close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2335280

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 335 280
(13)
C2
(51) МПК
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 31/18 (2006.01)
A61P 13/08 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004117080/15, 06.11.2002
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
06.11.2002
(30) Конвенционный приоритет:
07.11.2001 US 60/331,055
(73) Патентообладатель(и):
СИНТОН Б.В. (NL)
(43) Дата публикации за вки: 10.04.2005
R U
(72) Автор(ы):
ЛЕММЕНС Якобус Мари (NL),
ПЛАТТЕ Йоханнес Ян (NL),
ВАН ДАЛЕН Франс (NL),
СИЛЕС ОРТЕГА Артуро (ES),
КУКАЛА ЭСКОЙ Хуан (ES)
(45) Опубликовано: 10.10.2008 Бюл. № 28
2 3 3 5 2 8 0
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US4772475 А, 20.09.1988. JP 2001114679, 24.04.2001. SU 1440327 A3,
23.11.1988. ЧУЕШОВ В.И. ЧЕРНОВ М.Ю. и др.
Промышленна технологи лекарств. Учебник в
2-х томах. Том 2. Под ред. В.И. Чуешова. - X.:
Основа, 1999, с.353.
(86) За вка PCT:
NL 02/00710 (06.11.2002)
C 2
C 2
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
07.06.2004
R U
2 3 3 5 2 8 0
(87) Публикаци PCT:
WO 03/039531 (15.05.2003)
Адрес дл переписки:
129010, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517
(54) ТАБЛЕТКИ ТАМЗУЛОСИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
(57) Реферат:
Насто щее изобретение относитс к области
лекарственных
средств,
в
частности
к
фармацевтической таблетке, включающей основу
таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг
тамзулосина
или
его
фармацевтически
приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу
в количестве от 10 до 90 мас.% и необ зательно
имеюща энтеросолюбильное покрытие поверх
указанной основы, где указанна таблетка
представл ет
собой
таблетку
с
модифицированным высвобождением. Кроме того,
изобретение относитс к способу лечени симптомов
доброкачественной
гиперплазии
простаты. Технический результат заключаетс в
обеспечении таблетки со сниженной зависимостью
от приема пищи. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 335 280
(13)
C2
(51) Int. Cl.
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 31/18 (2006.01)
A61P 13/08 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004117080/15, 06.11.2002
(24) Effective date for property rights: 06.11.2002
(30) Priority:
07.11.2001 US 60/331,055
(43) Application published: 10.04.2005
R U
(72) Inventor(s):
LEMMENS Jakobus Marija (NL),
PLATTE Jokhannes Jan (NL),
VAN DALEN Frans (NL),
SILES ORTEGA Arturo (ES),
KUKALA EhSKOJ Khuan (ES)
(73) Proprietor(s):
SINTON B.V. (NL)
(45) Date of publication: 10.10.2008 Bull. 28
2 3 3 5 2 8 0
(85) Commencement of national phase: 07.06.2004
(86) PCT application:
NL 02/00710 (06.11.2002)
(87) PCT publication:
WO 03/039531 (15.05.2003)
(57) Abstract:
FIELD: medicine.
SUBSTANCE: claimed invention relates to the
field
of
medications,
particularly,
to
pharmaceutical tablet, including tablet base with
distributed in it 0.1-10 mg of tamsulosin or its
pharmaceutically acceptable salt, hydroxypropyl
methyl cellulose in amount from 10 wt % to 90 wt
%,
and
non-obligatory
having
coating over said base, where
represents
tablet
with
modified
addition,
invention
relates
to
treatment of benign prostate hyperplasia.
EFFECT: producing tamsulosin
reduced dependence on food intake.
31 cl, 6 dwg, 12 tbl, 6 ex
R U
2 3 3 5 2 8 0
(54) TABLETS OF TAMSULOSIN WITH MODIFIED RELEASE
Страница: 2
EN
enterosoluble
said tablet
release.
In
method
of
tablet
with
C 2
C 2
Mail address:
129010, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. № 517
RU 2 335 280 C2
5
Данна за вка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U. S. C. § 119 (e) на
основании предварительной за вки США №60/331055, поданной 7 но бр 2001, полное
содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.
Предпосылки создани изобретени Насто щее изобретение относитс к таблеткам тамзулосина с модифицированным
высвобождением, действие которых не зависит или мало зависит от приема пищи, а также
к полученным из них стандартным лекарственным формам.
Тамзулосин - это тривиальное название 5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]2-метоксибензолсульфонамида формулы (1)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Он описан в EP 34432 и US 4731478 как фармацевтически активное вещество,
обладающее альфа-адреноблокирующей активностью, которое может примен тьс дл лечени сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии простаты.
Гидрохлорид (R)-тамзулосина предлагаетс под разными торговыми наименовани ми,
включа FLOMAX ® (Boehringer Ingelheim) в США, HARNAL ® (Yamanouchi) в Японии и
OMNIC (Yamanouchi) в Европе, дл лечени симптомов доброкачественной гиперплазии
простаты (ВРН), таких как проблемы, св занные с объемом мочи и частотой
мочеиспускани .
Утвержденные лекарственные продукты включают в себ капсульную лекарственную
форму дл перорального введени , котора содержит 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина.
Капсула обеспечивает контролируемое высвобождение тамзулосина и вл етс лекарственной формой дл приема один раз в день, хот при необходимости можно
использовать две капсулы, т.е., максимальна доза дл однократного ежедневного
введени составл ет 0,8 мг.
Недостатком производимой капсульной формы с контролируемым или
модифицированным высвобождением вл етс зависимость ее действи от приема пищи.
Зависимость действи от приема пищи относитс к различию в биоадсорбции или
биодоступности лекарственного средства, возникающему при введении голодному
пациенту (пустой желудок) и пациенту, прин вшему пищу (пища в желудке). Дл коммерчески производимой капсулы зависимость действи от приема пищи выражена
достаточно четко. Например, в информации, приведенной на этикетке препарата
FLOMAX ®, сообщаетс , что при введении на голодный желудок Тмакс составл ет 4-5
часов, а при введении после приема пищи Тмакс составл ет 6-7 часов. Прием капсул на
голодный желудок приводит увеличению биодоступности (AUC) на 30% и к увеличению
максимальной концентрации (Смакс) на 40%-70% по сравнению с приемом капсул после
еды. Следовательно, прием тамзулосина после еды приводит к установлению более низкой
максимальной концентрации в плазме крови; данный максимум достигаетс позже по
времени. Соответственно, введение после приема пищи обеспечивает правильный
профиль в плазме крови, характерный дл более контролируемого высвобождени по
сравнению с введением на голодный желудок, хот и с потерей биодоступности.
В инструкции на этикетке коммерчески производимых капсул сообщаетс , что введение
следует осуществл ть на сытый желудок: после еды (Япони ), после завтрака (Европа) и
через 30 минут после аналогичных приемов пищи каждый день (США). Полагают, что
данный режим позвол ет получить единообразные результаты и уменьшить побочные
эффекты. Действительно, даже хот абсорбци тамзулосина лучше происходит на
голодный желудок (90+%), чем после еды, утвержденные инструкции по применению
капсул тамзулосина указывают принимать их в сытом состо нии.
Считаетс , что коммерчески производима капсульна форма тамзулосина получена в
соответствии с патентом США №4772475 (EP 194838, EP 533297). Патент США №4772475
Страница: 3
DE
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
раскрывает фармацевтические лекарственные формы с контролируемым
высвобождением, включающие множество единиц гранул та, содержащего тамзулосин,
микрокристаллическую целлюлозу и средство, регулирующее высвобождение. Тамзулосин
постепенно высвобождаетс из основного вещества гранул та. Проблема зависимости
оказываемого действи от приема пищи не обсуждаетс .
Из-за зависимости действи , оказываемого коммерческим продуктом капсулой
тамзулосина, от приема пищи, пациент, который принимает капсулу на голодный желудок
(без пищи), с большей веро тностью может испытывать нежелательные побочные
эффекты, такие как головокружение, ринит и/или аномальна э кул ци . Существовала
потребность в разработке фармацевтической лекарственной формы тамзулосина с
пониженной, незначительной зависимостью от приема пищи или даже с отсутствием
данной зависимости. Така лекарственна форма вл лась бы безопасной; т.е. даже при
приеме на голодный желудок риск побочных эффектов уменьшалс бы. Хот зависимость
действи коммерчески производимой капсулы тамзулосина от приема пищи достаточно
описана, до сих пор не было предложено решени проблемы, св занной с зависимостью от
приема пищи.
Краткое описание изобретени В насто щее врем обнаружено, что может быть получена таблетка тамзулосина с
модифицированным высвобождением, котора обладает пониженной зависимостью от
приема пищи. Соответственно, один аспект данного изобретени относитс к
фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,110 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, и необ зательно имеющей
энтеросолюбильное покрытие поверх основы. Таблетка представл ет собой таблетку с
модифицированным высвобождением, профиль растворени которой в каждой из
описанных ниже сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, указывает на то, что таблетка высвобождает
не более 60% тамзулосина в течение 2 часов в аппарате USP 2 при использовании 500 мл
среды и скорости вращени лопастной мешалки 50-100 об/мин. Предпочтительно таблетка
высвобождает по меньшей мере 20% тамзулосина в течение 2 часов, оп ть-таки в каждой
из трех сред. Среда служит in vitro моделью условий, присутствующих в кишечнике in
vivo, причем FaSSIF соответствует голодному состо нию, а FeSSIF соответствует сытому
состо нию. Высвобожда менее 60% тамзулосина в течение 2 часов в каждых
моделируемых услови х, таблетка демонстрирует, что, по-видимому, ни сытое, ни
голодное состо ние не ухудшают характера модифицированного высвобождени лекарственного продукта.
Другой аспект данного изобретени относитс к монолитной фармацевтической
таблетке, содержащей от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой
соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы с общей массой от 10 до 300 мг.
Предпочтительно таблетка демонстрирует пониженную зависимость от приема пищи и,
более предпочтительно, удовлетвор ет описанным выше требовани м к профилю
растворени .
В каждом из указанных аспектов таблетки могут быть введены сами по себе,
необ зательно с энтеросолюбильным покрытием, но предпочтительно без
энтеросолюбильного покрыти , либо одна или несколько таблеток могут быть
инкапсулированы и введены в виде одной или нескольких капсул. Следующий аспект
данного изобретени относитс к способу лечени симптомов доброкачественной
гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемус в таком
лечении, одной или нескольких из указанных выше таблеток.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведены кривые высвобождени , полученные дл капсул тамзулосина,
произведенных Yamanouchi Europe, в четырех описанных средах.
На фиг.2 приведены кривые высвобождени , полученные дл таблеток тамзулосина
(сери G) в четырех описанных средах.
На фиг.3 приведены кривые высвобождени , полученные дл таблеток тамзулосина
Страница: 4
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
(сери Н) в четырех описанных средах.
На фиг.4 приведены кривые высвобождени , полученные дл таблеток тамзулосина с
энтеросолюбильным покрытием (сери G) в четырех описанных средах.
На фиг.5 приведены кривые высвобождени , полученные дл таблеток тамзулосина с
энтеросолюбильным покрытием (сери Н) в четырех описанных средах.
На фиг.6 приведены кривые высвобождени , полученные дл таблеток тамзулосина с
покрытием и без покрыти (сери N) в выбранной среде.
Подробное описание изобретени Насто щее изобретение относитс к таблеткам тамзулосина с модифицированным
высвобождением и к содержащим их капсулам. Термин "модифицированное
высвобождение" используетс в данном описании в широком значении и относитс к любой
лекарственной форме, котора не вл етс лекарственной формой с немедленным
высвобождением; т.е. лекарственной формой, котора высвобождает при испытании на
растворимость по меньшей мере 75% тамзулосина в течение первых 30 минут
стандартного испытани на растворимость (т.е. проводимого с использованием аппарата
USP 2, скорости вращени лопастной мешалки 50 об/мин, 500 мл SGF, 37°C). Таблетки
обладают пониженной зависимостью от приема пищи по сравнению с коммерчески
доступными капсулами тамзулосина. В отличие от упом нутых капсул, насто щее
изобретение основано на открытии факта, что тамзулосин или его фармацевтически
приемлема соль могут быть составлены в виде таблетки, обладающей контролируемой
зависимостью от приема пищи.
Таблетки тамзулосина предпочтительно имеют профиль растворени , соответствующий
высвобождению не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в течение 2
часов в каждой из сред SIF, FaSSIF, FeSSIF. Испытание на растворимость провод т при
скорости вращени лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин, в
аппарате USP 2, с использованием 500 мл соответствующей среды. В некоторых
вариантах, особенно в тех, которые относ тс к непокрытым таблеткам, профиль
растворени дополнительно включает высвобождение не более 60%, предпочтительно от
20% до 60%, тамзулосина в 500 мл SGF в течение 2 часов в аппарате USP 2, при скорости
вращени лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин. Во всех
испытани х на растворимость при получении профил высвобождени в насто щем
изобретении среда находитс при температуре 37°C. При помещении в аппарат одной
таблетки используют 500 мл среды, так как полагают, что это обеспечивает более точное
моделирование/прогнозирование результата in vivo.
В данном изобретении дл растворени используют следующие среды:
SGF (модернизированный желудочный сок USP без пепсина), состав:
HCl qs pH 1,2
NaCl
0,2%
вода qs 1000 мл
40
SIF (модернизированный кишечный сок USP без панкреатина), состав:
KH2P04
6,8 г
NaOH qs pH 6,8
вода
45
qs 1000 мл
FeSSIF (модернизированный кишечный сок, сытое состо ние), состав:
уксусна кислота
NaOH
таурохолат Na
50
0,144 M
qs
pH 5
15 мМ
лецитин
4 мМ
KCl
0,19 M
дистиллированна вода qs 1000 мл
pH 5
осмол рность=485-535 мОсм
Страница: 5
RU 2 335 280 C2
буферна емкость=75±2 мЭкв/л/pH
FaSSIF (модернизированный кишечный сок, голодное состо ние), состав:
KH2P04
NaOH
5
0,029 M
qs pH 6,8
таурохолат Na
5 мМ
лецитин
1,5 мМ
KCl
0,22 M
дистиллированна вода qs 1000 мл
10
15
20
25
30
35
40
45
50
pH 6,8
осмол рность=280-310 мОсм
буферна емкость=10±2 мЭкв/л/pH
SGF представл ет стандартные услови , присутствующие в желудке. SIF представл ет
стандартные услови , присутствующие в кишечнике. FeSSIF разработана
преимущественно дл имитации сытого состо ни , тогда как FaSSIF разработана в
основном дл имитации голодного состо ни . Следует отметить, что не только значени рН вл ютс различными, но, что также важно, различаютс и значени осмол рности.
Среды FaSSIF и FeSSIF обычно используют дл описани in vitro-in vivo коррел ций при
анализе немедленного высвобождени липофильных, плохо растворимых в воде
лекарственных средств (т.е. кетоконазола, даназола, атоваквона, троглитазона,
мефенамовой кислоты), но ни одно из проведенных ранее исследований не предлагает
примен ть данные среды ни дл анализа композиции с модифицированным
высвобождением низких доз и растворимого лекарственного средства, такого как
тамзулосин HCl (объем любой водной среды, необходимый дл растворени не более 10
мг лекарственного средства, не превышает 500 мл), ни дл анализа композиции с
модифицированным высвобождением (включа контролируемое, пролонгированное или
отсроченное высвобождение).
Как показано в нижеследующем ссылочном примере, коммерчески доступные капсулы,
произведенные Yamanouchi Europe, высвобождают следующее количество тамзулосина в
течение 2 часов: более 60% в SIF, более 75% в FaSSIF, тогда как в FeSSIF
высвобождаетс менее 40% и в SGF менее 20% (см. фиг.1). Данное расхождение
результатов, полученных в четырех средах, со слишком быстрым высвобождением при рН
6,8 и слишком медленным (отсроченным высвобождением) при рН 1,2, означает, что
причиной разных концентраций тамзулосина в плазме, как указано выше, может быть,
например, различное опорожнение желудка и/или изменение рН в желудочно-кишечной
среде. Конечно, более быстрое высвобождение в среде FaSSIF хорошо согласуетс с
полученными in vivo данными, что в голодном состо нии Тмакс меньше, а Смакс выше, чем
в сытом состо нии. Соответственно, предпочтительные таблетки насто щего изобретени ,
которые высвобождают не более 60% тамзулосина в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF,
предпочтительно также в SGF, обладают улучшенной зависимостью от приема пищи, т.е.,
различие их действи при приеме в сытом и голодном состо нии меньше, чем у
коммерчески производимых капсул.
Предпочтительно таблетки тамзулосина высвобождают от 20 до 60% тамзулосина в
течение первых 2 часов испытани на растворимость в каждой из сред SIF, FaSSIF и
FeSSIF. Более предпочтительно, количество тамзулосина, высвобождаемого в течение 2
часов в среде FeSSIF, составл ет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по
меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% от количества
тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FaSSIF при одинаковых
скорост х вращени лопастной мешалки, предпочтительно при 100 об/мин.
Предпочтительно таблетка содержит дневную дозу лекарственного средства и имеет
профиль растворени в среде SIF, представленный следующими интервалами:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Страница: 6
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
при использовании аппарата USP 2, скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин.
Более предпочтительно таблетка имеет профиль растворени с указанными выше
интервалами по меньшей мере в одной из и наиболее предпочтительно в обоих из сред
FaSSIF и FeSSIF. В некоторых воплощени х таблетка также имеет профиль растворени с
указанными выше интервалами в среде SGF. Следует понимать, что при соответствии
вышеуказанным интервалам профили растворени , полученные в каждой среде, не
должны быть идентичными друг другу, хот это рассматриваетс как воплощение данного
изобретени .
Дл сности, количество или процент тамзулосина, высвобождаемого в определенный
промежуток времени, относитс к суммарному общему количеству тамзулосина,
высвобожденному из таблетки за период от начала испытани на растворимость до
заданного момента времени. Высвобождаемое количество определ ют как среднее от
шести испытаний, например, от анализа шести таблеток в каждой среде или в каждом
состо нии. Хот были описаны аппарат 2 и различные услови , это не значит, что такие
же или подобные профили высвобождени не могут быть получены при использовании
другого аппарата, такого как аппарат USP 1 (корзина), или других условий, таких как
больше или меньше среды и др. Скорее вышеуказанные аппарат и услови вл ютс подход щим средством дл определени специфических свойств таблеток данного
изобретени .
То, что зависимость от приема пищи может быть улучшена, вызывает удивление при
существующих характеристиках коммерческих капсул. Как правило, степень зависимости от
приема пищи определ етс типом и растворимостью активного вещества,
количеством/концентрацией активного вещества, типом и концентрацией полимера, а также
общей массой композиции.
То, что таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением в низких дозах,
имеюща полимерную основу, может быть получена со сниженной зависимостью от приема
пищи, особенно при отсутствии покрыти , вл етс неожиданным.
Присутствующий в таблетке тамзулосин обычно представл ет собой (R)-энантиомер
тамзулосина, однако (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных
соотношени х, включа эквимол рные или рацемические смеси, также включены в
значение термина "тамзулосин или его фармацевтически приемлема соль". Примеры
применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид
тамзулосина, гидробромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат
тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат
тамзулосина и цитрат тамзулосина. Обычно в качестве соли используют гидрохлорид.
В таблетке содержитс относительно низкое количество активного вещества
тамзулосина, как правило менее 5%, обычно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в
данном описании все значени процентного содержани выражены в массовых процентах
по отношению к общей массе таблетки без учета покрыти . Как правило, количество
активного вещества тамзулосина находитс в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до
1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8% и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В
абсолютных значени х количество активного вещества тамзулосина находитс в интервале
от 0,1 до 10 мг, как правило в интервале от 0,1 до 1,2 мг, обычно от 0,3 до 1,2 мг и
предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг
тамзулосина HCl - это предпочтительное количество тамзулосина, которое соответствует
0,367 мг свободного основани тамзулосина. В предпочтительном воплощении насто щего
изобретени таблетка содержит 0,4 мг +/-0,04 тамзулосина HCl или других форм
тамзулосина; т.e., 0,2 или 0,8 мг тамзулосина HCl.
Таблетки насто щего изобретени дополнительно содержат полимерную основу.
Конкретные примеры подход щих полимерных веществ включают набухаемые в воде
производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC),
карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза,
гидроксипропилцеллюлоза; альгинат натри ; акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с
Страница: 7
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
различными мономерами; а также поливинилпирролидоны.
В частности, неожиданно было обнаружено, что в то врем как акрилаты и метакрилаты,
такие как Eudragits ® (Rohm), а также целлюлозы могут обеспечивать независимое от рН
высвобождение, целлюлозы, как правило обеспечивают уменьшение зависимости от
приема пищи. Предпочтительными вл ютс гидроксиэтилцеллюлоза,
гидроксипропилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, альгинат натри , карбоксиметилцеллюлоза
и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), причем наиболее предпочтительной вл етс HPMC. Количество HPMC, как правило, находитс в интервале от 10 до 90%, обычно от 20
до 60%, предпочтительно от 25 до 40%, более предпочтительно от 30 до 40%, еще более
предпочтительно от 30 до 35% по отношению к общей массе таблетки.
Как правило, таблетки дополнительно содержат фармацевтически приемлемые
наполнители, такие как разбавители, св зующие средства, смазывающие средства,
средства, обеспечивающие скольжение, красители, консерванты, средства, регулирующие
pH, и др. Наполнители выбирают на основе желательных физических свойств конечной
формы, желательной скорости высвобождени активного вещества из композиции после
приема внутрь и простоты/себестоимости промышленного получени . Как правило,
таблетки насто щего изобретени содержат кроме полимерной основы по меньшей мере
один углевод и/или сжимаемый разбавитель. Углеводы включают лактозу, маннит,
мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители
включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подход щие дл пр мого
прессовани , особенно, фосфаты кальци , такие как вторичный кислый фосфат кальци , в
виде дигидрата и безводный.
В предпочтительном воплощении насто щего изобретени таблетка содержит HPMC и
фосфат кальци , такой как безводный дикальцийфосфат. В данном варианте таблетка
предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В состав таблетки также
предпочтительно входит смазывающее средство, например стеарат магни .
Относительные количества ингредиентов особо не ограничиваютс , но предпочтительно,
чтобы два или три наполнител (целлюлозный полимер, разбавители и смазывающее
средство) составл ли основную массу наполнителей, например, 95% или более. Например,
таблетки могут включать от 25 до 45% HPMC, 0-50% фосфата кальци (или другого
нерастворимого разбавител ), и от 0 до 50% лактозы (или другого растворимого
разбавител ). Предпочтительными вл ютс следующие количества: от 25 до 40% HPMC,
25-40% фосфата кальци и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетка
содержит приблизительно от 30 до 40% HPMC. В особенно предпочтительном воплощении
количества HPMC, фосфата кальци и лактозы вл ютс практически равными, т.е. каждое
составл ет приблизительно от 30 до 35%, а их общее количество составл ет от 90 до
99,9%. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, включа смазывающее
средство и др. Предпочтительна препаративна форма в виде таблетки, как правило,
имеет описанные выше предпочтительные профили растворени .
Таблетка данного изобретени предпочтительно представл ет собой монолитную
таблетку, т.е., таблетку, котора не разрушаетс после приема внутрь с образованием
нескольких более маленьких частиц, из которых в конечном счете высвобождаетс активный компонент. Вместо этого продукт в организме размываетс и/или лекарственное
средство диффундирует через полимерный гель и происходит высвобождение активного
вещества. Таким образом, в воплощении монолитной таблетки ни один из наполнителей,
используемых в процессе производства данного изобретени , не должен служить в
качестве дезинтегрирующего средства.
Люба таблетка может быть покрыта, например, энтеросолюбильным покрытием, или
просто дл придани цвета или стабильности. В терапевтических цел х биоабсорбци тамзулосина в жидкост х организма должна протекать в тонком кишечнике.
Соответственно, таблетки данного изобретени могут быть защищены подход щим
покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождени активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок, однако это
Страница: 8
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
не вл етс необходимым дл получени желательных профилей. Примерами веществ,
подход щих дл получени покрыти , устойчивого к желудочному соку, вл ютс ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatCPD?), получаемый параллельно
поливинилацетатфталат (PVAP) (SureteticT? ), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT),
полимеры типа Eudragit (сополимеры акриловой-метакриловой кислоты), ацетатсукцинат
гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
Свойство покрыти высвобождать лекарственный препарат можно также изучить с
помощью тестов на растворимость, проводимых дл непокрытых таблеток.
Предпочтительными свойствами покрытых таблеток вл ютс , например:
- высвобождение в течение 2 часов максимум 20% тамзулосина при растворении
лекарственной формы в SGF;
- в другой среде профиль растворени покрытых таблеток соответствует описанному
выше.
Таблетки насто щего изобретени могут использоватьс непосредственно в виде
стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток
могут быть объединены, например, в капсулу, с получением разовой дозы. Стандартна лекарственна форма содержит количество тамзулосина, эффективное дл лечени или
облегчени заболевани , симптомов и/или состо ний, св занных с BPH, гипертонией или
застойной сердечной недостаточностью, как правило от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно
от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно разовые дозы
включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Разовую дозу
обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано
выше. В случае капсулы предоставл етс достаточное количество таблеток, определ емое
концентрацией содержащегос в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить
эффективное количество.
С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной вл етс таблетка с общей массой не более 400 мг, как правило от 10 до 300 мг. Так как
терапевтическа доза тамзулосина вл етс относительно низкой, общую массу таблетки
удаетс успешно сохран ть настольно низкой, насколько это возможно. Низка обща масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и,
следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через
желудочно-кишечный тракт маленька таблетка будет иметь скорость, подобную скорости
гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в in vitro
испытани х на растворимость, позвол т лучше прогнозировать биоэквивалентность
коммерческому продукту, состо щему их множества частиц. С этой точки зрени предпочтительна масса таблетки в пределах данного изобретени составл ет от 25 до
250 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, хот она и не ограничиваетс указанным
интервалом. Наиболее предпочтительна масса таблетки находитс в интервале от 80 до
100, в особенности она составл ет приблизительно 100 мг.
Таким образом, таблетки данного изобретени могут быть либо маленькими, в
соответствии с чем - если они производ тс с круглой поверхностью - их средний
диаметр составл ет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производитьс в
виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм, чаще от 2,5 до 10 мм.
Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с
овальной, круглой дво ковыпуклой, круглой пентагональной или другой подход щей
формой.
Таблетки данного изобретени , включающие разовое количество тамзулосина, могут
поставл тьс дл непосредственного применени в подход щей упаковке, содержащей
предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Така тара может включать блистерную упаковку,
содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые, или
стекл нные контейнер/бутылку, содержащие такое же количество (от 5 до 100) таблеток.
Дл получени упаковки можно использовать любой материал, подход щий дл фармацевтически приемлемой упаковки.
Страница: 9
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
Таблетки насто щего изобретени могут быть получены с помощью любого
подход щего способа таблетировани . Например, таблетки могут быть получены влажным
гранулированием, где вначале формуют гранулы и затем, необ зательно с добавлением
дополнительного(ых) наполнител (ей), прессуют их с получением таблетки. Альтернативно
таблетки могут быть получены сухими способами, например осевым прессованием или
сухим гранулированием, последний способ иногда называют полусухим прессованием. С
точки зрени простоты производства и экономичности таблетки предпочтительно получать
сухим способом. Поскольку в таблетке присутствует небольшое количество тамзулосина, в
любом сухом способе предпочтительно проводить несколько стадий перемешивани и/или
перемалывани .
Таблетки дл перорального введени тамзулосина в соответствии с данным
изобретением можно использовать дл организации функционального лечени симптоматической доброкачественной гипертрофии или гиперплазии простаты (BPH) или
других заболеваний, которые лечатс тамзулосином (нарушени ). Соответственно,
насто щее изобретение далее предлагает способ лечени симптомов доброкачественной
гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемус в таком
лечении, одной или нескольких из описанных выше таблеток. Таблетки могут быть введены
в одной капсуле.
Таблеточные композиции данного изобретени также можно использовать с
медицинскими цел ми в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть
реализовано в виде одного препарата или как раздельное введение лекарственных
средств, содержащих вышеупом нутые средства.
Далее изобретение иллюстрируетс нижеследующими неограничивающими примерами.
Ссылочный пример
Полученные в Европе коммерчески доступные капсулы гидрохлорида тамзулосина
подвергают испытанию на растворимость, результат представл ет собой среднее от шести
испытаний, испытание провод т в каждой из сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF, в 500 мл
каждой среды, при скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин, в аппарате USP 2,
при 37°C. Количество высвобождаемого лекарственного средства определ ют методом
ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Детекцию осуществл ют, использу УФ при
230 нм. Результаты, приведенные на фигуре 1, показывают, что через 2 часа менее 20%
тамзулосина высвобождаетс в SGF, более 60% тамзулосина высвобождаетс в SIF, более
75% тамзулосина высвобождаетс в FaSSIF, и менее 40% тамзулосина высвобождаетс в
FeSSIF.
Пример 1
Путем постепенного смешивани и осевого прессовани получают три серии
монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
(%)
40
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,5
Безводна лактоза
26,4 мг 33,0
Безводный дикальцийфосфат 26,4 мг 33,0
Гипромелоза (HPMC)
26,4 мг 33,0
Стеарат магни 0,4 мг 0,5
Всего
80 мг 100
45
50
Серии различаютс только по значению в зкости выбранной гипромелозы:
Сери A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM
Сери B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM
Сери C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении
1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин).
Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы,
Страница: 10
RU 2 335 280 C2
5
дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавл ют стеарат магни и
перемешивают (5 мин), получа смесь, которую можно прессовать. Данна система
предварительного смешивани обеспечивает гомогенность тамзулосина в
предварительной смеси 97,2-100,4%, а в смеси, которую можно прессовать 88,1-98,6%.
Прессование провод т в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
А
82,8
52
2,63
5,98
В
83,5
38
2,69
5,99
93,6
88,1
С
81,8
52
2,66
5,99
98,6
10
15
20
25
d) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость провод т, использу стандартный аппарат USP 2, скорость
вращени лопастной мешалки 50 об/мин, в 500 мл среды SIF. Количество
высвобождаемого лекарственного средства определ ют методом ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т, использу предколонку и аналитическую
колонку C18, изократический режим элюировани , фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил
(65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществл ют с помощью УФ при 230 нм.
Результаты удовлетвор ют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Пример 2
Путем постепенного смешивани и осевого прессовани получают три серии
монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
D
E
F
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,4 мг
Безводна лактоза
35,2 мг 30,8 мг 22,0
0,4 мг
Безводный дикальцийфосфат 35,2 мг 30,8 мг 22,0
30
35
40
Гипромелоза (HPMC)
8,8 мг 17,6 мг 35,2 мг
Стеарат магни 0,4 мг 0,4 мг
0,4 мг
Всего
80 мг
80 мг
80 мг
Серии различаютс только по концентрации используемой гипромелозы:
Сери D содержит 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Сери E содержит 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Сери F содержит 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении
1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин).
Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы,
дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавл ют стеарат магни и
перемешивают (5 мин). Прессование провод т в прессе Korsch EKO.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
45
50
D
80,5
19
2,65
6,0
91,9
E
80,4
22
2,74
6,0
94,1
F
80,3
22
2,97
6,0
90,5
d) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость провод т, использу аппарат USP 1, скорость вращени корзин 100 об/мин, и аппарат USP 2, скорость вращени лопастной мешалки 50 об/мин, в
обоих случа х в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства
определ ют методом ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т,
использу предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюировани ,
Страница: 11
RU 2 335 280 C2
5
10
фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию
осуществл ют с помощью УФ при 230 нм.
Результаты варьируют в зависимости от концентрации НРМС и в каждом случае
существует широкий диапазон кривых, удовлетвор ющих предполагаемым
характеристикам. Данные результаты можно экстраполировать на другие услови растворени , имеющие отношение к живым организмам.
Пример 3
Путем постепенного смешивани и осевого прессовани получают две серии
монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
(%)
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,5
Безводна лактоза
25,6 мг 32,0
Безводный дикальцийфосфат 25,6 мг 32,0
15
20
25
30
35
Гипромелоза (HPMC)
28,0 мг 35,0
Стеарат магни 0,4 мг 0,5
Всего
80 мг
100
Обе серии различаютс в основном по масштабу производства, времени
перемешивани и физическим параметрам.
Сери G до 20000 единиц
Сери H до 40000 единиц
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в
соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 секунд) и снова
перемешивают (Turbula; 5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с
остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40). Дл серии D
используют три возрастающих времени перемешивани (15, 30 и 45 минут), гомогенность
во всех случа х вл етс превосходной (анализ по тамзулосину 101,2%, 101,7% и
102,1%). Серию Е перемешивают в течение только 10 минут и также достигают приемлемой
гомогенности. Дл получени гомогенности сухие смеси и наполнители просеивают. Затем
стеарат магни просеивают, добавл ют и смешивают (Bohle LM40; 5 мин). Подлежащие
прессованию смеси прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в
ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000-30000 таблеток). Прессование,
проводимое в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, осуществл ют с
высокими скорост ми и со стандартным пред-прессованием и давлением. Твердость
таблетки в обоих сери х измен ли дл проведени испытаний на растворимость.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
G
80,9
85
2,55
6,00
103,2
H
76,4
39
2,38
5,97
98,2
40
45
50
d) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость провод т, использу стандартный аппарат USP 2, скорость
вращени лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF.
Количество высвобождаемого лекарственного средства определ ют методом ВЭЖХ,
использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т, использу предколонку и
аналитическую колонку C18, изократический режим элюировани , фосфатный буфер pH 6,5
и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществл ют с помощью УФ при
230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 2 (G) и 3 (H).
Результаты, полученные в средах SGF и SIF, удовлетвор ют следующим
характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Страница: 12
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
e) Покрытие
Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером
(полиметакрилатом типа C) на основе Eudragit L30D55, с добавками, включающими
триэтилцитрат и тальк, или Acryl-Eze ® (поставл емым Colorcon).
f) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость серий с покрытием провод т, использу стандартный
аппарат USP 2, скорость вращени лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF,
SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определ ют
методом ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т, использу предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюировани ,
фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию
осуществл ют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах
4 (G с покрытием) и 5 (H с покрытием).
Результаты, полученные в среде SIF, удовлетвор ют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Пример 4
Две серии таблеток получают способом, который включает полусухое прессование,
перемалывание, перемешивание и прессование.
a) Состав таблетки
I
J
Гидрохлорид тамзулосина 0,4 мг 0,4 мг
25
30
35
Лактоза
65,6 мг 215,6 мг
Гипромелоза (HPMC)
33,0 мг 33,0 мг
Стеарат магни 1,0 мг 1,0 мг
Всего
100 мг 250 мг
Сери I: монолитна таблетка, диаметр 6 мм. Содержит 33,0% НРМС K15M Р
Сери J: монолитна таблетка, диаметр 9 мм. Содержит 13,2% НРМС K15M Р
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин), перемалывают (15 секунд) и снова
перемешивают (5 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества).
Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, гипромелозой и
25% стеарата магни (10 мин), прессуют в Chilsonator (Fitz-Patrick) и перемешивают в
Fitz-Mill (Fitz-Patrick), в конце добавл ют остаток стеарата магни (75%), после чего
перемешивают (15 мин). Прессование провод т в прессе Korsch EKO при стандартных
скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Коэффициент смазывани 40
45
I
103,3
31
3,42
6,0
98,4
J
251,6
42
3,71
9,0
100
Пример 5
Получают три серии таблеток, которые различаютс по концентрации активного
вещества, геометрии таблетки и общей массе.
a) Таблеточна композици K
L
M
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,2 мг 0,2 мг
Безводна лактоза
25,6 мг 12,9 мг 129,0
Безводный дикальцийфосфат 25,6 мг 12,7 мг 128,8
50
Гипромелоза (HPMC)
28,0 мг 14,0 мг 140,0 мг
Стеарат магни 0,4 мг 0,2 мг 0,2 мг
Всего
80 мг
b) Способ осуществлени Страница: 13
40 мг
400 мг
RU 2 335 280 C2
5
Измельченный тамзулосин постепенно перемешивают с безводной лактозой.
Полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы и гипромелозой, затем
со стеаратом магни , получа во всех случа х достаточную гомогенность. Прессование
провод т в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери 10
Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
K (специальна форма) 84,1
53
2,65
n.a.
90,5
L
40,6
36
2,01
5,00
94,1
M
398,1
132
4,57
10,05
90,5
Пример 6
Получают серию монолитных таблеток дл проверки характеристики растворени .
a) Таблеточна композици (%)
15
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,5
Безводна лактоза
31,6 мг 39,5
Безводный дикальцийфосфат 31,6 мг 39,5
20
25
30
Гипромелоза (HPMC)
16,0 мг 20,0
Стеарат магни 0,4 мг 0,5
Всего
80 мг
100
Масштабирование производства серии N провод т, использу измельченное
лекарственное средство и меньше стадий смешивани . Получают 40000 единиц.
b) Способ осуществлени Измельченный гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Bohle LM40; 15 мин) с
гипромелозой. Затем полученную предварительную смесь смешивают с лактозой и
дикальцийфосфатом (Bohle LM40; 15 минут). Просеивают сухие смеси и наполнители до
получени гомогенности. Затем просеивают стеарат магни , добавл ют его к смеси и
перемешивают два раза (Bohle LM40; 5 и 15 минут).
Затем полученные смеси прессуют. Прессование провод т в ротационном прессе,
оборудованном Korsch XL100, при высоких скорост х и со стандартным пред-прессованием
и давлением.
Характеристики таблеток представлены ниже:
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
N
35
40
45
50
80,7
47
2,50
6,05
104,0
d) Покрытие
Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (Acryl-Eze ®,
поставл емым Colorcon).
d) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость провод т, использу стандартный аппарат USP 2, скорость
вращени лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF.
Количество высвобождаемого лекарственного средства определ ют методом ВЭЖХ,
использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т, использу предколонку и
аналитическую колонку C18, изократический режим элюировани , фосфатный буфер pH 6,5
и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществл ют с помощью УФ при
230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигуре 6.
Результаты, полученные во всех средах, удовлетвор ют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Специалисты в данной области легко поймут, что дополнительные изменени и
модификации фактической реализации концепций и воплощений описанного изобретени могут быть осуществлены или установлены при применении изобретени без отступлени от сущности и объема изобретени , определенных в нижеприведенной формуле
Страница: 14
RU 2 335 280 C2
изобретени .
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Формула изобретени 1. Фармацевтическа таблетка, включающа матрицу таблетки с распределенными в
ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли,
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необ зательно имеюща энтеросолюбильное покрытие поверх указанной матрицы, где указанна таблетка
представл ет собой таблетку с модифицированным высвобождением и имеет профиль
растворени в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, соответствующий высвобождению
таблеткой не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при
использовании 500 мл указанной среды и скорости вращени лопастной мешалки 50-100
об/мин.
2. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанный профиль растворени определ ют
при скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин.
3. Фармацевтическа таблетка по п.1 или 2, где указанный профиль растворени соответствует высвобождению по меньшей мере 20% в каждой из указанных сред в
течение 2 ч.
4. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанна таблетка имеет профиль
растворени , при котором количество высвобождаемого тамзулосина в течение 2 ч в среде
FeSSIF составл ет, по меньшей мере, 50% от количества, высвобождаемого в течение 2 ч
в среде FaSSIF.
5. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанна таблетка имеет профиль
растворени , при котором указанна таблетка высвобождает не более 60% указанного
тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и
скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин.
6. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанный профиль растворени включает
высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение
2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл
среды SIF и скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин.
7. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанный профиль растворени включает
высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение
2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл
среды SGF и скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин.
8. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанна таблетка имеет энтеросолюбильное
покрытие.
9. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанна таблетка не имеет
энтеросолюбильного покрыти .
10. Фармацевтическа таблетка по п.9, где указанна таблетка не имеет покрыти .
11. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанна таблетка содержит указанную
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, наход щемс в интервале от 25 до 40
мас.%.
12. Фармацевтическа таблетка по п.11, где указанна таблетка содержит указанную
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, наход щемс в интервале от 30 до 35
мас.%.
13. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его
фармацевтически приемлема соль, содержитс в количестве, составл ющем от 0,2 до
1,0%.
14. Фармацевтическа таблетка по п.13, где указанный тамзулосин, или его
фармацевтически приемлема соль, содержитс в количестве, составл ющем от 0,2 до
0,8%.
15. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его
фармацевтически приемлема соль, представл ет собой гидрохлорид тамзулосина и
указанный гидрохлорид тамзулосина содержитс в количестве 0,4 мг +/-0,04.
Страница: 15
CL
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
16. Фармацевтическа таблетка по п.1, котора дополнительно включает по меньшей
мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состо щей
из углевода и сжимаемого разбавител .
17. Фармацевтическа таблетка по п.16, котора дополнительно включает лактозу.
18. Фармацевтическа таблетка по п.16, котора включает фосфат кальци .
19. Фармацевтическа таблетка по п.1, котора включает лактозу, НРМС, фосфат
кальци и стеарат магни .
20. Фармацевтическа таблетка по п.1, где указанна таблетка представл ет собой
таблетку с однократной суточной дозой.
21. Монолитна фармацевтическа таблетка, содержаща от 0,1 до 10 мг тамзулосина
или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлозы, и имеюща общую массу от 10 до 300 мг.
22. Монолитна таблетка по п.21, где указанна обща масса таблетки находитс в
интервале от 25 до 250 мг.
23. Монолитна таблетка по п.22, где указанна обща масса таблетки находитс в
интервале от 80 до 100 мг.
24. Монолитна таблетка по п.21, котора включает указанную
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 25-40 мас.%.
25. Монолитна таблетка по п.24, котора включает указанную
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-40 мас.%.
26. Монолитна таблетка по п.25, где указанна таблетка включает указанную
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-35 мас.%.
27. Монолитна таблетка по п.21, котора дополнительно включает фосфат кальци ,
лактозу, маннит или их сочетание.
28. Монолитна таблетка по п.27, где указанна таблетка включает безводный
двухосновный фосфат кальци .
29. Монолитна таблетка по п.21, котора не имеет энтеросолюбильного покрыти .
30. Способ лечени симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который
включает введение пациенту, нуждающемус в нем, одной или нескольких таблеток по
пп.1-29.
31. Способ по п.30, где указанные одна или несколько таблеток содержатс в одной
капсуле, вводимой указанному пациенту.
35
40
45
50
Страница: 16
RU 2 335 280 C2
Страница: 17
DR
RU 2 335 280 C2
Страница: 18
?улосина. В отличие от упом нутых капсул, насто щее
изобретение основано на открытии факта, что тамзулосин или его фармацевтически
приемлема соль могут быть составлены в виде таблетки, обладающей контролируемой
зависимостью от приема пищи.
Таблетки тамзулосина предпочтительно имеют профиль растворени , соответствующий
высвобождению не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в течение 2
часов в каждой из сред SIF, FaSSIF, FeSSIF. Испытание на растворимость провод т при
скорости вращени лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин, в
аппарате USP 2, с использованием 500 мл соответствующей среды. В некоторых
вариантах, особенно в тех, которые относ тс к непокрытым таблеткам, профиль
растворени дополнительно включает высвобождение не более 60%, предпочтительно от
20% до 60%, тамзулосина в 500 мл SGF в течение 2 часов в аппарате USP 2, при скорости
вращени лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин. Во всех
испытани х на растворимость при получении профил высвобождени в насто щем
изобретении среда находитс при температуре 37°C. При помещении в аппарат одной
таблетки используют 500 мл среды, так как полагают, что это обеспечивает более точное
моделирование/прогнозирование результата in vivo.
В данном изобретении дл растворени используют следующие среды:
SGF (модернизированный желудочный сок USP без пепсина), состав:
HCl qs pH 1,2
NaCl
0,2%
вода qs 1000 мл
40
SIF (модернизированный кишечный сок USP без панкреатина), состав:
KH2P04
6,8 г
NaOH qs pH 6,8
вода
45
qs 1000 мл
FeSSIF (модернизированный кишечный сок, сытое состо ние), состав:
уксусна кислота
NaOH
таурохолат Na
50
0,144 M
qs
pH 5
15 мМ
лецитин
4 мМ
KCl
0,19 M
дистиллированна вода qs 1000 мл
pH 5
осмол рность=485-535 мОсм
Страница: 5
RU 2 335 280 C2
буферна емкость=75±2 мЭкв/л/pH
FaSSIF (модернизированный кишечный сок, голодное состо ние), состав:
KH2P04
NaOH
5
0,029 M
qs pH 6,8
таурохолат Na
5 мМ
лецитин
1,5 мМ
KCl
0,22 M
дистиллированна вода qs 1000 мл
10
15
20
25
30
35
40
45
50
pH 6,8
осмол рность=280-310 мОсм
буферна емкость=10±2 мЭкв/л/pH
SGF представл ет стандартные услови , присутствующие в желудке. SIF представл ет
стандартные услови , присутствующие в кишечнике. FeSSIF разработана
преимущественно дл имитации сытого состо ни , тогда как FaSSIF разработана в
основном дл имитации голодного состо ни . Следует отметить, что не только значени рН вл ютс различными, но, что также важно, различаютс и значени осмол рности.
Среды FaSSIF и FeSSIF обычно используют дл описани in vitro-in vivo коррел ций при
анализе немедленного высвобождени липофильных, плохо растворимых в воде
лекарственных средств (т.е. кетоконазола, даназола, атоваквона, троглитазона,
мефенамовой кислоты), но ни одно из проведенных ранее исследований не предлагает
примен ть данные среды ни дл анализа композиции с модифицированным
высвобождением низких доз и растворимого лекарственного средства, такого как
тамзулосин HCl (объем любой водной среды, необходимый дл растворени не более 10
мг лекарственного средства, не превышает 500 мл), ни дл анализа композиции с
модифицированным высвобождением (включа контролируемое, пролонгированное или
отсроченное высвобождение).
Как показано в нижеследующем ссылочном примере, коммерчески доступные капсулы,
произведенные Yamanouchi Europe, высвобождают следующее количество тамзулосина в
течение 2 часов: более 60% в SIF, более 75% в FaSSIF, тогда как в FeSSIF
высвобождаетс менее 40% и в SGF менее 20% (см. фиг.1). Данное расхождение
результатов, полученных в четырех средах, со слишком быстрым высвобождением при рН
6,8 и слишком медленным (отсроченным высвобождением) при рН 1,2, означает, что
причиной разных концентраций тамзулосина в плазме, как указано выше, может быть,
например, различное опорожнение желудка и/или изменение рН в желудочно-кишечной
среде. Конечно, более быстрое высвобождение в среде FaSSIF хорошо согласуетс с
полученными in vivo данными, что в голодном состо нии Тмакс меньше, а Смакс выше, чем
в сытом состо нии. Соответственно, предпочтительные таблетки насто щего изобретени ,
которые высвобождают не более 60% тамзулосина в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF,
предпочтительно также в SGF, обладают улучшенной зависимостью от приема пищи, т.е.,
различие их действи при приеме в сытом и голодном состо нии меньше, чем у
коммерчески производимых капсул.
Предпочтительно таблетки тамзулосина высвобождают от 20 до 60% тамзулосина в
течение первых 2 часов испытани на растворимость в каждой из сред SIF, FaSSIF и
FeSSIF. Более предпочтительно, количество тамзулосина, высвобождаемого в течение 2
часов в среде FeSSIF, составл ет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по
меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% от количества
тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FaSSIF при одинаковых
скорост х вращени лопастной мешалки, предпочтительно при 100 об/мин.
Предпочтительно таблетка содержит дневную дозу лекарственного средства и имеет
профиль растворени в среде SIF, представленный следующими интервалами:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Страница: 6
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
при использовании аппарата USP 2, скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин.
Более предпочтительно таблетка имеет профиль растворени с указанными выше
интервалами по меньшей мере в одной из и наиболее предпочтительно в обоих из сред
FaSSIF и FeSSIF. В некоторых воплощени х таблетка также имеет профиль растворени с
указанными выше интервалами в среде SGF. Следует понимать, что при соответствии
вышеуказанным интервалам профили растворени , полученные в каждой среде, не
должны быть идентичными друг другу, хот это рассматриваетс как воплощение данного
изобретени .
Дл сности, количество или процент тамзулосина, высвобождаемого в определенный
промежуток времени, относитс к суммарному общему количеству тамзулосина,
высвобожденному из таблетки за период от начала испытани на растворимость до
заданного момента времени. Высвобождаемое количество определ ют как среднее от
шести испытаний, например, от анализа шести таблеток в каждой среде или в каждом
состо нии. Хот были описаны аппарат 2 и различные услови , это не значит, что такие
же или подобные профили высвобождени не могут быть получены при использовании
другого аппарата, такого как аппарат USP 1 (корзина), или других условий, таких как
больше или меньше среды и др. Скорее вышеуказанные аппарат и услови вл ютс подход щим средством дл определени специфических свойств таблеток данного
изобретени .
То, что зависимость от приема пищи может быть улучшена, вызывает удивление при
существующих характеристиках коммерческих капсул. Как правило, степень зависимости от
приема пищи определ етс типом и растворимостью активного вещества,
количеством/концентрацией активного вещества, типом и концентрацией полимера, а также
общей массой композиции.
То, что таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением в низких дозах,
имеюща полимерную основу, может быть получена со сниженной зависимостью от приема
пищи, особенно при отсутствии покрыти , вл етс неожиданным.
Присутствующий в таблетке тамзулосин обычно представл ет собой (R)-энантиомер
тамзулосина, однако (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных
соотношени х, включа эквимол рные или рацемические смеси, также включены в
значение термина "тамзулосин или его фармацевтически приемлема соль". Примеры
применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид
тамзулосина, гидробромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат
тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат
тамзулосина и цитрат тамзулосина. Обычно в качестве соли используют гидрохлорид.
В таблетке содержитс относительно низкое количество активного вещества
тамзулосина, как правило менее 5%, обычно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в
данном описании все значени процентного содержани выражены в массовых процентах
по отношению к общей массе таблетки без учета покрыти . Как правило, количество
активного вещества тамзулосина находитс в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до
1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8% и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В
абсолютных значени х количество активного вещества тамзулосина находитс в интервале
от 0,1 до 10 мг, как правило в интервале от 0,1 до 1,2 мг, обычно от 0,3 до 1,2 мг и
предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг
тамзулосина HCl - это предпочтительное количество тамзулосина, которое соответствует
0,367 мг свободного основани тамзулосина. В предпочтительном воплощении насто щего
изобретени таблетка содержит 0,4 мг +/-0,04 тамзулосина HCl или других форм
тамзулосина; т.e., 0,2 или 0,8 мг тамзулосина HCl.
Таблетки насто щего изобретени дополнительно содержат полимерную основу.
Конкретные примеры подход щих полимерных веществ включают набухаемые в воде
производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC),
карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза,
гидроксипропилцеллюлоза; альгинат натри ; акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с
Страница: 7
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
различными мономерами; а также поливинилпирролидоны.
В частности, неожиданно было обнаружено, что в то врем как акрилаты и метакрилаты,
такие как Eudragits ® (Rohm), а также целлюлозы могут обеспечивать независимое от рН
высвобождение, целлюлозы, как правило обеспечивают уменьшение зависимости от
приема пищи. Предпочтительными вл ютс гидроксиэтилцеллюлоза,
гидроксипропилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, альгинат натри , карбоксиметилцеллюлоза
и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), причем наиболее предпочтительной вл етс HPMC. Количество HPMC, как правило, находитс в интервале от 10 до 90%, обычно от 20
до 60%, предпочтительно от 25 до 40%, более предпочтительно от 30 до 40%, еще более
предпочтительно от 30 до 35% по отношению к общей массе таблетки.
Как правило, таблетки дополнительно содержат фармацевтически приемлемые
наполнители, такие как разбавители, св зующие средства, смазывающие средства,
средства, обеспечивающие скольжение, красители, консерванты, средства, регулирующие
pH, и др. Наполнители выбирают на основе желательных физических свойств конечной
формы, желательной скорости высвобождени активного вещества из композиции после
приема внутрь и простоты/себестоимости промышленного получени . Как правило,
таблетки насто щего изобретени содержат кроме полимерной основы по меньшей мере
один углевод и/или сжимаемый разбавитель. Углеводы включают лактозу, маннит,
мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители
включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подход щие дл пр мого
прессовани , особенно, фосфаты кальци , такие как вторичный кислый фосфат кальци , в
виде дигидрата и безводный.
В предпочтительном воплощении насто щего изобретени таблетка содержит HPMC и
фосфат кальци , такой как безводный дикальцийфосфат. В данном варианте таблетка
предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В состав таблетки также
предпочтительно входит смазывающее средство, например стеарат магни .
Относительные количества ингредиентов особо не ограничиваютс , но предпочтительно,
чтобы два или три наполнител (целлюлозный полимер, разбавители и смазывающее
средство) составл ли основную массу наполнителей, например, 95% или более. Например,
таблетки могут включать от 25 до 45% HPMC, 0-50% фосфата кальци (или другого
нерастворимого разбавител ), и от 0 до 50% лактозы (или другого растворимого
разбавител ). Предпочтительными вл ютс следующие количества: от 25 до 40% HPMC,
25-40% фосфата кальци и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетка
содержит приблизительно от 30 до 40% HPMC. В особенно предпочтительном воплощении
количества HPMC, фосфата кальци и лактозы вл ютс практически равными, т.е. каждое
составл ет приблизительно от 30 до 35%, а их общее количество составл ет от 90 до
99,9%. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, включа смазывающее
средство и др. Предпочтительна препаративна форма в виде таблетки, как правило,
имеет описанные выше предпочтительные профили растворени .
Таблетка данного изобретени предпочтительно представл ет собой монолитную
таблетку, т.е., таблетку, котора не разрушаетс после приема внутрь с образованием
нескольких более маленьких частиц, из которых в конечном счете высвобождаетс активный компонент. Вместо этого продукт в организме размываетс и/или лекарственное
средство диффундирует через полимерный гель и происходит высвобождение активного
вещества. Таким образом, в воплощении монолитной таблетки ни один из наполнителей,
используемых в процессе производства данного изобретени , не должен служить в
качестве дезинтегрирующего средства.
Люба таблетка может быть покрыта, например, энтеросолюбильным покрытием, или
просто дл придани цвета или стабильности. В терапевтических цел х биоабсорбци тамзулосина в жидкост х организма должна протекать в тонком кишечнике.
Соответственно, таблетки данного изобретени могут быть защищены подход щим
покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождени активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок, однако это
Страница: 8
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
не вл етс необходимым дл получени желательных профилей. Примерами веществ,
подход щих дл получени покрыти , устойчивого к желудочному соку, вл ютс ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatCPD?), получаемый параллельно
поливинилацетатфталат (PVAP) (SureteticT? ), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT),
полимеры типа Eudragit (сополимеры акриловой-метакриловой кислоты), ацетатсукцинат
гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
Свойство покрыти высвобождать лекарственный препарат можно также изучить с
помощью тестов на растворимость, проводимых дл непокрытых таблеток.
Предпочтительными свойствами покрытых таблеток вл ютс , например:
- высвобождение в течение 2 часов максимум 20% тамзулосина при растворении
лекарственной формы в SGF;
- в другой среде профиль растворени покрытых таблеток соответствует описанному
выше.
Таблетки насто щего изобретени могут использоватьс непосредственно в виде
стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток
могут быть объединены, например, в капсулу, с получением разовой дозы. Стандартна лекарственна форма содержит количество тамзулосина, эффективное дл лечени или
облегчени заболевани , симптомов и/или состо ний, св занных с BPH, гипертонией или
застойной сердечной недостаточностью, как правило от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно
от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно разовые дозы
включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Разовую дозу
обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано
выше. В случае капсулы предоставл етс достаточное количество таблеток, определ емое
концентрацией содержащегос в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить
эффективное количество.
С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной вл етс таблетка с общей массой не более 400 мг, как правило от 10 до 300 мг. Так как
терапевтическа доза тамзулосина вл етс относительно низкой, общую массу таблетки
удаетс успешно сохран ть настольно низкой, насколько это возможно. Низка обща масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и,
следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через
желудочно-кишечный тракт маленька таблетка будет иметь скорость, подобную скорости
гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в in vitro
испытани х на растворимость, позвол т лучше прогнозировать биоэквивалентность
коммерческому продукту, состо щему их множества частиц. С этой точки зрени предпочтительна масса таблетки в пределах данного изобретени составл ет от 25 до
250 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, хот она и не ограничиваетс указанным
интервалом. Наиболее предпочтительна масса таблетки находитс в интервале от 80 до
100, в особенности она составл ет приблизительно 100 мг.
Таким образом, таблетки данного изобретени могут быть либо маленькими, в
соответствии с чем - если они производ тс с круглой поверхностью - их средний
диаметр составл ет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производитьс в
виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм, чаще от 2,5 до 10 мм.
Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с
овальной, круглой дво ковыпуклой, круглой пентагональной или другой подход щей
формой.
Таблетки данного изобретени , включающие разовое количество тамзулосина, могут
поставл тьс дл непосредственного применени в подход щей упаковке, содержащей
предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Така тара может включать блистерную упаковку,
содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые, или
стекл нные контейнер/бутылку, содержащие такое же количество (от 5 до 100) таблеток.
Дл получени упаковки можно использовать любой материал, подход щий дл фармацевтически приемлемой упаковки.
Страница: 9
RU 2 335 280 C2
5
10
15
20
25
30
35
Таблетки насто щего изобретени могут быть получены с помощью любого
подход щего способа таблетировани . Например, таблетки могут быть получены влажным
гранулированием, где вначале формуют гранулы и затем, необ зательно с добавлением
дополнительного(ых) наполнител (ей), прессуют их с получением таблетки. Альтернативно
таблетки могут быть получены сухими способами, например осевым прессованием или
сухим гранулированием, последний способ иногда называют полусухим прессованием. С
точки зрени простоты производства и экономичности таблетки предпочтительно получать
сухим способом. Поскольку в таблетке присутствует небольшое количество тамзулосина, в
любом сухом способе предпочтительно проводить несколько стадий перемешивани и/или
перемалывани .
Таблетки дл перорального введени тамзулосина в соответствии с данным
изобретением можно использовать дл организации функционального лечени симптоматической доброкачественной гипертрофии или гиперплазии простаты (BPH) или
других заболеваний, которые лечатс тамзулосином (нарушени ). Соответственно,
насто щее изобретение далее предлагает способ лечени симптомов доброкачественной
гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемус в таком
лечении, одной или нескольких из описанных выше таблеток. Таблетки могут быть введены
в одной капсуле.
Таблеточные композиции данного изобретени также можно использовать с
медицинскими цел ми в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть
реализовано в виде одного препарата или как раздельное введение лекарственных
средств, содержащих вышеупом нутые средства.
Далее изобретение иллюстрируетс нижеследующими неограничивающими примерами.
Ссылочный пример
Полученные в Европе коммерчески доступные капсулы гидрохлорида тамзулосина
подвергают испытанию на растворимость, результат представл ет собой среднее от шести
испытаний, испытание провод т в каждой из сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF, в 500 мл
каждой среды, при скорости вращени лопастной мешалки 100 об/мин, в аппарате USP 2,
при 37°C. Количество высвобождаемого лекарственного средства определ ют методом
ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Детекцию осуществл ют, использу УФ при
230 нм. Результаты, приведенные на фигуре 1, показывают, что через 2 часа менее 20%
тамзулосина высвобождаетс в SGF, более 60% тамзулосина высвобождаетс в SIF, более
75% тамзулосина высвобождаетс в FaSSIF, и менее 40% тамзулосина высвобождаетс в
FeSSIF.
Пример 1
Путем постепенного смешивани и осевого прессовани получают три серии
монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
(%)
40
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,5
Безводна лактоза
26,4 мг 33,0
Безводный дикальцийфосфат 26,4 мг 33,0
Гипромелоза (HPMC)
26,4 мг 33,0
Стеарат магни 0,4 мг 0,5
Всего
80 мг 100
45
50
Серии различаютс только по значению в зкости выбранной гипромелозы:
Сери A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM
Сери B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM
Сери C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении
1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин).
Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы,
Страница: 10
RU 2 335 280 C2
5
дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавл ют стеарат магни и
перемешивают (5 мин), получа смесь, которую можно прессовать. Данна система
предварительного смешивани обеспечивает гомогенность тамзулосина в
предварительной смеси 97,2-100,4%, а в смеси, которую можно прессовать 88,1-98,6%.
Прессование провод т в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
А
82,8
52
2,63
5,98
В
83,5
38
2,69
5,99
93,6
88,1
С
81,8
52
2,66
5,99
98,6
10
15
20
25
d) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость провод т, использу стандартный аппарат USP 2, скорость
вращени лопастной мешалки 50 об/мин, в 500 мл среды SIF. Количество
высвобождаемого лекарственного средства определ ют методом ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т, использу предколонку и аналитическую
колонку C18, изократический режим элюировани , фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил
(65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществл ют с помощью УФ при 230 нм.
Результаты удовлетвор ют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Пример 2
Путем постепенного смешивани и осевого прессовани получают три серии
монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
D
E
F
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,4 мг
Безводна лактоза
35,2 мг 30,8 мг 22,0
0,4 мг
Безводный дикальцийфосфат 35,2 мг 30,8 мг 22,0
30
35
40
Гипромелоза (HPMC)
8,8 мг 17,6 мг 35,2 мг
Стеарат магни 0,4 мг 0,4 мг
0,4 мг
Всего
80 мг
80 мг
80 мг
Серии различаютс только по концентрации используемой гипромелозы:
Сери D содержит 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Сери E содержит 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Сери F содержит 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении
1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин).
Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы,
дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавл ют стеарат магни и
перемешивают (5 мин). Прессование провод т в прессе Korsch EKO.
c) Характеристики полученных таблеток
Сери Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
45
50
D
80,5
19
2,65
6,0
91,9
E
80,4
22
2,74
6,0
94,1
F
80,3
22
2,97
6,0
90,5
d) Испытани на растворимость
Испытани на растворимость провод т, использу аппарат USP 1, скорость вращени корзин 100 об/мин, и аппарат USP 2, скорость вращени лопастной мешалки 50 об/мин, в
обоих случа х в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства
определ ют методом ВЭЖХ, использу систему HPLC Agilent 1100. Анализ провод т,
использу предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюировани ,
Страница: 11
RU 2 335 280 C2
5
10
фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию
осуществл ют с помощью УФ при 230 нм.
Результаты варьируют в зависимости от концентрации НРМС и в каждом случае
существует широкий диапазон кривых, удовлетвор ющих предполагаемым
характеристикам. Данные результаты можно экстраполировать на другие услови растворени , имеющие отношение к живым организмам.
Пример 3
Путем постепенного смешивани и осевого прессовани получают две серии
монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
(%)
Гидрохлорид тамзулосина
0,4 мг 0,5
Безводна лактоза
25,6 мг 32,0
Безводный дикальцийфосфат 25,6 мг 32,0
15
20
25
30
35
Гипромелоза (HPMC)
28,0 мг 35,0
Стеарат магни 0,4 мг 0,5
Всего
80 мг
100
Обе серии различаютс в основном по масштабу производства, времени
перемешивани и физическим параметрам.
Сери G до 20000 единиц
Сери H до 40000 единиц
b) Способ осуществлени Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в
соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 секунд) и снова
перемешивают (Turbula; 5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с
остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40). Дл серии D
используют три возрастающих времени перемешивани (15, 30 и 45 минут), гомогенность
во всех случа х вл етс превосходной (анализ по тамзулосину 101,2%, 101,7% и
102,1%). Серию Е перемешивают в течение только 10 минут и также достигают приемлемой
гомогенности. Дл получени гомогенности сухие смеси и наполнители просеивают. Затем
стеарат магни просеивают, добавл ют и смешивают (Bohle LM40; 5 мин). Подлежащие
прессованию смеси прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в
ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000-30000 таблеток). Прессование,
проводимое в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, осуществл ют с
высокими скорост ми и со стандартным пред-прессованием и дав
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
300 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа