close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2335494

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 335 494
(13)
C2
(51) МПК
C07D 217/24 (2006.01)
C07D 217/26 (2006.01)
A61K 31/47 (2006.01)
A61P 19/10 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2006114352/04, 14.09.2004
(30) Конвенционный приоритет:
27.09.2003 DE 10344936.1
(73) Патентообладатель(и):
САНОФИ-АВЕНТИС ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE)
(43) Дата публикации за вки: 27.08.2006
R U
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
14.09.2004
(72) Автор(ы):
ШУДОК Манфред (DE),
МАТТЕР Ханс (DE),
ХОФМАЙСТЕР Армин (DE)
(45) Опубликовано: 10.10.2008 Бюл. № 28
2 3 3 5 4 9 4
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: WO 9718194 A1, 22.05.1997. RU 2212405
C2, 20.09.2003.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
27.04.2006
Адрес дл переписки:
129090, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОКИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ
МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ
(57) Реферат:
Изобретение
формулы (I):
относитс к
соединени м
R U
2 3 3 5 4 9 4
(87) Публикаци PCT:
WO 2005/030728 (07.04.2005)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
EP 2004/010248 (14.09.2004)
и/или все стереоизомерные формы соединени формулы (I), и/или смеси этих форм в любом
соотношении, и/или физиологически приемлема соль соединени формулы (I), причем А
означает -(С0-С4)-алкилен; В означает -(С0-С4)алкилен
или
остаток
-В1-В2-В3-,
где
В1
означает -(СН2)n -, где n означает целое число
ноль; В3 означает -(СН2)m-, где m означает целое
число ноль; с тем соответствием, что сумма n и m
составл ет ноль; и В2 означает -О-; цикл 1 или
цикл 2 вл ютс одинаковыми или разными и,
независимо друг от друга, означают 1) ковалентную
св зь, 2) -(С 6-С14)-арил, который вл етс ароматическим углеводородным остатком с 6-14
атомами углерода в цикле, где указанный арил
незамещен или, независимо друг от друга,
однозамещен с помощью G, или 3) 4-15-членный
гетероцикл, который вл етс циклической
системой с 4-15 атомами углерода, которые
наход тс в одной, двух или трех св занных друг с
другом циклических системах и котора содержит
одни гетероатом, выбранный из азота или
кислорода, где указанный гетероцикл незамещен
или, независимо друг от друга, однозамещен с
помощью G; G означает 1) атом водорода, 2) атом
галогена, 3) -O-R12, где R12 означает а) атом
Страница: 1
RU
водорода, b) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен
или трехкратно замещен атомом галогена, c) -C(O)O-R13, где R13 означает с) 1)-(С1-С6)-алкил, где
алкил незамещен, 4) -NO2, 5) -CN, 6) -N(R15)R12, где R15 означает 6) 1) атом водорода, X
означает -ОН или -NH-OH; n1 означает целое число
2; n2 означает целое число 3; с тем
соответствием, что сумма n1 и n2 составл ет 5;
R1, R2, R3, R4 и R5 вл ютс одинаковыми или
разными и, независимо друг от друга, означают 1)
атом водорода, 2) -C(O)-R8, где R8 означает 2) 1)
атом водорода, 2) 2)-(С1-С6)-алкил, где алкил
незамещен. Также изобретение относитс к
способу получени соединений формулы (I) и к
лекарственному средству дл ингибировани матриксных
металлопротеаз.
Технический
результат:
получены
новые
производные
насыщенных
бициклических
иминокислот,
обладающие
полезными
биологическими
свойствами. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
R U
R U
2 3 3 5 4 9 4
C 2
C 2
2 3 3 5 4 9 4
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 335 494
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 217/24 (2006.01)
C07D 217/26 (2006.01)
A61K 31/47 (2006.01)
A61P 19/10 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2006114352/04, 14.09.2004
(72) Inventor(s):
ShUDOK Manfred (DE),
MATTER Khans (DE),
KhOFMAJSTER Armin (DE)
(24) Effective date for property rights: 14.09.2004
(30) Priority:
27.09.2003 DE 10344936.1
(43) Application published: 27.08.2006
(45) Date of publication: 10.10.2008 Bull. 28
2 3 3 5 4 9 4
(85) Commencement of national phase: 27.04.2006
(86) PCT application:
EP 2004/010248 (14.09.2004)
(87) PCT publication:
WO 2005/030728 (07.04.2005)
2 3 3 5 4 9 4
R U
(54) DERIVATIVES OF BICYCLIC IMINOACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
(57) Abstract:
FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention concerns compounds of
the
formula
(I):
and/or all stereoisomer forms of compound of the
formula (I) and/or mix of these forms at any
ratio, and/or physiologically acceptable salt of
compound of the formula (I), where A is -(C 0-C4 )alkylene; B is -(C0-C4)-alkylene or residue -B1-B2B3-, where B1 is -(CH2)n-, where m is integer 0; B3
is -(CH2)m-, where m is integer 0; so that amount
of n and m is 0; and B2 is -O-; cycle 1 or cycle
2 are equal or differ and denote independently 1)
covalent link, 2)-(C6-C14)-aryl which is an aromatic
hydrocarbon residue with 6-14 carbon atoms in a
cycle, where the said aryl is unsubstituted or
independently monosubstituted by G, or 3) 4-15-
member heterocycle which is a cyclic system with
4-15 carbon atoms located in one, two or three
interconnected cyclic systems, and containing one
heteroatom selected out of nitrogen or oxygen,
where the said heterocycle is unsubstituted or
independently monosubstituted by G; G is 1)
hydrogen atom, 2) halogen atom, 3)-O-R12, where
R12 is a) hydrogen atom, b)-(C1-C6)-alkyl, where
alkyl
is
unsubstituted
or
trisubstituted
by
halogen atom, c)-C(O)-O-R13, where R13 is c)1)(C1-C6)-alkyl, where alkyl is unsubstituted, 4)-NO2,
5)-CN, 6)-N(R15)-R12, where R15 is 6)1)hydrogen
atom, X stands for -OH or -NH-OH; n1 is integer 2;
n2 is integer 3; together with that, that the sum
of n1 and n2 is 5; R1, R2, R3, R4 and R5 are
equal or different and independently from each
other stand for 1) hydrogen atom, 2)-C(O)-R8,
where R8 is 2)1) hydrogen atom, 2)2)-(C1-C6)-alkyl,
where alkyl is unsubstituted. The invention also
concerns method of obtaining compounds of the
formula (I) and medical preparation for matrix
metalloproteinase inhibition.
EFFECT: new derivatives of saturated bicyclic
iminoacids with useful biological properties.
4 cl, 1 tbl, 29 ex
Страница: 3
C 2
C 2
Mail address:
129090, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj
EN
R U
(73) Proprietor(s):
SANOFI-AVENTIS DOJChLAND GMBKh (DE)
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Изобретение относитс к новым производным насыщенных бициклических иминокислот,
таким как, в особенности, декагидроизохинолин-1-карбонова кислота, способу их
получени и их применению в качестве лекарственных средств.
При заболевани х, как остеоартрит и ревматическое заболевание, происходит
разрушение сустава, обусловленное особенно протеолитическим разрушением коллагена
за счет коллагеназ. Коллагеназы относ тс к суперсемейству металлопротеиназ (МР),
соответственно, матриксных металлопротеиназ (ММР's). Матриксные металлопротеиназы
образуют группу Zn-зависимых ферментов, которые принимают участие в биологическом
разрушении внеклеточного матрикса (D. Yip и др., Investigational New Drugs, 17, 387-399
(1999); и Michaelides и др., Current Pharmaceutical Design, 5, 787-819 (1999)). Эти
матриксные металлопротеиназы в особенности способны разрушать фибрилл рный и
нефибрилл рный коллаген, а также протеогликаны, которые, оба, представл ют собой
важные компоненты матрикса. Матриксные металлопротеиназы принимают участие в
процессах заживлени ран, опухолевой инвазии, миграции метастазов, а также в
ангиогенезе, рассе нном склерозе и сердечной недостаточности (Michaelides, с. 788;
см. выше). В особенности они играют важную роль в разрушении матрикса сустава при
артрозе и артрите, называемых теперь остеоартроз, остеоартрит или ревматоидный
артрит.
Активность матриксных металлопротеиназ, далее, вл етс существенной дл многих
процессов, которые играют роль при атеросклеротическом бл шкообразовании, как
инфильтраци воспалительных клеток, миграци гладкомышечных клеток, а также
пролифераци и ангиогенез (S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (5), 993-1007
(2000)). Далее, разрушение матрикса за счет MMPs может вызывать бл шковые
нестабильности вплоть до разрыва, что может приводить к клиническим симптомам
атеросклероза, нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда или инсульту (E.J.
Creemers и др., Circulation Res., 89, 201-210 (2001)). Рассматрива в целом, все
семейство матриксных металлопротеиназ может разрушать все компоненты внеклеточного
матрикса кровеносных сосудов; поэтому их активность в сильной мере подчин етс механизмам регул ции в нормальных кровеносных сосудах. Повышенна активность
матриксных металлопротеиназ во врем бл шкообразовани и бл шковой нестабильности
вызываетс за счет повышенной ген-транскрипции, стимулируемой цитокином и фактором
роста, повышенной активации зимогена и дисбаланса соотношени ММР-TIMP (матричные
металлопротеиназы - тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Поэтому становитс сным, что ингибирование ММР или восстановление баланса ММР-TIMP должно
способствовать лечению атеросклеротических заболеваний. Также становитс все снее,
что нар ду с атеросклерозом за счет повышенной активности ММР одновременно
возникают, по меньшей мере, также другие сердечно-сосудистые заболевани , как,
например, рестеноз, дилатационна кардиомиопати и уже упом нутый инфаркт миокарда.
Обнаружено, что благодар применению синтетических ингибиторов в случае
экспериментальных животных моделей этих заболеваний можно достигать отчетливых
улучшений, например, в отношении возникновени атеросклеротических повреждений,
образовани неоинтимы, левожелудочкового ремоделировани , дисфункции насосной
функции сердца или излечени инфаркта. При различных доклинических исследовани х с
ингибиторами ММР с подробными анализами тканей обнаружено уменьшенное
повреждение коллагена, улучшенное внеклеточное ремоделирование матрикса и
улучшенна структура и функци сердечной мышцы и сосудов. Из этих процессов в
особенности процессы ремоделировани матрикса и ММР-регулируемые фиброзы
рассматривают как важные компоненты при прогрессировании заболеваний сердца
(инфаркт) (Drugs, 61, 1239-1252 (2001)).
Матриксные металлопротеиназы расщепл ют матриксные белки, как коллаген, ламинин,
протеогликаны, эластин или желатин, а также процессируют (то есть, активируют или
дезактивируют) путем расщеплени множество других белков и ферментов в
физиологических услови х, так что им отводитс важна роль во всем организме с особым
Страница: 4
DE
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
значением в соединительной ткани и кост х.
Известно множество различных ингибиторов MMP's (Европейский патент 0606046; WO94/28889; WO-96/27583; см. также обзоры, как, например, в Current Medicinal Chemistry, 8,
425-474 (2001)). Согласно первым клиническим исследовани м на люд х в насто щее
врем показано, что MMP's вызывают побочные действи . Указанными главными
побочными действи ми вл ютс мышечно-скелетные боли или антралгии. В уровне
техники сно указываетс , что ожидают, что более селективные ингибиторы могут
уменьшать эти побочные действи (Yip, с. 387, см выше). При этом особенно нужно
отметить специфичность в отношении ММР-1, так как с ингибированием ММР-1, повидимому, усиленно возникают эти нежелательные побочные действи .
Недостатком известных ингибиторов ММР's поэтому часто вл етс недостаточна специфичность. В большинстве случаев ММР-ингибиторы ингибируют многие ММР's
одновременно, так как каталитический домен ММР's обладает подобной структурой.
Вследствие этого ингибиторы нежелательным образом воздействуют на ферменты, также
таковые с жизненной функцией (Massova I. и др., The FASEB Journal, 12, 1075-1095 (1998)).
С целью получени эффективных соединений дл лечени заболеваний
соединительной ткани в насто щее врем было показано, что предлагаемые согласно
изобретению производные вл ютс сильными ингибиторами матриксных
металлопротеиназ ММР-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9 и ММР-13, в то врем как обладают
только слабым ингибированием в отношении ММР-1.
Изобретение относитс , следовательно, к соединению формулы (I):
25
30
35
40
45
50
и/или всем стереоизомерным формам соединени формулы (I) и/или смес м этих форм
в любом соотношении и/или физиологически приемлемой соли соединени формулы (I),
причем
А означает -(С0-С4)-алкилен;
В, D и Е вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают -(С0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где
В1 означает -(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;
В3 означает -(СН2)m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;
с тем соответствием, что сумма n и m составл ет ноль, 1 или 2; и
В2 означает
1)-С(О)-,
2)-(С2-С4)-алкенилен,
3)-S(O)o-, причем о означает целые числа ноль, 1 или 2,
4)-N(R6)-, где R6 означает атом водорода, метил или этил,
5)-N(R6)-C(Y)-, где Y означает атом кислорода или серы и R6 имеет вышеуказанное
значение,
6)-С(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет
вышеуказанное значение,
7)-N(R6)-SO2-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
8)-SO2-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
9)-N(R6)-SO2-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение;
10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет
вышеуказанное значение,
11)-О-С(О)-N(R6)-,
Страница: 5
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
12)-NH-C(O)-O-,
13)-O-,
14)-C(O)-O-,
15)-O-C(O)-,
16)-O-C(O)-O-,
17)-O-CH2-C(O)-,
18)-O-CH2-C(O)-O-,
19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
20)-С(О)-СН2-О-,
21)-О-С(О)-СН2-О-,
22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
23)-О-(СН2)n-O-, где n означает целое число 2 или 3, или
24)-О-(СН2)m-N(R6)-, где m означает целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное
значение,
25)-N(R6)-(CH2)m-O-, где m означавет целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное
значение,
26)-N(R6)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
27)-N=N-,
28)-N(R6)-CH=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
29)-N=CH-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
30)-N(R6)-C(R7)=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6,
31)-N=C(R7)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6, или
32)-(С2-С6)-алкинилен;
цикл 1, цикл 2 или цикл 3 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от
друга, означают
1)ковалентную св зь,
2)-(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или
трехкратно замещен с помощью G, или
3)4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга,
одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью G;
цикл 4 означает
1)-(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или
трехкратно замещен с помощью G, или
2)4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга,
одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью G;
3)один из следующих остатков:
40
45
50
и эти остатки незамещены или однократно замещены с помощью G;
G означает
1)атом водорода,
2)атом галогена,
3)=О,
4)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, -(С3-С6)-циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или
гетероциклом,
5)-(С6-С14)-арил,
6)гетероцикл,
7)-С(О)-О-R10, где R10 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, или
Страница: 6
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
b)-(С6-С14)-арил или гетероцикл,
8)-C(S)-O-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
9)-С(О)-NH-R11, где R11 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, или
b)-(С6-С14)-арил или гетероцикл,
10)-C(S)-NH-R11, где R11 имеет вышеуказанное значение,
11)-O-R12, где R12 означает
а)атом водорода,
b)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, -(С3-С6)-циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или
гетероциклом,
с)(С6-С14)-арил,
d)гетероцикл,
е)-С(О)-О-R13, где R13 означает
е)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)цикло-алкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, или
е)2)-(С6-С14)-арил или гетероцикл,
f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение,
g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает
g)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, или
g)2)-(С6-С14)-арил или гетероцикл, или
h)-C(S)-NH-R14, где R14 имеет вышеуказанное значение,
12)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
13)-S(O)p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа ноль,
1 или 2,
14)-NO2,
15)-CN или
16)-N(R15)-R12, где R15 означает
16)1)атом водорода,
16)2)-(С1-С6)-алкил или
16)3)-SO2-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно
замещен -(С3-С6)-циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом,
и R12 имеет вышеуказанное значение,
17)-SO2-N(R12)-R1, где R12 имеет вышеуказанное значение и R1 имеет нижеуказанное
значение;
Х означает -ОН или -NH-OH;
n1 означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
n2 означает целое число ноль, 1, 2, 3 или 4,
с тем соответствием, что сумма n1 и n2 составл ет 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
R1, R2, R3, R4 и R5 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают
1)атом водорода,
2)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом,
3)-С(О)-О-R8, где R8 означает
3)1)атом водорода,
3)2)-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, или от однократно
до п тикратно замещен фтором, или
3)3)-(С6-С14)-арил или гетероцикл,
4)-О-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, или
Страница: 7
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5)-(С3-С6)-циклоалкил.
Другим объектом изобретени вл етс соединение формулы (I), причем
А означает -(С0-С4)-алкилен;
В, D и Е вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают -(С0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где
В1 означает -(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;
В3 означает -(СН2)m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;
при условии, что сумма n и m составл ет ноль, 1 или 2; и
В2 означает
1)-С(О)-,
2)-(С2-С4)-алкенилен,
3)-S(O)o-, причем о означает целые числа ноль, 1 или 2,
4)-N(R6)-, где R6 означает атом водорода, метил или этил,
5)-N(R6)-C(Y)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет
вышеуказанное значение,
6)-С(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет
вышеуказанное значение,
7)-N(R6)-SO2-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
8)-SO2-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
9)-N(R6)-SO2-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение;
10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет
вышеуказанное значение,
11)-О-С(О)-N(R6)-,
12)-NH-C(O)-O-,
13)-O-,
14)-C(O)-O-,
15)-O-C(O)-,
16)-O-C(O)-O-,
17)-O-CH2-C(O)-,
18)-O-CH2-C(O)-O-,
19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
20)-С(О)-СН2-О-,
21) -О-С(О)-СН2-О-,
22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
23)-О-(СН2)n-O-, где n означает целое число 2 или 3, или
24)-О-(СН2)m-N(R6)-, где m означает целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное
значение,
25)-N(R6)-(CH2)m-O-, где m означавет целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное
значение,
26)-N(R6)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
27)-N=N-,
28)-N(R6)-CH=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
29)-N=CH-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
30)-N(R6)-C(R7)=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6,
31)-N=C(R7)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6, или
32)-(С2-С6)-алкинилен;
цикл 1, цикл 2 или цикл 3 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от
друга, означают
1)ковалентную св зь,
2)фенил или нафтил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или
трехкратно замещены с помощью G, или
3)4-15-членный гетероцикл, причем гетероцикл представл ет собой остаток из р да:
акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил,
Страница: 8
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил,
бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аНкарбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил,
хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил,
дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил,
диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил,
имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил,
изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил
(бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил,
изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил,
оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил,
фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил,
пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил,
пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил,
пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил,
пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил,
тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил,
тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил,
триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и
ксантенил; и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно
замещены с помощью G;
цикл 4 означает
1)-(С6-С14)-арил, где арил означает остаток из р да: фенил, нафтил, 1-нафтил, 2нафтил, антрил или флуоренил; и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двухили трехкратно замещены с помощью G,
2)4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл означает остаток из р да: акридинил,
азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензофуранил,
бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил,
бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил,
карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил,
хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил,
дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил,
диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил,
имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил,
изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил
(бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил,
изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, нафтиридинил,
октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксотиоланил,
пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил,
феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил,
пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил,
пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил,
пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил,
тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил,
тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил,
тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил,
1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил; и незамещены или,
независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью G; или
3)один из следующих остатков:
Страница: 9
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
и эти остатки незамещены или однократно замещены с помощью G;
G означает
1)атом водорода,
2)атом галогена,
3)=О,
4)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, -(С3-С6)-циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или
гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,
5)-(С6-С14)-арил, причем арил имеет вышеуказанное значение,
6)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
7)-С(О)-О-R10, где R10 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, причем арил и
гетероцикл имеют вышеуказанное значение, или
b)-(С6-С14)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное
значение,
8)-C(S)-O-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
9)-С(О)-NH-R11, где R11 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, где арил и
гетероцикл имеют вышеуказанное значение, или
b)-(С6-С14)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное
значение,
10)-C(S)-NH-R11, где R11 имеет вышеуказанное значение,
11)-O-R12, где R12 означает
а)атом водорода,
b)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, -(С3-С6)-циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или
гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,
с)(С6-С14)-арил, причем арил имеет вышеуказанное значение,
d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
е)-С(О)-О-R13, где R13 означает
е)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, причем арил и
гетероцикл имеют вышеуказанное значение,
е)2)-(С6-С14)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное
значение,
f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение,
g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает
g)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, причем арил и
гетероцикл имеют вышеуказанное значение,
g)2)-(С6-С14)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное
значение, или
h)-C(S)-NH-R14, где R14 имеет вышеуказанное значение,
12)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
13)-S(O)p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа ноль,
1 или 2,
14)-NO2,
Страница: 10
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
15)-CN или
16)-N(R15)-R12, где R15 означает
16)1)атом водорода или
16)2)-(С1-С6)-алкил,
16)3)-SO2-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно
замещен -(С3-С6)-циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом,
и R12 имеет вышеуказанное значение,
17)-SO2-N(R12)-R1, где R12 имеет вышеуказанное значение и R1 имеет нижеуказанное
значение;
Х означает -ОН или -NH-OH;
n1 означает целое число 1 или 2;
n2 означает целое число 2 или 3;
R1, R2, R3, R4 и R5 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают
1)атом водорода,
2)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом,
3)-С(О)-О-R8, где R8 означает
3)1)атом водорода,
3)2)-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(С2-С6)-алкинилом, -(С6-С14)-арилом или гетероциклом, или от однократно
до п тикратно замещен фтором, или
3)3)-(С6-С14)-арил или гетероцикл,
4)-О-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, или
5)-(С3-С6)-циклоалкил.
Следующим объектом изобретени вл етс соединение формулы (I), причем
А означает -(С0-С4)-алкилен;
В, D и Е вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают -(С0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где
В1 означает -(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;
В3 означает -(СН2)m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;
при условии, что сумма n и m составл ет ноль, 1 или 2; и
В2 означает
1)-(С0-С2)-алкилен,
2)этенилен,
3)этинилен,
4)-С(О)-,
5)-N(R6)-С(О)-, где R6 означает атом водорода, метил или этил,
6)-С(О)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,
7)-О- или
8)-S-;
цикл 1, цикл 2 или цикл 3 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от
друга, означают
1)ковалентную св зь,
2)фенил или нафтил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или
двухкратно замещены с помощью G, или
3)гетероцикл, где гетероцикл представл ет собой остаток из р да: дигидрофуранил,
фуранил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил или тиофенил, и
незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены с помощью G;
цикл 4 означает
1)фенил или нафтил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно
замещен с помощью G, или
2)гетероцикл, где гетероцикл представл ет собой остаток из р да: бензофуранил,
Страница: 11
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
дигидрофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, 2'-метилбифенил-2-ол,
морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридотиофенил,
пирролил, пирролидинил, тиазолил или тиофенил; и незамещен или, независимо друг от
друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G;
3)следующий остаток:
и этот остаток незамещен или однократно замещен с помощью G;
G означает
1)атом водорода,
2)Br, Cl или F,
3)-(С1-С4)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен атомом
фтора, фенилом, -С3-циклоалкилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет
вышеуказанное значение
4)фенил,
5)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
6)-С(О)-О-R10, где R10 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение,
b)фенил или
с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
7)-С(О)-NH-R11, где R11 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение,
b)фенил или
с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
8)-O-R12, где R12 означает
а)атом водорода,
b)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет
вышеуказанное значение,
с)фенил,
d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
е)-С(О)-О-R13, где R13 означает
е)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение, или
е)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение, или
g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает
g)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен фенилом
или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
g)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
9)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
10)-S(O)p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа 1 или
2,
11)-NO2,
12)-CN или
13)-N(R15)-R12, где R15 означает
Страница: 12
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
13)1)атом водорода или
13)2)-(С1-С6)-алкил,
и R12 имеет вышеуказанное значение;
Х означает -ОН или -NH-OH;
n1 означает целое число 1или 2;
n2 означает целое число 2 или 3;
R1, R2 и R3, соответственно, означают атом водорода;
R4 и R5 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1)атом водорода,
2)метил,
3)этил или
4)-ОН.
Дальнейшим объектом изобретени вл етс соединение формулы (I), причем
А означает -(С0-С4)-алкилен;
В, D и Е вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают -(С0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где
В1 означает -(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;
В3 означает -(СН2)m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;
при условии, что сумма n и m составл ет ноль, 1 или 2; и
В2 означает
1) -(С0-С2)-алкилен,
2) этенилен или
3)этинилен;
цикл 1, цикл 2 или цикл 3 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от
друга, означают
1)ковалентную св зь,
2)фенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены
с помощью G, или
3)гетероцикл, где гетероцикл представл ет собой остаток из р да: дигидрофуранил,
фуранил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил,
тиазолил или тиофенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или
двухкратно замещены с помощью G;
цикл 4 означает
1)фенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с
помощью G,
2)гетероцикл, где гетероцикл представл ет собой остаток из р да: бензофуранил,
дигидрофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, 2'-метилбифенил-2-ол,
морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридотиофенил,
пирролил, пирролидинил, тиазолил или тиофенил, и незамещен или, независимо друг от
друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G; или
3)следующий остаток:
45
50
и этот остаток незамещен или однократно замещен с помощью G;
G означает
1)атом водорода,
2)Br, Cl или F,
3)-(С1-С4)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен Br,
Cl, F, -С3-циклоалкилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет
вышеуказанное значение,
4)фенил,
Страница: 13
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
6)-С(О)-О-R10, где R10 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение,
b)фенил или
с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
7)-С(О)-NH-R11, где R11 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение,
b)фенил или нафтил, или
с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
8)-O-R12, где R12 означает
а)атом водорода,
b)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет
вышеуказанное значение,
с)фенил,
d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
е)-С(О)-О-R13, где R13 означает
е)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом, нафтилом или гетероциклом, или
е)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение, или
g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает
g)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен фенилом
или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение, или
g)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
9)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
10)-S(O)p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа 1 или
2,
11)-NO2,
12)-CN или
13)-N(R15)-R12, где R15 означает
13)1)атом водорода,
13)2)-(С1-С6)-алкил,
и R12 имеет вышеуказанное значение;
Х означает -ОН или -NH-OH;
n1 означает целое число 2;
n2 означает целое число 3;
R1, R2, R3, R4 и R5, каждый означают атом водорода.
Еще одним другим объектом изобретени вл етс соединение формулы (I), причем
А означает ковалентную св зь или -СН2-СН2-;
В, D и Е вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
означают -(С0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где
В1 означает -(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;
В3 означает -(СН2)m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;
при условии, что сумма n и m составл ет ноль, 1 или 2; и
В2 означает
1) -С(О)-,
2) -(С2-С4)-алкинилен,
3)-S(O)o-, причем о означает целые числа ноль или 1,
Страница: 14
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
4)-N(R6)-С(Y)-, где Y означает атом кислорода и R6 означает атом водорода,
5)-С(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода и R6 означает атом водорода,
6)-O-;
цикл 1, цикл 2 или цикл 3 вл ютс одинаковыми или разными и, независимо друг от
друга, означают
1)ковалентную св зь,
2)фенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно-или двухкратно замещены
с помощью G, или
3)гетероцикл, где гетероцикл представл ет собой остаток из р да: фуранил,
пиридинил, пиримидинил или тиофенил, и незамещены или, независимо друг от друга,
одно- или двухкратно замещены с помощью G;
цикл 4 означает
1)фенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно-или двухкратно замещен с
помощью G, или
2)гетероцикл, где гетероцикл представл ет собой остаток из р да: бензофуранил,
дибензофуранил, фуранил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, пиперазинил,
пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридотиофенил, пирролил, пирролидинил,
тиазолил или тиофенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или
двухкратно замещен с помощью G, или
3)следующий остаток:
и этот остаток незамещен или однократно замещен с помощью G;
G означает
1)атом водорода,
2)Br, Cl или F,
3)-(С1-С4)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен Br,
Cl, F, -С3-циклоалкилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет
вышеуказанное значение,
4)фенил,
5)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
6)-С(О)-О-R10, где R10 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение,
b)фенил или
с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
7)-С(О)-NH-R11, где R11 означает
а)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение,
b)фенил или
с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
8)-O-R12, где R12 означает
а)атом водорода,
b)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
атомом галогена, циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет
вышеуказанное значение,
с)фенил,
d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
е)-С(О)-О-R13, где R13 означает
Страница: 15
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
е)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен
циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное
значение, или
е)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение, или
g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает
g)1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен фенилом
или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
g)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
9)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,
10)-S(O)p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа ноль,
1 или 2,
11)-NO2,
12)-CN или
13)-N(R15)-R12, где R15 означает
13)1)атом водорода или
13)2)-(С1-С6)-алкил,
и R12 имеет вышеуказанное значение;
Х означает -NH-OH;
n1 означает целое число 2;
n2 означает целое число 3; и
R1, R2, R3, R4 и R5, соответственно, означают атом водорода.
Дальнейшим объектом изобретени вл етс соединение формулы (I), выбранное из
группы, состо щей из:
2-(4'-нитробифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;
2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;
2-(6-феноксипиридин-3-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
трифторацетата;
2-(6-феноксипиридин-3-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;
трифторацетата;
2-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этансульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этансульфонил]декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида;
2-[4-(пиридин-4-илокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
трифторацетата;
2-[4-(пиридин-4-илокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида; трифторацетата;
2-[4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида;
2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензолсульфонил}декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензолсульфонил}декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида;
2-[4'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-сульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой
кислоты;
2-(4'-изопропоксикарбониламинобифенил-4-сульфонил]декагидроизо-хинолин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [4'-(1-гидроксикарбамоилоктагидро-изохинолин-2сульфонил)бифенил-4-ил]карбоксамида;
гидроксиамида 2-[4'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-сульфонил]-декагидроизохинолин1-карбоновой кислоты;
Страница: 16
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
гидроксиамида 2-(4'-трифторметоксибифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-[4-(4-трифторметоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-трифторметоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой
кислоты;
гидроксиамида 2-(бифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-(бифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-[4-(4-цианофенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
2-(дибензофуран-2-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-(дибензофуран-2-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой
кислоты; или
гидроксиамида 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-6-метокси-декагидроизохинолин1-карбоновой кислоты;
а также всех изомерных форм вышеуказанных соединений.
Под пон тием "(С1-С6)-алкил" понимают углеводородные остатки, углеродна цепь
которых вл етс линейной или разветвленной и содержит 1-6 атомов углерода, как,
например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил,
изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан или неогексил.
Под пон тием "(С0-С4)-алкилен" понимают углеводородные остатки, углеродна цепь
которых вл етс линейной или разветвленной и содержит 1-4 атома углерода, как,
например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен или третбутилен. "С0-алкилен" означает ковалентную св зь.
Под пон тием "-(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2" в случае n,
равном нулю, понимают ковалентную св зь, в случае n, равном 1, понимают метиленовый
остаток и в случае n, равном 2, понимают этиленовый остаток.
Под пон тием "-(С2-С4)-алкенилен" понимают углеводородные остатки, углеродна цепь
которых вл етс линейной или разветвленной и содержит 2-4 атома углерода и, в
зависимости от длины цепи, имеютс 1 или 2 двойные св зи, как, например, этенилен,
пропенилен, изопропенилен, изобутенилен или бутенилен; заместители у двойной св зи,
если существует принципиальна возможность, могут быть расположены в Е- или Zположении.
Под пон тием "-(С2-С6)-алкинилен" понимают углеводородные остатки, углеродна цепь
которых вл етс линейной или разветвленной и содержит 2-6 атомов углерода и, в
зависимости от длины цепи, имеютс 1 или 2 тройные св зи, как, например, этинилен,
пропинилен, изопропинилен, изобутинил, бутинилен, пентинилен или изомеры пентинилена
или гексинилен или изомеры гексинилена.
Под пон тием "(С3-С6)-циклоалкил" понимают остатки, которые производ тс от 3-6членных моноциклов, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Под остатками
45
50
соответственно, понимают -СН2-остатки в цикле формулы (I), причем переменные n1
или n2, соответственно, указывают число -СН2-остатков в цикле формулы (I). В случае,
когда n1 имеет значение ноль, имеетс ковалентна св зь и полученный частичный цикл
содержит в целом 4 атома в цикле. В случае, когда n2 имеет значение ноль, имеетс ковалентна св зь и полученный частичный цикл содержит в целом 3 атома в цикле. В
Страница: 17
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
случае, когда n1 имеет значение 1, имеетс -СН2-остаток и полученный частичный цикл
содержит в целом 5 атомов в цикле. В случае, когда n1 имеет значение 2,
имеетс -СН2-СН2-остаток и полученный частичный цикл содержит в целом 6 атомов в
цикле. В случае, когда n1 имеет значение 3, имеетс -СН2-СН2-СН2-остаток и полученный
частичный цикл содержит в целом 7 атомов в цикле. В случае n2 имеютс соответствующие
частичные циклы.
Под пон тием "-(С6-С14)-арил" понимают ароматические углеводородные остатки с 6-14
атомами углерода в цикле. -(С6-С14)-Арильными остатками вл ютс , например, фенил,
нафтил, как, например, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил или флуоренил. Предпочтительными
арильными остатками вл ютс нафтильные остатки и в особенности фенильные остатки.
Под пон тием "4-15-членный гетероцикл" или "гетероцикл" понимают циклические
системы с 4-15 атомами углерода, которые наход тс в одной, двух или трех св занных
друг с другом циклических системах и которые содержат один, два, три или четыре
одинаковых или разных гетероатомов из р да: кислород, азот или сера. Примерами этих
циклических систем вл ютс остатки акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил,
бензимидазалинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил,
бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил,
бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Нхинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил,
декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]
тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил,
фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил,
индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил,
изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил),
изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2изоксазолинил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, нафтиридинил,
октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксотиоланил,
пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил,
феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил,
пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил,
пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил,
пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил,
тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил,
тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил,
тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил,
1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Предпочтительными гетероциклами вл ютс остатки бензофуранил, бензимидазолил,
бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, 1,3-бензодиоксолил, хиназолинил,
хинолинил, хиноксалинил, хроманил, циннолинил; фуранил, как 2-фуранил и 3-фуранил;
имидазолил, индолил, индазолил, изохинолинил, изохроманил, изоиндолил, изотиазолил,
изоксазолил, 2'-метилбифенил-2-ол, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пиразинил,
пиразолил, пиридозинил, пиридоимидазолил, пиридопиридинил, пиридопиримидинил;
пиридил, как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил; пиримидинил; пирролил, как 2пирролил и 3-пирролил; пуринил, тиазолил, тетразолил или тиенил, как 2-тиенил и 3тиенил.
Под пон тием "галоген" понимают фтор, хлор, бром или иод.
Изобретение, далее, относитс к способу получени соединени формулы (I) и/или
стереоизомерной формы соединени формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли
соединени формулы (I), отличающемус тем, что
а) соединение формулы (IV):
Страница: 18
RU 2 335 494 C2
5
где Re означает атом водорода или защитную сложноэфирную группу, ввод т во
взаимодействие с соединением формулы (V):
10
15
где А, В, D, E и цикл 1, цикл 2, цикл 3, цикл 4 имеют указанное в случае формулы
(I) значение и где Rz означает атом хлора, имидазолил или ОН,
в присутствии основани или после силилировани с помощью пригодного
силилирующего средства или с пригодным обезвоживающим средством дл случа Rz =
ОН, с получением соединени формулы (VI):
20
25
30
35
где A, B, D, E, Re и цикл 1, цикл 2, цикл 3 и цикл 4 имеют вышеуказанное значение; и
b) дл случа Re=сложный эфир, полученное по п. а) соединение формулы (VI) ввод т
во взаимодействие со щелочью, как NaOH или LiOH, и осуществл ют последующую
обработку кислотой с получением предлагаемой согласно изобретению карбоновой
кислоты формулы (I), где Х=ОН (соответствует формуле (VII)), причем, в случае
необходимости, прежде осуществл ют еще модификации в одной из боковых цепей циклов
цикл 1 - цикл 4; или указанный сложный эфир путем обработки неорганической кислотой,
как сол на кислота, превращают в свободную карбоновую кислоту формулы (VII):
40
45
50
и затем ее превращают в предлагаемую согласно изобретению гидроксамовую кислоту,
где Х=NH-OH, формулы (I);
с) полученное по способу а) соединение формулы (I), или пригодный предшественник
соединени формулы (I), которое (который) на основании своей химической структуры
находитс в энантиомерных формах, раздел ют на чистые энантиомеры путем
солеобразовани с энантиомерно-чистыми кислотами или основани ми, хроматографии на
хиральных неподвижных фазах или дериватизации с помощью хиральных энантиомерночистых соединений, как аминокислоты, разделени таким образом полученных
диастереомеров, и отщеплени хиральных вспомогательных групп; или
d) полученное по способу b) или с) соединение формулы (I) либо выдел ют в свободной
Страница: 19
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
форме, либо, в случае присутстви групп кислотного или основного характера,
превращают в физиологически приемлемые соли.
Соединени типа таковых формул (IV)-(VII) представл ют собой только показательные
соединени , вместо п тичленного цикла можно указать, соответственно формуле (I),
также п тичленные, шестичленные и семичленные циклы.
Соединени типа таковых формулы (IV) можно получать по известным методикам.
Например, соединени с n1=1 n2=0 (метанпролины) можно получать многими известными
способами. Описание более нового синтеза представлено, например, в Tetrahedron, 53,
14773-92 (1997).
Бициклические основные структуры формулы (IV) с n1=2 и n2=3 согласно формуле (I)
можно получать, например, путем гидрировани изохинолин-1-карбоновой кислоты или
пригодных производных изохинолин-1-карбоновой кислоты, как сложный метиловый или
этиловый эфир. Это гидрирование описываетс , например, в патенте США 5430023,
патенте США 5726159 и Европейском патенте 643073.
Дл получени этих соединений путем гидрировани также можно использовать 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту и ее производные. Этот способ имеет
преимущество в том, что можно использовать широкую гамму способов дл синтеза 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновых кислот. Особенно известными и широко применимыми
вл ютс , например, циклизации по типу Pictet-Spengler, как описываетс , например, в
патенте США 4902695. С помощью такого рода способов можно получать, например, - в
зависимости от рода используемых исходных продуктов - замещенные соединени , то есть,
соединени , в которых заместители R1, R4 и R5 не означают атомы водорода. Новый
пример замещенных в цикле соединений представлен в Международной за вке на патент
WO 2003041641. Бесчисленные примеры могут быть дл R1 и/или R4 и R5, которые не
означают атом водорода и легко доступны специалисту.
Другие способы получени циклических основных структур возможны, например, за счет
радикальных реакций циклизации и описываютс в Tetrahedron, 48, 4659-76 (1992).
Дл синтеза соединений типа таковых формулы (IV), когда n1=1 и n3=3, можно
использовать другие способы. Например, описанные синтезы представлены в
Tetrahedron, 55, 8025 (1999); Tetrahedron Lett., 24, 5339 (1983), соответственно, в
выложенных описани х изобретений к неакцептованным за вкам ФРГ 3322530 и 3211676.
Способы синтеза соединений типа таковых формулы (IV) с n1=1 и n2=2 описываютс также в Tetrahedron, 55, 8025 (1999) и патентах ФРГ 3322530, соответственно, 3211676.
Также описаны способы синтеза основных структур родственных соединений, например,
с n1=1 и n2=4. Например, в J. Org. Chem., 61, 7125 (1996), описываютс синтезы ?-лактамов, которые содержат указанную основную структуру. Из них путем
раскрыти ?-лактама также можно получать замещенные основные структуры аналогично
формуле (IV).
Способы синтеза основных стуктур с n1=1 и n2=4 также известны и подробно описаны,
например, в Европейском патенте 0672665 и в вышеприведенных ссылках.
В качестве сложноэфирной защитной группы Re можно использовать группы,
примен емые дл сложных эфиров в качестве защитных групп, описанные в "Protective
Groups in Organic Synthesis" T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999.
Предпочтительными сложноэфирными защитными группами вл ютс , например, метил,
этил, изопропил, трет-бутил или бензил.
В определенных услови х может оказатьс рациональным использование соединений
типа таковых формулы (IV) в N-защищенном состо нии. Например, такого рода
защищенные соединени лучше могут подвергатьс очистке, чем свободные
иминокислоты, также, при известных услови х, их лучше можно использовать дл получени энантиомерно- или диастереомерно-чистых соединений. В качестве защитных
групп дл аминогруппы можно использовать группы, описанные в "Protective Groups in
Organic Synthesis" T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999.
Предпочтительными защитными дл амино- или иминогрупп группами вл ютс , напиимер,
Страница: 20
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Z, Boc, Fmoc, Aloc, ацетил, трифторацетил, бензоил, бензил и подобные.
Используемые исходные продукты и реагенты либо можно получать известными
способами, либо они имеютс в продаже.
Превращени осуществл ют, например, как описываетс в Международной за вке на
патент WO-97/18194. Превращение согласно стадии способа а) осуществл ют в
присутствии основани , как КОН, NaOH, LiOH, N-метилморфолин (NMM), N-этилморфолин
(NEM), триэтиламин (ТЕА), диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, коллидин, имидазол
или карбонат натри , в растворител х, как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид
(ДМФА), диметилацетамид, диоксан, ацетонитрил, толуол, хлороформ или дихлорметан,
или также в присутствии воды. В случае, когда превращение осуществл ют при
использовании силилирующих средств, примен ют, например, N,Oбис(триметилсилил)ацетамид (BSA) или N,O-бис(триметилсилил)трифторацетамид
(BSTFA) дл силилировани иминокислоты с целью осуществлени затем получени сульфонамида.
Модификаци в боковой цепи F означает, что, например, нитрогруппу гидрируют при
использовании металлического катализатора Pd/C или ввод т во взаимодействие с SnCl2,
соответственно, Zn в стандартных услови х и полученную аминогруппу затем можно
модифицировать далее, например, путем введени во взаимодействие с хлорангидридами
карбоновых кислот, хлорангидридами сульфокислот, эфирами хлормуравьиной кислоты,
изоцианатами, изотиоцианатами или другими реакционноспособными или активируемыми
реагентами, дл получени предшественников предлагаемых согласно изобретению
соединений формулы (I). В этом случае часто благопри тно, чтобы Re в соединении
формулы (VI) представл л собой сложный эфир, так как в случае незащищенной
карбоновой кислоты нужно считатьс с побочными реакци ми.
На стадии способа с), соединение формулы (I), когда оно находитс в виде смеси
диастереомеров или энантиомеров или при выбранном синтезе образуетс в виде их
смесей, раздел ют на чистые стереоизомеры либо хроматографией на, в случае
необходимости, хиральном носителе, либо, если рацемическое соединение формулы (I)
способно к солеобразованию, путем фракционной кристаллизации диастереоизомерных
солей, образующихс с оптически активным основанием или кислотой в качестве
вспомогательного вещества. В качестве хиральных неподвижных фаз дл разделени энантиомеров тонкослойной или колоночной хроматографией пригодны, например,
модифицированные силикагелевые носители (так называемые Pirkle-фазы), а также
высокомолекул рные углеводы, как триацетилцеллюлоза. Дл аналитических целей, после
соответствующей, известной специалисту дериватизации, также применимы
газохроматографические методы при использовании хиральных неподвижных фаз. Дл разделени на энантиомеры рацемических карбоновых кислот, с оптически активным, как
правило, имеющимс в продаже основанием, как (-)-никотин, (+)- и (-)-фенилэтиламин,
хининовые основани , L-лизин или L- и D-аргинин, получают различно растворимые
диастереомерные соли, более труднорастворимые компоненты выдел ют в виде твердого
вещества, легче растворимые диастереомеры осаждают из маточного раствора и из таким
образом полученных диастереомерных солей получают чистые энантиомеры. В принципе
таким же образом рацемические соединени формулы (I), которые содержат основную
группу, как аминогруппа, с помощью оптически активных кислот, как (+)-камфор-10сульфокислота, D- и L-винна кислота, D- и L-молочна кислота, а также (+)- и (-)миндальна кислота, можно переводить в чистые энантиомеры. Хиральные соединени ,
содержащие спиртовые группы или аминогруппы, с помощью соответственно
активированных или, в случае необходимости, N-защищенных энантиомерно-чистых
аминокислот также можно переводить в соответствующие сложные эфиры или амиды или,
наоборот, хиральные карбоновые кислоты с помощью карбоксизащищенных энантиомерночистых аминокислот можно переводить в амиды или с помощью энантиомерно-чистых
гидроксикарбоновых кислот, как молочна кислота, можно переводить в соответствующие
хиральные сложные эфиры. Затем хиральность введенного в энантиомерно-чистой форме
Страница: 21
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
аминокислотного или спиртового остатка можно использовать дл разделени изомеров,
тем что разделение имеющихс теперь диастереомеров осуществл ют путем
кристаллизации или хроматографии на пригодных неподвижных фазах и после этого с
помощью пригодных способов снова отщепл ют введенную хиральную часть молекулы.
Далее, в случае некоторых из предлагаемых согласно изобретению соединений, дл получени основных структур существует возможность использовани диастерео- или
энантиомерно-чистых исходных продуктов. Благодар этому, в случае необходимости,
также можно использовать другие или упрощенные способы очистки конечных продуктов.
Эти исходные продукты прежде получают энантиомерно- или диастереомерно-чистыми по
известным из литературы способам. Например, в случае способа получени декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты либо можно пр мо использовать изохинолин1-карбоновую кислоту, как указано и цитировано выше. Благодар тому, что имеютс 3
стереоцентра, в этом случае могут образовыватьс максимально 8 стереоизомеров (4
энантиомерные пары диастереоизомеров). Обусловленные способом получени ,
например, гидрированием, однако, очень предпочтительны определенные стереоизомеры.
Так, как описываетс в литературе, за счет пригодного выбора условий гидрировани (катализатор, давление, растворитель, температура) должно быть возможно, например,
достижение сильного предпочтени присоединени водорода к местам соединени циклов.
Так, в указанных услови х можно достигать образовани цис-св занных циклов. Таким
образом, тогда остаетс еще определить положение карбоновой кислоты, в случае
которого число возможных стереоизомеров было бы уже ограничено 4. Обусловленное
природой механизма гидрировани , особенно легко может происходить присоединение
атомов водорода с той же самой стороны, как присоединение атомов водорода к узловому
атому мостиковой системы, то есть, тем самым нужно ожидать дальнейшего ограничени возможности образовани изомеров. Таким образом, в самом благопри тном случае можно
исходить из образовани только одной пары энантиомеров. Ее затем можно раздел ть
вышеуказанными методами на энантиомеры. Разумеетс , по этим соображени м также
нужно исходить из того, что никогда не происходит полна стереоселекци , а что
практически всегда также в более или менее больших количествах могут образовыватьс другие изомеры, соответственно, пригодными методами могут быть обнаружены также в
самых маленьких количествах.
В случае, когда используют энантиомерно-чистые производные 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты, можно было бы ожидать, что в одинаковых
или подобных реакционных услови х, как в случае гидрировани изохинолин-1-карбоновой
кислоты, имеют силу аналогичные рассуждени и в больших количествах оп ть образуютс только предпочтительные стереоизомеры; в указанном случае должно отдаватьс в
высокой степени предпочтение единственному энантиомеру, так как в процессе
гидрировани в аналогичных услови х, которые привод т к цис-соединению циклов при
гидрировании изохинолин-1-карбоновой кислоты, в данном случае также оп ть может
происходить только присоединение Н-атомов с одной стороны и, таким образом,
образуютс аналогичные продукты. Благодар пригодным 2D-ЯМР-экспериментам,
способам с использованием рентгеновского излучени , как, например, сокристаллизации,
или другим, а также сравнительному аналитическому исследованию или химической
дериватизации и пригодному аналитическому исследованию или химической
дериватизации, котора приводит к известным и описанным изомерам, можно
устанавливать идентичность структур.
Друга возможность синтеза энантиомерно- или диастереомерно-чистых соединений
состоит в использовании пригодных хирально-замещенных исходных веществ дл достижени за счет хиральных заместителей индукции хиральности в других центрах
хиральности. Например, при циклизаци х по Pictet-Spengler можно использовать
хиральные эфиры глиоксиловой кислоты, чтобы получить хиральные Tic-производные, и
затем, как уже было указано, их гидрировать.
Продукты кислотного или основного характера соединени формулы (I) могут
Страница: 22
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
находитьс в форме их солей или в свободной форме. Предпочтительны
фармакологически приемлемые соли, например, соли щелочных или щелочноземельных
металлов, соответственно, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гемисульфаты, все
возможные фосфаты, а также соли с аминокислотами, природными основани ми или
карбоновыми кислотами. Получение физиологически приемлемых солей из способных к
солеобразованию соединений формулы (I), включа их стереоизомерные формы, согласно
стадии способа d) осуществл ют само по себе известным образом. Соединени формулы
(I) с основными реагентами, как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкогол ты, а
также аммиак, или органическими основани ми, как, например, триметил- или
триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол, или также с
основными аминокислотами, как, например, лизин, орнитин или аргинин, образуют
стабильные щелочные, щелочноземельные или, в случае необходимости, замещенные
аммониевые соли. Если соединени формулы (I) содержат основные группы, то с
сильными кислотами можно также получать стабильные аддитивные соли кислот. Дл этого
используют, например, как неорганические, так и также органические кислоты, как
сол на кислота, бромоводородна кислота, серна кислота, гемисерна кислота,
фосфорна кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота,
4-бромбензолсульфокислота, циклогексиламидосульфокислота,
трифторметилсульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, уксусна кислота, щавелева кислота, винна кислота, нтарна кислота, глицеролфосфорна кислота, молочна кислота, блочна кислота, адипинова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота,
малеинова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, пальмитинова кислота
или трифторуксусна кислота.
Изобретение относитс также к лекарственным средствам, отличающимс тем, что они
содержат эффективное количество по меньшей мере одного соединени формулы (I) и/или
физиологически приемлемой соли соединени формулы (I) и/или, в случае необходимости,
стереоизомерной формы соединени формулы (I), вместе с фармацевтически пригодным и
физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими биологически активными
и вспомогательными веществами.
На основании фармакологических свойств, предлагаемые согласно изобретению
соединени пригодны дл селективной профилактики и терапии всех таких заболеваний,
течение которых опосредуетс усиленной активностью металлопротеиназ. К ним относ тс дегенеративные заболевани суставов, как остеоартрозы, спондилезы, атрофи хр ща
после травмы сустава или более продолжительной иммобилизации сустава после
повреждений мениска или (над)коленной чашечки или разрывов св зок. Далее, к ним
относ тс также заболевани соединительной ткани, как коллагенозы, периодонтальные
заболевани , нарушени заживлени ран и хронические заболевани двигательного
аппарата, как воспалительные, иммунологически или метаболически обусловленные
острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушени метаболизма костей.
Далее, соединени формулы (I) пригодны дл лечени зв, атеросклероза и стенозов.
Далее, соединени формулы (I) пригодны дл лечени воспалений, раковых заболеваний,
образовани метастазов опухолей, кахексии, анорексии, сердечной недостаточности и
септического шока. Соединени также пригодны дл профилактики инфарктов миокарда и
инсультов.
Применение предлагаемых согласно изобретению лекарственных средств можно
осуществл ть путем перорального, ингал ционного, ректального или трансдермального
введени или путем подкожной, внутрисуставной или внутривенной инъекции.
Предпочтительным вл етс пероральное введение.
Изобретение относитс также к способу получени лекарственного средства,
отличающемус тем, что по меньшей мере одно соединение формулы (I) вместе с
фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем и, в случае
необходимости, другими пригодными биологически активными веществами, добавками или
вспомогательными веществами довод т до пригодной формы введени .
Страница: 23
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Пригодными твердыми или галеновыми готовыми формами вл ютс , например,
гранул ты, порошки, драже, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки,
суспензии, эмульсии, капли или инъецируемые растворы, а также препараты с
протрагированным высвобождением биологически активного вещества, при получении
которых наход т применение обычные вспомогательные средства, как носители,
порофоры, св зующие, покрыти , способствующие набуханию средства, придающие
скользкость или смазочные средства, вкусовые вещества, подсластители и
способствующие растворению вещества. В качестве часто используемых вспомогательных
веществ следует указать карбонат магни , диоксид титана, лактозу, маннит и другие
сахара, тальк, молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные
и растительные масла, как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или
кунжутное масло, полиэтиленгликоль или растворители, как, например, стерильна вода и
одно- или многоатомные спирты, как глицерин.
Фармацевтически препараты предпочтительно получают и ввод т в разовых дозах,
причем кажда разова доза в качестве активного компонента содержит определенное
количество предлагаемого согласно изобретению соединени формулы (I). В случае
твердых разовых доз, как таблетки, капсулы, драже или суппозитории, эта доза может
составл ть вплоть до примерно 1000 мг, однако, предпочтительно, примерно 50-300 мг, а
в случае растворов дл инъекций в ампульной форме вплоть до примерно 300 мг,
предпочтительно, однако, примерно 10-100 мг.
Дл лечени взрослых пациентов массой примерно 70 кг, в зависимости от
эффективности соединени формулы (I), показаны суточные дозы от примерно 2 мг до
1000 мг биологически активногго вещества, предпочтительно, примерно от 50 мг до 500
мг. Смотр по обсто тельствам, однако, также можно вводить более высокие и более
низкие суточные дозы. Суточную дозу можно вводить как путем одноразового введени в
форме отдельной разовой дозы или, однако, в виде нескольких меньших разовых доз, как
также путем многократного введени разделенных доз в определенные интервалы
времени.
Конечные продукты, как правило, определ ют масс-спектрометрическими методами
(масс-спектрометри с ионизацией путем бомбардировки быстрыми атомами (FAB-MC) и
электронным распылением (ESI-МС) и методом 1Н-ЯМР (400 МГц, в ДМСО-d6);
указываютс , соответственно, основной пик или оба основных пика. Температурные
данные привод тс в градусах Цельси , RT означает комнатную температуру (21°С-24°С).
Используемые сокращени либо по сн ютс , либо соответствуют обычным общеприн тым.
Ниже изобретение по сн етс подробнее с помощью примеров.
Обща методика 1
Сульфонамид из хлорангидрида сульфокислоты и карбоновой кислоты
Карбоновую кислоту (6,45 ммоль) раствор ют в 20 мл диметилформамида (ДМФА) и при
температуре 0°С смешивают с 3 эквивалентами 3н. раствора NaOH (6,45 мл). Спуст 10
минут медленно прикапывают раствор арилсульфонилхлорида (1,1 эквивалента, 7,1
ммоль) в 10-15 мл ДМФА, после достижени комнатной температуры смесь еще
максимально в течение 12 часов перемешивают при температуре от 20°С до 80°С. Точное
врем получают в зависимости от осуществленного превращени , которое устанавливают с
помощью масс-спектрометрии. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении.
После этого осуществл ют водную обработку (встр хивание с 1н. HCl и насыщенным
раствором NaCl, высушивание органической фазы, как этилацетатна , дихлорметанова или хлороформна фаза, над сульфатом магни или натри , затем концентрирование).
Сырой продукт либо пр мо ввод т во взаимодействие далее, либо очищают
хроматографически.
Обща методика 2
Сульфонамид из хлорангидрида сульфокислоты и карбоновой кислоты
Карбоновую кислоту раствор ют в 0,5-2 М растворе NaOH, возможно при добавке 1050% тетрагидрофурана (ТГФ) или ДМФА. Хлорангидрид кислоты (1-1,2 эквивалента,
Страница: 24
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
предпочтительно, 1,1 эквивалента) раствор ют в ТГФ (концентраци 0,05-1М) и медленно
прикапывают. В автотитраторе осуществл ют автоматическое добавление 2н. раствора
NaOH при комнатной температуре дл поддерживани посто нным значени рН.
Установленное значение рН: 8-12, предпочтительно, 9-11. По окончании реакции, которое
узнают по отсутствию дальнейшего расхода NaOH, органический сорастворитель удал ют
в роторном испарителе, водный раствор или суспензию смешивают с этилацетатом и
подкисл ют с помощью 1н. HCl. После отделени органической фазы и осуществленной
снова экстракции водной фазы этилацетатом органические фазы объедин ют, сушат над
сульфатом натри и затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Сырой
продукт либо пр мо ввод т во взаимодействие далее, либо очищают хроматографически.
Обща методика 3
Сульфонамид из хлорангидрида сульфокислоты и карбоновой кислоты
Эта методика особенно пригодна дл взаимодействи хлорангидрида
бифенилэтилсульфокислоты с иминокарбоновыми кислотами (см. пример 6 и пример 7) или
подобными, неустойчивыми по отношению к гидролизу хлорангидридами сульфокислот.
8 ммоль Иминокислоты раствор ют или суспендируют в 30 мл ацетонитрила. При
комнатной температуре и в атмосфере инертного газа (N2) добавл ют 2,3 г (9 ммоль)
BSTFA (бис(триметилсилил)трифторацетамид) и смесь кип т т с обратным холодильником
в течение 2 часов. К этому раствору добавл ют 2,84 г (9 ммоль) 4хлорбифенилэтансульфонилхлорида, растворенных в 30 мл ацетонитрила, и снова кип т т
с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждени реакционной смеси
добавл ют 1н. водный раствор HCl, перемешивают в течение 1 часа, удал ют
растворитель при пониженном давлении в роторном испарителе и затем добавл ют
этилацетат или хлороформ, органическую фазу отдел ют, ее экстрагируют насыщенным
раствором NaCl, сушат над сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении.
В зависимости от чистоты продукта реакции его можно пр мо вводить во взаимодействие
далее или нужно прежде подвергать хроматографии на силикагеле.
Обща методика 4
Получение гидроксамовой кислоты из карбоновой кислоты через активирование
хлорформиатом
Сульфокарбоновую кислоту раствор ют в 10 мл ДМФА и при температуре 0°С
смешивают с 1,1 эквивалентами этилхлорформиата, 2,2 эквивалентами N-этилморфолина,
а также, спуст врем предварительного активировани от 30 минут до 1 часа, с 3
эквивалентами триметилсилилгидроксиламина. После нагревани в течение по меньшей
мере 4 часов при температуре 80°С удал ют растворитель при пониженном давлении и
сырой продукт очищают хроматографическими способами.
Обща методика 5
Получение гидроксамовой кислоты через соответствующий хлорангидрид карбоновой
кислоты
Сульфокарбоновую кислоту ввод т в безводный хлороформ (не содержащий этанола)
(примерно 5 мл на 0,5 ммоль) и при комнатной температуре смешивают с 3 эквивалентами
оксалилхлорида. Затем нагревают в течение примерно 30 минут при температуре 45°С.
Дл контрол в отношении образовани хлорангидрида из реакционной колбы отбирают
небольшую пробу и смешивают с небольшим количеством бензиламина в ТГФ. Полное
превращение можно распознать по количественному образованию бензиламида,
карбоновую кислоту более не обнаруживают (контроль путем масс-спектрометрии с
высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ-МС)). В случае необходимости,
нужно нагревать более продолжительное врем или нагревать в услови х кип чени с
обратным холодильником. Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении,
остаток многократно обрабатывают безводным толуолом и толуол снова удал ют в
роторном испарителе. Хлорангидрид кислоты теперь снова обрабатывают хлороформом
(10 мл на 0,5 ммоль) и при комнатной температуре смешивают с 3 эквивалентами Отриметилсилилгидроксиламина. Спуст врем реакции по меньшей мере 30 минут
Страница: 25
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(контроль за протеканием реакции по ВЭЖХ-МС) реакционную смесь выпаривают при
пониженном давлении и остаток пр мо очищают путем хроматографии.
Конкретные методики
4-Хлорбифенилэтансульфонилхлорид (промежуточный продукт в случае примера 7)
Стади 1: 1-(2-Бромэтенон)-4-(4-хлорфенил)бензол
В перемешиваемую суспензию AlCl3 (34,7 г, 0,26 моль) и бромацетилбромида (25,2 г,
0,125 моль) в 400 мл CS2 при температуре 0°С порци ми внос т 4-хлорбифенил (23,6 г,
0,125 моль) и затем кип т т с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную
смесь после этого медленно выливают на лед, экстрагируют этилацетатом и органическую
фазу промывают водным раствором NaHCO3 и водой. Затем сушат над безводным
сульфатом натри и выпаривают при пониженном давлении. Остающийс остаток
перекристаллизуют из дихлорметана. Выход: 24,2 г (62% от теории); т.пл.: 127-128°С.
1
Н-ЯМР (300 МГц): 5,0 (с, 2Н, СН2); 7,5-8,1 (4д, 8Н, арил)
МС: 311,1 (М+Н)
Стади 2: 4-Хлорбифенилэтанбромид
К перемешиваемой суспензии AlCl3 (20,0 г, 0,15 моль) в дихлорметане (500 мл) при
температуре 0°С добавл ют трет-бутиламиноборан (27,5 г, 0,31 моль). После
перемешивани смеси при температуре 0°С в течение 15 минут добавл ют раствор
бромкетона из стадии 1 (16,0 г, 50 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и при температуре 0°С
перемешивают в течение следующих 4 часов. По капл м добавл ют холодную
разбавленную сол ную кислоту (1н. 30 мл), затем многократно экстрагируют
этилацетатом. Объединенные органические фазы сначала промывают разбавленной HCl,
затем насыщенным раствором хлорида натри и выпаривают. Получают масл нистое
соединение, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле. Выход: 15 г
(количественный); т.пл.: 142°С.
1
Н-ЯМР (300 МГц): 3,2; 3,78 (2т, 4Н, СН2); 7,4-7,7 (4д, 8Н, арил)
МС: 296,2 (М+Н)
Стади 3: Натриева соль 4-хлорбифенилэтансульфокислоты
Соединение из стадии 2 (14,8 г, 50 ммоль) раствор ют в смеси из этанола и воды (1:
1, 200 мл). Добавл ют сульфит натри (9,5 г, 75 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (1,8
г, 5 ммоль) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем путем
декантации отдел ют от небольшого количества твердого вещества и объем реакционной
смеси уменьшают за счет частичного выпаривани при пониженном давлении. При
охлаждении выкристаллизовываетс продукт, который отфильтровывают и
перекристаллизуют из смеси МеОН/Н2О. Затем его высушивают при пониженном давлении.
Выход: 13,9 г (94% от теории).
1
Н-ЯМР (300 МГц): 2,6; 2,95 (2м, 4Н, СН2); 7,3-7,7 (4д, 8Н, арил)
Стади 4: 4-Хлорбифенилэтансульфонилхлорид
К суспензии соединени из стадии 3 (4,8 г, 15 ммоль) в фосфороксихлориде (50 мл)
добавл ют пентахлорид фосфора (3,2 г, 15 ммоль). Нагревают при температуре 60°С в
течение 6 часов и после добавлени метиленхлорида смесь выливают на лед.
Нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натри , органическую фазу
отдел ют, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Выход: 5 г (количественный).
1
Н-ЯМР (300 МГц): 2,9 (м, 4Н, СН2); 7,3-7,7 (4д, 8Н, арил)
Разделение энантиомеров из примера получени 3 путем хиральной
высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
Используема колонка: Churalpak AD R, 250 мм х 4,6 мм; 30°С; врем удерживани : 30
минут; объем введенной дозы: 5 мкл; объемна скорость потока: 1 мл/мин; растворитель:
метанол/этанол в соотношении 1:1, изократическое элюирование; детектирование при 277
нм.
Изомер 1 (пример 14): врем удерживани (комнатна температура): 6,33 мин, 50,48%;
и изомер 2 (пример 15): врем удерживани (комнатна температура): 14,65 мин, 49,52%.
Страница: 26
RU 2 335 494 C2
5
10
Определение структуры изомера 1 осуществл ют путем ЯМР-спектроскопии по двум
драм. Методика позвол ет осуществл ть только определение относительной
стереохимии, то есть положение центров хиральности по отношению друг к другу. Это
означает, что при наличии только одного энантиомера, как этого нужно ожидать после
разделени энантиомеров, он может иметь либо указанную, однако, либо оптически
изомерную абсолютную стереохимию. Указанное последним доказательство структуры
осуществл ют только с помощью рентгеноструктурных анализов. Это осуществл ют как в
смысле сокристаллизации с ММР-13, так и также в смысле структурного анализа
монокристаллов. Оба метода однозначно показывают, что указанна стереохими соответствует действительной стереохимии.
Хиральные разделени других соединений, которые представл ют собой такие же смеси
энантиомеров, так как их получают исход из таких же производных
декагидроизохинолина, также можно осуществл ть с помощью хиральной ВЭЖХ.
Результаты представлены в таблице 1:
15
20
Таблица 1
Химический сдвиг изомера 1 при 300 К
25
1
30
35
40
45
50
1Н
13C
4,12
55,15
2
1,93
35,68
3
1,67/1,41
26,37
4
1,19
21,03
5
1,48/1,16
24,26
6
1,86/1,12
26,06
7
1,52
32,00
8
1,55/1,45
28,88
9
3,75/3,53
38,95
10
-
138,99
11
7,81
127,29
12
7,87
127,26
13
-
142,45
14
-
137,19
15
7,78
128,81
16
7,57
129,05
17
-
133,42
18
-
166,96
18-NH
10,86
-
18-NOH
8,88
-
Пример получени 2
N-(4-Хлорбифенилсульфонил)декагидроизохинолин-1-карбонова кислота
Декагидроизохинолинкарбоновую кислоту получают как описано в патенте США 5430023
и используют. Полученную иминокислоту (2,0 г, 9,1 ммоль) раствор ют или суспендируют
в ТГФ (20 мл) и с помощью 1 М раствора гидроксида натри при использовании
автотитратора устанавливают значение рН равным 10,5. Затем при поддерживании
посто нным значени рН в течение периода времени 2 часа прикапывают 4хлорбифенилсульфонилхлорид (2,745 г, 9,6 ммоль, 1,05 экв.), растворенный в 10 мл ТГФ.
Спуст следующие 2 часа более нельз установить никакого дальнейшего расхода
раствора гидроксида натри . Контроль за реакцией осуществл ют путем масс-
Страница: 27
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
спектрометрии с жидкостной хроматографией (ЖХ-МС) и подтверждают это. Затем с
помощью разбавленной сол ной кислоты в растворе устанавливают значение рН равным
3-4, раствор смешивают с 100 мл этилацетата и встр хивают. Водную фазу еще 2 раза
экстрагируют небольшими порци ми этилацетата и объединенные органические фазы
сушат над сульфатом натри . После удалени растворител остаетс масл нистый
остаток, который становитс твердым в вакууме масл ного насоса. Выход: 2,31 г (58% от
теории). Аналитические данные: см. таблицу 1.
Пример получени 3
N-(4-Хлорбифенилсульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)-карбоксамид
Карбоновую кислоту из примера 2 (2,3 г, 5,3 ммоль) раствор ют в 50 мл хлороформа.
Затем в течение 10 минут прикапывают оксалилхлорид (1,345 г, 10,6 ммоль, 0,924 мл) и
полученную реакционную смесь нагревают в течение одного часа при температуре 45°С.
Спуст это врем , дл контрол за протеканием реакции путем ВЭЖХ-МС отбирают
небольшую пробу реакционной смеси (0,1 мл) и смешивают с 0,05 мл бензиламина. Затем
растворитель отгон ют при пониженном давлении и полученный масл нистый остаток
обрабатывают толуолом дл удалени возможных остатков оксалилхлорида или HCl и
выдерживают в течение 15 минут при пониженном давлении. Затем снова обрабатывают
хлороформом и при комнатной температуре смешивают с Отриметилсилилгидроксиламином (2,23 г, 21,2 ммоль, 2,593 мл). Спуст 2 часа
растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток раствор ют в небольшом
количестве смеси из ацетонитрила и воды с 0,01% трифторуксусной кислоты дл пр мой
препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта объедин ют, ацетонитрил
удал ют при пониженном давлении и остающуюс водную фазу подвергают сушке
вымораживанием. Выход: 749 мг (32% от теории; нар ду с этим получают 36 мг другого
диастереомера с такой же молекул рной массой). Непрореагировавший хлорангидрид
кислоты можно снова выдел ть в форме карбоновой кислоты. Аналитические данные: см.
таблицу 1.
Соединени нижеследующих примеров получают аналогично вышеуказанным
методикам. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
30
Молекул рна масса
ES+
1Н-ЯМР
1
4,59
460,2
461,2
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,5-3,9 (м, 2Н); 4,15 (д, 1Н); 7,88; 8,0;
8,07; 8,35 (4д, 8Н); 10,9 (с, 1Н)
2
433,95
433,11
1,2-2,1 (4м, 12Н); 3,4-3,6 (м, 2Н); 4,2 (д, 1Н); 7,60; 7,8;
(2д, 4Н); 7,9 (м, 4Н); 12,8 (с, 1Н)
3
448,97
449,15
451,10
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,5-3,9 (м, 2Н); 4,15 (д, 1Н); 7,60; 7,7;
7,8; 7,9 (4д, 8Н); 10,9 (с, 1Н)
4
530,52
415,1
6(ES-)
Пример
Структура
35
40
45
50
Страница: 28
RU 2 335 494 C2
5
545,54
ES430,17
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,4-3,8 (2м, 2Н); 4,08 (д, 1Н); 7,2 (м,
4Н); 7,45 (м, 2Н); 8,1 (дд, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 10,8 (с, 1Н)
6
462,01
461,14
1,15-2,05 (4м, 12Н); 2,9-3,5 (мм, примерно 6Н, перекрывающийс с пиком воды); 3,85 (м, 1Н); 4,0 (д, 1Н); 7,48; 7,5;
7,61; 7,7 (4д, 8Н)
7
477,03
477,7
1,15-2,05 (мм, 12Н); 2,9-3,5 (мм, примерно 6Н, перекрывающийс с пиком воды); 4,85 (м, 1Н); 7,48; 7,5; 7,65; 7,72 (4д, 8Н)
8
530,52
416,14
1,2-2,1 (4м, 12Н); 2,9-4,3 (мм, примерно 3Н, перекрывающийс с пиком воды); 7,3; 7,45; 7,95; 8,70 (4м, 8Н); 12,8 (с, 1Н)
9
545,54
431,15
1,1-2,0 (4м,12Н); 3,55 (м, 1Н); 3,8 (м, 1Н); 4,1 (д, 1Н);
7,35; 7,45; 7,9; 8,70 (4д, 8Н); 10,8 (с, 1Н)
10
445,54
446,1
447,1
11
460,55
461,2
462,2
12
513,54
514,15
515,2
13
528,55
529,2
530,2
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,45 (м, 1Н); 3,7 (м, 1Н); 4,07 (д, 1Н);
7,0 (д, 2Н); 7,17 (с, 4Н); 7,7 (д, 2Н); 10,8 (с, 1Н)
14
448,9726
449. 15,4
51.10
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,5-3,8 (2м, 2Н); 4,15 (д, 1Н); 7,55-7,9
(3м, 8Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
5
10
15
20
25
30
1,1-1,95 (4м, 12Н); 3,45 (м, 1Н); 3,7 (м, 1Н); 3,8 (с, 2Н);
4,05 (д, 1Н); 7,0 (м, 4Н); 7,1 (м, 2Н) 7,7 (м, 2Н); 10,8 (с, 1Н)
35
40
45
50
Страница: 29
RU 2 335 494 C2
5
15
448,9726
449. 15,4
51.10
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,5-3,8 (2м, 2Н); 4,15 (д, 1Н); 7,55-7,9
(3м, 8Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
16
500,6187
501,18
1,25 (д, 6Н); 1,2-1,7 (м, 11Н); 2,05 (м, 1Н); 3,44; 4,20;
4,90 (3м,3-4Н); 7,6; 7,7 (дд, 4Н); 7,87 (м, 4Н); 9,8 (с, 1Н);
12,8 (с, 1Н)
17
515,6334
516,19
1,25 (д, 6Н); 1,1-1,95 (м, 12Н); 3,55; 3,75; 4,12; 4,91 (4м,
4Н); 7,6-7,88 (2дд, 8Н)
18
512,5524
513,13
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,50; 3,75,4,11; 4,83 (4м, 5Н); 7,2 (д,
2Н); 7,8 (м, 6Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
19
498,5253
450,08
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,50; 3,75, 4,15 (3м, 3Н); 7,5 (д, 2Н);
7,9 (м, 6Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
20
448,5174
449,24
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,50; 3,75, 4,10 (3м, 3Н); 7,0-7,7 (4м,
8Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
21
448,5174
449,21
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,50; 3,75, 4,10 (3м, 3Н); 7,0-7,7 (4м,
8Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
22
499,51
500,18
1,2-1,7 (м, 11Н); 2,05 (м, 1Н); 3,5 (м, +/-2Н); 4,2 (д, 1Н);
7,15-7,80 (4м («д»), 8Н); 12,7 (с, 1Н)
23
514,5247
515,21
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,50; 3,75, 4,10 (3м, 3Н); 7,1-7,8 (4м
(«д»), 8Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 30
RU 2 335 494 C2
24
399,5129
400,24
1,1-2,0 (4м, 12Н); 3,5-3,8 (2м, 2Н); 4,15 (д, 1Н); 7,4-8,0 (м, 9Н)
25
414,5275
415,26
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,5-3,8 (2м, 2Н); 4,15 (д, 1Н); 7,4-8,0
(м, 9Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9(с, 1Н)
26
455,5368
456,30
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,50; 3,75, 4,10 (3м, 3Н); 7,2 (м, 4Н);
7,8-8,0 (дд, 4Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
27
413,4963
414,14
1,2-1,7 (м, 11Н); 2,05 (м, 1Н); 3,5 (м, +/-2Н); 4,3 (д, 1Н);
7,15-7,90 (6м, 7Н); 8,7 (с, 1Н)
28
428,511
429,21
1,1-2,0 (м, 12Н); 3,60, 4,10 (3м, 3Н); 7,5-8,9 (7м, 8Н); 10,9 (с, 1Н)
29
478,5438
479,22
1,0-1,95(м) и 2,6-4,05 (м, вместе 14Н); 3,7 (с, 3Н); 6,7-7,8
(8м, 8Н); 8,9 (с, 1Н); 10,9 (2с, 1Н)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Фармакологические примеры
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческой
коллагеназы-1 (ММР-1)
Этот белок выпускаетс фирмой Biocol, Потсдам, в виде неактивного профермента
(каталог, № ММР1).
Активирование профермента:
2 объемные доли профермента вместе с 1 объемной долей раствора АРМА инкубируют
в течение 1 часа при температуре 37°С. Раствор АРМА приготовл ют из раствора 10
ммоль/л п-амино-фенилацетата ртути-(II) в растворе 0,1 ммоль/л NaOH путем разведени с помощью 3 объемных долей буфера Трис/HCl, рН 7,5 (см. ниже). Значение рН
устанавливают равным от 7,0 до 7,5 путем добавлени 1 ммоль/л HCl. После
активировани фермента его развод т с помощью буфера Трис/HCl до концентрации 2,5
мкг/мл.
Дл измерени ферментативной активности, 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл
3%-ного (объем/объем) забуференного раствора диметилсульфоксида (реакци 1)
инкубируют в течение 15 минут. Дл измерени ингибирующей фермент активности 10 мкл
Страница: 31
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-ного (объем/объем) забуференного
раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибитор фермента (реакци 2).
Как в случае реакции 1, так и также в случае реакции 2, после добавлени 10 мкл 3%ного (объем/объем) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,3 ммоль/л
субстрата, за ферментативной реакцией след т с помощью флуоресцентной спектроскопии
(328 нм (экстинкци )/393 нм (эмисси )).
Ферментативную активность представл ют как увеличение экстинкции в минуту.
Ингибирующее действие рассчитывают в виде ингибировани в процентах согласно
следующей формуле:
% ингибировани =100 - [(увеличение экстинкции в минуту при реакции 2)/(увеличение
экстинкции в минуту при реакции 1) х 100].
IC50, то есть, ингибирующую концентрацию, необходимую дл 50%-ного ингибировани ферментативной активности, определ ют графически путем нанесени значений
ингибировани в процентах при различных концентраци х ингибитора.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Германи ), а также 0,1
моль/л Трис/HCl, 0,1 моль/л NaCl, 0,01 моль/л CaCl2 (рН 7,5).
Раствор фермента содержит 2,5 мкг/мл домена фермента.
Раствор субстрата содержит 0,3 ммоль/л флуорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил-Ala-Arg-NH2
(Bachem, Гейдельберг, Германи ).
Получение и определение ферментативной активности каталитического домена
человеческого стромелизина (ММР-3) и коллагеназы нейтрофилов (ММР-8).
Оба фермента - стромелизин (ММР-3) и коллагеназа нейтрофилов (ММР-8) - получают
согласно Ye и др. (Biochemistry, 31, 11231-11235 (1992)). Дл измерени ферментативной
активности или ингибирующего фермент действи , 10 мкл раствора фермента вместе с 10
мкл 3%-ного (объем/объем) забуференного раствора диметилсульфоксида, который, в
случае необходимости, содержит ингибитор фермента, инкубируют в течение 15 минут.
После добавлени 10 мкл 3%-ного (объем/объем) водного раствора диметилсульфоксида,
который содержит 1 ммоль/л субстрата, за ферментативной реакцией след т с помощью
флуоресцентной спектроскопии (328 нм (экстинкци )/393 нм (эмисси )).
Ферментативную активность представл ют как увеличение экстинкции в минуту.
Указанные в таблице 2 значени IC50 определ ют как такие ингибирующие концентрации,
которые, соответственно, привод т к 50%-ному ингибированию фермента.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Германи ), а также 0,1
моль/л Трис/HCl, 0,1 моль/л NaCl, 0,01 моль/л CaCl2 и 0,1 моль пиперазин-N,N'-бис[2этансульфокислоты] (рН 7,5).
Раствор фермента ММР-3 содержит 2,3 мкг/мл, раствор фермента ММР-8 содержит 0,6
мкг/мл одного из полученных по Ye и др. доменов фермента. Раствор субстрата содержит
1 ммоль/л флуорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3(2',4'-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Гейдельберг,
Германи ).
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческой
коллагеназы-3 (ММР-13)
Этот белок выпускаетс в виде неактивного профермента фирмой INVITEK, Берлин
(каталог, № 30100803).
Активирование профермента:
2 объемные доли профермента вместе с 1 объемной долей раствора АРМА инкубируют
в течение 1,5 часов при температуре 37°С. Раствор АРМА приготовл ют из раствора 10
ммоль/л п-аминофенилацетата ртути-(II) в растворе 0,1 ммоль/л NaOH путем разведени с
помощью 3 объемных долей буфера Трис/HCl, рН 7,5 (см. ниже). Значение рН
устанавливают равным от 7,0 до 7,5 путем добавлени 1 ммоль/л HCl. После
активировани фермента его развод т с помощью буфера Трис/HCl до концентрации 1,67
мкг/мл.
Страница: 32
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Дл измерени ферментативной активности 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл
3%-ного (объем/объем) забуференного раствора диметилсульфоксида (реакци 1)
инкубируют в течение 15 минут. Дл измерени ингибирующей фермент активности 10 мкл
раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-ного (объем/объем) забуференного
раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибитор фермента (реакци 2).
Как в случае реакции 1, так и также в случае реакции 2, после добавлени 10 мкл 3%ного (объем/объем) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,075
ммоль/л субстрата, за ферментативной реакцией след т с помощью флуоресцентной
спектроскопии (328 нм (экстинкци )/393 нм (эмисси )).
Ферментативную активность представл ют как увеличение экстинкции в минуту.
Ингибирующее действие рассчитывают в виде ингибировани в процентах согласно
следующей формуле:
% ингибировани =100 - [(увеличение экстинкции в минуту при реакции 2)/(увеличение
экстинкции в минуту при реакции 1) х 100].
IC50, это ингибирующа концентраци , котора необходима дл 50%-ного ингибировани ферментативной активности, определ ют графически путем нанесени значений
ингибировани в процентах при различных концентраци х ингибитора.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Германи ), а также 0,1
моль/л Трис/HCl, 0,1 моль/л NaCl, 0,01 моль/л CaCl2 (рН 7,5).
Раствор фермента содержит 1,67 мкг/мл домена фермента.
Раствор субстрата содержит 0,075 ммоль/л флуорогенного субстрата (7метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-динитрофенил)-L-2,3диаминопропионил-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Гейдельберг, Германи ).
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческой
желатиназы-А (ММР-2)
Этот белок выпускаетс в виде неактивного профермента фирмой INVITEK, Берлин
(каталог, № 30100602).
Активирование профермента:
2 объемные доли профермента вместе с 1 объемной долей раствора АРМА инкубируют
в течение 0,5 часа при температуре 37°С. Раствор АРМА приготовл ют из раствора 10
ммоль/л п-аминофенилацетата ртути-(II) в растворе 0,1 ммоль/л NaOH путем разведени с
помощью 3 объемных долей буфера Трис/HCl, рН 7,5 (см. ниже). Значение рН
устанавливают равным от 7,0 до 7,5 путем добавлени 1 ммоль/л HCl. После
активировани фермента его развод т с помощью буфера Трис/HCl до концентрации 0,83
мкг/мл.
Дл измерени ферментативной активности 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл
3%-ного (объем/объем) забуференного раствора диметилсульфоксида (реакци 1)
инкубируют в течение 15 минут. Дл измерени ингибирующей фермент активности 10 мкл
раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-ного (объем/объем) забуференного
раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибитор фермента (реакци 2).
Как в случае реакции 1, так и также в случае реакции 2, после добавлени 10 мкл 3%ного (объем/объем) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,3 ммоль/л
субстрата, за ферментативной реакцией след т с помощью флуоресцентной спектроскопии
(328 нм (экстинкци )/393 нм (эмисси )).
Ферментативную активность представл ют как увеличение экстинкции в минуту.
Ингибирующее действие рассчитывают в виде ингибировани в процентах согласно
следующей формуле:
% ингибировани =100 - [(увеличение экстинкции в минуту при реакции 2)/(увеличение
экстинкции в минуту при реакции 1) х 100].
IC50, это ингибирующа концентраци , котора необходима дл 50 %-ного
ингибировани ферментативной активности, определ ют графически путем нанесени значений ингибировани в процентах при различных концентраци х ингибитора.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Германи ), а также 0,1
Страница: 33
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
моль/л Трис/HCl, 0,1 моль/л NaCl, 0,01 моль/л CaCl2 (рН 7,5).
Раствор фермента содержит 0,83 мкг/мл домена фермента.
Раствор субстрата содержит 0,3 ммоль/л флуорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил-Ala-Arg-NH2
(Bachem, Гейдельберг, Германи ).
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческой
желатиназы-В (ММР-9)
Этот белок выпускаетс в виде неактивного профермента фирмой Roche, Маннхайм
(каталог, № 1758896).
Активирование профермента:
2 объемные доли профермента вместе с 1 объемной долей раствора АРМА инкубируют
в течение 4 часов при температуре 37°С. Раствор АРМА приготовл ют из раствора 10
ммоль/л п-аминофенилацетата ртути-(II) в растворе 0,1 ммоль/л NaOH путем разведени с
помощью 3 объемных долей буфера Трис/HCl, рН 7,5 (см. ниже). Значение рН
устанавливают равным от 7,0 до 7,5 путем добавлени 1 ммоль/л HCl. После
активировани фермента его развод т с помощью буфера Трис/HCl до концентрации 4,2
МЕ/мл.
Дл измерени ферментативной активности 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл
3%-ного (объем/объем) забуференного раствора диметилсульфоксида (реакци 1)
инкубируют в течение 15 минут. Дл измерени ингибирующей фермент активности 10 мкл
раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-ного (объем/объем) забуференного
раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибитор фермента (реакци 2).
Как в случае реакции 1, так и также в случае реакции 2, после добавлени 10 мкл 3%ного (объем/объем) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,15
ммоль/л субстрата, за ферментативной реакцией след т с помощью флуоресцентной
спектроскопии (328 нм (экстинкци )/393 нм (эмисси )).
Ферментативную активность представл ют как увеличение экстинкции в минуту.
Ингибирующее действие рассчитывают в виде ингибировани в процентах согласно
следующей формуле:
% ингибировани =100 - [(увеличение экстинкции в минуту при реакции 2)/(увеличение
экстинкции в минуту при реакции 1) х 100].
IC50, это ингибирующа концентраци , котора необходима дл 50%-ного ингибировани ферментативной активности, определ ют графически путем нанесени значений
ингибировани в процентах при различных концентраци х ингибитора.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Германи ), а также 0,1
моль/л Трис/HCl, 0,1 моль/л NaCl, 0,01 моль/л CaCl2 (рН 7,5).
Раствор фермента содержит 4,2 МЕ/мл домена фермента.
Раствор субстрата содержит 0,15 ммоль/л флуорогенного субстрата (7-метоксикумарин4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил-Ala-Arg-NH2
(Bachem, Гейдельберг, Германи ).
Результаты представлены в нижеследующей таблице 3.
Таблица 3
Пример MMP-1 IC50 MMP-2 IC50 MMP-3 IC50 MMP-8 IC50 MMP-9 IC50 MMP-13 IC50
[нМ]
[нМ]
[нМ]
[нМ]
[нМ]
[нМ]
45
50
3
400
30
40
3
100
3
5
70
2
28
2,5
1,2
1,8
7
600
4
65
13
3
7
9
1000
20
160
22
12
21
11
220
2
25
2,5
2
1,5
13
180
2,6
30
4
2
2
14
400
2
25
2,2
3,5
2
15
6000
2300
10000
2000
4000
2300
19
2100
3
59
10
5
3
20
41
2
26
3
2
2
21
21
1,5
23
2,3
0,45
1,3
23
290
2
50
9
2
2,1
Страница: 34
RU 2 335 494 C2
26
450
3
41
16
3
3
Формула изобретени 5
1. Соединение формулы (I)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
и/или все стереоизомерные формы соединени формулы (I), и/или смеси этих форм в
любом соотношении, и/или физиологически приемлема соль соединени формулы (I),
причем
А означает -(С0-С4)-алкилен;
В означает -(С0-С4)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где
B1 означает -(СН2)n-, где n означает 0;
В3 означает -(СН2)m-, где m означает 0; с тем соответствием, что сумма m+n
составл ет 0; и
B2 означает -О-;
цикл 1 или цикл 2 вл ютс одинаковыми или разными и независимо друг от друга
означают
1) ковалентную св зь,
2) -(С6-С14)-арил, который вл етс ароматическим углеводородным остатком с 6-14
атомами углерода в цикле, где указанный арил незамещен или независимо друг от друга,
однозамещен с помощью G, или
3) 4-15-членный гетероцикл, который вл етс циклической системой с 4-15 атомами
углерода, которые наход тс в одной, двух или трех св занных друг с другом
циклических системах, и котора содержит одни гетероатом, выбранный из азота или
кислорода, где указанный гетероцикл незамещен или независимо друг от друга
однозамещен с помощью G;
G означает
1) атом водорода,
2) атом галогена,
3) -O-R12, где R12 означает
а) атом водорода,
b) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или трехкратно замещен атомом галогена,
c) -C(O)-O-R13, где R13 означает
с) 1)-(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен,
4) -NO2,
5) -CN,
6) -N(R15)-R12, где R15 означает
6) 1) атом водорода,
X означает -ОН или -NH-OH;
n1 означает 2;
n2 означает 3;
с тем соответствием, что сумма n1 и n2 составл ет 5;
R1, R2, R3, R4 и R5 вл ютс одинаковыми или разными и независимо друг от друга
означают
1) атом водорода,
2) -C(O)-R8, где R8 означает
2) 1) атом водорода,
Страница: 35
CL
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2) 2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен.
2. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состо щей из
2-(4'-нитробифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)-карбоксамида;
2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)-карбоксамида;
2-(6-феноксипиридин-3-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты
трифторацетата;
2-(6-феноксипиридин-3-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида
трифторацетата;
2-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этансульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этансульфонил] декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида;
2-[4-(пиридин-4-илокси)бензол сульфонил] декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты
трифторацетата;
2-[4-(пиридин-4-илокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида трифторацетата;
2-[4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида;
2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензолсульфонил}декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензолсульфонил}декагидроизохинолин-1-(Nгидрокси)карбоксамида;
2-[4'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-сульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой
кислоты;
2-(4'-изопропоксикарбониламинобифенил-4-сульфонил]декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [4'-(1-гидроксикарбамоилоктагидроизохинолин-2сульфонил)бифенил-4-ил]карбоксамида;
гидроксиамида 2-[4'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-сульфонил]-декагидроизохинолин1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-(4'-трифторметоксибифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-[4-(4-трифторметоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-трифторметоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой
кислоты;
гидроксиамида 2-(бифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
2-(бифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-[4-(4-цианофенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1карбоновой кислоты;
2-(дибензофуран-2-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 2-(дибензофуран-2-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой
кислоты; или
гидроксиамида 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-6-метокси-декагидроизохинолин1-карбоновой кислоты;
а также всех их изомерных форм.
3. Способ получени соединени формулы (I) по п.1 или 2, отличающийс тем, что
а) соединение формулы (IV)
Страница: 36
RU 2 335 494 C2
5
где Re означает атом водорода или защитную сложноэфирную группу, R2, R3, R4, R5, n1
и n2 вл ютс такими, как указано в п.1,
ввод т во взаимодействие с соединением формулы (V)
10
15
где А, В и цикл 1, цикл 2 имеют указанное в формуле (I) значение и где Rz означает
атом хлора, имидазолил или ОН,
в присутствии основани или после силилировани с помощью пригодного
силилирующего средства или с пригодным обезвоживающим средством, в случае если Rz=
OH, с получением соединени формулы (VI)
20
25
30
35
где А, В, Re, R2, R3, R4, R5, n1, n2 и цикл 1, цикл 2 имеют вышеуказанное значение; и
b) если Re - сложный эфир, полученное по п. а), соединение формулы (VI) ввод т во
взаимодействие со щелочью, как NaOH или LiOH, и осуществл ют последующую обработку
кислотой с получением карбоновой кислоты формулы (I), где Х - ОН (соответствует
формуле (VII)), причем, в случае необходимости, предварительно осуществл ют
модификации в одной из боковых цепей циклов цикл 1 - цикл 2; или указанный сложный
эфир путем обработки неорганической кислотой, как сол на кислота, превращают в
свободную карбоновую кислоту формулы (VII)
40
45
50
где А, В, R2, R3, R4, R5, n1, n2 и цикл 1, цикл 2 имеют вышеуказанное значение;
и затем ее превращают в гидроксамовую кислоту формулы (I), где X - NH-OH;
c) полученное по способу а) соединение формулы (I) или пригодный предшественник
соединени формулы (I), которое (который) на основании своей химической структуры
находитс в энантиомерных формах, раздел ют на чистые энантиомеры путем
солеобразовани с энантиомерно-чистыми кислотами или основани ми, хроматографии на
хиральных неподвижных фазах или дериватизации с помощью хиральных энантиомерно-
Страница: 37
RU 2 335 494 C2
5
10
чистых соединений, как аминокислоты, разделени таким образом полученных
диастереомеров и отщеплени хиральных вспомогательных групп; или
d) полученное по способу b) или с) соединение формулы (I) либо выдел ют в свободной
форме, либо в случае присутстви групп кислотного или основного характера, превращают
в физиологически приемлемые соли.
4. Лекарственное средство дл ингибировани матриксных металлопротеаз,
отличающеес тем, что оно содержит эффективное количество по меньшей мере одного
соединени формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3 вместе с фармацевтически
пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими
биологически активными и вспомогательными веществами.
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 38
оспалительные, иммунологически или метаболически обусловленные
острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушени метаболизма костей.
Далее, соединени формулы (I) пригодны дл лечени зв, атеросклероза и стенозов.
Далее, соединени формулы (I) пригодны дл лечени воспалений, раковых заболеваний,
образовани метастазов опухолей, кахексии, анорексии, сердечной недостаточности и
септического шока. Соединени также пригодны дл профилактики инфарктов миокарда и
инсультов.
Применение предлагаемых согласно изобретению лекарственных средств можно
осуществл ть путем перорального, ингал ционного, ректального или трансдермального
введени или путем подкожной, внутрисуставной или внутривенной инъекции.
Предпочтительным вл етс пероральное введение.
Изобретение относитс также к способу получени лекарственного средства,
отличающемус тем, что по меньшей мере одно соединение формулы (I) вместе с
фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем и, в случае
необходимости, другими пригодными биологически активными веществами, добавками или
вспомогательными веществами довод т до пригодной формы введени .
Страница: 23
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Пригодными твердыми или галеновыми готовыми формами вл ютс , например,
гранул ты, порошки, драже, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки,
суспензии, эмульсии, капли или инъецируемые растворы, а также препараты с
протрагированным высвобождением биологически активного вещества, при получении
которых наход т применение обычные вспомогательные средства, как носители,
порофоры, св зующие, покрыти , способствующие набуханию средства, придающие
скользкость или смазочные средства, вкусовые вещества, подсластители и
способствующие растворению вещества. В качестве часто используемых вспомогательных
веществ следует указать карбонат магни , диоксид титана, лактозу, маннит и другие
сахара, тальк, молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные
и растительные масла, как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или
кунжутное масло, полиэтиленгликоль или растворители, как, например, стерильна вода и
одно- или многоатомные спирты, как глицерин.
Фармацевтически препараты предпочтительно получают и ввод т в разовых дозах,
причем кажда разова доза в качестве активного компонента содержит определенное
количество предлагаемого согласно изобретению соединени формулы (I). В случае
твердых разовых доз, как таблетки, капсулы, драже или суппозитории, эта доза может
составл ть вплоть до примерно 1000 мг, однако, предпочтительно, примерно 50-300 мг, а
в случае растворов дл инъекций в ампульной форме вплоть до примерно 300 мг,
предпочтительно, однако, примерно 10-100 мг.
Дл лечени взрослых пациентов массой примерно 70 кг, в зависимости от
эффективности соединени формулы (I), показаны суточные дозы от примерно 2 мг до
1000 мг биологически активногго вещества, предпочтительно, примерно от 50 мг до 500
мг. Смотр по обсто тельствам, однако, также можно вводить более высокие и более
низкие суточные дозы. Суточную дозу можно вводить как путем одноразового введени в
форме отдельной разовой дозы или, однако, в виде нескольких меньших разовых доз, как
также путем многократного введени разделенных доз в определенные интервалы
времени.
Конечные продукты, как правило, определ ют масс-спектрометрическими методами
(масс-спектрометри с ионизацией путем бомбардировки быстрыми атомами (FAB-MC) и
электронным распылением (ESI-МС) и методом 1Н-ЯМР (400 МГц, в ДМСО-d6);
указываютс , соответственно, основной пик или оба основных пика. Температурные
данные привод тс в градусах Цельси , RT означает комнатную температуру (21°С-24°С).
Используемые сокращени либо по сн ютс , либо соответствуют обычным общеприн тым.
Ниже изобретение по сн етс подробнее с помощью примеров.
Обща методика 1
Сульфонамид из хлорангидрида сульфокислоты и карбоновой кислоты
Карбоновую кислоту (6,45 ммоль) раствор ют в 20 мл диметилформамида (ДМФА) и при
температуре 0°С смешивают с 3 эквивалентами 3н. раствора NaOH (6,45 мл). Спуст 10
минут медленно прикапывают раствор арилсульфонилхлорида (1,1 эквивалента, 7,1
ммоль) в 10-15 мл ДМФА, после достижени комнатной температуры смесь еще
максимально в течение 12 часов перемешивают при температуре от 20°С до 80°С. Точное
врем получают в зависимости от осуществленного превращени , которое устанавливают с
помощью масс-спектрометрии. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении.
После этого осуществл ют водную обработку (встр хивание с 1н. HCl и насыщенным
раствором NaCl, высушивание органической фазы, как этилацетатна , дихлорметанова или хлороформна фаза, над сульфатом магни или натри , затем концентрирование).
Сырой продукт либо пр мо ввод т во взаимодействие далее, либо очищают
хроматографически.
Обща методика 2
Сульфонамид из хлорангидрида сульфокислоты и карбоновой кислоты
Карбоновую кислоту раствор ют в 0,5-2 М растворе NaOH, возможно при добавке 1050% тетрагидрофурана (ТГФ) или ДМФА. Хлорангидрид кислоты (1-1,2 эквивалента,
Страница: 24
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
предпочтительно, 1,1 эквивалента) раствор ют в ТГФ (концентраци 0,05-1М) и медленно
прикапывают. В автотитраторе осуществл ют автоматическое добавление 2н. раствора
NaOH при комнатной температуре дл поддерживани посто нным значени рН.
Установленное значение рН: 8-12, предпочтительно, 9-11. По окончании реакции, которое
узнают по отсутствию дальнейшего расхода NaOH, органический сорастворитель удал ют
в роторном испарителе, водный раствор или суспензию смешивают с этилацетатом и
подкисл ют с помощью 1н. HCl. После отделени органической фазы и осуществленной
снова экстракции водной фазы этилацетатом органические фазы объедин ют, сушат над
сульфатом натри и затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Сырой
продукт либо пр мо ввод т во взаимодействие далее, либо очищают хроматографически.
Обща методика 3
Сульфонамид из хлорангидрида сульфокислоты и карбоновой кислоты
Эта методика особенно пригодна дл взаимодействи хлорангидрида
бифенилэтилсульфокислоты с иминокарбоновыми кислотами (см. пример 6 и пример 7) или
подобными, неустойчивыми по отношению к гидролизу хлорангидридами сульфокислот.
8 ммоль Иминокислоты раствор ют или суспендируют в 30 мл ацетонитрила. При
комнатной температуре и в атмосфере инертного газа (N2) добавл ют 2,3 г (9 ммоль)
BSTFA (бис(триметилсилил)трифторацетамид) и смесь кип т т с обратным холодильником
в течение 2 часов. К этому раствору добавл ют 2,84 г (9 ммоль) 4хлорбифенилэтансульфонилхлорида, растворенных в 30 мл ацетонитрила, и снова кип т т
с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждени реакционной смеси
добавл ют 1н. водный раствор HCl, перемешивают в течение 1 часа, удал ют
растворитель при пониженном давлении в роторном испарителе и затем добавл ют
этилацетат или хлороформ, органическую фазу отдел ют, ее экстрагируют насыщенным
раствором NaCl, сушат над сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении.
В зависимости от чистоты продукта реакции его можно пр мо вводить во взаимодействие
далее или нужно прежде подвергать хроматографии на силикагеле.
Обща методика 4
Получение гидроксамовой кислоты из карбоновой кислоты через активирование
хлорформиатом
Сульфокарбоновую кислоту раствор ют в 10 мл ДМФА и при температуре 0°С
смешивают с 1,1 эквивалентами этилхлорформиата, 2,2 эквивалентами N-этилморфолина,
а также, спуст врем предварительного активировани от 30 минут до 1 часа, с 3
эквивалентами триметилсилилгидроксиламина. После нагревани в течение по меньшей
мере 4 часов при температуре 80°С удал ют растворитель при пониженном давлении и
сырой продукт очищают хроматографическими способами.
Обща методика 5
Получение гидроксамовой кислоты через соответствующий хлорангидрид карбоновой
кислоты
Сульфокарбоновую кислоту ввод т в безводный хлороформ (не содержащий этанола)
(примерно 5 мл на 0,5 ммоль) и при комнатной температуре смешивают с 3 эквивалентами
оксалилхлорида. Затем нагревают в течение примерно 30 минут при температуре 45°С.
Дл контрол в отношении образовани хлорангидрида из реакционной колбы отбирают
небольшую пробу и смешивают с небольшим количеством бензиламина в ТГФ. Полное
превращение можно распознать по количественному образованию бензиламида,
карбоновую кислоту более не обнаруживают (контроль путем масс-спектрометрии с
высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ-МС)). В случае необходимости,
нужно нагревать более продолжительное врем или нагревать в услови х кип чени с
обратным холодильником. Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении,
остаток многократно обрабатывают безводным толуолом и толуол снова удал ют в
роторном испарителе. Хлорангидрид кислоты теперь снова обрабатывают хлороформом
(10 мл на 0,5 ммоль) и при комнатной температуре смешивают с 3 эквивалентами Отриметилсилилгидроксиламина. Спуст врем реакции по меньшей мере 30 минут
Страница: 25
RU 2 335 494 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(контроль за протеканием реакции по ВЭЖХ-МС) реакционную смесь выпаривают при
пониженном давлении и остаток пр мо очищают путем хроматографии.
Конкретные методики
4-Хлорбифенилэтансульфонилхлорид (промежуточный продукт в случае примера 7)
Стади 1: 1-(2-Бромэтенон)-4-(4-хлорфенил)бензол
В перемешиваемую суспензию AlCl3 (34,7 г, 0,26 моль) и бромацетилбромида (25,2 г,
0,125 моль) в 400 мл CS2 при температуре 0°С порци ми внос т 4-хлорбифенил (23,6 г,
0,125 моль) и затем кип т т с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную
смесь после этого медленно выливают на лед, экстрагируют этилацетатом и органическую
фазу промывают водным раствором NaHCO3 и водой. Затем сушат над безводным
сульфатом натри и выпаривают при пониженном давлении. Остающийс остаток
перекристаллизуют из дихлорметана. Выход: 24,2 г (62% от теории); т.пл.: 127-128°С.
1
Н-ЯМР (300 МГц): 5,0 (с, 2Н, СН2); 7,5-8,1 (4д, 8Н, арил)
МС: 311,1 (М+Н)
Стади 2: 4-Хлорбифенилэтанбромид
К перемешиваемой суспензии AlCl3 (20,0 г, 0,15 моль) в дихлорметане (500 мл) при
температуре 0°С добавл ют трет-бутиламиноборан (27,5 г, 0,31 моль). После
перемешивани смеси при температуре 0°С в течение 15 минут добавл ют раствор
бромкетона из стадии 1 (16,0 г, 50 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и при температуре 0°С
перемешивают в течение следующих 4 часов. По капл м добавл ют холодную
разбавленную сол ную кислоту (1н. 30 мл), затем многократно экстрагируют
этилацетатом. Объединенные органические фазы сначала промывают разбавленной HCl,
затем насыщенным раствором хлорида натри и выпаривают. Получают масл нистое
соединение, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле. Выход: 15 г
(количественный); т.пл.: 142°С.
1
Н-ЯМР (300 МГц): 3,2; 3,78 (2т, 4Н, СН2); 7,4-7,7 (4д, 8Н, арил)
МС: 296,2 (М+Н)
Стади 3: Натриева соль 4-хлорбифенилэтансульфокислоты
Соединение из стадии 2 (14,8 г, 50 ммоль) раствор ют в смеси из этанола и воды (1:
1, 200 мл). Добавл ют сульфит натри (9,5 г, 75 ммоль) и тетрабутиламмонийиодид (1,8
г, 5 ммоль) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем путем
декантации отдел ют от небольшого количества твердого вещества и объем реакционной
смеси уменьшают за счет частичного выпаривани при пониженном давлении. При
охлаждении выкристаллизовываетс продукт, который отфильтровывают и
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
528 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа