, показывающий количество активного агента. Когда (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль
ввод т путем инфузии, он может быть снабжен, например, инфузионным флаконом,
содержащим стерильную фармацевтическую воду или физиологический раствор. Когда (-)1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль
ввод т путем инъекции, может быть представлена ампула со стерильной водой дл инъекций или физиологическим раствором, так, чтобы ингредиенты можно было смешать
перед введением.
Количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, которое вл етс эффективным в лечении
определенных заболеваний или состо ний, описанных в данном описании, зависит от
природы расстройства или состо ни , и может быть определено стандартными
клиническими методиками. Кроме того, исследовани in vitro и in vivo необ зательно
могут примен тьс дл облегчени поиска оптимального диапазона доз. Определенность
примен емой дозы также зависит от пути введени и т жести заболевани или
расстройства, и должна определ тьс по решению практикующего врача и в силу
обсто тельств дл каждого пациента. Однако диапазон подход щих доз дл перорального
Страница: 13
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
введени обычно составл ет от около 0,001 мг до около 200 мг (-)-1-(3,4-дихлорфенил)3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм
массы тела в сутки. В специфических вариантах воплощени изобретени , пероральна доза составл ет от около 0,01 миллиграмма до около 100 миллиграммов на килограмм
массы тела в сутки, более предпочтительно от около 0,1 миллиграмма до около 75
миллиграммов на килограмм массы тела в сутки, более предпочтительно, от около 0,5
миллиграммов до около 50 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки и еще более
предпочтительно, от около 1 миллиграмма до около 30 миллиграммов на килограмм массы
тела в сутки. В другом варианте воплощени изобретени , пероральна доза составл ет
от около 1 миллиграмма до около 3 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в
сутки. В другом варианте воплощени изобретени пероральна доза составл ет от около
0,1 миллиграмма до около 2 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела один или два
раза в сутки. Дозы, описанные в данном описании, относ тс к общему вводимому
количеству; то есть, при введении (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
и/или одной или более его фармацевтически приемлемых солей предпочтительные дозы
соответствуют общему вводимому количеству. Пероральные композиции предпочтительно
содержат от около 10% до около 95% активного ингредиента по массе.
Подход щий диапазон доз дл внутривенного (в/в) введени составл ет от около 0,01
миллиграмма до около 100 миллиграмм на килограмм массы тела в сутки, от около 0,1
миллиграмма до около 35 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки и от около 1
миллиграмма до около 10 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки. Подход щий
диапазон доз дл интраназального введени обычно составл ет от около 0,01 пг/кг массы
тела в сутки до около 1 мг/кг массы тела в сутки. Суппозитории обычно содержат от
около 0,01 миллиграмма до около 50 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в
сутки и включает активный ингредиент в диапазоне от около 0,5% до около 10 мас.%.
Рекомендуемые дозировки дл интрадермального, внутримышечного,
интраперитонеального, подкожного, эпидурального, сублингвального, интрацеребрального,
интравагинального, трансдермального введени или дл введени ингал цией наход тс в
диапазоне от около 0,001 миллиграмма до около 200 миллиграммов на килограмм массы
тела в сутки. Подход щие дозы дл местного введени наход тс в диапазоне от около
0,001 миллиграмма до около 1 миллиграмма, в зависимости от области введени .
Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных в
тест-системах in vitro или на модел х животных. Подобные модели животных и системы
хорошо известны в данной области.
Данное изобретение также обеспечивает фармацевтические упаковки или наборы,
включающие один или несколько резервуаров, содержащих (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Необ зательно, к
такому контейнеру(ам) может быть приложена аннотаци в форме, предписанной
правительственным агентством, регулирующим производство, применение и продажу
фармацевтических или биологических продуктов, данна аннотаци отражает утверждение
агентством производства, применени и продажи дл введени человеку. В определенном
варианте воплощени изобретени , набор содержит (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан и/или одну или более его фармацевтически приемлемую соль. В другом
варианте воплощени изобретени , набор включает лечебное средство и (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль.
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые
соли перед применением человеку предпочтительно оценивают in vitro или in vivo в
отношении желаемой лечебной или профилактической активности. Например, анализ in
vitro может примен тьс дл определени вл етс ли предпочтительным вводить (-)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его фармацевтически приемлемую соль
Страница: 14
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
и/или другое лекарственное средство. Системы моделей животных могут примен тьс дл доказательства безопасности и эффективности.
Другие способы известны специалисту в данной области и ход т в объем данного
изобретени .
Комбинированна терапи В определенных вариантах воплощени насто щего изобретени , (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлема соль может
примен тьс в комбинированной терапии с, по меньшей мере, одним лекарственным
средством. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль и другое лекарственное средство могут действовать аддитивно или,
более предпочтительно, синергически. В предпочтительном варианте воплощени изобретени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлемую соль ввод т одновременно с введением другого лекарственного средства,
которое может быть частью той же композиции или также находитьс в составе другой
композиции, отличающейс от таковой, включающей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Другое лекарственное средство
может быть полезным дл лечени и/или предотвращени (как определено в данном
описании) вторичных заболеваний, возникающих в результате расстройств, облегчаемых
ингибированием обратного захвата допамина. В другом варианте воплощени изобретени , (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлемую соль ввод т до или после введени другого лекарственного
средства. Так как многие расстройства, дл которых (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли вл ютс полезными,
представл ют собой хронические расстройства, в одном варианте воплощени изобретени комбинированна терапи включает чередование введени композиции,
включающей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлемую соль, и композиции, включающей другое лекарственное средство.
Длительность введени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, его
фармацевтически приемлемой соли или другого лекарственного средства может быть,
например, один мес ц, три мес ца, шесть мес цев, год или более продолжительные
периоды, такие как продолжительность жизни человека. В определенных вариантах
воплощени изобретени , когда (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или
его фармацевтически приемлемую соль ввод т одновременно с другим лекарственным
средством, которое потенциально может вызывать нежелательные побочные эффекты,
включа , но, не ограничива сь, токсичность, другое лекарственное средство можно
вводить в дозе, котора находитс ниже порога, при котором про вл етс побочный
эффект.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, примен емый при расстройстве с
дефицитом внимани . Полезные агенты, примен емые при расстройстве с дефицитом
внимани включают, но не ограничиваютс , метилфенидат; декстраамфетамин;
трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, дезипрамин и нортриптилин; и
психостимул торы, такие как пемолин и деанол.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, примен емый при расстройствах,
вызванных наркоманией. Полезные агенты, примен емые при расстройствах, вызванных
наркоманией, включают, но не ограничиваютс , трициклические антидепрессанты,
ингибиторы МАО; антагонисты глютамата, такие как кетамин HCl, декстраметорфан,
тартрат дексторфана и дизоцилпин (МК801); распадающиес ферменты, такие как
анестетики и антагонисты аспартата; агонисты GABA, такие как баклофен и мусцимол HBr;
блокаторы обратного захвата; блокаторы распадающихс ферментов; агонисты глутамата,
такие как D-циклосерин, карбоксифенилглицин, L-глютаминова кислота и цис-пиперидин2,3-дикарбонова кислота; агонисты аспартата; антагонисты GABA, такие как габазин (SR95531), саклофен, бикукуллин, пикротоксин и (+) апоморфин HCl; и антагонисты
допамина, такие как спиперон HCl, галоперидол и (-)сульпирид.
Страница: 15
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Другим терапевтическим агентом может быть антиалкогольный агент. Полезные
антиалкогольные агенты включают, но не ограничиваютс , дисульфирам и налтрексон.
Другим терапевтическим агентом может быть антиникотиновый агент. Полезные
антиникотиновые агенты включают, но не ограничиваютс , клонидин.
Другим терапевтическим агентом может быть антиопиоидный агент. Полезные
антиопиоидные агенты включают, но не ограничиваютс , метадон, клонидин, лофексидин,
левометадилацетат HCl, налтрексон и бупренорфин.
Другим терапевтическим агентом может быть антикокаиновый агент. Полезные
антикокаиновые агенты включают, но не ограничиваютс , дезипрамин, амантадин,
флуоксидин и бупренорфин.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, подавл ющий аппетит. Полезные
агенты, подавл ющие аппетит, включают, но не ограничиваютс , фенлурамин,
фенилпропаноламин и мазиндол.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, действующий против диэтиламина
лизергиновой кислоты («анти-ЛСД»). Полезные анти-ЛСД агенты включают, но не
ограничиваютс , диазепам.
Другим терапевтическим агентом может быть антифенциклидиновый агент («антиФЦД»). Полезные анти-ФЦД агенты включают, но не ограничиваютс , галоперидол.
Другим терапевтическим агентом может быть агент, примен емый при болезни
Паркинсона. Полезные агенты, примен емые при болезни Паркинсона, включают, но не
ограничиваютс , предшественники допамина, такие как леводопа, L-фенилаланин и Lтирозин; нейропротективные агенты; агонисты допамина; ингибиторы обратного захвата
допамина; антихолинергические средства, такие как амантадин и мемантин; и 1,3,5тризамещенные адамантаны, такие как 1-амино-3,5-адамантан (патент США № 4122193,
выданный на им Sherm et al.).
Другим терапевтическим агентом может быть антидепрессант. Полезные
антидепрессанты включают, но не ограничиваютс , амитриптилин, кломипрамин, доксепин,
имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин,
протрипилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сетралин, венлафаксин, бупропион,
нефазодон, тразодон, фенелзин, транилципромин и селегилин.
Другим терапевтическим агентом может быть седативные средства. Полезные
седативные средства включают, но не ограничиваютс , бензодиазепины, такие как
альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам,
оксазепам и празепам; небензодиазепиновые агенты, такие как буспирон; и
транквилизаторы, такие как барбитураты.
Другим терапевтическим агентом может быть антипсихотическое лекарственное
средство. Полезные антипсихотические лекарственные средства включают, но не
ограничиваютс , фенотиазины, такие как хлорпромазин, бесилат мезоридазина,
тиоридазин, малеат ацетофеназина, флуфеназин, перфеназин и трифторперазин;
тиоксантены, такие как хлорпротиксен и тиотиксен; и другие гетероциклические
соединени , такие как клозапин, галоперидол, локсапин, молиндон, пимозид и
рисперидон. Предпочтительные антипсихотические лекарственные средства включают
хлорпромазин HCl, тиоридазин HCl, флуфеназин HCl, тиотиксен HCl и молиндон HCl.
Другим терапевтическим агентом может быть лекарственное средство, примен емое при
ожирении. Полезные лекарственные средства, примен емые при ожирении, включают, но
не ограничиваютс , агонисты ? -адренергических рецепторов, предпочтительно
агонисты ? -3 рецепторов, такие как, но не ограничива сь ими, фенфлурамин;
дексфенфлурамин; сибутрамин; бупропион; флуоксетин; фентермин; амфетамин;
метамфетамин; декстроамфетамин; бензфетамин; фендиметразин; диэтилпропион;
мазиндол; фенилпропаноламин; ингибиторы обратного захвата норадреналинасеротонина, такие как сибутрамин; и ингибиторы панкреатической липазы, такие как
орлистат.
Пример: гидрохлорид (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
Страница: 16
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
К 279 г гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана,
полученного с использованием способов, описанных Epstein et al., в J. Med. Chem., 24:
481-490 (1981) добавл ли 7 мл смеси гексан:изопропиловый спирт 9:1, затем 8 капель
диэтиламина. К полученной смеси по капл м добавл ли изопропиловый спирт до
получени раствора. Полученный раствор концентрировали до объема 6 мл с
использованием тока газообразного гели , и шесть порций концентрата по 1 мл
подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием прибора
дл ВЭЖХ, снабженного колонкой 1 см х 25 см Daicel CHIRALPACK AD (Chiral
Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania). Элюирование проводили при температуре
окружающей среды с использованием раствора гексан:изопропиловый спирт 95:5 (об/об),
содержащего 0,05% диэтиламина в качестве подвижной фазы при скорости потока 6
мл/мин. Фракцию, элюируемую на около 26,08-34 минутах, собирали и концентрировали с
получением первого осадка, который раствор ли в минимальном количестве этилацетата.
С использованием тока азота, раствор этилацетата выпаривали с получением второго
осадка, который раствор ли в 1 мл диэтилового эфира. К раствору диэтилового эфира
добавл ли 1 мл диэтилового эфира, насыщенного газообразной хлористоводородной
кислотой. Полученный осадок, который отфильтровывали, промывали 2 мл диэтилового
эфира и сушили с получени 33 мг гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло
[3.1.0]гексана в 88% энантиомерном избытке. Данное вещество повторно очищали,
использу услови хроматографии, описанные выше. Фракцию, элюируемую на 28-34
минутах концентрировали, подкисл ли и сушили, как описано выше, с получением 16 мг
гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана: оптическое
вращение [?] 25 =-56° в метаноле при 2 мг/мл; 99,1% энантиомерный избыток.
D
25
30
35
40
45
50
Пример: сравнение активности (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCL
в анализе св зывани транспортеров допамина, норадреналина и серотонина
Ингибирующую активность гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексана в отношении захвата допамина, норадреналина и серотонина сравнивали с таковой
гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с применением
стандартного анализа св зывани транспортера допамина.
Материалы и методы
Анализ транспортеров допамина
Анализ св зывани транспортеров захвата допамина проводили в соответствии со
способами, описанными Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 и Javitch et
al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. Источником рецепторов вл лись мембраны
полосатого тела морских свинок; радиоактивным лигандом вл лс [ 3Н]WIN 35,428
(DuPont-NEH, Boston, Massachusetts) (60-87 Ки/ммоль) в конечной концентрации лиганда
2,0 нмоль; неспецифической детерминантой вл лс 1 мкМ дигидрохлорид 1-[2-[бис(4фторфенил)метокси]этил]-4-[3-фенилпропил]пиперазина ("GBR 12909"), высокоаффинный
ингибитор обратного захвата допамина; контрольным соединением вл лс также GBR
12909. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в соответствии
со способом примера, выше. Реакции проводили в 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем
120 мМ NaCl, при 0°С в течение двух часов. Реакцию завершали быстрой вакуумной
фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами,
определ ли и сравнивали с контрольными значени ми с целью обнаружени взаимодействий тестируемого соединени с участками захвата допамина. Данные
представлены в таблице 1 ниже.
Анализ транспортеров норадреналина
Анализ св зывани транспортеров норадреналина проводили в соответствии со
способами, описанными Raisman et al., 1982, Eur. Jrnl. Pharmacol. 78:345-351 и Langer
et al., 1981, Eur. Jrnl. Pharmacol. 72:423. Источником рецепторов вл лись мембраны
переднего мозга крыс; радиоактивным лигандом вл лс [ 3Н]низоксетин (60-85 Ки/ммоль)
в конечной концентрации лиганда 1,0 нМ; неспецифической детерминантой вл лс 1 мкМ
Страница: 17
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
дезипрамин («DMI»), высокоаффинный ингибитор обратного захвата норадреналина;
контрольным соединением вл лс дезипрамин («DMI»), имипрамин, амитриптилин или
низоксетин. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в
соответствии со способом примера, описанного выше. Реакции проводили в 50 мМ TRISHCl (рН 7,4), содержащем 300 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при 0°С-4°С в течение четырех часов.
Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах.
Радиоактивность, захваченную фильтрами, определ ли и сравнивали с контрольными
значени ми с целью обнаружени взаимодействий тестируемого соединени с участками
захвата норадреналина. Данные представлены в таблице 2 ниже.
Анализ транспортеров серотонина
Анализ св зывани транспортеров серотонина проводили в соответствии со способами,
описанными D'Amato et al., 1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther. 242:364-371 и Brown et
al., 1986, Eur. Jrnl. Pharmocol. 123:161-165. Источником рецепторов вл лись мембраны
тромбоцитов человека; радиоактивным лигандом вл лс [ 3Н]циталопрам (70-87 Ки/ммоль)
в конечной концентрации лиганда 0,7 нМ; неспецифической детерминантой вл лс 1 мкМ
кломипрамин, высокоаффинный ингибитор обратного захвата серотонина; контрольным
соединением вл лс имипрамин. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl
получали в соответствии со способом примера, описанного выше. Реакции проводили в 50
мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при 25°С в течение одного
часа. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых
фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами, определ ли и сравнивали с
контрольными значени ми с целью обнаружени взаимодействий тестируемого соединени с участками захвата серотонина. Данные представлены в таблице 3 ниже.
Результаты
25
ТАБЛИЦА 1:
Анализ св зывани транспортера допамина
Соединение
Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 2,61 х 10 -7
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 1,54 х 10 -7
GBR 12909
1,16 х 10 -8
30
ТАБЛИЦА 2:
Анализ св зывани транспортера норадреналина
Соединение
Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl
N/A
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 1,42 х 10 -7
35
Дезимипрамин HCl ("DMI")
1,13 х 10 -9
N/A - нет измеримой аффинности
ТАБЛИЦА 3:
Анализ св зывани транспортера серотонина
40
Соединение
Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl
N/A
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl 1,87 х 10 -7
Имипрамин HCl ("DMI")
45
50
2,64 х 10 -8
N/A - нет измеримой аффинности
Данные в таблице 1 показывают, что как (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан HCl, так и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеют аффинность
к участкам захвата допамина. Напротив, данные в таблицах 2 и 3 показывают, что (±)-1(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеет аффинность к участкам захвата
норадреналина и серотонина, тогда как (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан HCl не имеет измеримой аффинности к участкам захвата норадреналина и
серотонина. Хот (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеет более
высокую св зывающую аффинность к участку обратного захвата допамина, чем (-)-1-(3,4дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl, применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3Страница: 18
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
азабицикло[3.1.0]гексана HCl может быть более полезным, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана HCl дл ингибировани обратного захвата допамина, из-за его
специфичности в отношении ингибировани обратного захвата допамина. Другими
словами, применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCl может
предотвращать нежелательные побочные эффекты, св занные с ингибированием захвата
норадреналина и серотонина, такие как гипертензи и сексуальна дисфункци ,
соответственно.
Успешное ингибирование обратного захвата св зано с лечением расстройств с
дефицитом внимани , депрессии, ожирени , болезни Паркинсона, тиков и расстройств,
св занных с наркоманией (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22; Noble, 1994,
Alcohol Supp. 2:35-43; и Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141). Из-за его
специфичности в отношении ингибировани захвата допамина, (-)-1-(3,4-дихлорфнеил)-3азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлема соль, вл етс более
полезным, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль дл лечени или предотвращени у пациента
расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.
Рамки насто щего изобретени не ограничиваютс специфическими вариантами
воплощени изобретени , описанными в примерах, которые вл ютс иллюстраци ми
некоторых аспектов изобретени , и любыми вариантами воплощени изобретени , которые
вл ютс функционально равноценными, и вход т в объем насто щего изобретени .
Действительно, различные модификации данного изобретени в добавлении к показанным
и описанным в данном описании, оказываютс очевидными дл специалиста в данной
области и попадают в объем приложенной формулы изобретени .
Цитировано некоторое количество ссылочных документов, полное раскрытие которых
включено в данное описание в виде ссылки.
Формула изобретени 1. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль, имеющие не более чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)энантиомера.
2. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль по п.1, имеющие не более чем 2% мас./мас. соответствующего (+)энантиомера.
3. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически
приемлема соль по п.1, имеющие не более чем 1% мас./мас. соответствующего (+)энантиомера.
4. Композици , включающа эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющие не более
чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера и фармацевтически приемлемый
носитель или наполнитель, пригодна дл лечени или предотвращени расстройств,
облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.
5. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, имеющие не более чем 5% мас./мас. его
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного
захвата допамина.
6. Применение по п.5, где (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль имеет не более чем 2% мас./мас. соответствующего (+
)-энантиомера.
7. Применение по п.5, где (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его
фармацевтически приемлема соль имеет не более чем 1% мас./мас. соответствующего (+
)-энантиомера.
8. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
Страница: 19
CL
RU 2 300 522 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного
захвата допамина, где расстройство выбирают из группы, состо щей из расстройства с
дефицитом внимани , депрессии, ожирени , болезни Паркинсона и тиков.
9. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его
фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от
соответствующего (+)-энантиомера дл производства лекарственного средства дл лечени или предотвращени расстройств, облегчаемых ингибированием обратного
захвата допамина, где расстройством вл етс наркомани .
10. Применение по п.8, где расстройство с дефицитом внимани выбирают из группы,
состо щей из расстройства с дефицитом внимани /гиперактивностью, тип с
преобладанием невнимательности, расстройства с дефицитом
внимани /гиперактивностью, тип с преобладанием гиперактивности-импульсивности,
расстройства с дефицитом внимани /гиперактивностью, смешанный тип, расстройств
поведени и противодействующего вызывающего расстройства.
11. Применение по п.8, где депрессию выбирают из группы, состо щей из большого
депрессивного расстройства, рецидивирующего, дистимического расстройства и большого
депрессивного расстройства, единственный эпизод.
12. Применение по п.8, где болезнью Паркинсона вл етс паркинсонизм,
индуцированный нейролептиками.
13. Применение по п.8, где тик выбирают из группы, состо щей из болезни Туретта,
хронического двигательного расстройства, голосового тика, преход щего тика, заикани ,
аутизма и соматизированного расстройства.
14. Применение по п.9, где наркоманию выбирают из группы, состо щей из расстройств
пищевого поведени , импульсивного контролируемого расстройства, алкоголь-зависимых
расстройств, никотин-зависимых расстройств, амфетамин-зависимых расстройств,
каннабиоид-зависимых расстройств, кокаин-зависимых расстройств, расстройств,
св занных с применением галлюциногенов, ингал тор-зависимых расстройств и опиоидзависимых расстройств.
15. Способ получени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана по п.1,
включающий стадии
(a) пропускани раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой дл получени первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]
гексан; и
(b) пропускани первой фракции над стационарной хиральной
полисахаридной фазой дл получени второй 
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
184 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа