close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2335492

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 335 492
(13)
C2
(51) МПК
C07D 211/98 (2006.01)
C07D 213/75 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 409/12 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
A61K 31/4412 (2006.01)
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,A61K 31/444 (2006.01)
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
A61K 31/4436 (2006.01)
A61P 7/02 (2006.01)
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2006123361/04, 15.12.2004
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
15.12.2004
(30) Конвенционный приоритет:
18.12.2003 SE 0303452-7
25.05.2004 SE 0401344-7
(45) Опубликовано: 10.10.2008 Бюл. № 28
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: WO 03048155 A1, 12.06.2003. WO
02057225 A2, 25.07.2002. WO 9535313 A1,
28.12.1995. RU 99125967 A, 20.08.2001. RU
2151143 С1, 20.06.2000.
(73) Патентообладатель(и):
АстраЗенека АБ (SE)
(87) Публикаци PCT:
WO 2005/058826 (30.06.2005)
Адрес дл переписки:
191036, Санкт-Петербург, а/ 24, "НЕВИНПАТ",
пат.пов. А.В.Поликарпову
(54) НОВЫЕ 5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ
ИНГИБИТОРОВ ТРОМБИНА
(57) Реферат:
Изобретение относитс к новым соединени м
формулы I
R U
2 3 3 5 4 9 2
(86) За вка PCT:
SE 2004/001878 (15.12.2004)
C 2
C 2
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
18.07.2006
S(O)2 или C1-6алкилен, возможно замещенный
одним или более атомами фтора; R 1 представл ет
собой (а) С1-10алкил, возможно замещенный одним
или более заместител ми, выбранными из арила и
Het 1, (б) арил, возможно замещенный одним или
двум заместител ми,
выбранными
из
галогено, С1-4алкила, CF3 и С1-4алкокси, или (в)
Het 3; R 2a, R 2b, R 3a и R 3b независимо представл ют
собой H или С1-3алкил; R 4 представл ет собой (а)
Н, (б) C1-6алкил; R 5 и R 6 независимо представл ют
собой H, F или метил; G представл ет собой
(а) -С(O)N(R 8a)-[CH(С(O)R 9)]0-1-С0-3алкилен(Q 1)a-, (б) -С(О)N(R 8b)-С2-3алкенилен-(Q 1)а-, R 9
где
А
представл ет
собой
Страница: 1
RU
2 3 3 5 4 9 2
(43) Дата публикации за вки: 27.01.2008
R U
(72) Автор(ы):
БЕРГГРЕН Кристина (SE),
ДАВИДССОН Эйвинд (SE),
ФЬЕЛЛЬСТРЁМ Ола (SE),
ГУСТАФССОН Давид (SE),
ХАНЕССИАН Стивен (CA),
ИНГХАРДТ Торд (SE),
НОГОРД Матс (SE),
НИЛЬССОН Ингемар (SE),
ТЕРРЬЕН Эрик (CA),
ВАН ОТТЕРЛО Виллем (ZA)
представл ет собой Н; Q 1 представл ет собой О; а
равно 0 или 1; L представл ет собой
(а) С0-6алкилен-R a,
или R b и R d также могут представл ть собой Н;
Q 3 представл ет собой О; Q 4 представл ет собой
О или СН2; а равно 0 или 1; R 13a-R 13b независимо
представл ют собой (а) Н, (б) C(O)OR 16; R 16
представл ет
собой
С
1-10 алкил;
R 8a-R 8b и R 14a-R 14d независимо представл ют
котора может содержать или одно, или два кольца
и может быть замещена одним или более
заместител ми, выбранными из (а) галогено, (б) С1алкила, (в) OR 17a, R 17a представл ет собой (а)
10
R U
Н, (б) C1-10алкил; Het 1 и Het 3 независимо
представл ют
собой
4-9-членные
гетероциклические группы, содержащие один или
более чем один гетероатом, выбранный из
кислорода,
азота
и/или
серы,
причем
гетероциклические группы могут содержать одно,
два или три кольца и могут быть замещены одним
или более заместител ми, выбранными из (а)
галогено, (б) С1-10алкила, (в) =O, (г) OR 19a, R 19a
представл ет собой (а) Н, (б) С 1-10алкил; n, р и q
независимо равны 0, 1 или 2; или к его
фармацевтически
приемлемым
сол м.
Изобретение также относитс к фармацевтической
композиции, применению, к способу лечени ;
способу получени соединений формулы I, а также
к соединени м формулы II, IV, V, VI. Технический
результат - получение новых биологически
активных соединений, обладающих ингибирующей
активностью в отношении тромбина. 9 н. и 3 з.п. флы.
Страница: 2
C 2
C 2
10
2 3 3 5 4 9 2
2 3 3 5 4 9 2
алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или
N(С1-4алкил) и/или замещенный одной или
более C1-4алкильными группами; каждый арил
независимо
представл ет
собой
С
6карбоциклическую
ароматическую
группу,
R U
Ar представл ет собой фенил или нафтил; Het
представл ет
собой
5-10-членную
гетероциклическую группу, содержащую одно или
два
кольца
и
включающую
в
качестве
гетероатома(ов) один атом серы или кислорода
и/или один или более чем один атом азота; R 11a
представл ет собой Н или один или более чем
один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN,
C1-6алкила и С1-6алкокси (причем последние две
группы возможно замещены одним или более
заместител ми,
выбранными
из
галогено,
ОН, С1-4алкокси); R 11c независимо представл ет
собой Н или один или более чем один заместитель,
выбранный
из
галогено,
ОН,
CN, C1-6алкила, C1-6алкокси; R a, Rb и R d
независимо представл ют собой
собой (а) Н или (б) С1-4алкил (причем последн группа возможно замещена одним или более
заместител ми, выбранными из галогено и ОН),
или R 14a и R 14b независимо представл ют собой
С(O)O-С1-6алкил, или R 14c представл ет собой (а)
С3-7циклоалкил,
(б)
С(O)O-С1-6алкил,
или R 14c и R 14d вместе представл ют собой С 3-6н-
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 335 492
(13)
C2
(51) Int. Cl.
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
C07D 211/98 (2006.01)
C07D 213/75 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 409/12 (2006.01)
A61K 31/4412 (2006.01)
A61K 31/444 (2006.01)
A61K 31/4436 (2006.01)
A61P 7/02 (2006.01)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2006123361/04, 15.12.2004
(24) Effective date for property rights: 15.12.2004
(30) Priority:
18.12.2003 SE 0303452-7
25.05.2004 SE 0401344-7
(43) Application published: 27.01.2008
2 3 3 5 4 9 2
(45) Date of publication: 10.10.2008 Bull. 28
R U
(72) Inventor(s):
BERGGREN Kristina (SE),
DAVIDSSON Ehjvind (SE),
F'ELL'STREM Ola (SE),
GUSTAFSSON David (SE),
KhANESSIAN Stiven (CA),
INGKhARDT Tord (SE),
NOGORD Mats (SE),
NIL'SSON Ingemar (SE),
TERR'EN Ehrik (CA),
VAN OTTERLO Villem (ZA)
(85) Commencement of national phase: 18.07.2006
(73) Proprietor(s):
AstraZeneka AB (SE)
(86) PCT application:
SE 2004/001878 (15.12.2004)
Mail address:
191036, Sankt-Peterburg, a/ja 24, "NEVINPAT",
pat.pov. A.V.Polikarpovu
2 3 3 5 4 9 2
(54) NEW 5,6-DIHYDROPYRIDINE-2-ON COMPOUNDS APPLICABLE AS THROMBIN INHIBITORS
(57) Abstract:
FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention concerns new compounds
of
the
formula
I
, where A
independently H, F or methyl; G is (a) -C(O)N(R 8a)[CH(C(O)R 9)]0-1-C0-3alkylene-(Q 1)a-, (b) -C(O)N(R 8b)C2-3alkenylene-(Q 1)a- , R 9 is H; Q 1 is O; a is 0 or 1;
L
is
(a)
C0-6alkylene-R a,
(b)
or
,
(c)
R U
; Ar is phenyl or
is S(O)2 or C1-6alkylene possibly substituted by
one or more fluorine atoms; R 1 is (a) C1-10alkyl
possibly substituted by one or more substitutes
of aryl and Het 1, (b) aryl possibly substituted by
one
or
two
substitutes
selected
out
of
halogeno, C1-4alkyl, CF3 and C1-4alkoxy, or (c)
Het 3; R 2a, R 2b, R 3a and R 3b are independently H
or C1-3alkyl; R 4 is (a) H, (b) C1-6alkyl; R 5 and R 6 are
naphthyl; Het is 5-10-member heterocyclic group
including one or two rings and one sulfur or
oxygen and/or nitrogen atom as heteroatom; R 11a is
H or one or more substitute selected out of
halogeno, OH, CN, C1-6alkyl and C1-6alkoxy (the
last two groups are possibly substituted by one
Страница: 3
EN
C 2
C 2
(87) PCT publication:
WO 2005/058826 (30.06.2005)
or more substitutes selected out of halogeno,
OH, C1-4alkoxy); R 11c is independently H or one or
more substitute selected out of halogeno, OH,
CN, C1-6alkyl, C1-6alkoxy; R a, R b and Rd are
independently
(a)
,
(b)
,
,
possibly interrupted by O, S, N(H) or N(C1-4alkyl)
and/or substituted by one or more C1-4alkyl groups;
each aryl is independently C6-10carbocyclic aromatic
group which can contain one or two rings and be
possibly substituted by one or more substitutes
selected out of (a) halogeno, (b) C1-10alkyl, (c)
OR 17a, R 17a is (a) H, (b) C1-10alkyl; Het 1 and Het 3
are independently 4-9-member heterocyclic groups
including one or more heteroatom selected out of
oxygen,
nitrogen
and/or
sulfur,
so
that
heterocyclic groups can contain one, two or three
rings and be possibly substituted by one or more
substitutes selected out of (a) halogeno, (b) C1alkyl, (c) =O, (d) OR 19a, R 19a is (a) H, (b) C1-10alkyl;
(c)
or
(the
last
group
is
possibly
(b)
C1-4alkyl
substituted by one or more substitutes selected
out of halogeno and OH), or R 14a and R 14b are
independently
C(O)O-C1-6alkyl,
or
R 14c
is
(a)
C3-7cycloalkyl,
(b)
C(O)O-C1-6alkyl,
or R 14c and R 14d together are C3-6n-alkylene
(d)
10
R U
2 3 3 5 4 9 2
C 2
C 2
2 3 3 5 4 9 2
Q 4 is O or CH2; a is 0 or 1; R 13a-R 13b are
independently (a) H, (b) C(O)OR 16; R 16 is C1-10alkyl;
R 8a-R 8b and R 14a-R 14d are independently (a) H or
R U
or R b and R d also can be H; Q 3 is O;
n, p and q are independently 0, 1 or 2; or its
pharmaceutically acceptable salts. Invention also
concerns pharmaceutical composition; application;
treatment method; method of obtaining compounds
of the formula I; and compounds of the formula
II, IV, V, VI.
EFFECT: new biologically active compounds with
thrombin inhibition effect.
12 cl, 11 ex
Страница: 4
RU 2 335 492 C2
Текст описани приведен в факсимильном виде.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 5
DE
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 6
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 7
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 8
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 9
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 10
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 11
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 12
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 13
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 14
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 15
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 16
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 17
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 18
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 19
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 20
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 21
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 22
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 23
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 24
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 25
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 26
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 27
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 28
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 29
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 30
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 31
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 32
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 33
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 34
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 35
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 36
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 37
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 38
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 39
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 40
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 41
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 42
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 43
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 44
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 45
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 46
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 47
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 48
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 49
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 50
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 51
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 52
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 53
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 54
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 55
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 56
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 57
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 58
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 59
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 60
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 61
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 62
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 63
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 64
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 65
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 66
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 67
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 68
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 69
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 70
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 71
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 72
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 73
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 74
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 75
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 76
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 77
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 78
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 79
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 80
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 81
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 82
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 83
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 84
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 85
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 86
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 87
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 88
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 89
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 90
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 91
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 92
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 93
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 94
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 95
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 96
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 97
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 98
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 99
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 100
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 101
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 102
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 103
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 104
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 105
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 106
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 107
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 108
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 109
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 110
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 111
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 112
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 113
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 114
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 115
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 116
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 117
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 118
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 119
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
Формула изобретени 1. Соединение формулы I
35
40
45
50
где А представл ет собой S(O)2 или C1-6алкилен, возможно замещенный одним
или более атомами фтора;
R 1 представл ет собой
(а) C1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместител ми, выбранными из
арила и Het 1,
(б) арил, возможно замещенный одним или двум заместител ми, выбранными из
галогено, С1-4алкила, CF3 и С1-4алкокси, или
(в) Het 3;
R 2a, R 2b, R 3a и R 3b независимо представл ют собой Н или C1-3алкил;
R 4 представл ет собой
(а) Н,
Страница: 120
CL
RU 2 335 492 C2
5
10
(б) C1-6алкил;
R 5 и R 6 независимо представл ют собой Н, F или метил;
G представл ет собой
(a) -C(O)N(R 8a)-[CH(C(O)R 9)]0-1-C0-3алкилен-(Q l)a-,
(б) -С(O)N(R 8b)-C2-3алкенилен-(Q 1)a-,
R 9 представл ет собой Н;
Q 1 представл ет собой О;
а равно 0 или 1;
L представл ет собой
(а) С0-6алкилен-R a,
(б)
15
или (в)
20
25
30
35
Ar представл ет собой фенил или нафтил;
Het представл ет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или
два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или
один или более чем один атом азота;
R 11a представл ет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из
галогено, ОН, CN, C1-6алкила и С1-6алкокси (причем последние две группы возможно
замещены одним или более заместител ми, выбранными из галогено, ОН, С1-4алкокси);
R 11c независимо представл ет собой Н или один или более чем один заместитель,
выбранный из галогено, ОН, CN, C1-6алкила, C1-6алкокси;
R a, R b и R d независимо представл ют собой
(а)
40
(б)
45
(в)
50
или (г)
Страница: 121
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
или Rb и R d также могут представл ть собой Н;
Q 3 представл ет собой О;
Q 4 представл ет собой О или СН2;
а равно 0 или 1;
R 13a-R 13b независимо представл ют собой
(а) Н,
(б) C(O)OR16;
R 16 представл ет собой С1-10алкил;
-R 8a-R 8b и R 14a-R 14d независимо представл ют собой
(а) Н или
(б) С1-4алкил (причем последн группа возможно замещена одним или более
заместител ми, выбранными из галогено и ОН),
или R14a и R 14b независимо представл ют собой С(O)O-С1-6алкил,
или R14c представл ет собой
(а) С3-7циклоалкил,
(б) С(O)O-С1-6алкил,
или R14c и R 14d вместе представл ют собой С3-6н-алкилен, возможно прерванный О, S,
N(H) или N(С1-4алкил) и/или замещенный одной или более С1-4алкильными группами;
каждый арил независимо представл ет собой С6-10карбоциклическую ароматическую
группу, котора может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним
или более заместител ми, выбранными из
(а) галогено,
(б) С1-10алкила,
(в) OR17a,
R 17a представл ет собой
(а) Н,
(б) С1-10алкил;
Het 1 и Het 3 независимо представл ют собой 4-9-членные гетероциклические группы,
содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или
серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и
могут быть замещены одним или более заместител ми, выбранными из
(а) галогено,
(б) С1-10алкила,
(в) -О,
(г) OR 19a,
R 19a представл ет собой
(а) Н,
(б) С1-10алкил;
n, р и q независимо равны 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлема соль.
2. Соединение по п.1, представл ющее собой соединение формулы Ia или Ib
50
Страница: 122
RU 2 335 492 C2
5
10
15
20
25
30
где X 1 представл ет собой СН или N;
когда X 1 представл ет собой СН, тогда
(а) R x представл ет собой R b, как определено в п.1, и
(б) R y представл ет собой R 11a, как определено в п.1;
когда X 1 представл ет собой N, тогда
(а) R x представл ет собой R d, как определено в п.1, и
(б) R y представл ет собой R 11c, как определено в п.1;
r равно 1-3;
s равно 2-4;
R 1, R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 4, R 5, R 6, R 11a, R 11c, R 13a, R 14a, R b, R d и А вл ютс такими, как
определено в п.1.
3. Соединение по п.2, представл ющее собой соединение формулы Ia
35
40
45
50
где А представл ет собой CH2, (СН2)2 или CF2CH2 (причем в последней группе
группировка CF2 присоединена к R 1);
R 1 представл ет собой
(а) фенил, возможно замещенный одним или двум заместител ми, выбранными из
галогено, метила, CF3 и метокси,
(б) пиразолил, возможно замещенный 1-3 заместител ми, выбранными из Cl и метила,
(в) тиенил, возможно замещенный Cl,
(г) пиридинил, возможно замещенный ОН или метокси,
(д) пиридонил или
(е) бензодиоксолил, возможно замещенный галогено;
R 2a, R 2b', R 3a, R 3b все представл ют собой Н;
Страница: 123
RU 2 335 492 C2
R 4 представл ет собой метил;
r равно 1;
R 5 и R 6 оба представл ют собой Н;
группа
5
10
представл ет собой
или
15
20
25
30
35
40
R° представл ет собой Н, F, Cl, ОН, метил, тетразол-1-ил или CH2N(H)R 14c;
R 14c представл ет собой С(O)O-трет-бутил, Н, этил, CH2CF3 или циклопентил;
R m представл ет собой Н, метил, CF3, метокси, F или Cl; и
R ya представл ет собой Н или метил.
4. Фармацевтическа композици , обладающа ингибирующей активностью в отношении
тромбина, содержаща соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически
приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем
или носителем.
5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлема соль дл применени в качестве фармацевтического средства, обладающего ингибирующей
активностью в отношении тромбина.
6. Применение соединени по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой
соли в качестве активного ингредиента дл изготовлени лекарственного средства дл лечени состо ни , при котором благопри тно ингибирование тромбина.
7. Способ лечени состо ни , при котором благопри тно ингибирование тромбина,
включающий введение терапевтически эффективного количества соединени , как
определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту,
страдающему таким состо нием или предрасположенного к нему.
8. Способ получени соединени формулы I по п.1, включающий:
дл соединений формулы I, где группа G представл ет собой
(i) C(O)N(R 8a)-[CH(C(O)R 9]0-1-C0-3алкилен-(Q l)a-,
(ii) С(O)N(R 8b)-С2-3алкенилен-(Q 1)а-,
а) сочетание соединени формулы II или его защищенного производного
45
50
где R 1, R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 4, R 5, R 6 и А вл ютс такими, как определено в п.1,
с соединением формулы III
Страница: 124
RU 2 335 492 C2
5
где L такой, как определено в п.1, и G a представл ет собой
(i) -N(R 8a)-[CH(C(O)R 9)]0-1-C0-3алкилен-(Q l)a-,
(ii) -N(R 8b)-C2-3алкенилен-(Q 1)a-,
и R 8a, R 8b, R 9, Q 1 и а такие, как определено в п.1;
б) дл соединений формулы I, где R 14c представл ет собой Н, удаление защиты с
соответствующего соединени формулы I, где R 14c представл ет собой С(O)O-С1-6алкил.
9. Соединение формулы II
10
15
где R 1, R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 4, R 5, R 6 и А вл ютс такими, как определено в п.1.
10. Соединение формулы IV
20
25
30
где L a представл ет собой L, как определено в п.1, за исключением того, что она не
вл етс группой С0алкилен-R a, и R 1, R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 4, R 5, R 6 и А такие, как
определено в п.1.
11. Соединение формулы V
35
40
45
где L b представл ет собой L, как определено в п.1, за исключением того, что R a, R b, R c
или R d (где это подходит) замещены группой циано или -С(=NH)O-С1-4алкил,
и R 1, R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 4, R 5, R 6, G и А вл ютс такими, как определено в п.1.
12. Соединение формулы VI
50
Страница: 125
RU 2 335 492 C2
где R 2a, R 2b, R 3a, R 3b, R 4, R 5, R 6, G и L такие, как определено в п.1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 126
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
4
Размер файла
12 088 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа