close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 300 525
(13)
C2
(51) МПК
C07D 213/56
C07D 213/81
C07D 213/82
A61K 31/44
A61K 31/455
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004112780/04, 12.11.2002
(30) Конвенционный приоритет:
16.11.2001 SE 0103836-3
(73) Патентообладатель(и):
АстраЗенека АБ (SE)
(43) Дата публикации за вки: 10.10.2005
R U
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
12.11.2002
(72) Автор(ы):
ЭЛКАРАЗ Лилиан (GB),
ДЖОНСОН Тимоти (GB),
СТОКС Майкл (GB)
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
2 3 0 0 5 2 5
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: DE 1943404 A, 17.12.1970. RU 99121844
A, 20.07.2001. US 3471491 A, 07.10.1969.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
16.06.2004
2 3 0 0 5 2 5
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 03/041707 (22.05.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
SE 02/02057 (12.11.2002)
Адрес дл переписки:
191036, Санкт-Петербург, а/ 24, "НЕВИНПАТ",
пат.пов. А.В.Поликарпову
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ N-АДАМАНТИЛМЕТИЛА В КАЧЕСТВЕ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к производным и
промежуточным соединени м N-адамантилметила,
которые обладают антагонистической активностью
в отношении Р2Х7-рецептора и примен ютс дл изготовлени лекарства дл использовани в
лечении ревматоидного артрита и обструктивного
заболевани дыхательных путей. Соединени имеют формулу (I), где m означает 1, 2 или 3;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода; А
представл ет собой C(O)NH или NHC(O); Ar
представл ет собой группу (II), (III) или (IV),
один из R 2 и R 3 представл ет собой галоген
или C1-С6алкил, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода; R представл ет собой группу
(V), Х представл ет собой атом кислорода или
серы или группу >N-R 8; n означает 0 или 1; R 5
представл ет собой C 1-С5алкильную группу,
котора может быть возможно замещена по
меньшей мере одним заместителем, выбранным из
гидроксила; каждый R 6 и R 7 независимо
представл ет собой атом водорода, C 1-С6алкил
(возможно замещенный по меньшей мере одним
заместителем, выбранным из гидроксила и
(ди)-С1-С4алкиламино (который сам возможно
замещен по меньшей мере одной гидроксильной
(возможно
группой))
или
С3-С8циклоалкил
замещенный
по
меньшей
мере
одним
заместителем, выбранным из гидроксила); и R 8
представл ет
собой
атом
водорода
или С1-С5алкильную группу, котора может быть
возможно замещена по меньшей мере одним
заместителем, выбранным из гидроксила; при
условии, что: (а) когда n означает 0, тогда А
представл ет собой NHC(O), и (б) когда n означает
1, Х представл ет собой кислород, и А
представл ет собой C(O)NH, тогда R 6 и R 7 не
вл ютс оба одновременно атомом водорода или
Страница: 1
RU
не
вл ютс оба
одновременно
незамещенным С1-С6алкилом, или когда один
из R 6 и R 7 представл ет собой атом водорода,
или
тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным С1-С6алкилом; и (в) когда n
означает 1, Х представл ет собой кислород, серу
или >NH, и А представл ет собой NHC(O), тогда R 6
и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом
водорода или не вл ютс оба одновременно
незамещенным C1-С6алкилом, или когда один
из R 6 и R 7 представл ет собой атом водорода,
тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным С1-С6алкилом или -СН2СН2ОН; или
его фармацевтически приемлемые соль или
сольват. Изобретение также относитс к способам
(вариантам) получени соединений формулы (I),
фармацевтической композиции, фармацевтической
композиции, содержащей соединение формулы (I),
способу ее получени , к применению соединени формулы (I) и способам лечени ревматоидного
артрита,
остеоартрита
или
обструктивного
заболевани дыхательных путей. 18 н. и 12 з.п. флы.
R U
R U
2 3 0 0 5 2 5
C 2
C 2
2 3 0 0 5 2 5
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 525
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 213/56
C07D 213/81
C07D 213/82
A61K 31/44
A61K 31/455
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004112780/04, 12.11.2002
(72) Inventor(s):
EhLKARAZ Lilian (GB),
DZhONSON Timoti (GB),
STOKS Majkl (GB)
(24) Effective date for property rights: 12.11.2002
(30) Priority:
16.11.2001 SE 0103836-3
(43) Application published: 10.10.2005
R U
(73) Proprietor(s):
AstraZeneka AB (SE)
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
2 3 0 0 5 2 5
(85) Commencement of national phase: 16.06.2004
(86) PCT application:
SE 02/02057 (12.11.2002)
(87) PCT publication:
WO 03/041707 (22.05.2003)
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR PREPARING
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to derivatives
and intermediate compounds of N-adamantylmethyl
that possess antagonistic activity with respect to P2X7
receptors and used in preparing a drug for its
using in treatment of rheumatic arthritis and
respiratory ways obstructive disease. Compounds
have formula (I):
(III)
or (IV)
wherein one radical among R 2
R U
2 3 0 0 5 2 5
(54) DERIVATIVES AND INTERMEDIATE COMPOUNDS OF N-ADAMANTYLMETHYL AS
wherein m means 1, 2 or 3; each R 1 represents
hydrogen atom; A represents -C(O)NH or -NHC(O);
Ar represents group of the formulae (II)
and R 3 represents halogen atom or (C1-C6)-alkyl
and another radical among R 2 and R 3 represents
hydrogen atom; R 4 represents group of the formula
Страница: 3
EN
C 2
C 2
Mail address:
191036, Sankt-Peterburg, a/ja 24, "NEVINPAT",
pat.pov. A.V.Polikarpovu
(V)
wherein
R U
X represents oxygen or sulfur atom or group: >N-R 8;
n means 0 or 1; R 5 represents (C1-C5)-alkyl group
that can be possibly substituted with at least
one substitute chosen from hydroxyl; each R 6 and R 7
represents independently hydrogen atom, (C1-C6)alkyl (possibly substituted with at least one
substitute chosen from hydroxyl and di-(C 1-C4)alkylamino-group
that
is
possibly
substituted
with at least one hydroxyl group) or (C 3-C8)cycloalkyl (possibly substituted with at least
one substitute chosen from hydroxyl); R 8 represents
hydrogen atom or (C1-C5)-alkyl group that can be
possibly substituted with at least one substitute
chosen from hydroxyl under condition that: (a)
when n means 0 then A represents -NHC(O); (b)
when n means 1, X represents oxygen atom and a
represents -C(O)NH then R 6 and R 7 are not
hydrogen atom simultaneously or both are not
unsubstituted
(C1-C6)-alkyl
simultaneously,
or
when one of R 6 and R 7 represents hydrogen atom
then another radical among R 6 and R 7 is not
unsubstituted (C1-C6)-alkyl, and (c) when n means
1, X represents oxygen, sulfur atom or >NH and A
represents -NHC(O) then R 6 and R 7 both are not
hydrogen atom simultaneously or both are not
unsubstituted
(C1 -C6 )-alkyl
simultaneously,
or
when one among R 6 and R 7 represents hydrogen
atom then another among R and R 7 is not
unsubstituted (C1-C)-alkyl or -CH2CH2 OH; or its
pharmaceutically
acceptable
salt
or
solvate.
Also, invention relates to methods (variants) for
synthesis of compounds of the formula (I),
pharmaceutical
composition,
pharmaceutical
composition containing compound of the formula
(I), method for its preparing, using compound of
the formula (I) and methods for treatment of
arthritis,
osteoarthritis
or
respiratory
ways
obstructive disease.
EFFECT: valuable medicinal properties of
compounds
and
pharmaceutical
composition,
improved method of synthesis of compounds.
30 cl, 36 ex
R U
2 3 0 0 5 2 5
C 2
C 2
2 3 0 0 5 2 5
Страница: 4
RU 2 300 525 C2
5
10
15
Насто щее изобретение касаетс производных адамантана, способов их получени ,
фармацевтических композиций, содержащих их, способа получени фармацевтических
композиций и их применени в терапии.
Р2Х7-рецептор (ранее известный как Р2Z-рецептор), который представл ет собой
лиганд-управл емый ионный канал, встречаетс на многих типах клеток, главным образом
на клетках, которые, как известно, вовлечены в воспалительный/иммунный процесс,
особенно на макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активаци Р2Х7-рецептора
внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к
высвобождению интерлейкина-1? (IL-1? ) и образованию гигантских клеток (макрофаги/
микроглиальные клетки), дегранул ции (тучные клетки) и пролиферации (Т-клетки),
апоптозу и выбросу L-селектина (лимфоциты). Р2Х7-рецепторы также располагаютс на
антиген-представл ющих клетках (АПК), кератиноцитах, ацинарных клетках слюнных желез
(паротидные клетки), гепатоцитах и мезангиальных клетках.
Желательно создать соединени , действующие в качестве антагонистов
Р2Х7-рецептора, дл применени в лечении воспалительных, иммунных или сердечнососудистых заболеваний, в этиологии которых Р2Х7-рецептор может играть роль.
Поэтому согласно насто щему изобретению предложено соединение формулы
20
25
30
где m означает 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2;
каждый R 1 независимо представл ет собой атом водорода или галогена (например,
фтора, хлора, брома или йода), предпочтительно атом водорода;
А представл ет собой С(O)NH или, предпочтительно, NHC(O);
Ar представл ет собой группу
или
35
40
45
50
один из R 2 и R 3 представл ет собой галоген, нитро, амино, гидроксил или группу,
выбранную из (1) C1-С6алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом
галогена, (2) С3-С8циклоалкила, (3) С1-С6алкокси, возможно замещенного по меньшей мере
одним атомом галогена, и (4) С3-С8циклоалкилокси, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода или галогена;
R 4 представл ет собой группу
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С1-С5алкильную группу, котора может быть возможно замещена
по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена
и С1-С6алкокси;
Страница: 5
DE
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой атом водорода, C1-С6алкил
(возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила,
галогена, С1-С6алкокси и (ди)-С1-С4алкиламино (который сам возможно замещен по
меньшей мере одной гидроксильной группой)) или С3-С8циклоалкил (возможно
замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и
C1-С6алкокси); и
R 8 представл ет собой атом водорода или С1-С5алкильную группу, котора может быть
возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила,
галогена и С1-С6алкокси;
при условии, что:
(а) когда n означает 0, тогда А представл ет собой NHC(О), и
(б) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, и А представл ет собой
С(O)NH, тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не вл ютс оба одновременно незамещенным С1-С6алкилом, или когда один из R 6 и R 7 представл ет
собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным C1-С6алкилом; и
(в) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, серу или >NH, и А представл ет
собой NHC(O), тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не
вл ютс оба одновременно незамещенным C1-С6алкилом, или когда один
из R 6 и R 7 представл ет собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным C1-С6алкилом или -СН2СН2ОН;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
В одном воплощении изобретени предложено соединение формулы
25
30
35
где m означает 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2;
каждый R 1 независимо представл ет собой атом водорода или галогена (например,
фтора, хлора, брома или йода), предпочтительно атом водорода;
А представл ет собой С(O)NH или, предпочтительно, NHC(O);
Ar представл ет собой группу
или
40
45
50
один из R 2 и R 3 представл ет собой галоген, нитро, амино, гидроксил или группу,
выбранную из (1) C1-С6алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом
галогена, (2) С3-С8циклоалкила, (3) C1-C6-алкокси, возможно замещенного по меньшей
мере одним атомом галогена, и (4) С3-С8циклоалкилокси, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода или галогена;
R 4 представл ет собой группу
Страница: 6
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С1-С5алкильную группу, котора может быть возможно замещена
по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена
и C1-С6алкокси; и
каждый R 6, R 7 и R 8 независимо представл ет собой атом водорода или С1-С5алкильную
группу, котора может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем,
выбранным из гидроксила, галогена и C1-С6алкокси;
при условии, что:
(г) когда n означает 0, тогда А представл ет собой NHC(О), и
(д) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, и А представл ет собой
C(O)NH, тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не вл ютс оба одновременно незамещенным С1-С5алкилом, или когда один из R 6 и R 7 представл ет
собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным С1-С6алкилом, и
(е) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, серу или >NH, и А представл ет
собой NHC(О), тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не
вл ютс оба одновременно незамещенным С1-С5алкилом, или когда один
из R 6 и R 7 представл ет собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным С1-С5алкилом или -CH2CH2OH;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
В контексте насто щего описани , если не указано иначе, алкильный заместитель или
алкильна группировка в заместителе может быть линейной или разветвленной. Примеры
алкильных групп/группировок, содержащих вплоть до 6 атомов углерода, включают метил,
этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и
комбинации любых двух или более из них. Алкильные группы в заместителе,
представл ющем собой ди-С1-С4алкиламино, могут быть одинаковыми или разными. Кроме
того, следует прин ть во внимание, что в определении R 5, если по меньшей мере один
возможный заместитель представл ет собой гидроксильную или алкоксигруппу, то он не
присоединен к атому углерода, смежному либо с -Х-, либо с -NR 6R 7. Аналогично, в
определени х R 6, R 7 и R 8 гидроксильна или алкоксигруппировка не должна быть
присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота.
В одном воплощении изобретени Ar представл ет собой группу формулы (II) или (III).
В другом воплощении изобретени Ar представл ет собой группу формулы (II).
Один из R 2 и R 3 представл ет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод),
нитро, амино (-NH2), гидроксил или группу, выбранную из (1) C1-С6алкила, предпочтительно
С1-C4алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним (например, одним, двум ,
трем или четырьм ) атомом (атомами) галогена, как определено выше,
(2) С3-С8циклоалкила (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила или
циклогексила), (3) C1-С6алкокси, предпочтительно С1-С4алкокси, возможно замещенного по
меньшей мере одним (например, одним, двум , трем или четырьм ) атомом (атомами)
галогена, как определено выше, и (4) С3-С8циклоалкилокси (например, циклопропилокси,
циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси), а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода или галогена, как определено выше.
В одном воплощении изобретени один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена
(такого как хлор или бром), а другой из R 2 и R 3 представл ет собой атом водорода.
В воплощении изобретени n означает 0.
R 5 представл ет собой C1-C5 (например, С1-С3) алкильную группу, котора может быть
возможно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним,
Страница: 7
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
двум , трем или четырьм заместител ми), выбранным из гидроксила, галогена
(например, фтора, хлора, брома или йода) и C1-С6, предпочтительно С1-С4, алкокси
(например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и
комбинации любых двух или более из них).
В одном воплощении изобретени R 5 представл ет собой -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3или -СН2СН(ОН)СН2-.
Каждый R 6 и R 7 независимо представл ет собой:
(1) атом водорода,
(2) C1-C6, предпочтительно C1-C5, алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним
заместителем (например, независимо одним, двум , трем или четырьм заместител ми),
выбранным из гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), С1-С6,
предпочтительно C1-C4, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, нпентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них) и (ди)-С1-С4,
предпочтительно C1-C2, алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере,
одной, например одной или двум , гидроксильной группой (группами)), или
(3) С3-С8циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем
(например, независимо одним, двум , трем или четырьм заместител ми), выбранным из
гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и C1-C6, предпочтительно
C1-C4, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, нгексокси и комбинации любых двух или более из них).
В одном воплощении изобретени каждый R 6 и R 7 независимо представл ет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-С5алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем
(например, независимо одним, двум или трем заместител ми), выбранным из гидроксила
и (ди)-С1-С4, предпочтительно C1-C2, алкиламино (который сам возможно замещен по
меньшей мере одной, например одной или двум , гидроксильной группой (группами)), или
(3) С5-С6циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одной, например одной
или двум , гидроксильной группой (группами).
R 8 представл ет собой атом водорода или C1-C5, предпочтительно C1-С3, алкильную
группу, котора может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем
(например, независимо одним, двум , трем или четырьм заместител ми), выбранным из
гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и C1-C6, предпочтительно
C1-C4, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, нгексокси и комбинации любых двух или более из них).
В одном воплощении изобретени R 8 представл ет собой атом водорода
или С1-С3алкильную группу, котора может быть возможно замещена по меньшей мере
одной, например одной или двум , гидроксильной группой (группами).
В другом воплощении изобретени каждый из R 6, R 7 и R 8 независимо представл ет
собой атом водорода или C1-C5 (например, С1-С3) алкильную группу, котора может быть
возможно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним,
двум , трем или четырьм заместител ми), выбранным из гидроксила, галогена
(например, фтора, хлора, брома или йода) и C1-С6алкокси (например, метокси, этокси, нпропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них).
В дополнительном воплощении изобретени каждый из R 6, R 7 и R 8 независимо
представл ет собой атом водорода или C1-C5 (например, C1-С3) алкильную группу,
возможно замещенную по меньшей мере одной, например одной, двум или трем ,
гидроксильной группой (группами), такую
как -СН3, -С2Н5, -СН(СН3)2, -СН2ОН, -(CH2)2OH, -(СН2)3ОН, -СН(СН3)СН2OH, -СН2СН(СН3
)ОН, -СН2СН(ОН)СН3, -СН2СН(ОН)СН2OH, -СН2С(СН3)2OH, -СН(изопропил)СН2OH, -СН(СН2
OH)2 или -СН2С(СН3)2СН2ОН.
В одном воплощении изобретени предложена подгруппа соединений формулы (I) и их
фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в которой:
Страница: 8
RU 2 300 525 C2
5
m означает 1;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
А представл ет собой NHC(O);
Ar представл ет собой группу
или
;
10
15
один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода;
R 4 представл ет собой группу
20
25
30
35
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой C1-С3алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере
одной гидроксильной группой;
каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой атом водорода или С1-С5алкил
(возможно замещенный одним или двум заместител ми, независимо выбранными из
гидроксила и (ди)-С1-С2алкиламино (который сам может быть замещен по меньшей мере
одной гидроксильной группой)) или С6циклоалкил (замещенный по меньшей мере одной
гидроксильной группой);
R 8 представл ет собой атом водорода или С2алкильную группу, замещенную по
меньшей мере одной гидроксильной группой; и при услови х (а), (б) и (в), указанных выше.
В другом воплощении изобретени предложена еще одна подгруппа соединений
формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в которой:
m означает 1;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
А представл ет собой NHC(O);
Ar представл ет собой группу
или
;
40
45
50
один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода;
R 4 представл ет собой группу
Страница: 9
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С2-С3алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере
одной гидроксильной группой;
каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой атом водорода или С1-С5алкильную
группу, возможно замещенную одной или двум гидроксильными группами;
R 8 представл ет собой атом водорода или С2алкильную группу, замещенную по
меньшей мере одной гидроксильной группой; и при услови х (г), (д) и (е), указанных выше.
Примеры соединений по насто щему изобретению включают:
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)-амино]пропил}изоникотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}никотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)никотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)никотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-(3-аминопропил)-5-хлоризоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(3-гидроксипропил)амино]-этил}
тио)изоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-изоникотинамида
гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси}изоникотинамида
гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(изопропиламино)пропил]изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(4-метилциклогексил)амино]пропил}
изоникотинамидадигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(метиламино)этил]амино}пропил)изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[3-(метиламино)пропил]амино}
пропил)изоникотинамида бис(трифторацетат),
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)пропил]
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(диэтиламино)этил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
Страница: 10
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-(метиламино)пропил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)метил]
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-[(3-гидроксипропил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(метиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}
изоникотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-гидроксипропил)амино]пропил}амино)-3хлоризоникотинамида дигидрохлорид,
и все фармацевтически приемлемые соли и сольваты любого из них.
В насто щем изобретении дополнительно предложен способ получени соединени формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли или
сольвата, при котором:
(1) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой СН2, соединение формулы
30
35
40
где R 10 представл ет собой -С(O)Н или -CH2L 1, L 1 представл ет собой уход щую группу
(например, галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), и m, R 1, R 2 и R 3 такие,
как определено в формуле (I), или
соединение формулы
45
50
Страница: 11
RU 2 300 525 C2
где R 11 представл ет собой -С(O)Н или -CH2L 2, L 2 представл ет собой уход щую группу
(например, галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), и m, R 1, R 2 и R 3 такие,
как определено в формуле (I), или соединение формулы
5
10
15
20
25
30
где R 12 представл ет собой -С(O)Н или -CH2L 3, L 3 представл ет собой уход щую группу
(например, галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), и m, R 1, R 2 и R 3 такие,
как определено в формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), HNR 6R 7, где R 6 и R 7
такие, как определено в формуле (I), в услови х восстановительного аминировани ,
когда R 10, R 11 или R 12 представл ет собой -С(O)Н, или в присутствии подход щего
основани , когда R 10, R 11 или R 12 представл ет собой -CH2L 1, -CH2L 2 или -CH2L 3; или
(2) когда n означает 0, R 5 представл ет собой (СН2)2, и R 6 и R 7 оба представл ют собой
водород, соединение формулы (X), как определено в (1) выше, в которой R 10 представл ет
собой -CH2L 1, или соединение формулы (XI), как определено в (1) выше, в которой R 11
представл ет собой -CH2L 2, или соединение формулы (XII), как определено в (1) выше, в
которой R 12 представл ет собой -CH2L 3, подвергают взаимодействию с цианидом
щелочного металла с последующей реакцией гидрировани ; или
(3) когда n означает 0, R 5 представл ет собой (СН2)2, и по меньшей мере один из R 6 и R 7
не вл етс водородом, соединение, полученное в (2) выше, подвергают взаимодействию с
по меньшей мере одним соединением формулы (XIV), R 13C(O)H, где R 13 представл ет
собой возможно замещенную C1-С6алкильную или С3-С8циклоалкильную группу, как
определено дл R 6 и R 7 в формуле (I), в услови х восстановительного аминировани ; или
(4) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой С3-С5алкильную группу, возможно
замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы
35
40
45
где R 14 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или
трифторметансульфонат), и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I),
или соединение формулы
50
Страница: 12
RU 2 300 525 C2
5
10
где R 15 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или
трифторметансульфонат), и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I),
или соединение формулы
15
20
25
30
35
40
45
где R 16 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или
трифторметансульфонат), и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением формулы
где R 5' представл ет собой C1-С3алкильную группу, возможно замещенную так, как
определено дл R 5 в формуле (I), и R 6 и R 7 такие, как определено в формуле (I), с
последующей реакцией гидрировани ; или
(5) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой С3-С5алкильную группу, возможно
замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII),
как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы
где R 5' такой, как определено в формуле (XVIII) в (4) выше, с последующей реакцией
гидрировани и затем реакцией окислени , и затем подвергают взаимодействию с
соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше, в услови х восстановительного
аминировани ; или
(6) когда n означает 1, и Х представл ет собой кислород или >N-R 8, соединение
формулы
50
Страница: 13
RU 2 300 525 C2
5
10
15
где R 17 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или
трифторметансульфонат), и m, A, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I), или
соединение формулы
20
25
30
где R 18 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или
трифторметансульфонат), и m, A, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I), или
соединение формулы
35
40
где R 19 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или
трифторметансульфонат), и m, A, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением формулы
45
50
где X' представл ет собой кислород или >N-R 8, и R 5, R 6, R 7 и R 8 такие, как определено
в формуле (I); или
(7) когда А представл ет собой NHC(O), n означает 1 и Х представл ет собой серу,
соединение формулы
Страница: 14
RU 2 300 525 C2
или
5
10
15
где в каждой из формул (XXIV), (XXV) и (XXVI) L 4 представл ет собой уход щую группу
(например, галоген или гидроксил), и R 2, R 3, R 5, R 6 и R 7 такие, как определено в формуле
(I), подвергают взаимодействию с соединением формулы
20
25
где m и R 1 такие, как определено в формуле (I); или
(8) когда А представл ет собой C(O)NH, n означает 1, и Х представл ет собой серу,
соединение формулы
или
30
35
40
где в каждой из формул (XXVIII), (XXIX) и (XXX) R 2, R 3, R 5, R 6 и R 7 такие, как
определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы
45
50
где L 5 представл ет собой уход щую группу (например, галоген или гидроксил), и m и R 1
такие, как определено в формуле (I); или
(9) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой С2-С5алкильную группу, замещенную,
как определено в формуле (I), соединение формулы
Страница: 15
RU 2 300 525 C2
5
10
или соединение формулы
15
20
25
или соединение формулы
30
35
40
где в каждой из формул (XXXII), (XXXIII) и (XXXIV) Y представл ет собой св зь
или C1-С3алкил, и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I), подвергают
взаимодействию с соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше, и после этого
возможно подвергают взаимодействию с С1-С6алкилирующим агентом или с
галогенирующим агентом; или
(10) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой С3-С5алкильную группу, возможно
замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII),
как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с предварительно обработанным
соединением формулы
45
50
где L 6 представл ет собой атом водорода, и R 5 представл ет собой C1-С3алкильную
группу, возможно замещенную так, как определено дл R 5 в формуле (I), и R 6 и R 7 такие,
как определено в формуле (I), где соединение формулы (XXXV) предварительно
обработано гидроборирующим агентом; или
(11) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой С3-С5алкильную группу, возможно
Страница: 16
RU 2 300 525 C2
замещенную так, как определено в формуле (I), соединение формулы (XV), (XVI) или
(XVII), как определено в (4) выше, в присутствии подход щего катализатора, такого как
тетракис(трифенилфосфин)палладий, подвергают взаимодействию с предварительно
обработанным соединением формулы
5
10
15
в которой L 7 представл ет собой атом водорода, и R 5 представл ет
собой C1-С3алкильную группу, возможно замещенную так, как определено дл R 5 в
формуле (I), и Р представл ет собой подход щую защитную группу, такую как третбутилдиметилсилил, где соединение формулы (XXXVIII) предварительно обработано
гидроборирующим агентом, с последующим удалением защитной группы Р в реакции
удалени защиты, затем реакцией окислени и затем взаимодействием с соединением
формулы (XIII), как определено в (1) выше, в услови х восстановительного аминировани ;
или
(12) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой (СН2)2, соединение формулы (XV),
(XVI) или (XVII), как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с соединением
формулы
20
25
30
35
40
45
50
где R 20 представл ет собой подход щую уход щую группу, такую как триалкилолово,
диалкилбор или цинк, в присутствии подход щего катализатора, такого как
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, с последующим взаимодействием с соединением
формулы (XIII), как определено в (1) выше; или
(13) когда n означает 0, и R 5 представл ет собой СН2, соединение формулы (XV), (XVI)
или (XVII), как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с соединением
формулы (XXXIX), как определено в (12) выше, с последующей реакцией окислени , и
затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), как определено в (1)
выше, в услови х восстановительного аминировани ;
и, возможно, после (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12)
или (13) осуществл ют одну или более чем одну из следующих операций:
- превращение полученного соединени в другое соединение формулы (I);
- образование фармацевтически приемлемых соли или сольвата такого соединени .
В (1) выше восстановительное аминирование обычно осуществл ют в присутствии
восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натри , триацетоксиборгидрид или
боргидрид натри , и в пол рном растворителе, таком как метанол, этанол или
дихлорметан, либо в чистом виде, либо в сочетании с уксусной кислотой.
Основание, упом нутое в (1), представл ет собой обычно карбонат кали , и реакци , в
которой он используетс , может быть выполнена в пол рном растворителе, таком как
этанол или диметилформамид.
В способе (2) использующийс цианид щелочного металла может представл ть собой
цианид натри или кали . Реакцию гидрировани обычно осуществл ют с использованием
газообразного водорода и катализатора гидрировани , такого как никель Рэне .
В способе (3) услови восстановительного аминировани могут быть такими же, как
описано дл (1) выше.
В способе (4) взаимодействие с ацетиленовым соединением формулы (XVIII) может
быть осуществлено в присутствии каталитического бистрифенилфосфинпалладий(0)
дихлорида, йодида меди (I) и основани (например, триэтиламина), и в растворителе,
таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды (20°С). В последующей
реакции гидрировани может быть использован газообразный водород с катализатором,
таким как 5% родий на углероде в растворителе, например этилацетате или этаноле, и
под давлением 3 бар (0,3 МПа).
Страница: 17
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
В способе (5) взаимодействие с ацетиленовым соединением формулы (XIX) и затем
реакци гидрировани могут быть осуществлены способами, аналогичными тем, которые
описаны в предыдущем параграфе дл способа (4). Реакци окислени может быть
выполнена с помощью стандартных оксидантов (например, реагента Десс-Мартина (DessMartin) или пиридини дихромата), в растворителе, таком как дихлорметан.
Взаимодействие с соединением формулы (XIII) осуществл ют в услови х
восстановительного аминировани , например, в присутствии восстанавливающего агента,
такого как цианоборгидрид натри , триацетоксиборгидрид или боргидрид натри , и в
пол рном растворителе, таком как метанол, этанол или дихлорметан, либо в чистом виде,
либо в сочетании с уксусной кислотой.
Способ (6) может быть осуществлен в растворителе, таком как диметилформамид или
N-метил-2-пирролидинон, с использованием основани , такого как карбонат цези ,
карбонат кали или гидрид натри , и при повышенной температуре, например, равной или
превышающей 30°С, более конкретно при температуре в диапазоне от 30 до 150°С,
особенно от 100 до 150°С. Было установлено, что температура около 120°С вл етс очень эффективной.
Способы (7) и (8) обычно осуществл ют в растворителе, таком как дихлорметан или
диметилформамид, и в присутствии карбонилдиимидазола или агента сочетани , такого
какдициклогексилкарбодиимид.
В способе (9) взаимодействие с соединением формулы (XIII) может быть удобным
образом осуществлено в растворителе, таком как N-метил-2-пирролидинон, с
использованием основани , такого как карбонат кали , при температуре в диапазоне,
например, от 0°С или 20°С до 100°С.
Последующее взаимодействие образовавшегос спирта с C1-С6алкилирующим агентом
(например, С1-С6алкилгалогенидом) может быть осуществлено в том же растворителе и в
присутствии основани , такого как гидрид натри . Альтернативно, последующее
взаимодействие образовавшегос спирта с галогенирующим агентом (например, Nбромсукцинимидом или N-хлорсукцинимидом с трифенилфосфином) может быть
осуществлено в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
В способе (10) соединение формулы (XXXV) предварительно обрабатывают путем
взаимодействи с гидроборирующим реагентом (таким как 9-борабицикло[3.3.1]нонан или
катехолборан) в растворителе (таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при
температуре в диапазоне от 0°С до 80°С (в частности, от 60°С до 70°С) в течение
приблизительно 2-3 часов, затем охлаждени реакционной смеси до комнатной
температуры и добавлени раствора основани (такого как гидроксид натри в воде или
трикали ортофосфат в воде), затем раствора соединени формулы (XV), (XVI) или (XVII)
в растворителе (таком как диметилформамид) и палладиевого катализатора (такого как
аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) дихлорметан).
Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне от 25°С до
90°С (в частности, от 60°С до 70°С) в течение приблизительно 2-24 часов с получением
желаемых соединений формулы (I).
В способе (11) взаимодействие с виниловым соединением формулы (XXXVIII) может
быть осуществлено способами, аналогичными тем, которые описаны в параграфе дл способа (10). При наличии подход щей защитной группы, такой как третбутилдиметилсилил, удаление защиты может быть осуществлено с использованием
стандартных условий (например, тетра-бутиламмони фторид, фтористоводородна кислота) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или вода. Последующие реакции
окислени и восстановительного аминировани могут быть выполнены способами,
аналогичными тем, которые описаны в параграфе дл способа (5).
В способе (12) взаимодействие с виниловым соединением формулы (XXXIX) может быть
осуществлено в присутствии каталитического дихлорбус(трифенилфосфин)паллади в
растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при повышенной температуре, например
70°С. Последующа реакци присоединени может быть выполнена в кислых или
Страница: 18
RU 2 300 525 C2
5
10
щелочных услови х, например в уксусной кислоте, в растворителе, таком как метанол или
изопропанол, при повышенной температуре, например 100°С.
В способе (13) взаимодействие с виниловым соединением формулы (XXXIX) может быть
осуществлено способами, аналогичными тем, которые описаны в параграфе дл способа
(12). Последующее окисление может быть выполнено в стандартных услови х, таких как
взаимодействие с озоном с последующей обработкой диметилсульфидом или
трифенилфосфином в подход щем растворителе, таком как дихлорметан, или обработкой
тетраоксидом осми и периодатом натри в подход щем растворителе, таком как 1,4диоксан и вода. Образующийс альдегид может быть дериватизирован с помощью реакции
восстановительного аминировани , котора может быть выполнена способом,
аналогичным тому, который описан в параграфе дл способа (5).
Соединени формулы (X), где R 10 представл ет собой -С(O)Н, могут быть получены в
соответствии со следующими реакционными схемами.
15
20
25
(А) затем дополнительно подвергают следующим реакци м.
30
35
40
45
50
Соединени формул (XI) и (XII), в которых R 11 и R 12 представл ют собой -С(O)Н, могут
быть получены аналогично соединени м формулы (X).
Страница: 19
RU 2 300 525 C2
Соединени формулы (X), в которой R 10 представл ет собой -CH2L 1, и L1 представл ет
собой, например, атом хлора, могут быть получены так, как показано ниже:
5
10
15
20
Следует прин ть во внимание, что соединени формул (XI) и (XII), в которых R 11
представл ет собой -CH2L 2 и R 12 представл ет собой -CH2L 3, могут быть получены
аналогичным способом.
Соединени формул (XV), (XVI) и (XVII) могут быть получены так, как описано дл соединени (А) выше. Аналогично, соединени формул (XX), (XXI) и (XXII), в которых А
представл ет собой NHC(O), могут быть получены так, как описано дл соединени (А)
выше. Соединени формулы (XX), в которой А представл ет собой C(O)NH, может быть
получено следующим образом:
25
30
35
Соединени формул (XXI) и (XXII), в которых А представл ет собой C(O)NH, могут быть
получены аналогичными способами.
Соединени формулы (XXIV) могут быть получены путем взаимодействи соединени формулы
40
45
где L 7 представл ет собой подход щую уход щую группу, такую как атом галогена,
и R 2, R 3 и L 4 такие, как определено в формуле (XXIV), с тиолом формулы
50
Страница: 20
RU 2 300 525 C2
5
в которой R 5, R 6 и R 7 такие, как определено в формуле (I), в растворителе, таком как
диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон или этанол, в присутствии основани , такого
как карбонат цези , карбонат кали или гидрид натри , и при повышенной температуре
(например, 120°С).
Соединени формул (XXV), (XXVI), (XXVIII), (XXIX) и (XXX) могут быть получены
аналогично соединени м формулы (XXIV).
Соединени формулы (XXXII) (и по аналогии, соединени формулы (XXXIII) и (XXXIV))
могут быть получены следующим путем:
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Соединени формул (XIII), (XIV), (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXVII), (XXXI), (XXXV),
(XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII) и (XXXIX) либо имеютс в продаже, хорошо известны в
литературе, либо могут быть легко получены с помощью известных способов.
Соединени формулы (I) могут быть превращены в дополнительные соединени формулы (I) с помощью стандартных способов. Например, соединени формулы (I), в
которой один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена, могут быть превращены в
соответствующее соединение формулы (I), в которой один из R 2 и R 3 представл ет
собой С1-С6алкильную группу, путем взаимодействи с алкильным реагентом Гринь ра
(например, метилмагний бромидом) в присутствии катализатора, такого как [1,3бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникель (II), в растворителе, таком как
тетрагидрофуран.
Специалистам в данной области следует прин ть во внимание, что в способах по
насто щему изобретению определенные функциональные группы, такие как гидроксильные
или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединени х могут нуждатьс в защите с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I)
может включать, на различных этапах, добавление и удаление одной или более чем одной
защитной группы.
Введение и удаление защиты функциональных групп описано в "Protective Groups in
Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups
in Organic Synthesis", 2 nd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Соединени формулы (I), описанные выше, могут быть превращены в их
фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно соль присоединени кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат,
тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или п-толуолсульфонат, или соль щелочного
металла, такую как натриева или калиева соль.
Некоторые соединени формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах.
Следует понимать, что насто щее изобретение охватывает все геометрические и
оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включа рацематы. Таутомеры и
их смеси также вл ютс аспектом насто щего изобретени .
В насто щем изобретении предложены также новые промежуточные соединени , в
Страница: 21
RU 2 300 525 C2
частности промежуточные соединени формулы
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где Т представл ет собой -С?С- или -CH2CH2-;
R 30 представл ет собой -СНО, -СН2OP 1 или группу формулы
Р 1 представл ет собой атом водорода или подход щую защитную группу (например,
трет-бутилдиметилсилил);
Р 2 представл ет собой подход щую защитную группу (например, трет-бутилкарбамат);
Р 3 представл ет собой подход щую защитную группу (например, третбутилдиметилсилил или тетрагидро-2Н-пиран-2-ил);
R 31 представл ет собой С1-С6алкильную группу; и
m, A, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I).
В одном воплощении изобретени в формуле (IA),
m означает 1;
А представл ет собой NHC(О);
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
R 2 представл ет собой атом галогена; и
R 3 представл ет собой атом водорода.
Соединени по насто щему изобретению вл ютс полезными, так как они обладают
фармакологической активностью. Поэтому они указаны в качестве лекарственных средств
дл применени в лечении ревматоидного артрита, остеоартрита, псориаза,
аллергического дерматита, астмы, хронического обструктивного заболевани легких
(ХОЗЛ), гиперреактивности дыхательных путей, септического шока, гломерулонефрита,
воспалительного заболевани кишечника, болезни Крона, звенного колита,
атеросклероза, роста и метастазов злокачественных клеток, миобластного лейкоза,
диабета, болезни Альцгеймера, менингита, остеопороза, ожогового поражени ,
ишемической болезни сердца, удара, варикозного расширени вен, саркоидоза, ринита,
острой и хронической боли, рассе нного склероза, миеломы, потери кости,
ассоциированной со злокачественностью, и воспалительных и нейродегенеративных
заболеваний глаза, таких как склерит, эписклерит, увеит, синдром Шегренакератоконъюктивит, склерокератит, ретробульбарный неврит, диабетическа ретинопати ,
пигментный ретинит, индуцированна противомал рийными препаратами ретинопати .
Таким образом, в насто щем изобретении предложено соединение формулы (I) или его
фармацевтически приемлема соль или сольват, как определено выше, дл применени в
терапии.
В другом аспекте насто щего изобретени предложено применение соединени формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено
выше, дл изготовлени лекарственного средства дл применени в терапии.
Страница: 22
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
В контексте насто щего описани термин "терапи " также включает в себ "профилактику", если не указано иначе. Термины "терапевтический" и "терапевтически"
следует толковать таким же образом.
В изобретении дополнительно предложен способ осуществлени иммуносупрессии
(например, при лечении ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительного
заболевани кишечника, атеросклероза или псориаза), при котором пациенту ввод т
терапевтически эффективное количество соединени формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.
В изобретении также предложен способ лечени обструктивного заболевани дыхательных путей (например, астмы или ХОЗЛ), при котором пациенту ввод т
терапевтически эффективное количество соединени формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.
Дл вышеупом нутых терапевтических применений вводимые дозировки будут, конечно,
варьировать в зависимости от используемого соединени , способа введени , желаемого
терапевтического эффекта и указанного расстройства. Суточна дозировка соединени формулы (I)/соли/сольвата (активного ингредиента) может находитьс в диапазоне от
0,001 мг/кг до 30 мг/кг.
Соединени формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут
быть использованы сами по себе, но обычно будут вводитьс в виде фармацевтической
композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент)
находитс в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или
носителем. В зависимости от способа введени , фармацевтическа композици будет
предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (массовый процент), более
предпочтительно от 0,10 до 70 мас.%, активного ингредиента, и от 1 до 99,95 мас.%,
более предпочтительно, от 30 до 99,90 мас.%, фармацевтически приемлемого адъюванта,
разбавител или носител , все массовые проценты берутс от общей композиции.
Таким образом, в насто щем изобретении также предложена фармацевтическа композици , содержаща соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую
соль или сольват, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым
адъювантом, разбавителем или носителем.
В изобретении дополнительно предложен способ получени фармацевтической
композиции по насто щему изобретению, при котором соединение формулы (I) или его
фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, смешивают с
фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Фармацевтическую композицию по насто щему изобретению можно вводить местно
(например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в виде растворов, суспензий,
гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов; или системно, например
путем перорального введени в виде таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул,
или путем парентерального введени в виде растворов или суспензий, или путем
подкожного введени , или путем ректального введени в виде суппозиториев, или
трансдермально.
Насто щее изобретение теперь будет дополнительно объ снено со ссылкой на
следующие иллюстративные примеры. В примерах ЯМР-спектры измер ли на
спектрометре Varian Unity при протонной частоте либо 300, либо 400 МГц. МС-спектры
измер ли либо на спектрометре Agilent 1100 MSD G1946D, либо на спектрометре Hewlett
Packard HP 1100 MSD G1946A. Препаративное ВЭЖХ-разделение осуществл ли с
помощью колонки Waters Symmetry® или Xterra®, использу смесь 0,1% водна трифторуксусна кислота:ацетонитрил или 0,1% водный аммиак:ацетонитрил в качестве
элюента.
Пример 1
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)-амино]пропил}изоникотинамид
Страница: 23
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) 2-Бром-5-хлоризоникотинова кислота
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (16 мл) в безводном
тетрагидрофуране (300 мл) при -5°С добавл ли по капл м раствор н-бутиллити в гексане
(2,5 мол рный, 44 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем
охлаждали до -70°С. К охлажденному раствору добавл ли раствор 2-бром-5-хлорпиридина
(19,2 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), поддержива внутреннюю температуру
реакции ниже -65°С. Реакцию поддерживали при -70°С в течение 15 минут и затем через
реакционную смесь пропускали посто нный поток сухого диоксида углерода в течение 30
минут. Реакционную смесь оставл ли нагреватьс до комнатной температуры и вливали ее
в смесь воды (300 мл) и водного раствора гидроксида натри (2 М, 30 мл). Смесь
экстрагировали диэтиловым эфиром (2Ч100 мл) и объединенные эфирные экстракты снова
экстрагировали водным раствором гидроксида натри (1 М, 2Ч100 мл). Объединенные
водные экстракты подкисл ли до рН 1 концентрированной сол ной кислотой и полученное
твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом при 50°С с получением
указанного в подзаголовке соединени в виде белого твердого вещества (14,1 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.63 (1Н, s); 7.98 (1Н, s).
Т.пл.: 246-247°С (разл.).
(2) N-(1-Адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамид
К перемешиваемой суспензии 2-бром-5-хлоризоникотиновой кислоты (5,0 г) в безводном
дихлорметане (30 мл) прибавл ли диметилформамид (1 капл ), затем оксалилхлорид (3,7
мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и
затем выпаривали досуха, подверга азеотропной перегонке с толуолом. Остаток
суспендировали в этилацетате (100 мл) и охлаждали до 5°С, куда по капл м добавл ли
раствор 1-адамантилметиламина (3,47 г) и триэтиламина (7,0 мл) в этилацетате (10 мл).
Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем вливали в воду и полученное твердое
вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом при 40°С с получением
указанного в подзаголовке соединени в виде белого твердого вещества (8,05 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.42 (1Н, s); 7.77 (1Н, s); 6.24 (1Н, t); 3.16 (2Н, dd);
2.05-2.02 (3Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m).
Т.пл.: 153-155°С (разл.).
МС (масс-спектр): ХИАД(+ve) (ХИАД, химическа ионизаци при атмосферном давлении)
383/385 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гидрокси-1-пропинил)изоникотинамид
Смесь N-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамида (Пример 1(2)) (0,96 г),
пропаргилового спирта (0,16 г), йодида меди(I), бис-трифенилфосфинпаллади дихлорида
(0,035 г) и диэтиламина (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20
часов. Смесь концентрировали и остаток распредел ли между этилацетатом и 1 М водным
раствором сол ной кислоты (2Ч25 мл) и эту смесь экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл).
Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и
концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру Страница: 24
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
смесью этилацетат:изогексан (от 1:4 до 1:1) и затем этилацетатом с получением
указанного в подзаголовке соединени (0,48 г) в виде масла.
1
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.59 (1Н, s); 7.69 (1Н, s); 6.30 (1Н, t); 4.52 (2Н, d);
3.18 (2Н, d); 2.05-2.02 (3Н, m); 1.87 (1Н, t); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m);
1.57-1.55 (6H, m).
MC: ХИАД(+ve) 359/361 (М+1).
(4) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гидроксипропил)изоникотинамид
Смешанную суспензию N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гидрокси-1пропинил)изоникотинамида (Пример 1(3)) (0,48 г) и 5% роди на углероде (0,020 г)
перемешивали при положительном давлении (3 бар, 0,3 МПа) водорода до тех пор, пока
наблюдалось поглощение. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру этилацетатом, с получением
указанного в подзаголовке соединени (0,305 г) в виде масла.
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.54 (1Н, s); 7.50 (1Н, s); 6.34 (1Н, t); 3.69 (2Н, dd);
3.18 (2Н, d); 2.96 (2Н, t); 2.62 (1Н, t); 2.05-2.02 (5Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.661.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MC: ХИАД(+ve) 363/365 (М+1).
(5) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)-амино]пропил}
изоникотинамид
К перемешиваемому раствору N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3гидроксипропил)изоникотинамида (Пример 1(4)) (0,30 г) в сухом дихлорметане (20 мл)
добавл ли реагент Десс-Мартина (0,42 г) и полученную суспензию перемешивали при
комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь вливали в смесь
насыщенного раствора бикарбоната натри , содержащего тиосульфат натри (10%
мас./об., 20 мл) и смесь экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Сырой
альдегид раствор ли в метаноле (2 мл) и добавл ли 3-аминопропан-1-ол (0,15 г) вместе
с уксусной кислотой (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре
окружающей среды и затем добавл ли триацетоксиборгидрид натри (0,424 г), и
реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов, концентрировали и остаток
распредел ли между 2 М водным раствором сол ной кислоты (10 мл) и этилацетатом (10
мл). Слои раздел ли и органическую фазу повторно экстрагировали 2 н. сол ной кислотой
(2Ч10 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали 5 М водным раствором
гидроксида аммони , экстрагировали в этилацетат (2Ч25 мл) и объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток
очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру 0,7 н. безводным аммиаком
в смеси метанол:дихлорметан (1:4) с получением указанного в заголовке соединени (0,116 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.54 (1Н, s); 7.34 (1Н, s); 6.97 (1Н, t); 3.74 (2Н, t);
3.15 (2Н, d); 2.87-2.81 (4Н, m); 2.66 (2Н, t); 2.05-1.96 (5Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m);
1.66-1.63 (5H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Т.пл.: 84-85°С.
Пример 2
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-изоникотинамида
дигидрохлорид
50
Страница: 25
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Препаративный путь 1
(1) N-(1-Адамантилметил)-2-бром-5-дихлоризоникотинамид
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (2,1 мл) в безводном
тетрагидрофуране (15 мл) при -5°С прибавл ли по капл м раствор н-бутиллити в гексане
(2,5 мол рный, 4,8 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем
охлаждали до -70°С. К охлажденному раствору прибавл ли раствор 2-бром-5хлорпиридина (2,39 г) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), поддержива внутреннюю
температуру реакции ниже -65°С. Реакцию поддерживали при -70°С в течение 15 минут и
затем по капл м добавл ли раствор 1-адамантилметилизоцианата (1,91 г) в безводном
тетрагидрофуране (5 мл) (осторожно эзотерма). Смесь перемешивали в течение 10 минут и
затем вливали в раствор 1 М водного раствора сол ной кислоты (50 мл) и эту смесь
экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные экстракты высушивали над
безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:изогексан (от 1:9
до 1:4 до 1:1) с получением указанного в подзаголовке соединени (2,70 г) в виде
белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.41 (1Н, s); 7.98 (1Н, s); 6.21 (1Н, t); 3.16 (2Н, d);
2.05-2.02 (3Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m).
Т.пл.: 193-194°С.
(2) трет-Бутил-проп-2-инил[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]карбамат
Раствор трет-бутил-проп-2-инилкарбамата (1,2 г) в безводном N,N-диметилформамиде
(5 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натри (0,245 г) в одну порцию. После того как
выделение водорода прекращалось, добавл ли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран
(1,36 г). Реакционную смесь перемешивали под азотом в течение 48 часов, затем
разбавл ли водой (50 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные
экстракты высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и концентрировали
с получением указанного в подзаголовке соединени (1,61 г) в виде бесцветного масла.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 4.60 (2Н, m); 4.05 (2Н, широкий); 3.90-3.70 (4Н, m);
3.60-3.41 (7Н, m); 2.22-2.09 (3Н, m); 1.91-1.82 (4Н, m); 1.47 (9Н, s).
(3) трет-Бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)проп-2инил[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]карбамат
Суспензию N-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамида (Пример 2(1)) (0,43 г)
и трет-бутил-проп-2-инил[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]карбамата (Пример
2(2)) (0,60 г) в безводном ацетонитриле (6 мл) и триэтиламине (6 мл) продували азотом
в течение 5 минут и затем добавл ли йодид меди(I) (0,004 г) и бистрифенилфосфинпаллади дихлорид (0,014 г). Эту смесь перемешивали под азотом в
течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии
на силикагеле, элюиру смесью узогексан:этилацетат (от 19:1 до 7:3) с получением
указанного в подзаголовке соединени (0,39 г) в виде желтой смолы.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.58 (1Н, s); 7.67 (1Н, s); 6.25 (1Н, широкий); 4.57
(1Н, t); 4.33 (2Н, широкий); 3.9-3.77 (2Н, m); 3.5-3.41 (4Н, m); 3.18 (2Н, d); 2.02
Страница: 26
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(3Н, широкий); 1.92-1.85 (2Н, t); 1.80-1.60 (7Н, m); 1.58 (12Н, s); 1.48 (9Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 516/518.
(4) трет-Бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил[3(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]карбамат
Смешанную суспензию трет-бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]-карбонил}-5хлорпиридин-2-ил)проп-2-инил[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-пропил]карбамата
(Пример 2(3)) (0,35 г) и 5% роди на углероде (0,020 г) перемешивали при
положительном давлении (2 бар, 0,2 МПа) водорода до тех пор, пока наблюдалось
поглощение. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством
хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:ацетон (от 19:1 до 9:1) с
получением указанного в подзаголовке соединени (0,24 г) в виде бесцветной смолы.
1
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.54 (1Н, s); 7.44 (1Н, s); 6.42 (1Н, широкий); 4.54
(1Н, t); 3.83 (1Н, t из d); 3.73 (1Н, m); 3.50 (1Н, m); 3.38 (1Н, m); 3.25 (4Н, t);
3.19 (2Н, d); 2.78 (2Н, t); 2.01-1.9 (5Н, m); 1.80 (2Н, t); 1.78-1.62 (4Н, d из t);
1.60 (10Н, d); 1.44 (9H, s).
МС: ХИАД(+ve) 604/606 (М+1).
(5) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}изоникотинамида дигидрохлорид
трет-Бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил[3(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]карбамат (Пример 2(4)) (0,24 г) раствор ли в
смеси метанола (10 мл) и 2 М водного раствора сол ной кислоты (10 мл), раствор
оставл ли сто ть в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали и остаток разбавл ли 2 М
водным раствором гидроксида натри (25 мл). Смесь экстрагировали в дихлорметан (3Ч25
мл) и объединенные экстракты концентрировали. Остаток раствор ли в растворе
хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и оставл ли сто ть в течение
0,5 часа. Раствор концентрировали и остаток суспендировали в 2 М водном растворе
гидроксида натри (25 мл), экстрагировали в дихлорметан (3Ч25 мл) и объединенные
экстракты концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле,
элюиру смесью дихлорметан:метанол:0,88 водный аммиак (89:10:1). Выделенное
вещество раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М
раствора) и концентрировали; полученное твердое вещество перекристаллизовывали из
смеси этилацетат/метанол с получением указанного в подзаголовке соединени (0,115 г)
в виде бесцветного твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.78 (2Н, широкий); 8.60 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 7.36
(1Н, s); 3.46 (2Н, t); 2.95-2.83 (8Н, m); 2.08-1.99 (2Н, q); 1.95 (3Н, s); 1.81-1.74
(2Н, t); 1.69-1.58 (6H, q); 1.52 (6H, s).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Т.пл.: разлагалось при 210°С.
Препаративный путь 2
(6) трет-Бутил-[3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил]
(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-карбамат
Раствор трет-бутил-аллил-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-пропил)карбамата (0,50
г) в 9-борабицикло[3.3.1]нонане (6,0 мл 0,5 М раствора в тетрагидрофуране) кип тили с
обратным холодильником под азотом в течение 4 часов. Раствор охлаждали до 0°С и
добавл ли фосфат кали (2 мл 3 М раствора в воде). Смесь перемешивали в течение 15
минут и добавл ли раствор N-(1-адамантилметил)-2,5-дихлоризоникотинамида (0,50 г)
(полученного, как описано в WO 01/94338) и тетракис(трифенил-фосфин)паллади (0)
(0,045 г) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Смесь нагревали при 70°С под
азотом в течение 4 часов, разбавл ли насыщенным рассолом (25 мл) и экстрагировали в
этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом
натри , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на
силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (от 9:1 до 4:1) с получением
Страница: 27
RU 2 300 525 C2
5
10
15
указанного в подзаголовке соединени (0,46 г).
МС: ХИАД(+ve) 636/634 (М+1)ю
(7) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид
трет-Бутил-[3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил](3{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)карбамат (Пример 2(6)) (0,46 г) раствор ли в
растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и концентрировали;
полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси 1,4-диоксан/метанол и
твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке
соединени (0,24 г) в виде бесцветного порошка.
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.78 (2Н, широкий); 8.60 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 7.36
(1Н, s); 3.46 (2Н, t); 2.95-2.83 (8Н, m); 2,08-1.99 (2Н, q); 1.95 (3Н, s); 1.81-1.74
(2Н, t); 1.69-1.58 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Т.пл.: разлагалось при 210°С.
Пример 3
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-никотинамид
20
25
30
35
40
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-5-йод-2-хлорникотинамид
К тионилхлориду (10 мл) добавл ли 2-гидрокси-5-йодникотиновую кислоту (2,65 г),
затем безводный N,N-диметилформамид (1 капл ) и полученную суспензию нагревали до
100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали и концентрировали, подверга азеотропной
перегонке с толуолом. Остаток раствор ли в сухом дихлорметане (70 мл), охлаждали
до 0°С и добавл ли по капл м смесь 1-адамантилметиламина (1,65 г) и триэтиламина (2,81
мл) в сухом дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа,
промывали 0,5 М водным раствором сол ной кислоты, высушивали над безводным
сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством
хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:дихлорметан (1:9) с
получением указанного в подзаголовке соединени в виде твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.65 (1Н, d); 8.42 (1Н, d); 6.50 (1Н, t); 3.19 (2Н, dd);
2.05-2.02 (3Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m).
MC: ХИАД(+ve) 430/432 (М+1).
Т.пл.: 163-164°С.
(2) N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-оксопропил)никотинамид
Смесь N-(1-адамантилметил)-5-йод-2-хлорникотинамида (Пример 3(1)) (2,15 г),
аллилового спирта (0,58 г), ацетата паллади (II) (0,015 г), бикарбоната натри (1,05
г) и хлорида тетрабутиламмони (1,39 г) перемешивали в безводном N,Nдиметилформамиде (20 мл) в течение 20 часов. Реакционную смесь вливали в воду (100
мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные экстракты высушивали над
безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:изогексан (1:1) с
получением указанного в подзаголовке соединени (0,65 г).
Страница: 28
RU 2 300 525 C2
1
5
10
15
20
25
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 9.82 (1Н, s); 8.33 (1Н, d); 8.01 (1Н, d); 6.50 (1Н, t);
3.19 (2Н, d); 2.98 (2Н, dd); 2.86 (2Н, dd); 2.05-2.02 (3Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m);
1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MC: ХИАД(+ve) 361, 363 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-никотинамид
К перемешиваемому раствору N-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3оксопропил)никотинамида (Пример 3(2)) (0,10 г) в метаноле (3 мл) и уксусной кислоте
(0,1 мл) добавл ли 3-аминопропанол (0,042 г), полученный раствор перемешивали в
течение 2 часов и затем добавл ли цианоборгидрид натри (0,020 г) и реакционную смесь
перемешивали в течение 20 часов. Смесь концентрировали и остаток распредел ли между
2 М водным раствором сол ной кислоты и этилацетатом (2Ч10 мл). Слои раздел ли и
органическую фазу повторно экстрагировали 2 М водным раствором сол ной кислоты
(2Ч10 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали 5 М водным раствором
гидроксида аммони , экстрагировали в этилацетат (2Ч25 мл) и объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали с
получением указанного в заголовке соединени (0,075 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.28 (1Н, s); 7.93 (1Н, s); 6.79 (1Н, t); 3.79 (2Н, t);
3.17 (2Н, d); 2.86 (2Н, t); 2.71 (2Н, t); 2.65 (2Н, t); 2.66 (2Н, t); 2.05-1.96 (5Н,
m); 1.87-1.80 (2Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Т.пл.: 105-107°С.
Пример 4
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)никотинамид
30
35
40
45
Указанное в заголовке соединение получали из N-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3оксопропил)никотинамида (Пример 3(2)) (0,10 г), (S)-2-аминопропанола (0,046 г) и
цианоборгидрида натри (0,020 г) в метаноле (3 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл) по
способу, описанному в Примере 3(3). Сырой продукт очищали посредством хроматографии
на силикагеле, элюиру смесью 0,7 н. безводный аммиак в метанол:этилацетат (1:5) с
получением указанного в заголовке соединени в виде масла (0,082 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.28 (1Н, s); 7.99 (1Н, s); 6.64 (1Н, t); 3.56 (2Н, dd);
3.23 (2Н, dd); 3.19 (2Н, d); 2.80-2.70 (3Н, m); 2.58-2.50 (1Н, m); 2.05-1.96 (3Н, m);
1.87-1.80 (2Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m); 1.04 (3Н, d).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Пример 5
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)никотинамид
50
Страница: 29
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
Указанное в заголовке соединение получали из N-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3оксопропил)никотинамида (Пример 3(2)) (0,10 г), (R)-2-аминопропанола (0,046 г) и
цианоборгидрида натри (0,020 г) в метаноле (3 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл) по
способу, описанному в Примере 3 (3). Продукт очищали посредством хроматографии на
силикагеле, элюиру смесью 0,7 н. безводный аммиак в метанол:этилацетат (1:5), с
получением указанного в заголовке соединени в виде масла (0,085 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, COCl3) ? 8.28 (1Н, s); 7.99 (1Н, s); 6.64 (1Н, t); 3.56 (2Н, dd);
3.23 (2Н, dd); 3.19 (2Н, d); 2.80-2.70 (3Н, m); 2.58-2.50 (1Н, m); 2.05-1.96 (3Н, m);
1.87-1.80 (2Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m); 1.04 (3Н, d).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Пример 6
N-(1-Адамантилметил)-2-(3-аминопропил)-5-хлоризоникотинамида гидрохлорид
25
30
35
40
45
50
(1) трет-Бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)проп-2инилкарбамат
Суспензию N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-йодизоникотинамида (Пример 2(1)) (0,43 г) и
трет-бутил-проп-2-инилкарбамата (0,31 г) в безводном ацетонитриле (5 мл) и
триэтиламине (5 мл) продували азотом в течение 5 минут и затем добавл ли йодид
меди(1) (0,004г) и бис-трифенилфосфинпаллади дихлорид (0,014 г). Смесь перемешивали
под азотом в течение 0,75 часа. Смесь концентрировали и остаток очищали посредством
хроматографии на силикагеле, элюиру смесью ацетон:дихлорметан (1:19) с получением
указанного в подзаголовке соединени (0,34 г) в виде желтой пены.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.58 (1Н, s); 7.67 (1Н, s); 6.25 (1Н, t); 4.82 (1Н,
широкий); 4.18 (2Н, d); 3.18 (2Н, d); 2.02 (3Н, s); 1.76-1.64 (4Н, d bp d); 1.60-1.57
(10H, d); 1.46 (9H, s).
MC: ХИАД(+ve) 458/460 (M+1).
(2) N-(1-Адамантилметил)-2-(3-аминопропил)-5-хлоризоникотинамида гидрохлорид
Суспензию трет-бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2ил)проп-2-инилкарбамата (Пример 6(1)) (0,34 г) и 5% роди на углероде перемешивали
Страница: 30
RU 2 300 525 C2
5
10
при положительном давлении (2 бар, 0,2 МПа) водорода до тех пор, пока наблюдалось
поглощение. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток раствор ли в растворе
хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и оставл ли сто ть в течение
0,5 часа. Раствор концентрировали и остаток растирали с этилацетатом с получением
указанного в заголовке соединени (0,174 г) в виде бежевого порошка.
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.60 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 8.02 (3Н, широкий); 7.34
(1Н, s); 2.94 (2Н, d); 2.85 (4Н, m); 1.97 (5Н, m); 1.7-1.58 (6Н, q); 1.52 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 362/364 (М+1).
Т.пл.:150°С (разл.).
Пример 7
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид
15
20
25
30
35
40
45
50
Препаративный путь 1
(1) трет-Бутил-этил(проп-2-инил)карбамат
Указанное в подзаголовке соединение получали из трет-бутил-проп-2-инилкарбамата
(0,6 г), 60% гидрида натри (0,186 г), этилйодида (1,55 мл) и безводного N-метил-2пирролидинона (4 мл) по способу, описанному в Примере 2(2). Сырой продукт очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (19:1) с
получением (0,34 г) бесцветного масла.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 4.04 (2Н, широкий); 3.36 (2Н, q); 2.18 (1Н, t); 1.14
(3Н, t); 1.47 (9H, s).
(2) трет-Бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)проп-2инил(этил)карбамат
Указанное в подзаголовке соединение получали из N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2йодизоникотинамида (Пример 2(1)) (0,40 г), трет-бутил-этил(проп-2-инил)карбамата
(Пример 7(1)) (0,34 г), йодида меди(I) (0,004 г), бис-трифенилфосфинпаллади дихлорида (0,014 г), триэтиламина (5 мл) и безводного ацетонитрила (5 мл) по способу,
описанному в Примере 2 (3). Сырой продукт очищали посредством хроматографии на
силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (от 9:1 до 7:3) с получением
указанного в подзаголовке соединени (0,30 г).
1
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.58 (1Н, s); 7.67 (1Н, s); 6.22 (1Н, широкий); 4.31
(2Н, широкий); 3.42 (2Н, q); 3.18 (2Н, d); 2.02 (3Н, широкий); 1.80-1.60 (6Н, d из d);
1.57 (6Н, s); 1.48 (9Н, s); 1.18 (3Н, t).
МС: ХИАД(+ve) 486/488 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-3-(4-{[(1адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)проп-2-инил(этил)-карбамата
(Пример 7(2)) (0,30 г) по способу, описанному в Примере 6(2). Сырую соль гидрохлорид
суспендировали в 2 М водном растворе гидроксида натри (25 мл), экстрагировали в
этилацетат (3Ч25 мл) и объединенные экстракты концентрировали. Остаток очищали
Страница: 31
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:метанол:0,88
водный аммиак (89:10:1). Выделенное вещество раствор ли в растворе хлористого
водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и концентрировали; полученный твердый
остаток растирали с этилацетатом и твердое вещество собирали фильтрацией. Конечную
очистку осуществл ли с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с
получением указанного в заголовке соединени (0,025 г) в виде бесцветного порошка.
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.84 (2Н, широкий); 8.61 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 7.36
(1Н, s); 3.0-2.80 (8Н, т); 2.04 (2Н, q); 1.95 (3Н, s); 1.7-1.58 (6Н, q); 1.52 (6Н, s); 1.19 (3H, t).
МС: ХИАД(+ve) 390/392 (М+1).
Т.пл.: 206-208°С (разл.).
Препаративный путь 2
(4) трет-Бутил-аллил(этил)карбамат
Указанное в подзаголовке соединение получали из трет-бутил-аллилкарбамата (1,0 г),
60% гидрида натри (0,254 г), этилйодида (1,55 мл) и безводного N-метил-2пирролидинона (4 мл) по способу, описанному в Примере 2(2). Сырой продукт очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (19:1) с
получением (0,53 г) бесцветного масла.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 5.78 (1Н, m); 5.12 (2Н, т); 3.80 (2Н, s); 3.22 (2Н, d);
1.46 (9H, s); 1.08 (3H, t).
(5) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид
Раствор трет-бутил-аллилкарбамата (Пример 7(4)) (0,23 г) в 9-борабицикло[3.3.1]
нонане (5 мл 0,5 М раствора в тетрагидрофуране) кип тили с обратным холодильником под
азотом в течение 6 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и прибавл ли
фосфат кали (1 мл 3 М раствора в воде). Смесь перемешивали в течение 15 минут и
добавл ли раствор N-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамида (Пример 1(2))
(0,383 г) и дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценил]паллади (II) (0,045 г) в
безводном N,N-диметилформамиде (8 мл). Смесь перемешивали в течение 6 часов,
разбавл ли насыщенным рассолом (25 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл).
Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и
концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (от 4:1 до 2:1). Выделенное вещество (0,30 г) раствор ли
в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и концентрировали;
полученный твердый остаток растирали с этилацетатом и твердое вещество собирали
фильтрацией с получением указанного в заголовке соединени (0,245 г) в виде
бесцветного порошка.
Пример 8
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(3-гидроксипропил)амино]-этил}
тио)изоникотинамида гидрохлорид
40
45
50
Страница: 32
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) 2-({2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]этил}тио)-5-хлоризоникотинова кислота
К раствору 2,5-дихлоризоникотиновой кислоты (1,82 г) в безводном N,Nдиметилформамиде (10 мл) прибавл ли 60%-ный гидрид натри (0,455 г) небольшими
порци ми. После того как выделение газа прекращалось, добавл ли трет-бутил-2меркаптоэтилкарбамат (1,60 мл). Реакционную смесь затем нагревали при 60°С под
азотом в течение 10 часов. Затем дополнительно прибавл ли 60% гидрид натри (0,225 г)
и трет-бутил-2-меркаптоэтилкарбамат (1,60 мл) и нагревание продолжали в течение 2
часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток суспендировали в 2 М водной
сол ной кислоте (25 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные
экстракты высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и
концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат:уксусна кислота (6:4:0,1) с получением указанного в
подзаголовке соединени (1,0 г) в виде бесцветного порошка.
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.59 (1Н, s); 7.60 (1Н, s); 7.02 (1Н, s); 3.20 (4Н,
s); 1.37 (9H, s).
(2) трет-Бутил-2-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)тио]
этил[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]карбамат
К раствору 2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}тио)-5-хлоризоникотиновой
кислоты (Пример 8(1)) (0,332 г) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавл ли
60% гидрид натри (0,084 г). Через 0,5 часа добавл ли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Нпиран (0,244 г) и смесь перемешивали под азотом в течение 16 часов. Реакционную смесь
разбавл ли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), затем 2 М водным раствором сол ной
кислоты (50 мл). Смесь экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл) и объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и концентрировали. Остаток
раствор ли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и прибавл ли 1,1'карбонилдиимидазол (0,162 г). Через 3 часа смесь обрабатывали 1адамантилметиламином (0,163 г) в одну порцию и все перемешивали в течение 72 часов.
Реакционную смесь разбавл ли водой (50 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл);
объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и
концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:этилацетат (9:1) с получением указанного в заголовке соединени (0,15 г) в виде бесцветного масла.
МС: ХИАД(+ve) 622/624 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(3-гидроксипропил)амино]этил}тио)изоникотинамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-2-[(4-{[(1адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)тио]этил[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2Страница: 33
RU 2 300 525 C2
5
10
илокси)пропил]карбамата (Пример 8(2)) (0,15 г) по способу, описанному в Примере 2
(5). Сырую соль гидрохлорид растирали с этилацетатом с получением указанного в
заголовке соединени (0,084 г) в виде бесцветной пены.
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.81 (1Н, широкий); 8.57 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 7.44
(1Н, s); 3.50-3.42 (4Н, m); 3.19 (2Н, t); 3.01 (2Н, t); 2.93 (2Н, d); 1.94 (3Н, s);
1.76 (2Н, квинтет); 1.69-1.57 (6Н, q); 1.51 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 438/440 (М+1).
Пример 9
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид
15
20
25
30
35
40
Следу способу, описанному в Примере 1(5), и использу (R)-2-амино-1-пропанол,
получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]
амино}пропил)изоникотинамид в виде масла.
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.55 (1Н, s); 7.45 (1Н, s); 6.47 (1Н, t); 3.53 (1Н, dd);
3.21-3.16 (3Н, m); 2.88 (2Н, t); 2.81-2.69 (2Н, m); 2.56-2.48 (1Н, m); 2.05-1.96 (3Н,
m); 1.96-1.88 (2Н, m); 1.76-1.63 (6Н, m); 1,57-1.55 (6Н, m); 1.03 (3Н, d).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Упом нутое выше соединение (0,100 г) раствор ли в сухом хлористом водороде в 1,4диоксане (4 н., 2 мл) и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси
метанол:этилацетат с получением указанного в заголовке соединени (0,095 г) в виде
твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.62 (2Н, br); 8.60 (1Н, s); 8.53 (1Н, t); 7.35 (1Н,
s); 3.65 (1Н, dd); 3.47 (1Н, dd); 3.22 (1Н, br); 2.94 (2Н, d); 2.85 (2Н, t); 2.04
(2Н, р); 1.98-1.96 (3Н, m); 1.76-1.63 (6Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m); 1.18 (3Н, d).
МС: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Т.пл.: 205-208°С.
Пример 10
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
45
50
Страница: 34
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
Следу способу, описанному в Примере 1(5), и использу (S)-2-амино-1-пропанол,
получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]
амино}пропил)изоникотинамид в виде масла.
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.55 (1Н, s); 7.45 (1Н, s); 6.47 (1Н, t); 3.53 (1Н, dd);
3.21-3.16 (3Н, m); 2.88 (2Н, t); 2.81-2.69 (2Н, m); 2.56-2.48 (1Н, m); 2.05-1.96 (3Н,
m); 1.96-1.88 (2Н, m); 1.76-1.63 (6Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m); 1.03 (3Н, d).
MC: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Упом нутое выше соединение (0,060 г) раствор ли в сухом хлористом водороде в 1,4диоксане (4 н., 2 мл) и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси
метанол:этилацетат с получением указанного в заголовке соединени (0,045 г) в виде
твердого вещества.
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.62 (2Н, br); 8.60 (1Н, s); 8.53 (1Н, t); 7.35 (1Н,
s); 3.65 (1Н, dd); 3.47 (1Н, dd); 3.22 (1Н, br); 2.94 (2Н, d); 2.85 (2Н, t); 2.04
(2Н, р); 1.98-1.96 (3Н, m); 1.76-1.63 (6Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m); 1,18 (3Н, d).
MC: ХИАД(+ve) 420/422 (М+1).
Т.пл.: 205-208°С.
Пример 11
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-изоникотинамида
гидрохлорид
25
30
35
40
45
50
(1) трет-Бутил-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)проп-2-ин-1-илкарбамат
Указанное в подзаголовке соединение получали из трет-бутил-проп-2-ин-1-илкарбамата
(0,8 г), 60% гидрида натри (0,227 г), (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (1 мл)
и безводного N-метил-2-пирролидинона (4 мл) по способу, описанному в Примере 2(2).
Сырой продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью
изогексан:этилацетат (25:1) с получением (0,8 г).
1
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 4.13 (2Н, широкий); 3.75 (2Н, широкий т); 3.42 (2Н, t);
2.18 (1Н, t); 1.47 (9Н, s); 0.89 (9Н, s); 0.04 (6Н, s).
(2) трет-Бутил-3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)проп-2инил(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)карбамат
Указанное в подзаголовке соединение получали из N-(1-адамантилметил)-2-бром-5хлоризоникотинамида (Пример 2(1)) (0,37 г), трет-бутил-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]
окси}этил)проп-2-ин-1-илкарбамата (Пример 11(1)) (0,54 г), йодида меди(1) (0,004 г),
бис-трифенилфосфинпаллади дихлорида (0,014 г), триэтиламина (6 мл) и безводного
ацетонитрила (6 мл) по способу, описанному в Примере 2(3). Сырой продукт очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (от 8:1
до 4:1) с получением указанного в подзаголовке соединени (0,28 г) в виде желтой смолы.
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.58 (1Н, s); 7.67 (1Н, s); 6.23 (1Н, широкий); 4.40
(2Н, m); 3.77 (2Н, широкий); 3.47 (2Н, t); 3.18 (2Н, d); 2.03 (3Н, широкий); 1.80Страница: 35
RU 2 300 525 C2
5
10
15
1.55 (12Н, m); 1.48 (9Н, s); 0.88 (9Н, s); 0.05 (6Н, s).
(3)N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-изоникотинамида
гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-3-(4-{[(1адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)проп-2-инил(2-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)карбамата (Пример 11(2)) (0,28 г) по способу,
описанному в Примере 6(2). Сырую соль гидрохлорид растирали с этилацетатом с
получением указанного в заголовке соединени (0,176 г) в виде бежевого порошка.
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.75 (2Н, широкий); 8.60 (1Н, s); 8.53 (1Н, t); 7.35
(1Н, s); 3.65 (2Н, t); 3.05-2.90 (6Н, m); 2.84 (2Н, t); 2.04 (2Н, квинтет); 1.95 (3Н,
s); 1.64 (6H, q); 1.52 (6H, s).
МС: ХИАД(+ve) 406/408 (М+1).
Т.пл.: 204-205°С (разл.).
Пример 12
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси}изоникотинамид,
гидрохлорид
20
25
30
35
40
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)изоникотинамид
Гидрид натри (60%, 0,080 г) прибавл ли к этиленгликолю (3 мл) и полученную
суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут. К этой смеси прибавл ли
раствор N-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамида (Пример 1(2)) (0,192 г) в
безводном N-метил-2-пирролидиноне (1 мл). Мешалку удал ли и полученный раствор
нагревали в микроволновой печи MARS в течение 15 минут (300 Вт, 150°С). Смесь
охлаждали и вливали в воду (50 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч10 мл).
Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2Ч10 мл), высушивали над
безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:изогексан (1:1) с
получением указанного в подзаголовке соединени (0,092 г) в виде белого твердого
вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.16 (1Н, s); 7.09 (1Н, s); 6.20 (1Н, br); 4.45 (2Н, dd);
3.96 (2Н, add); 3.17 (2Н, d); 2.54 (1Н, t); 2.05-1.96 (3Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m);
1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MC: ХИАД(+ve) 364/366 (М+1).
Т.пл.: 154-155°С.
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси}
изоникотинамид, гидрохлорид
К перемешиваемому раствору N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(2гидроксиэтокси)изоникотинамида (Пример 12(1)) (0,10 г) в сухом дихлорметане (5 мл)
прибавл ли реагент Десс-Мартина (0,212 г) и полученную суспензию перемешивали при
комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь вливали в смесь
насыщенного раствора бикарбоната натри , содержащего тиосульфат натри (10%
мас./об., 20 мл), и смесь экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл). Объединенные экстракты
Страница: 36
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Сырой
альдегид раствор ли в метаноле (2 мл) и прибавл ли 3-аминопропан-1-ол (0,075 г)
вместе с уксусной кислотой (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при
температуре окружающей среды и затем прибавл ли триацетоксиборгидрид натри (0,159
г) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов, концентрировали и остаток
распредел ли между 2 М водным раствором сол ной кислоты и этилацетатом (2Ч10 мл).
Слои раздел ли и органическую фазу повторно экстрагировали 2 н. сол ной кислотой
(2Ч10 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали 5 М водным раствором
гидроксида аммони , экстрагировали в этилацетате (2Ч25 мл) и объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали с
получением соединени N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]
этокси}изоникотинамида (0,05 г) в виде пены.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8.15 (1Н, s); 7.01 (1Н, s); 6.31 (1Н, br); 4.41 (2Н, t);
3.80 (2Н, d); 3.16 (2Н, d); 3.00 (2Н, t); 2.94 (3Н, t); 2.05-1.96 (3Н, m); 1.76-1.73
(5Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 421/423 (М+1).
Упом нутое выше соединение (0,050 г) раствор ли в сухом хлористом водороде в 1,4диоксане (4 н., 2 мл) и концентрировали. Остаток растирали с сухим эфиром и
фильтровали с получением N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]
этокси}изоникотинамида гидрохлорида (0,024 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.85 (2Н, широкий); 8.57 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 8.34
(1Н, s); 6.86 (1Н, s); 4.53 (2Н, t); 3.54 (2Н, t); 3.38-3.32 (2Н, m); 3.06-3.02 (2Н,
m); 2.94 (2Н, d); 1.94 (3Н, s); 1.88-1.82 (2Н, m); 1.76-1.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н,
m); 1.57-1.55 (6H, m).
МС: ХИАД(+ve) 421/423 (М+1).
Пример 13
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)изоникотинамида дигидрохлорид
30
35
40
45
50
(1) трет-Бутил-2-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)(2гидроксиэтил)амино]этилкарбамат
N-(2-Гидроксиэтил)-этилендиамин (0,208 г) прибавл ли к смеси N-(1-адамантилметил)-2бром-5-хлоризоникотинамида (0,192 г, Пример 1(2)) и карбоната кали (0,14 г) в
безводном N-метил-2-пирролидиноне (3 мл). Полученный раствор нагревали в
микроволновой печи MARS в течение 10 минут (300 Вт, 150°С). Смесь охлаждали и
вливали в воду (50 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч10 мл). Объединенные
органические экстракты промывали рассолом (2Ч10 мл), высушивали над безводным
сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток раствор ли в этилацетате
(30 мл) и прибавл ли ди-трет-бутилкарбонат (0,218 г). Полученную смесь оставл ли
сто ть при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрировали при
Страница: 37
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле,
элюиру этилацетатом с получением трет-бутил-2-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]
карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)(2-гидроксиэтил)амино]этилкарбамата (0,013 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.08 (1Н, s); 6.96 (1Н, s); 6.43 (1Н, br); 4.95 (1Н, br);
3.83 (2Н, t); 3.70-3.62 (4Н, m); 3.67 (2Н, q); 3.17 (2Н, d); 2.05-1.96 (3Н, m); 1.761.73 (3Н, m); 1.66-1.63 (3Н, m); 1.57-1.55 (6Н, m); 1.37 (9Н, s).
MC: ХИАД(+ve) 507, 509 (М+1).
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)изоникотинамида дигидрохлорид
трет-Бутил-2-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)(2гидроксиэтил)амино]этилкарбамат (Пример 13(1)) (0,013 г) раствор ли в безводном
хлористом водороде в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл) и полученной смеси позвол ли сто ть при
комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном
давлении с получением указанного в заголовке продукта (0,020 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ? 8.39 (1Н, t); 8.11 (1Н, s); 7.85 (2Н, br); 6.69 (1Н,
s); 3.74 (2Н, t); 3.07-3.96 (4Н, br); 2.92 (2Н, d); 1.94 (3Н, s); 1.76-1.73 (3Н, m);
1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MC: ХИАД(+ve) 407,409 (М+1).
Пример 14
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(изопропиламино)пропил]изоникотинамида
дигидрохлорид
25
30
35
40
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-5хлоризоникотинамид
Раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана при 0,5 М в тетрагидрофуране (2,78 мл, 1,39
ммоль) добавл ли к неразбавленному (аллилокси)(трет-бутил)диметилсилану (0,15 мл,
0,69 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 2 часов под азотом. Реакционную смесь
затем охлаждали до комнатной температуры и медленно добавл ли раствор фосфата
кали (0,37 г) в воде (1 мл). Добавл ли раствор N-(1-адамантилметил)-2,5дихлоризоникотинамида (0,20 г, 0,59 ммоль; получен, как описано в WO 01/94338) в
диметилформамиде (3 мл), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг). Раствор
нагревали до 70°С в течение 2 часов, позвол ли охладитьс до комнатной температуры,
затем распредел ли между этилацетатом (20 мл) и рассолом (10 мл). Водную фазу
дополнительно экстрагировали этилацетатом (2Ч20 мл) и объединенные органические слои
промывали рассолом (20 мл), высушивали над сульфатом магни , фильтровали и
упаривали под вакуумом с получением сырого продукта (0,70 г) в виде желтого масла,
которое использовали как таковое без какой-либо дополнительной очистки.
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гидроксипропил)изоникотинамид
Полученный выше остаток раствор ли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до 0°С.
К этому раствору прибавл ли тетра-н-бутиламмони фторид (0,75 мл 1 М раствора) и
смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. По прошествии этого
времени раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали 0,6 мл тетра-н-бутиламмони фторида
Страница: 38
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
и перемешивание продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь разбавл ли диэтиловым эфиром (30 мл), промывали водой
(2Ч10 мл), рассолом (20 мл), высушивали над сульфатом магни , фильтровали и упаривали
под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:этилацетат:метанол (15:4:1) с получением указанного в заголовке
соединени (0,21 г) в виде прозрачного масла.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) ? 8,55 (1Н, s); 7.51 (1Н, s); 6.32 (1Н, bs); 3.69 (2Н, t);
3.19 (2Н, d); 2.96 (2Н, t); 1.96-2.05 (5Н, m); 1.70 (6Н, q); 1.58 (6Н, s)
МС: ХИАД(+ve) 363, 365 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-оксопропил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3гидроксипропил)изоникотинамида (0,12 г, 0,33 ммоль) (Пример 14(2)) в сухом
дихлорметане (10 мл) прибавл ли реагент Десс-Мартина (0,14 г, 0,33 ммоль). Полученную
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь
обрабатывали диэтиловым эфиром (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натри ,
содержащим тиосульфат натри (0,37 г, в 4 мл). Эту смесь перемешивали в течение 10
минут и органические слои отдел ли, промывали рассолом (10 мл), высушивали над
безводным сульфатом магни , фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,30 мл) и
концентрировали.
МС: ХИАД(+ve) 361, 363 (М+1).
(4) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(изопропиламино)пропил]изоникотинамида
дигидрохлорид
Полученный выше сырой альдегид раствор ли в метаноле (2Мл) и обрабатывали
изопропиламином (0,084 мл, 0,99 ммоль) вместе с уксусной кислотой (0,10 мл). Смесь
перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды и затем добавл ли
триацетоксиборгидрид натри (0,14 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в
течение 20 часов, концентрировали и остаток раствор ли в этилацетате (20 мл).
Органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натри (10 мл),
рассолом (10 мл), высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и
концентрировали с получением масла (0,118 г). Сырое соединение раствор ли в
дихлорметане (5 мл), обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4-диоксане (4 н, 0,4
мл) и концентрировали через 10 минут. Остаток отфильтровывали из дихлорметана (20 мл)
с получением указанного в заголовке соединени (0,098 г) в виде белого твердого
вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.61-8.51 (3Н, m); 3.32-3.26 (1Н, m); 2.95-2.84 (6Н,
m); 2.05-2.00 (2Н, m); 1.98 (3Н, s); 1.68 (6Н, q); 1.59 (6Н, s); 1.22 (6Н, d).
MC: ХИАД(+ve) 404, 406 (М+1).
Пример 15
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
45
50
Страница: 39
RU 2 300 525 C2
5
10
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу (2S)-1-аминопропан-2-ол,
получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид в виде масла. Очистку осуществл ли с помощью препаративной
ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное вещество (0,081 г) раствор ли в растворе
хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением
указанного в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,091 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.91 (1Н, bs); 8.71 (1Н, bs); 8.60 (1Н, s); 8.56 (1Н,
t); 3.99-3.94 (1Н, m); 2.95-2.94 (5Н, m); 2.85 (2Н, t); 2.76-2.70 (1Н, m); 2.10-2.02
(2Н, m); 1.95 (3Н, s); 1.64 (6Н, q); 1.52 (6Н, s); 1.10 (3Н, d).
MC: ХИАД(+ve) 420, 422 (М+1).
Пример 16
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
15
20
25
30
35
40
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу (2R)-3-аминопропан-1,2диол, получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2,3дигидроксипропил]амино}пропил)изоникотинамид в виде масла. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:метанол:аммиак
(10:1:1). Выделенное вещество раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором
хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением
указанного в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,098 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.65-8.62 (2Н, m); 7.44 (1Н, s); 3.90-3.87 (1Н, m);
3.55 (2Н, dq); 3.20-2.97 (8Н, m); 2.18-2.11 (2Н, m); 1.99 (3Н, s); 1.73 (6Н, q); 1.62 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 436, 438 (М+1).
Т.пл.: 217-219°С.
Пример 17
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу (2S)-3-аминопропан-1,2Страница: 40
RU 2 300 525 C2
5
10
диол, получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2,3дигидроксипропил]амино}пропил)изоникотинамид в виде масла. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:метанол:аммиак
(10:1:1). Выделенное вещество раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором
хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением
указанного в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,057 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.64 (2Н, s); 7.45 (1Н, s); 3.92-3.89 (1Н, m); 3.55
(2Н, dq); 3.20-2.97 (8Н, m); 2.18-2.11 (2Н, m); 1.99 (3Н, s); 1.73 (6Н, q); 1.62 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 436, 438 (М+1).
Пример 18
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(4-метилциклогексил)амино]пропил}изоникотинамида
дигидрохлорид
15
20
25
30
35
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу 4-аминоциклогексанол,
получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(4метилциклогексил)амино]пропил}изоникотинамид в виде масла. Очистку осуществл ли с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное вещество (0,022 г)
раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане
(1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,025 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) ? 8.63 (1Н, s); 7.39 (1Н, s); 3.61-3.58 (1Н, m); 3.103.01 (5Н, m); 2.96 (2Н, t); 2.19-2.00 (5Н, m); 1.70 (6Н, q); 1.64 (6Н, s); 1.47-1.30 (8Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 460, 462 (М+1).
Т.пл.: 242-244°С.
Пример 19
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид
40
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу 1-амино-2-метилпропан-2-ол,
получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил}изоникотинамид в виде масла. Очистку
Страница: 41
RU 2 300 525 C2
5
10
осуществл ли с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное
вещество (0,015 г) раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого
водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного
в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,019 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) ? 8.65 (1Н, s); 7.44 (1Н, s); 3.16-3.09 (4Н, m); 3.01
(4Н, t); 2.21-2.16 (2Н, m); 2.00 (3Н, s); 1.75 (6Н, q); 1.64 (6Н, d); 1.33 (6Н, s).
MC: ХИАД(+ve) 434, 436 (М+1).
Т.пл.: 236-238°С.
Пример 20
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
15
20
25
30
35
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу (2R)-2-амино-3-метилбутан-1ол, получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2метилпропил]амино}пропил)изоникотинамид в виде масла. Очистку осуществл ли с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное вещество (0,065 г)
раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане
(1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,071 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.60 (1Н, s); 8.54 (1Н, bt); 8.36 (1Н, bs); 7.36 (1Н,
s); 3.72-3.68 (1Н, m); 3.63-3.57 (2Н, m); 3.16-3.04 (2Н, bm); 2.94 (2Н, d); 2.87 (2Н,
t); 2.11-2.02 (4Н, m); 1.95 (3Н, s); 1.64 (6Н, q); 1.52 (6Н, s); 0.98 (3Н, d); 0.94 (3Н, d).
МС: ХИАД(+ve) 448, 450 (М+1).
Пример 21
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(метиламино)этил]амино}пропил)изоникотинамида
дигидрохлорид
40
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу трет-бутил-2аминоэтил(метил)карбамат, получали трет-бутил-2-{[3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]
карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил]амино}этил-(метил)карбамат в виде масла. Это
вещество (0,118 г) раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
Страница: 42
RU 2 300 525 C2
5
10
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением
депротектированного вещества. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана (3 мл) с
получением указанного в заголовке соединени (0,035 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) ? 8.71 (1Н, s); 7.54 (1Н, s); 3.43 (4Н, s); 3.22-3.17
(4Н, m); 3.09-3.02 (4Н, m); 2.81 (3Н, s); 2.24-2.19 (2Н, m); 2.01 (3Н, s); 1.75 (6Н,
q); 1.64 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 419, 421 (М+1).
Т.пл.: 216-219°С.
Пример 22
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[3-(метиламино)пропил]амино}
пропил)изоникотинамида бис(трифторацетат)
15
20
25
30
35
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу трет-бутил-3аминопропил(метил)карбамат, получали трет-бутил-3-{[3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]
карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил]амино}пропил-(метил)карбамат в виде масла. Это
вещество (0,121 г) раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением
депротектированного вещества. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с
обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединени (0,028 г) в виде
белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, СО3OD) ? 8.57 (1Н, s); 7.33 (1Н, s); 3.13-3.06 (8Н, m); 2.93
(2Н, t); 2.72 (3Н, s); 2.16-2.05 (4Н, m); 1.98 (3Н, s); 1.75 (6Н, q); 1.62 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 433, 435 (М+1).
Т.пл.: 210-212°С.
Пример 23
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)пропил]
изоникотинамида дигидрохлорид
40
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу трет-бутил-2-аминоэтил(2гидроксиэтил)карбамат, получали трет-бутил-2-{[3-(4-{[(1-адамантилметил)амино]
карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)пропил]амино}этил(2-гидроксиэтил)карбамат в виде масла.
Страница: 43
RU 2 300 525 C2
5
10
Это вещество (0,062 г) раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением
депротектированного вещества. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана (3 мл) с
получением указанного в заголовке соединени (0,006 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) ? 8.61 (1Н, s); 7.39 (1Н, s); 3.86 (2Н, t); 3.47 (4Н, t);
3.27-3.16 (4Н, m); 3.10-3.08 (2Н, m); 2.99 (2Н, t); 2.22-2.17 (2Н, m); 2.01 (3Н, s);
1.75 (6H, q); 1.64 (6H, d).
MC: ХИАД(+ve) 449, 451 (М+1).
Т.пл.: 231-233°С.
Пример 24
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(диэтиламино)этил]амино}
пропил)изоникотинамидадигидрохлорид
15
20
25
30
35
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу N,N-диэтилэтан-1,2-диамин,
получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2(диэтиламино)этил]амино}пропил)изоникотинамид в виде масла. Очистку осуществл ли с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное вещество (0,057 г)
раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане
(1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,062 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.62 (1Н, s); 7.43 (1Н, s); 3.51 (4Н, s); 3.35-3.31
(2Н, m); 3.18 (2Н, t); 3.08 (2Н, s); 2.99 (2Н, t); 2.21-2.17 (2Н, m); 1.99 (3Н, s);
1.74 (6Н, q); 1.63 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 461, 463 (М+1).
Пример 25
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид
40
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу 2-аминопропан-1,3-диол,
получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}пропил)изоникотинамид в виде масла. Очистку
Страница: 44
RU 2 300 525 C2
5
10
осуществл ли с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное
вещество (0,072 г) раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого
водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного
в заголовке соединени в виде бесцветного порошка (0,080 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.61 (1Н, s); 7.40 (1Н, s); 3.80 (2Н, dd); 3.73 (2Н,
dd); 3.19 (2Н, t); 3.07 (2Н, s); 2.99 (2Н, t); 2.19-2.11 (2Н, m); 1.98 (3Н, s); 1.73
(6Н, q); 1.61 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 436, 438 (М+1).
Т.пл.: 201-203°С.
Пример 26
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид
15
20
25
30
35
40
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу 2-(метиламино)этанол,
получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2гидроксиэтил)(метил)амино]пропил}изоникотинамид в виде масла. Очистку осуществл ли с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное вещество (0,061 г)
раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане
(1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде белого порошка (0,069 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, СО3OD) ? 8.64 (2Н, bs); 7.46 (1Н, s); 3.87-3.84 (2Н, m); 3.393.16 (4Н, m); 3.07 (2Н, s); 2.99 (2Н, t); 2.91 (3Н, s); 2.24-2.16 (2Н, m); 1.98 (3Н,
s); 1.73 (6H, q); 1.61 (6H, s).
МС: ХИАД(+ve) 420, 422 (М+1).
Т.пл.: 206-208°С.
Пример 27
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу 3-амино-2,2-диметилпропанСтраница: 45
RU 2 300 525 C2
5
10
1-ол, получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}изоникотинамид в виде масла. Это соединение
(0,122 г) раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4диоксане (4 н., 0,4 мл) и концентрировали через 10 минут. Остаток фильтровали из
дихлорметана (20 мл) с получением указанного в заголовке соединени (0,091 г) в виде
твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, СО3OD) ? 8.66 (1Н, s); 7.44 (1Н, s); 3.49 (2Н, s); 3.13-3.08
(4Н, m); 3.01-2.96 (4Н, m); 2.23-2.12 (2Н, m); 2.00 (3Н, s); 1.75 (6Н, q); 1.64 (6Н,
d); 1.05 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 448, 450 (М+1).
Пример 28
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
15
20
25
30
35
40
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу (2R)-1-аминопропан-2-ол,
получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид в виде масла. Это соединение (0,062 г) раствор ли в
дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4-диоксане (4 н., 0,4 мл) и
концентрировали через 10 минут. Остаток фильтровали из дихлорметана (10 мл) с
получением указанного в заголовке соединени (0,033 г) в виде твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8,57 (2Н, bs); 7.35 (1Н, s); 4.04-3.96 (1Н, m); 3.103.06 (4Н, m); 2.95 (2Н, t); 2.85 (2Н, t); 2.16-2.10 (2Н, m); 1.98 (3Н, s); 1.73 (6Н,
q); 1.62 (6H, s); 1.21 (3H, d).
МС: ХИАД(+ve) 420, 422 (М+1).
Т.пл.: 224-226°С.
Пример 29
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-(метиламино)пропил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид
Страница: 46
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
N-(1-Адамантилметил)-2,5-дихлоризоникотинамид (2,32 г) и трибутил(винил)станнан
(2,61 г) смешивали в сухом N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре
под азотом и обрабатывали несколькими кристаллами 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и
дихлор[бис(трифенилфосфин)]палладием(II) (0,24 г). Реакционную смесь нагревали до
80°С в течение 4 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь вливали в
этилацетат (50 мл) и промывали водой (2Ч25 мл), затем рассолом (30 мл). Органические
слои высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:
дихлорметан (1:20) с получением указанного в подзаголовке соединени (2,21 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.58 (1Н, s); 7.62 (1Н, s); 6.79 (1Н, dd); 6.36 (1Н, bs);
6.25 (1Н, dd); 5.56 (1Н, dd); 3.19 (2Н, d); 1.98 (3Н, s); 1.70 (6Н, q); 1.59 (6Н, s).
MC: ХИАД(+ve) 331, 333 (М+1).
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-формилизоникотинамид
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид (Пример 29(1)) (1,70 г)
раствор ли в дихлорметане (50 мл), обрабатывали уксусной кислотой (1 мл) и охлаждали
до -78°С под азотом. Через полученный раствор продували озон в течение 2 часов,
поддержива температуру. Затем через раствор продували азот в течение 10 минут и
добавл ли диметилсульфид (2 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры,
промывали бикарбонатом натри (2Ч10 мл) и рассолом (30 мл); органическую фазу
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток
очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:
дихлорметан (1:20) с получением указанного в подзаголовке соединени (1,13 г).
1
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 10.06 (1Н, s); 8.81 (1Н, s); 8.15 (1Н, s); 6.20 (1Н, bs);
3.17 (2Н, d); 2.02 (3Н, s); 1.70 (6Н, q); 1.58 (6Н, s).
MC: ХИАД(+ve) 333, 335 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-метиламино)пропил]амино}
метил)изоникотинамида дигидрохлорид
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-формилизоникотинамид (Пример 29(2)) (0,2 г)
раствор ли в метаноле (10 мл) и добавл ли трет-бутил-3-аминопропил(метил)карбамат
(0,39 г) вместе с уксусной кислотой (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут
при температуре окружающей среды и затем прибавл ли триацетоксиборгидрид натри (0,25 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов, концентрировали и
остаток распредел ли между 2 М водным раствором сол ной кислоты (10 мл) и
этилацетатом (10 мл). Слои раздел ли и органическую фазу повторно экстрагировали 2 н.
сол ной кислотой (2Ч10 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали 5 М водным
раствором гидроксида аммони , экстрагировали в этилацетат (2Ч25 мл) и объединенные
экстракты высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и
концентрировали. Остаток раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением
депротектированного вещества. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана (10 мл)
с получением указанного в заголовке соединени (0,110 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) ? 8.75 (1Н, s); 8.67 (1Н, bt); 7.56 (1Н, s); 4.48 (2Н, s);
3.27 (2Н, t); 3.18-3.09 (4Н, m); 2.75 (3Н, s); 2.25-2.15 (2Н, m); 2.01 (3Н, s); 1.76
(6H, q); 1.65 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 405, 407 (М+1).
Т.пл.: 285-287°С.
Пример 30
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)метил]
изоникотинамида дигидрохлорид
Страница: 47
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
Следу способу, описанному в Примере 29(3), и использу трет-бутил-2-аминоэтил(2гидроксиэтил)карбамат, получали трет-бутил-2-{[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}5-хлорпиридин-2-ил)метил]амино}этил(2-гидроксиэтил)карбамат в виде масла. Это
вещество раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением депротектированного
вещества. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана (5 мл) с получением
указанного в заголовке соединени (0,118 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.76 (1Н, s); 8.64 (1Н, t); 7.55 (1Н, s); 4.51 (2Н, s);
3.85-3.83 (2Н, m); 3.57-3.32 (4Н, m); 3.23-3.21 (2Н, m); 3.08 (2Н, d); 1.99 (3Н, s);
1.74 (6H, q); 1.62 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 421, 423 (М+1).
Т.пл.: 289-292°С.
Пример 31
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид
30
35
40
45
50
Следу способу, описанному в Примере 29(3), и использу трет-бутил-2аминоэтил(метил)карбамат, получали трет-бутил-2-{[(4-{[(1-адамантилметил)амино]
карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)метил]амино}этил(метил)карбамат в виде масла. Это
вещество раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 3 часа с получением депротектированного
вещества. Очистку осуществл ли с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Соединение (0,058 г) затем раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 0,4 мл) и концентрировали через 10 минут с получением
желаемого соединени в виде белого твердого вещества (0,062 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.73 (1Н, s); 8.66 (1Н, t); 7.55 (1Н, s); 4.54 (2Н, s);
3.58-3.55 (2Н, m); 3.50-3.47 (2Н, m); 3.08 (2Н, d); 2.81 (3Н, s); 1.99 (3Н, s); 1.74
(6H, q); 1.63 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 391, 393 (М+1).
Т.пл.: 259-262°С.
Страница: 48
RU 2 300 525 C2
Пример 32
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид
5
10
15
20
25
30
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид (0,37 ммол рный, 125 мг)
(Пример 29(1)) раствор ли в смеси метанола (1 мл), изопропанола (1 мл) и уксусной
кислоты (1 мл). Полученный раствор обрабатывали 2-аминоэтанолом (1 мл) и нагревали до
100°С в течение 18 ч. Раствору позвол ли охладитьс до комнатной температуры, вливали
его в насыщенный раствор бикарбоната натри (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном
(2Ч20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом
магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на
силикагеле, элюиру смесью метанол:дихлорметан:аммиак (10:30:0,1). Выделенное
вещество раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора)
и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде бесцветного
порошка (0,027 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.95 (2Н, m); 8.62 (1Н, s); 8.55 (1Н, t); 7.41 (1Н,
s); 3.68 (2Н, t); 3.32 (2Н, m); 3.20 (2Н, m); 3.04 (2Н, m); 2.95 (2Н, d); 1.95 (3Н,
m); 1.71-1.57 (6H, m); 1.53 (6Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 392, 394 (М+1).
Т.пл.: 242-244°С.
Пример 33
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид
35
40
45
50
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид (0,37 ммол рный, 125 мг)
(Пример 29(1)) раствор ли в смеси метанола (1 мл), изопропанола (1 мл) и уксусной
кислоты (1 мл). Полученный раствор обрабатывали 3-аминопропанолом (1 мл) и нагревали
до 100°С в течение 18 ч. Раствору позвол ли охладитьс до комнатной температуры,
вливали его в насыщенный раствор бикарбоната натри (20 мл) и экстрагировали
дихлорметаном (2Ч20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над
безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью метанол:дихлорметан:аммиак
(10:30:0,1). Выделенное вещество раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4Страница: 49
RU 2 300 525 C2
5
диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке
соединени в виде бесцветного порошка (0,025 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.82 (2Н, т); 8.62 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 7.43 (1Н,
s); 3.50 (2Н, t); 3.30 (2Н, m); 3.17 (2Н, m); 3.02 (2Н, m); 2.95 (2Н, d); 1.95 (3Н,
m); 1.78 (2Н, квинтет); 1.71-1.57 (6Н, m); 1.53 (6Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 406, 408 (М+1).
Т.пл.: 240-242°С.
Пример 34
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(метиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид
10
15
20
25
30
35
40
Раствор трет-бутил-аллил(метил)карбамата (0,27 г) в 9-борабицикло[3.3.1]нонане
(6,24 мл 0,5М раствора в тетрагидрофуране) кип тили с обратным холодильником под
азотом в течение 4 часов. Раствор охлаждали до 0°С и прибавл ли фосфат кали (1,5 мл 3
М раствора в воде). Смесь перемешивали в течение 15 минут и прибавл ли раствор N-(1адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамида (Пример 1(2)) (0,50 г) и дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценил]паллади (II) (0,045 г) в безводном N,Nдиметилформамиде (4 мл). Смесь нагревали при 60°С под азотом в течение 3 часов,
разбавл ли насыщенным рассолом (25 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл).
Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и
концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (от 6:1 до 1,5:1). Выделенное вещество (0,50 г)
раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и
концентрировали; полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси 1,4диоксан/метанол и твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в
заголовке соединени (0,19 г) в виде бесцветного порошка.
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.84 (2Н, широкий); 8.60 (1Н, s); 8.53 (1Н, t); 7.35
(1Н, s); 2.95-2.82 (6Н, m); 2.02 (2Н, q); 1.95 (3Н, s); 1.64 (6Н, q); 1.52 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 378/376 (М+1).
Т.пл.: 210-212°С.
Пример 35
N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}
изоникотинамид
45
50
Страница: 50
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-метоксиизоникотинамид
Н-бутиллитий (2,51 мл 2,5 М раствора в гексанах) добавл ли к диизопропиламину (0,88
мл) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -65°С. К этому раствору по капл м прибавл ли
раствор 5-бром-2-метоксипиридина (0,82 мл) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в течение
30 минут при -65°С. Затем небольшими порци ми прибавл ли раствор 1адамантилметилизоцианата (1 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в течение 30 минут
при -65°С. Реакционной смеси позвол ли нагретьс до 0°С, разбавл ли насыщенным
рассолом (20 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч20 мл). Объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и концентрировали. Остаток
очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:ацетон
(от 19:1 до 2,5:1) с получением указанного в подзаголовке соединени (1,1 г) в виде
бесцветного порошка.
МС: ХИАД(+ve) 381/379 (М+1).
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-гидроксиизоникотинамид
Йодид натри (0,48 г) добавл ли к раствору триметилсилилхлорида (0,41 мл) в
ацетонитриле (30 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавл ли N-(1адамантилметил)-5-бром-2-метоксиизоникотинамид (0,94 г) (Пример 35(1)) и реакционную
смесь нагревали при 60°С под азотом в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавл ли
водой (150 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали
путем азеотропной перегонки этанол/толуол. Твердое вещество растирали с диэтиловым
эфиром и собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединени (0,70 г).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-[(2S)-оксиран-2-илметокси]изоникотинамид
Суспензию (S)-глицидилнозилата (0,29 г), карбоната цези (1,82 г) и N-(1адамантилметил)-5-бром-2-гидроксиизоникотинамида (0,41 г) (Пример 35(2)) в безводном
N,N-диметилформамиде (6 мл) нагревали при 60°С под азотом в течение 2 часов.
Реакционной смеси позвол ли охладитьс до комнатной температуры, разбавл ли водой
(50 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч20 мл). Объединенные экстракты высушивали
над безводным сульфатом натри , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:этилацетат (от
4:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединени (0,12 г).
МС: ХИАД(+ve) 423/421 (М+1).
(4) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}
изоникотинамид
Смесь N-(1-адамантилметил)-5-бром-2-[(2S)-оксиран-2-илметокси]-изоникотинамида
(0,12 г) (Пример 35(3)), 40%-ного водного метиламина (4 мл) и 1,4-диоксана (4 мл)
перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:этанол:0,880
аммиака раствор (от 4:1:0,1 до 1,5:1:0,1). Выделенное вещество раствор ли в растворе
хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и концентрировали с
получением указанного в заголовке соединени (0,039 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.80 (1Н, широкий); 8.60 (1Н, широкий); 8.49 (1Н, t);
Страница: 51
RU 2 300 525 C2
5
8.36 (1Н, s); 6.83 (1Н, s); 5.87 (1Н, d); 4.3-4.1 (3Н, m); 2.92 (2Н, d); 2.57 (3Н,
широкий триплет); 1.94 (3Н, s); 1.64 (6Н, q); 1.52 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 454/452 (М+1).
Пример 36
N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-гидроксипропил)амино]пропил}амино)-3хлоризоникотинамида дигидрохлорид
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) трет-Бутил-3-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-3-хлорпиридин-2-ил)амино]
пропилкарбамат
N-(1-Адамантилметил)-2,3-дихлоризоникотинамид (0,4 г) и трет-бутил-3аминопропилкарбамат (0,4 г) в ДМСО (4 мл) нагревали в запа нной трубке при 160°?? в
течение 5 часов. Добавл ли этилацетат и этот раствор промывали раствором NaHCO3,
водой, раствором KHSO4 и водой. Раствор высушивали и растворитель выпаривали.
Полученное масло подвергали флэш-хроматографии, использу смесь этилацетат/гексан в
качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединени в виде бесцветного
масла (0,41 г).
МС (ЭР+(электрораспыление)) 477, 479.
(2) N-(1-Адамантилметил)-2-[(3-аминопропил)амино]-3-хлоризоникотинамида
дигидрохлорид
трет-Бутил-3-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-3-хлорпиридин-2-ил)амино]
пропилкарбамат (0,41 г) (Пример 36(1)) в метаноле (15 мл) обрабатывали раствором HCl
в 1,4-диоксане (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18
часов. Раствор упаривали. Добавл ли метанол и раствор упаривали с получением
указанного в заголовке соединени в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ЭР+) 377, 379.
(3) N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)амино]
пропил}амино)-3-хлоризоникотинамид
К N-(1-адамантилметил)-2-[(3-аминопропил)амино]-3-хлоризоникотинамиду (0,32 г)
(Пример 36(2)) и 3-[[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропанолу (0,16 г) в дихлорметане
(15 мл) прибавл ли триацетоксиборгидрид натри (0,18 г). Смесь перемешивали в течение
18 часов при комнатной температуре. Прибавл ли раствор NaHCO3 и продукт
экстрагировали в дихлорметан. Раствор высушивали и растворитель выпаривали. Флэшхроматографи с использованием смеси NH3/МеОН/CH2Cl2 в качестве элюента давала
указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
(4) N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-гидроксипропил)амино]пропил}амино)-3хлоризоникотинамида дигидрохлорид
N-(1-адамантилметил)-2-({3-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)амино]
пропил}амино)-3-хлоризоникотинамид (Пример 36(3)) в метаноле (5 мл) обрабатывали
раствором HCl в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 3 часов. Растворитель выпаривали. Продукт очищали с помощью ВЭЖХ с
обращенной фазой, использу смесь NH3/H2O/CH3CN в качестве элюента. Полученное
масло в метаноле обрабатывали эфирным HCl и растворитель выпаривали с получением
указанного в заголовке соединени в виде белого твердого вещества (0,14 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.68 (1Н, тt, 8.10 (1Н, d), 6.86 (1Н, d), 3.65-3.74
(6Н, m), 3.30-3.36 (6Н, m), 3.075 (2Н, d), 2.12-2.22 (2Н, m), 1.93-2.02 (7Н, m), 1.77
Страница: 52
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
(3H, d), 1.69 (3H, d), 1.62 (6H, s).
MC (ХИАД+) 493, 495 [M+H] +.
Фармакологический анализ
Известно, что определенные соединени , такие как бензоилбензоиладенозинтрифосфат
(bbATP) вл ютс агонистами Р2Х7-рецептора, осуществл образование пор в
плазматической мембране (Drug Development Research (1996), 37 (3), р.126).
Соответственно, когда рецептор активирован посредством bbATP в присутствии
бромистого этиди (флуоресцентный ДНК-зонд), наблюдают увеличение флуоресценции
внутриклеточного ДНК-св занного бромистого этиди . Увеличение флуоресценции может
быть использовано в качестве показател Р2Х7-рецепторной активации и, следовательно,
дл количественной оценки эффекта соединени в отношении Р2Х7-рецептора.
Таким образом, каждое из названных соединений из Примеров исследовали на
антагонистическую активность в отношении Р2Х7-рецептора. Тест проводили в 96луночных плоскодонных титрационных микропланшетах, лунки которого были заполнены
250 мкл тестируемого раствора, содержавшего 200 мкл суспензии клеток ТНР-1 (2,5Ч10 6
клеток/мл), включа 10 -4 М бромистого этиди , 25 мкл высокоионного калиевого буферного
раствора, содержавшего 10 -5 М bbATP, и 25 мкл высокоионного калиевого буферного
раствора, содержавшего 3Ч10 -5 М тестируемого соединени . Планшет покрывали
пластиковой крышкой и инкубировали при 37°С в течение одного часа. Затем планшет
считывали во флуоресцентном устройстве дл считывани планшетов Perkin-Elmer,
возбуждение 520 нм, эмисси 595 нм, ширина щели: Ех 15 нм, Em 20 нм. С целью
сравнени , в тесте использовали отдельно bbATP (агонист Р2Х7-рецептора) и пиридоксаль5-фосфат (антагонист Р2Х7-рецептора) в качестве контролей. Из полученных данных дл каждого тестировавшегос соединени рассчитывали величину pIC50, котора представл ет собой отрицательный логарифм концентрации тестировавшегос соединени , необходимой дл уменьшени bbATP-агонистической активности на 50%.
Каждое из соединений из Примеров демонстрировало антагонистическую активность,
имевшую величину pIC50 свыше 4,50. Например, соединени из Примера 12 и Примера 26
имели величины pIC50, равные 7,1 и 7,8 соответственно.
Таблетка (дл перорального введени )
Активный ингредиент (производное адамантана по изобретению) 60 мас.%
35
Лактоза
14 мас.%
Микрокристаллическа целлюлоза
15 мас.%
Стеарат магни 1 мас.%
Кроскармеллоза натри 5 мас.%
Прежелатинизированный крахмал
5 мас.%
100 мас.%
Дл изготовлени таблетки перечисленные выше компоненты смешивают и таблетируют
с использованием технологий изготовлени таблеток, известных в данной области техники.
40
Формула изобретени 1. Соединение формулы
45
50
где m означает 1, 2 или 3;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
А представл ет собой C(O)NH или NHC(O);
Ar представл ет собой группу
Страница: 53
CL
RU 2 300 525 C2
или
5
10
один из R 2 и R 3 представл ет собой галоген или C1-С6алкил, а другой из R 2 и R 3
представл ет собой атом водорода;
R 4 представл ет собой группу
15
20
25
30
35
40
45
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С1-С5алкильную группу, котора может быть возможно замещена
по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила;
каждый R 6 и R 7 независимо представл ет собой атом водорода, C1-С6алкил (возможно
замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила и
(ди)-С1-С4алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере одной
гидроксильной группой)) или С3-С8циклоалкил (возможно замещенный по меньшей мере
одним заместителем, выбранным из гидроксила); и
R 8 представл ет собой атом водорода или С1-С5алкильную группу, котора может быть
возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила;
при условии, что
(а) когда n означает 0, тогда А представл ет собой NHC(O), и
(б) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, и А представл ет собой
C(O)NH, тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не вл ютс оба одновременно незамещенным C1-С6алкилом, или когда один из R 6 и R 7 представл ет
собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным С1-С6алкилом; и
(в) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, серу или >NH, и А представл ет
собой NHC(O), тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не
вл ютс оба одновременно незамещенным C1-С6алкилом, или когда один из R 6 и R 7
представл ет собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным C1-С6алкилом или -CH2CH2OH;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
m означает 1, 2 или 3;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
А представл ет собой C(O)NH или NHC(O);
Ar представл ет собой группу
50
Страница: 54
RU 2 300 525 C2
или
5
10
один из R 2 и R 3 представл ет собой галоген или С1-С6алкил, а другой из R 2 и R 3
представл ет собой атом водорода;
R 4 представл ет собой группу
15
20
25
30
35
40
45
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С1-С5алкильную группу, котора может быть возможно замещена
по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила; и
каждый из R 6, R 7 и R 8 независимо представл ет собой атом водорода
или С1-С5алкильную группу, котора может быть возможно замещена по меньшей мере
одним заместителем, выбранным из гидроксила;
при условии, что
(г) когда n означает 0, тогда А представл ет собой NHC(O), и
(д) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, и А представл ет собой
C(O)NH, тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не вл ютс оба одновременно незамещенным C1-С5алкилом, или когда один из R 6 и R 7 представл ет
собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным C1-С5алкилом, и
(е) когда n означает 1, Х представл ет собой кислород, серу или >NH, и А представл ет
собой NHC(O), тогда R 6 и R 7 не вл ютс оба одновременно атомом водорода или не
вл ютс оба одновременно незамещенным С1-С5алкилом, или когда один из R 6 и R 7
представл ет собой атом водорода, тогда другой из R 6 и R 7 не вл етс незамещенным С1-С5алкилом или -CH2СН2ОН;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
3. Соединение по п.1, где m означает 1.
4. Соединение по п.1, где А представл ет собой NHC(O).
5. Соединение по п.1, где Ar представл ет собой группу формулы (II) или (III).
6. Соединение по п.5, где Ar представл ет собой группу формулы (II).
7. Соединение по п.1, где один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена, а другой
из R 2 и R 3 представл ет собой атом водорода.
8. Соединение по п.1, где n означает 0.
9. Соединение по п.1,
где m означает 1;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
А представл ет собой NHC(O);
Ar представл ет собой группу
50
Страница: 55
RU 2 300 525 C2
или
5
10
один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода;
R 4 представл ет собой группу
15
20
25
30
Х представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С1-С3алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере
одной гидроксильной группой;
каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой атом водорода, С1-С5алкил
(возможно замещенный одним или двум заместител ми, независимо выбранными из
гидроксила и (ди)-С1-С2алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере
одной гидроксильной группой)) или С6циклоалкил (замещенный по меньшей мере одной
гидроксильной группой);
R 8 представл ет собой атом водорода или С2алкильную группу, замещенную по
меньшей мере одной гидроксильной группой.
10. Соединение по п.1, где
m означает 1;
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
А представл ет собой NHC(O);
Ar представл ет собой группу
или
35
40
45
50
один из R 2 и R 3 представл ет собой атом галогена, а другой из R 2 и R 3 представл ет
собой атом водорода;
R 4 представл ет собой группу
X представл ет собой атом кислорода или серы или группу >N-R 8;
n означает 0 или 1;
R 5 представл ет собой С2-С3алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере
одной гидроксильной группой;
Страница: 56
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой атом водорода или C1-С5алкильную
группу, возможно замещенную одной или двум гидроксильными группами;
R 8 представл ет собой атом водорода или С2алкильную группу, замещенную по
меньшей мере одной гидроксильной группой.
11. Соединение, выбранное из числа следующих:
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)-амино]пропил}изоникотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}никотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)никотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)никотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-(3-аминопропил)-5-хлоризоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(3-гидроксипропил)амино]-этил}
тио)изоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-изоникотинамида
гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси}изоникотинамида
гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(изопропиламино)пропил]изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(4-метилциклогексил)амино]пропил}изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(метиламино)этил]амино}пропил)изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[3-(метиламино)пропил]амино}
пропил)изоникотинамида бис(трифторацетат),
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)пропил]
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(диэтиламино)этил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид,
Страница: 57
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-(метиламино)пропил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)метил]
изоникотинамида дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(метиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид,
N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}
изоникотинамид,
N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-гидроксипропил)амино]пропил}амино)-3хлоризоникотинамида дигидрохлорид,
и всех их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
12. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет собой СН2,
при котором соединение формулы
25
30
35
где R 10 представл ет собой -С(O)Н или -CH2L 1, L 1 представл ет собой уход щую группу,
и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I), или соединение формулы
40
45
где R 11 представл ет собой -С(O)Н или -CH2L 2, L 2 представл ет собой уход щую группу,
и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I), или
соединение формулы
50
Страница: 58
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
где R 12 представл ет собой -С(O)Н или -CH2L 3, L 3 представл ет собой уход щую группу,
и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), HNR 6R 7, где R 6 и R 7
такие, как определено в формуле (I), в услови х восстановительного аминировани ,
когда R 10, R 11 или R 12 представл ет собой -С(O)Н, или в присутствии подход щего
основани , когда R 10, R 11 или R 12 представл ет собой - CH2L 1, -CH2L 2 или -CH2L 3; и
возможно образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват этого соединени .
13. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет
собой С3-С5алкильную группу, возможно замещенную так, как определено в формуле (I),
при котором соединение формулы
25
30
где R 14 представл ет собой уход щую группу, и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в
формуле (I), или
соединение формулы
35
40
45
где R 15 представл ет собой уход щую группу, и m, A, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено
в формуле (I), или
соединение формулы
50
Страница: 59
RU 2 300 525 C2
5
10
где R 16 представл ет собой уход щую группу, и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в
формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением формулы
15
20
где R 5 представл ет собой C1-С3алкильную группу, возможно замещенную так, как
определено дл R 5 в формуле (I), и R 6 и R 7 такие, как определено в формуле (I), с
последующей реакцией гидрировани ; и возможно образуют фармацевтически
приемлемые соль или сольват этого соединени .
14. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет
собой С3-С5алкильную группу, возможно замещенную так, как определено в формуле (I),
при котором соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как оно определено в п.13,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
25
30
где R 5' такой, как определено в формуле (XVIII) в п.13, с последующей реакцией
гидрировани и затем реакцией окислени , и затем взаимодействием с соединением
формулы (XIII), как оно определено в п.12, в услови х восстановительного аминировани ;
и возможно образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват этого соединени .
15. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет
собой С2-C5алкильную группу, замещенную так, как определено в формуле (I),
при котором соединение формулы
35
40
45
или соединение формулы
50
Страница: 60
RU 2 300 525 C2
5
10
или соединение формулы
15
20
25
30
где в каждой из формул (XXXII), (XXXIII) и (XXXIV) Y представл ет собой св зь
или C1-С3алкил, и m, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), как оно определено в п.12,
и после этого возможно подвергают взаимодействию с C1-С6алкилирующим агентом или с
галогенирующим агентом; и возможно образуют фармацевтически приемлемые соль или
сольват этого соединени .
16. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет
собой С3-С5алкильную группу, возможно замещенную так, как определено в формуле (I),
при котором соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как оно определено в п.13,
подвергают взаимодействию с предварительно обработанным соединением формулы
35
в которой L 6 представл ет собой атом водорода, и R 5' представл ет
собой C1-С3алкильную группу, возможно замещенную так, как определено дл R 5 в
40
45
50
формуле (I), и R 6 и R 7 такие, как определено в формуле (I), где соединение формулы
(XXXV) предварительно обработано гидроборирующим агентом; и возможно образуют
фармацевтически приемлемые соль или сольват этого соединени .
17. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет
собой С3-С5алкильную группу, возможно замещенную так, как определено в формуле (I),
при котором соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как оно определено в п.13,
подвергают взаимодействию в присутствии подход щего катализатора с предварительно
обработанным соединением формулы
в которой L 7 представл ет собой атом водорода, и R 5' представл ет
собой C1-С3алкильную группу, возможно замещенную так, как определено дл R 5 в
формуле (I), и Р представл ет собой подход щую защитную группу, где соединение
Страница: 61
RU 2 300 525 C2
5
формулы (XXXVIII) предварительно обработано гидроборирующим агентом, с
последующим удалением защитной группы Р в реакции удалени защиты, затем реакцией
окислени , и затем взаимодействием с соединением формулы (XIII), как оно определено в
п.12, в услови х восстановительного аминировани ; и возможно образуют
фармацевтически приемлемые соль или сольват этого соединени .
18. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет собой
(CH2)2,
при котором соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как оно определено в п.13,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
10
15
20
где R 20 представл ет собой подход щую уход щую группу, в присутствии подход щего
катализатора с последующим взаимодействием с соединением формулы (XIII), как оно
определено в п.12; и возможно образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват
этого соединени .
19. Способ получени соединени по п.1, где n означает 0, и R 5 представл ет собой СН2,
при котором соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как оно определено в п.13,
подвергают взаимодействию с соединением формулы (XXXIX), как оно определено в п.18, с
последующей реакцией окислени и затем взаимодействием с соединением формулы
(XIII), как оно определено в п.12, в услови х восстановительного аминировани ; и
возможно образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват этого соединени .
20. Промежуточное соединение формулы
25
30
35
где Т представл ет собой -С?С- или -СН2СН2-;
R 30 представл ет собой -СНО, -CH2OP 1 или группу формулы
40
45
50
Р 1 представл ет собой атом водорода или подход щую защитную группу;
Р 2 представл ет собой подход щую защитную группу;
Р 3 представл ет собой подход щую защитную группу;
R 31 представл ет собой С1-С5алкильную группу; и
m, A, R 1, R 2 и R 3 такие, как определено в любом из пп.1-10.
21. Промежуточное соединение по п.20,
где m означает 1;
А представл ет собой NHC(O);
каждый R 1 представл ет собой атом водорода;
R 2 представл ет собой атом галогена; и
R 3 представл ет собой атом водорода.
22. Фармацевтическа композици , обладающа антагонистической активностью в
Страница: 62
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
отношении Р2Х7-рецептора, содержаща соединение формулы (I) или его
фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-11 в сочетании с
фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
23. Способ получени фармацевтической композиции по п.22, при котором соединение
формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как определено в
любом из пп.1-11, смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем
или носителем.
24. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват по
любому из пп.1-11, обладающее антагонистической активностью в отношении
Р2Х7-рецептора.
25. Применение соединени формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли
или сольвата по любому из пп.1-11 дл изготовлени лекарства дл использовани в
лечении ревматоидного артрита.
26. Применение соединени формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли
или сольвата по любому из пп.1-11 дл изготовлени лекарства дл использовани в
лечении обструктивного заболевани дыхательных путей.
27. Применение по п.26, где обструктивное заболевание дыхательных путей
представл ет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких.
28. Применение соединени формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли
или сольвата по любому из пп.1-11 дл изготовлени лекарства дл использовани в
лечении остеоартрита.
29. Способ лечени ревматоидного артрита или остеоартрита, при котором пациенту
ввод т терапевтически эффективное количество соединени формулы (I) или его
фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-11.
30. Способ лечени обструктивного заболевани дыхательных путей, при котором
пациенту ввод т терапевтически эффективное количество соединени формулы (I) или его
фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-11.
30
35
40
45
50
Страница: 63
?и указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2гидроксиэтил)(метил)амино]пропил}изоникотинамид в виде масла. Очистку осуществл ли с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выделенное вещество (0,061 г)
раствор ли в дихлорметане, обрабатывали раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане
(1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде белого порошка (0,069 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, СО3OD) ? 8.64 (2Н, bs); 7.46 (1Н, s); 3.87-3.84 (2Н, m); 3.393.16 (4Н, m); 3.07 (2Н, s); 2.99 (2Н, t); 2.91 (3Н, s); 2.24-2.16 (2Н, m); 1.98 (3Н,
s); 1.73 (6H, q); 1.61 (6H, s).
МС: ХИАД(+ve) 420, 422 (М+1).
Т.пл.: 206-208°С.
Пример 27
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}
изоникотинамида дигидрохлорид
45
50
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу 3-амино-2,2-диметилпропанСтраница: 45
RU 2 300 525 C2
5
10
1-ол, получали указанное в заголовке соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}изоникотинамид в виде масла. Это соединение
(0,122 г) раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4диоксане (4 н., 0,4 мл) и концентрировали через 10 минут. Остаток фильтровали из
дихлорметана (20 мл) с получением указанного в заголовке соединени (0,091 г) в виде
твердого вещества.
1
H-ЯМР (300 МГц, СО3OD) ? 8.66 (1Н, s); 7.44 (1Н, s); 3.49 (2Н, s); 3.13-3.08
(4Н, m); 3.01-2.96 (4Н, m); 2.23-2.12 (2Н, m); 2.00 (3Н, s); 1.75 (6Н, q); 1.64 (6Н,
d); 1.05 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 448, 450 (М+1).
Пример 28
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид, дигидрохлорид
15
20
25
30
35
40
Следу способу, описанному в Примере 14(4), и использу (2R)-1-аминопропан-2-ол,
получали соединение N-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}
пропил)изоникотинамид в виде масла. Это соединение (0,062 г) раствор ли в
дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4-диоксане (4 н., 0,4 мл) и
концентрировали через 10 минут. Остаток фильтровали из дихлорметана (10 мл) с
получением указанного в заголовке соединени (0,033 г) в виде твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8,57 (2Н, bs); 7.35 (1Н, s); 4.04-3.96 (1Н, m); 3.103.06 (4Н, m); 2.95 (2Н, t); 2.85 (2Н, t); 2.16-2.10 (2Н, m); 1.98 (3Н, s); 1.73 (6Н,
q); 1.62 (6H, s); 1.21 (3H, d).
МС: ХИАД(+ve) 420, 422 (М+1).
Т.пл.: 224-226°С.
Пример 29
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-(метиламино)пропил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид
Страница: 46
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
N-(1-Адамантилметил)-2,5-дихлоризоникотинамид (2,32 г) и трибутил(винил)станнан
(2,61 г) смешивали в сухом N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре
под азотом и обрабатывали несколькими кристаллами 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и
дихлор[бис(трифенилфосфин)]палладием(II) (0,24 г). Реакционную смесь нагревали до
80°С в течение 4 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь вливали в
этилацетат (50 мл) и промывали водой (2Ч25 мл), затем рассолом (30 мл). Органические
слои высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:
дихлорметан (1:20) с получением указанного в подзаголовке соединени (2,21 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 8.58 (1Н, s); 7.62 (1Н, s); 6.79 (1Н, dd); 6.36 (1Н, bs);
6.25 (1Н, dd); 5.56 (1Н, dd); 3.19 (2Н, d); 1.98 (3Н, s); 1.70 (6Н, q); 1.59 (6Н, s).
MC: ХИАД(+ve) 331, 333 (М+1).
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-формилизоникотинамид
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид (Пример 29(1)) (1,70 г)
раствор ли в дихлорметане (50 мл), обрабатывали уксусной кислотой (1 мл) и охлаждали
до -78°С под азотом. Через полученный раствор продували озон в течение 2 часов,
поддержива температуру. Затем через раствор продували азот в течение 10 минут и
добавл ли диметилсульфид (2 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры,
промывали бикарбонатом натри (2Ч10 мл) и рассолом (30 мл); органическую фазу
высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток
очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:
дихлорметан (1:20) с получением указанного в подзаголовке соединени (1,13 г).
1
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) ? 10.06 (1Н, s); 8.81 (1Н, s); 8.15 (1Н, s); 6.20 (1Н, bs);
3.17 (2Н, d); 2.02 (3Н, s); 1.70 (6Н, q); 1.58 (6Н, s).
MC: ХИАД(+ve) 333, 335 (М+1).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-метиламино)пропил]амино}
метил)изоникотинамида дигидрохлорид
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-формилизоникотинамид (Пример 29(2)) (0,2 г)
раствор ли в метаноле (10 мл) и добавл ли трет-бутил-3-аминопропил(метил)карбамат
(0,39 г) вместе с уксусной кислотой (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут
при температуре окружающей среды и затем прибавл ли триацетоксиборгидрид натри (0,25 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов, концентрировали и
остаток распредел ли между 2 М водным раствором сол ной кислоты (10 мл) и
этилацетатом (10 мл). Слои раздел ли и органическую фазу повторно экстрагировали 2 н.
сол ной кислотой (2Ч10 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали 5 М водным
раствором гидроксида аммони , экстрагировали в этилацетат (2Ч25 мл) и объединенные
экстракты высушивали над безводным сульфатом магни , фильтровали и
концентрировали. Остаток раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением
депротектированного вещества. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана (10 мл)
с получением указанного в заголовке соединени (0,110 г).
1
H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) ? 8.75 (1Н, s); 8.67 (1Н, bt); 7.56 (1Н, s); 4.48 (2Н, s);
3.27 (2Н, t); 3.18-3.09 (4Н, m); 2.75 (3Н, s); 2.25-2.15 (2Н, m); 2.01 (3Н, s); 1.76
(6H, q); 1.65 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 405, 407 (М+1).
Т.пл.: 285-287°С.
Пример 30
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)метил]
изоникотинамида дигидрохлорид
Страница: 47
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
Следу способу, описанному в Примере 29(3), и использу трет-бутил-2-аминоэтил(2гидроксиэтил)карбамат, получали трет-бутил-2-{[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}5-хлорпиридин-2-ил)метил]амино}этил(2-гидроксиэтил)карбамат в виде масла. Это
вещество раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 2 часа с получением депротектированного
вещества. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана (5 мл) с получением
указанного в заголовке соединени (0,118 г) в виде белого твердого вещества.
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.76 (1Н, s); 8.64 (1Н, t); 7.55 (1Н, s); 4.51 (2Н, s);
3.85-3.83 (2Н, m); 3.57-3.32 (4Н, m); 3.23-3.21 (2Н, m); 3.08 (2Н, d); 1.99 (3Н, s);
1.74 (6H, q); 1.62 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 421, 423 (М+1).
Т.пл.: 289-292°С.
Пример 31
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)изоникотинамида
дигидрохлорид
30
35
40
45
50
Следу способу, описанному в Примере 29(3), и использу трет-бутил-2аминоэтил(метил)карбамат, получали трет-бутил-2-{[(4-{[(1-адамантилметил)амино]
карбонил}-5-хлорпиридин-2-ил)метил]амино}этил(метил)карбамат в виде масла. Это
вещество раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым водородом в 1,4диоксане (4 н., 1 мл) и концентрировали через 3 часа с получением депротектированного
вещества. Очистку осуществл ли с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Соединение (0,058 г) затем раствор ли в дихлорметане и обрабатывали сухим хлористым
водородом в 1,4-диоксане (4 н., 0,4 мл) и концентрировали через 10 минут с получением
желаемого соединени в виде белого твердого вещества (0,062 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ? 8.73 (1Н, s); 8.66 (1Н, t); 7.55 (1Н, s); 4.54 (2Н, s);
3.58-3.55 (2Н, m); 3.50-3.47 (2Н, m); 3.08 (2Н, d); 2.81 (3Н, s); 1.99 (3Н, s); 1.74
(6H, q); 1.63 (6H, s).
MC: ХИАД(+ve) 391, 393 (М+1).
Т.пл.: 259-262°С.
Страница: 48
RU 2 300 525 C2
Пример 32
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид
5
10
15
20
25
30
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид (0,37 ммол рный, 125 мг)
(Пример 29(1)) раствор ли в смеси метанола (1 мл), изопропанола (1 мл) и уксусной
кислоты (1 мл). Полученный раствор обрабатывали 2-аминоэтанолом (1 мл) и нагревали до
100°С в течение 18 ч. Раствору позвол ли охладитьс до комнатной температуры, вливали
его в насыщенный раствор бикарбоната натри (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном
(2Ч20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом
магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на
силикагеле, элюиру смесью метанол:дихлорметан:аммиак (10:30:0,1). Выделенное
вещество раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл 4 М раствора)
и концентрировали с получением указанного в заголовке соединени в виде бесцветного
порошка (0,027 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.95 (2Н, m); 8.62 (1Н, s); 8.55 (1Н, t); 7.41 (1Н,
s); 3.68 (2Н, t); 3.32 (2Н, m); 3.20 (2Н, m); 3.04 (2Н, m); 2.95 (2Н, d); 1.95 (3Н,
m); 1.71-1.57 (6H, m); 1.53 (6Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 392, 394 (М+1).
Т.пл.: 242-244°С.
Пример 33
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]этил}изоникотинамида
дигидрохлорид
35
40
45
50
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-винилизоникотинамид (0,37 ммол рный, 125 мг)
(Пример 29(1)) раствор ли в смеси метанола (1 мл), изопропанола (1 мл) и уксусной
кислоты (1 мл). Полученный раствор обрабатывали 3-аминопропанолом (1 мл) и нагревали
до 100°С в течение 18 ч. Раствору позвол ли охладитьс до комнатной температуры,
вливали его в насыщенный раствор бикарбоната натри (20 мл) и экстрагировали
дихлорметаном (2Ч20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над
безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью метанол:дихлорметан:аммиак
(10:30:0,1). Выделенное вещество раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4Страница: 49
RU 2 300 525 C2
5
диоксане (1 мл 4 М раствора) и концентрировали с получением указанного в заголовке
соединени в виде бесцветного порошка (0,025 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.82 (2Н, т); 8.62 (1Н, s); 8.54 (1Н, t); 7.43 (1Н,
s); 3.50 (2Н, t); 3.30 (2Н, m); 3.17 (2Н, m); 3.02 (2Н, m); 2.95 (2Н, d); 1.95 (3Н,
m); 1.78 (2Н, квинтет); 1.71-1.57 (6Н, m); 1.53 (6Н, m).
МС: ХИАД(+ve) 406, 408 (М+1).
Т.пл.: 240-242°С.
Пример 34
N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(метиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид
10
15
20
25
30
35
40
Раствор трет-бутил-аллил(метил)карбамата (0,27 г) в 9-борабицикло[3.3.1]нонане
(6,24 мл 0,5М раствора в тетрагидрофуране) кип тили с обратным холодильником под
азотом в течение 4 часов. Раствор охлаждали до 0°С и прибавл ли фосфат кали (1,5 мл 3
М раствора в воде). Смесь перемешивали в течение 15 минут и прибавл ли раствор N-(1адамантилметил)-2-бром-5-хлоризоникотинамида (Пример 1(2)) (0,50 г) и дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценил]паллади (II) (0,045 г) в безводном N,Nдиметилформамиде (4 мл). Смесь нагревали при 60°С под азотом в течение 3 часов,
разбавл ли насыщенным рассолом (25 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч25 мл).
Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и
концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью изогексан:этилацетат (от 6:1 до 1,5:1). Выделенное вещество (0,50 г)
раствор ли в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и
концентрировали; полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси 1,4диоксан/метанол и твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в
заголовке соединени (0,19 г) в виде бесцветного порошка.
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.84 (2Н, широкий); 8.60 (1Н, s); 8.53 (1Н, t); 7.35
(1Н, s); 2.95-2.82 (6Н, m); 2.02 (2Н, q); 1.95 (3Н, s); 1.64 (6Н, q); 1.52 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 378/376 (М+1).
Т.пл.: 210-212°С.
Пример 35
N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}
изоникотинамид
45
50
Страница: 50
RU 2 300 525 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-метоксиизоникотинамид
Н-бутиллитий (2,51 мл 2,5 М раствора в гексанах) добавл ли к диизопропиламину (0,88
мл) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -65°С. К этому раствору по капл м прибавл ли
раствор 5-бром-2-метоксипиридина (0,82 мл) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в течение
30 минут при -65°С. Затем небольшими порци ми прибавл ли раствор 1адамантилметилизоцианата (1 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в течение 30 минут
при -65°С. Реакционной смеси позвол ли нагретьс до 0°С, разбавл ли насыщенным
рассолом (20 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч20 мл). Объединенные экстракты
высушивали над безводным сульфатом натри , фильтровали и концентрировали. Остаток
очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:ацетон
(от 19:1 до 2,5:1) с получением указанного в подзаголовке соединени (1,1 г) в виде
бесцветного порошка.
МС: ХИАД(+ve) 381/379 (М+1).
(2) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-гидроксиизоникотинамид
Йодид натри (0,48 г) добавл ли к раствору триметилсилилхлорида (0,41 мл) в
ацетонитриле (30 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавл ли N-(1адамантилметил)-5-бром-2-метоксиизоникотинамид (0,94 г) (Пример 35(1)) и реакционную
смесь нагревали при 60°С под азотом в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавл ли
водой (150 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали
путем азеотропной перегонки этанол/толуол. Твердое вещество растирали с диэтиловым
эфиром и собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединени (0,70 г).
(3) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-[(2S)-оксиран-2-илметокси]изоникотинамид
Суспензию (S)-глицидилнозилата (0,29 г), карбоната цези (1,82 г) и N-(1адамантилметил)-5-бром-2-гидроксиизоникотинамида (0,41 г) (Пример 35(2)) в безводном
N,N-диметилформамиде (6 мл) нагревали при 60°С под азотом в течение 2 часов.
Реакционной смеси позвол ли охладитьс до комнатной температуры, разбавл ли водой
(50 мл) и экстрагировали в этилацетат (3Ч20 мл). Объединенные экстракты высушивали
над безводным сульфатом натри , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью дихлорметан:этилацетат (от
4:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединени (0,12 г).
МС: ХИАД(+ve) 423/421 (М+1).
(4) N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}
изоникотинамид
Смесь N-(1-адамантилметил)-5-бром-2-[(2S)-оксиран-2-илметокси]-изоникотинамида
(0,12 г) (Пример 35(3)), 40%-ного водного метиламина (4 мл) и 1,4-диоксана (4 мл)
перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:этанол:0,880
аммиака раствор (от 4:1:0,1 до 1,5:1:0,1). Выделенное вещество раствор ли в растворе
хлористого водорода в 1,4-диоксане (10 мл 4 М раствора) и концентрировали с
получением указанного в заголовке соединени (0,039 г).
1
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ? 8.80 (1Н, широкий); 8.60 (1Н, широкий); 8.49 (1Н, t);
Страница: 51
RU 2 300 525 C2
5
8.36 (1Н, s); 6.83 (1Н, s); 5.87 (1Н, d); 4.3-4.1 (3Н, m); 2.92 (2Н, d); 2.57 (3Н,
широкий триплет); 1.94 (3Н, s); 1.64 (6Н, q); 1.52 (6Н, s).
МС: ХИАД(+ve) 454/452 (М+1).
Пример 36
N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-гидроксипропил)амино]пропил}амино)-3хлоризоникотинамида дигидрохлорид
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) трет-Бутил-3-[(4-{[(1-адамантилметил)амино]карбонил}-3-хлорпиридин-2-ил)амино]
пропилкарбамат
N-(1-Адамантилметил)-2,3-дихлоризоникотинамид (0,4 г) и трет-бутил-3аминопропилкарбамат (0,4 г) в ДМСО (4 мл) нагревали в запа нной трубке при 160°?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 190 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа