close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2335500

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 335 500
(13)
C2
(51) МПК
C07D 309/30 (2006.01)
C07F 15/02 (2006.01)
C07F 9/50 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004128256/04, 20.02.2003
(72) Автор(ы):
ЗЕДЕЛЬМАЙЕР Готтфрид (DE),
МАТЕС Кристиан (DE)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
20.02.2003
(73) Патентообладатель(и):
НОВАРТИС АГ (CH)
R U
(30) Конвенционный приоритет:
21.02.2002 GB 0204129.1
(43) Дата публикации за вки: 27.06.2005
(45) Опубликовано: 10.10.2008 Бюл. № 28
2 3 3 5 5 0 0
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US 5273995 А, 28.12.1993. WO 0192223
А, 06.12.2001. US 6211412 B1, 03.04.2001. EP
1134226 A2, 19.09.2001. EP 1136475 A,
26.09.2001.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
21.09.2004
Адрес дл переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10,
кв.15, "ЕВРОМАРКПАТ", пат.пов.
И.А.Веселицкой, рег. № 11
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МЕВАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИНГИБИРУЮЩИХ ГМГ-
СОА РЕДУКТАЗУ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к улучшенному способу
получени производных мевалоновой кислоты
общей формулы I
гетероциклический остаток,
взаимодействием соединени общей формулы
IIa
R U
2 3 3 5 5 0 0
(87) Публикаци PCT:
WO 03/070717 (28.08.2003)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
EP 03/01738 (20.02.2003)
или его фармацевтически приемлемой соли с
основанием, или его лактона, где
представл ют собой -СН 2-СН2- или -СН=СН-, R -
где R 1, R 2, R 3, R 4 имеют указанные в формуле
изобретени значени ,
с соединением общей формулы IIb: R-CH(=O)
где R - циклический остаток, с восстановлением
полученного соединени IIc
Страница: 1
RU
в присутствии восстанавливающего
предпочтительно соединени формулы IId
агента,
где М - Ru, Rh, Ir, Fe, Co, Ni, L1 - H, L2 - арил, R 5
- алифатический остаток, R 8 и R 9 - С6Н5 или
совместно с атомом С, к которому они
присоединены, образуют циклогексановое или
циклопентановое кольцо с последующим р дом
стадий. Способ позвол ет получать энантиомерно
чистый продукт с высоким выходом. 3 н. и 1 з.п. флы.
R U
R U
2 3 3 5 5 0 0
C 2
C 2
2 3 3 5 5 0 0
Страница: 2
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 335 500
C2
(13)
(51) Int. Cl.
C07D 309/30 (2006.01)
C07F 15/02 (2006.01)
C07F 9/50 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004128256/04, 20.02.2003
(24) Effective date for property rights: 20.02.2003
(72) Inventor(s):
ZEDEL'MAJER Gottfrid (DE),
MATES Kristian (DE)
(30) Priority:
21.02.2002 GB 0204129.1
(73) Proprietor(s):
NOVARTIS AG (CH)
R U
(43) Application published: 27.06.2005
(45) Date of publication: 10.10.2008 Bull. 28
2 3 3 5 5 0 0
(85) Commencement of national phase: 21.09.2004
(86) PCT application:
EP 03/01738 (20.02.2003)
(87) PCT publication:
WO 03/070717 (28.08.2003)
(54) METHOD OF PRODUCTION OF MEVALONIC ACID DERIVATIVES INHIBITING HMG-COA
R U
2 3 3 5 5 0 0
REDUCTASE
(57) Abstract:
FIELD: chemistry.
SUBSTANCE:
invention
concerns
improved
method of obtaining mevalonic acid derivatives of
the
general
formula
I
or
its
pharmaceutically
lactone, where
heterocyclical
compound
of
acceptable salt with base, or
-CH2-CH2- or -CH=CH-, R is
residual
of
the
general
interaction
of
formula
IIa
,
where R1, R2, R3, R4 meanings are described in the
invention, with compound of the general formula
IIb: R-CH(=O) where R is cyclical residual.
Obtained
compound
is
recovered
preferably
Страница: 3
EN
in
a
the presence of recovery agent,
compound of the formula IId
C 2
C 2
Mail address:
101000, Moskva, M.Zlatoustinskij per., 10,
kv.15, "EVROMARKPAT", pat.pov.
I.A.Veselitskoj, reg. № 11
, where M is Ru,
Rh, Ir, Fe, Co, Ni, L1 - H, L2 - aryl, R5 is aliphatic
residual, R8 and R9 are C6H5 or form cyclohexane
ring or cyclohexane or cyclopentane ring combined
with C atom, to which they are bound, with a
number of further stages.
EFFECT: high product output.
4 cl, 1 ex
R U
R U
2 3 3 5 5 0 0
C 2
C 2
2 3 3 5 5 0 0
Страница: 4
RU 2 335 500 C2
5
10
15
Изобретение относитс к способу получени ингибиторов ГМГ-СоА редуктазы, стади м
способа, новым промежуточным соединени и новым катализаторам.
Под ингибиторами ГМГ-СоА редуктазы (называемыми также
ингибиторами ? -гидрокси-?-метилглутарил-кофермент А редуктазы, а также статинами)
подразумевают такие активные агенты, которые могут быть предпочтительно использованы
дл снижени уровней липидов, включа холестерин, в крови и могут быть использованы,
например, дл профилактики или лечени гиперлипидемии и атеросклероза.
Класс ингибиторов ГМГ-СоА редуктазы включает в себ соединени , имеющие
различные структурные характеристики. В качестве примера можно назвать соединени ,
выбранные из группы, состо щей из аторвастатина, церивастатина, флувастатина,
ловастатина, питавастатина (первоначальное название итавастатин), правастатина,
розувастатина и симвастатина или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые
соли.
Предпочтительными ингибиторами ГМГ-СоА редуктазы вл ютс те агенты, которые
были выпущены на рынок, наиболее предпочтительные из них представлены
флувастатином, аторвастатином, питавастатином, в особенности их кальциевой солью, или
симвастатином, либо его фармацевтически приемлемой солью.
Аторвастатин формулы
20
25
описан в патенте US 5273995 и вл етс его объектом.
Церивастатин формулы
30
35
40
описан в патенте US 5177080 и вл етс его объектом.
(+)-(5S,3R)-Форма флувастатина формулы
45
50
Страница: 5
DE
RU 2 335 500 C2
описана в патенте US 5345772 и вл етс его объектом.
Ловастатин формулы
5
10
15
описан в патенте US 4231938 и вл етс его объектом.
Питавастатин формулы
20
25
описан в патенте US 5856336 и вл етс его объектом.
Правастатин формулы
30
35
40
описан в патенте US 4410629 и вл етс его объектом.
Розувастатин формулы
45
50
описан в патенте US 5260440 и вл етс его объектом.
Симвастатин формулы
Страница: 6
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
описан в патенте US 4444784 и вл етс его объектом.
Структуру активных агентов, идентифицированных выше или далее в данном контексте
с помощью родовых или торговых наименований, можно найти в текущем издании
стандартного справочника (компендиума) "The Merck Index" или в базах данных,
например, международных патентов или LifeCycle Patents International соответственно
(например, IMC World Publications). Соответствующее их содержание включено в данный
контекст в качестве ссылок. Любой специалист в данной области техники имеет
возможность идентифицировать активные агенты и, основыва сь на данных ссылках,
может их получить и протестировать фармацевтические показани и свойства на
стандартных тест-модел х как in vitro, так и in vivo.
Кислотные производные ингибиторов ГМГ-СоА редуктазы разработаны и выпускаютс в
форме солей, например, флувастатин в форме натриевой соли, а питавастатин в форме
кальциевой соли.
Соответствующие активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли
могут также примен тьс в форме сольвата, такого как гидрат, или включать в себ другие растворители, используемые дл кристаллизации.
В основном, статины включают в себ такие составные части, как циклическое дро и
боковую цепь формулы
35
(фрагмент 3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты), которые могут образовывать
соответствующий лактон с фрагментом структурной формулы
40
45
или
50
(производное 3,5-дигидроксигептановой кислоты), которое может образовать
соответствующий лактон с фрагментом структурной формулы
Страница: 7
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
В указанных фрагментах боковой цепи (А) или (С) важнейшими характерными чертами
вл ютс структура 3,5-син-диола и R-конфигураци при атоме С-3, поскольку
соответствующие статины с данными специфическими фрагментами про вл ют самую
высокую биологическую активность.
Задачей насто щего изобретени вл етс разработка энантиоселективного способа
получени соединений формулы (I) с высоким выходом и, кроме того, обеспечивающего
сведение к минимуму экологических загр знений окружающей среды и экономически
привлекательного, например, за счет использовани меньшего количества стадий
последовательности превращений в процессе получени соединений формулы (I) и
привод щего, главным образом, к энантиомерно чистым целевым продуктам и продуктам,
обладающим хорошей кристаллизуемостью. Более того, другой задачей насто щего
изобретени вл етс разработка способа, который можно осуществл ть в большем
объеме и который, таким образом, может быть использован в соответствующем
производственном процессе. Кроме этого, необходимо избегать любых стадий разделени каких-либо стереоизомеров.
Неожиданным образом, в способе, предлагаемом в насто щем изобретении, успешно
решены упом нутые выше задачи. Способ относитс к энантиоселективному синтезу с
использованием по сути так называемого метода смещенного гидрировани . Например,
может быть достигнут избыток энантиомера (иэ) соединени формулы (I) ?95%,
предпочтительно ?98% и наиболее предпочтительно ?99%.
Изобретение относитс к способу получени производного мевалоновой кислоты
формулы (Ia) - ингибитора редуктазы ГМГ-СоА
35
или его соли, прежде всего фармацевтически приемлемой соли с основанием, либо его
лактона, в котором
представл ет собой -СН2-СН2- или -СН=СН-, а R обозначает
элемент
40
циклический остаток.
Соль соединени формулы (I) представл ет собой, например, соль с основанием,
предпочтительно его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
Лактон соединени формулы (I) представлен общими формулами (Ia) и (Ib)
45
50
Соответствующий циклический остаток R включает в себ циклический остаток,
выбранный из группы, состо щей из остатков
Страница: 8
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
,
25
30
35
40
45
Анализ многочисленных экспериментальных данных неожиданно привел к
последовательности стадий способа получени , который удовлетвор ет упом нутым выше
критери м, иллюстрирующим обозначенные преимущества способа.
В процессе получени питавастатина (NK- 104), описанном в журнале Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, т, 9, сс, 2977-2982, 1999, необходимо получить
рацемическую смесь сложного эритро-?,?-дигидроксиэфира, который подвергают гидролизу
с образованием соответствующей кислоты. Использу ?-метилбензиламин, получают
диастереомерную смесь образующихс солей, которые нужно превращать в различные
диастереомерные соли. Явным недостатком данного подхода вл етс то, что приходитс разрушать половину исходного материала. Соответственно, предлагаемый в насто щем
изобретении способ можно осуществить, мину подобную процедуру разложени диастереомеров на составные части.
Способ получени соединени формулы
50
или его соли, либо лактона, где элемент
представл ет собой -СН2-СН2-
или -СН=СН-, а R обозначает циклический остаток,
в соответствии с насто щим изобретением, заключаетс в том, что
Страница: 9
RU 2 335 500 C2
(а) осуществл ют взаимодействие соединени формулы (IIa)
5
10
где R 1, R 2 и R 3 независимо друг от друга обозначают фенил, незамещенный или
замещенный одним или несколькими заместител ми, выбранными из группы, содержащей
С1-С7алкил, гидроксигруппу, С1-С7алкоксигруппу, С2-С8алканоилоксигруппу, галоген,
нитрогруппу, цианогруппу и CF3, а R 4 обозначает алифатический, циклоалифатический,
арилалифатический или ароматический остаток,
с соединением формулы R-CH(=O) (IIb), где R обозначает циклический остаток;
(б) восстанавливают полученное соединение формулы (IIc)
15
20
где R и R 4 имеют значени , определенные выше, в присутствии восстанавливающего
агента, выбранного из группы, содержащей соединени формул (IId), (IId'), (IId''),
(IId'''), (IId''''), (IId'''''), (IId'''''') и (IId''''''')
25
30
35
40
45
50
Страница: 10
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где M обозначает Ru, Rh, Ir, Fe, Co или Ni;
L1 обозначает водород;
L2 обозначает арил или арилалифатический остаток;
Hal обозначает галоген;
R 5 обозначает алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическийалифатический, арильный или арилалифатический остаток, который в каждом случае
может быть св зан с полимером;
каждый из R 6 и R 7 независимо обозначает алифатический, циклоалифатический,
циклоалифатический-алифатический, арильный или арилалифатический остаток;
каждый из остатков R 8 и R 9 обозначает фенил или R 8 и R 9 совместно с атомом
углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексановое или циклопентановое
кольцо и
R 15 обозначает водород, галоген, амино-, нитро- или С1-С7алкоксигруппу;
причем любой ароматический остаток соединени формулы (IId), (IId'), (IId''),
(IId'''), (IId''''), (IId'''''), (IId'''''') или (IId''''''') вл етс незамещенным
или замещенным, при этом дл соединений формул (IId''), (IId'''), (IId''''),
(IId'''''), (IId'''''') или (IId''''''') возможны также комбинации с (R)- или (S)BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом);
(в) конденсируют полученное соединение формулы (IIe)
Страница: 11
RU 2 335 500 C2
5
где R и R 4 имеют значени , определенные выше,
с соединением формулы (IIf)
10
в котором R 16 обозначает алифатический остаток;
(г) восстанавливают полученное соединение формулы (IIg)
15
20
в котором R и R 16 имеют значени , определенные выше;
(д) гидролизуют полученное соединение формулы (IIh)
25
30
в котором R и R 16 имеют значени , определенные выше, и
(е)выдел ют полученное соединение формулы (I) или его соль и при необходимости
превращают полученную свободную кислоту формулы (I) в ее соль или лактон формулы
(Ia) или (Ib), соответственно, или превращают полученный лактон формулы (Ia) или (Ib)
в кислоту формулы (I) или ее соль, либо превращают полученное соединение формулы (I),
в котором элемент
обозначает -СН=СН-, в соединение формулы (I), в котором
элемент
35
40
45
50
обозначает -СН2-СН2-.
Общие пон ти , используемые в данном контексте выше и далее, если не определено
иначе, подразумевают следующие значени .
С1-С7алкил означает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,
втор-бутил, трет-бутил или соответствующие остатки пентил, гексил или
гептил. С1-С4алкил вл етс предпочтительным, особенно метил или трет-бутил.
С1-С7алкоксигруппа означает, например, метокси-, этокси-, н-пропилокси-,
изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, втор-бутилокси-, трет-бутилоксигруппу
или соответствующие остатки пентилокси-, гексилокси- или
гептилоксигруппы, С1-С4алкоксигруппа вл етс предпочтительной. Особенно
предпочтительными вл ютс метокси- и трет-бутоксигруппа.
Остаток С2-С8алканоил в С2-С8алканоилоксигруппе означает, прежде всего, ацетил,
пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. С2-С5алканоилгруппа вл етс предпочтительной.
Галоген означает, прежде всего, галоген с атомным номером до 35 включительно, то
есть фтор, хлор или бром, и в более широком смысле включает в себ иод.
Предпочтительными вл ютс фтор или хлор.
Остаток алифатического углеводорода означает, например, С1-С7алкил, С2-С7алкенил
или, во вторую очередь, С2-С7алкинил.
С2-С7алкенил означает, прежде всего, С3-С7алкенил, например 2-пропенил или 1-, 2или 3-бутенил. Предпочтительным вл етс С3-С5алкенил.
Страница: 12
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
С2-С7-алкинил означает, прежде всего, С3-С7алкинил и предпочтительно пропаргил.
Циклоалифатический остаток обозначает, например, С3-С8циклоалкил или, во вторую
очередь, С3-С8циклоалкенил.
С3-С8циклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил,
циклогексил и циклогептил. Остатки циклопентил и циклогексил вл ютс предпочтительными.
С3-С8циклоалкенил означает, прежде всего, С3-С7циклоалкенил и предпочтительно
обозначает остатки циклопент-2-енил и циклопент-3-енил или циклогекс-2-енил и
циклогекс-3-енил.
Циклоалифатический-алифатический остаток обозначает,
например, С3-С8циклоалкил-С1-С7алкил, предпочтительно С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкил.
Предпочтительным вл етс циклопропилметил.
Арилалифатический остаток означает, прежде всего, фенил-С1-С7алкил, а также фенилС2-С7алкенил или фенил-С2-С7алкинил.
Ароматический остаток обозначает, например, карбоциклический или гетероциклический
ароматический остаток, в частности фенил или, главным образом, соответствующий 5- или
6-членный моноциклический остаток, который содержит до четырех одинаковых или разных
гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы, предпочтительно один, два,
три или четыре атома азота, атом кислорода или атом серы. Соответствующие 5-членные
гетероарильные остатки представлены, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-,
моноокса- или монотиациклическими арильными радикалами, такими как пирролил,
пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил и тиенил, в то врем как
подход щим соответствующим 6-членным остатком вл етс , прежде всего, пиридил.
Пирролил представл ет собой, например, 2- или 3-пирролил. Пиразолил представл ет
собой 3- или 4-пиразолил. Имидазолил представл ет собой 2- или 4-имидазолил.
Триазолил представл ет собой, например, 1,3,5-1Н-триазол-2-ил или 1,3,4-триазол-2-ил.
Тетразолил представл ет собой, например, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, фурил представл ет
собой 2- или 3-фурил, а тиенил представл ет собой 2- или 3-тиенил, в то врем как
подход щий остаток пиридила представлен 2-, 3- или 4-пиридилом.
Соответствующие полициклические остатки представлены антраценилом, фенантрилом,
бензо[1,3]диоксолом или пиренилом. Ароматический остаток может быть монозамещенным
такой группой, как NH2, ОН, SO3Н, СНО, или дизамещенным такими группами, как ОН или
СНО и SO3Н.
Любой ароматический остаток предпочтительно вл етс незамещенным или
замещенным, например, одним или несколькими, в частности двум или трем остатками,
такими как выбранные из группы, содержащей С1-С7алкил,
гидроксигруппу, С1-С7алкоксигруппу, С2-С8алканоилоксигруппу, галоген, нитрогруппу,
цианогруппу и CF3.
Полимеры могут быть представлены полистиролами (ПС), поперечно сшитыми
ПС(ПСПС), полиэтиленгликолем (ПЭГ) или остатком силикагел (Si). В качестве примеров
можно привести NH-R 15, где R 15 обозначает С(O)(СН2)n-ПС или С(O)NH(СН2)n-ПС, и -OSi-(R 14)2(CH2)n R 16, где n означает целое число от 1 до 7, R 14 обозначает С1-С6алкил,
напримерэтил, а R 16 обозначает ПС, ПСПС, ПЭГ или Si (полученные от фирмы Aldrich,
Швейцари ).
В общих формулах формул (IId), (IId'), (IId''), (IId'''), (IId''''), (IId'''''),
(IId'''''') или (IId''''''') следующие значени вл ютс предпочтительными
независимо, совместно или в любых комбинаци х либо субкомбинаци х:
М представл ет собой Ru, Rh, Ir, предпочтительно Ru,
L2 представл ет собой изопропилметилбензол, бензол, гексаметилбензол, мезитилен,
предпочтительно изопропилметилбензол,
R 5 представл ет собой 2- или 3-, или 4-пиридил, 4-хлор-4-феноксифенил, 4феноксифенил, 5-диметил(или этил)амино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-, 3-, 4нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-,3- или 4-гидроксифенил,
Страница: 13
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
толил, фенантрил, бензо[1,3]диоксол, диметил(нафталин-1-ил)амин, от моно- до тристрифторметилфенил, хризенил, периленил или пиренил, либо 2-фенилэтен.
Каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой фенил, 4-метилфенил или 3,5диметилфенил, предпочтительно фенил.
Каждый из R 8 и R 9 представл ет собой фенил или циклогексил, либо замещенный
фенил, предпочтительно фенил.
Предпочтительный галоген представлен хлором.
Предпочтительный R 15 обозначает водород.
L1 определен выше.
В предпочтительном аспекте изобретени предложен способ получени соединени формулы I'a или I'b.
Реакции, описанные выше или далее в вариантах осуществлени , провод т, например, в
отсутствие или обычно в присутствии подход щего растворител или разбавител , либо их
смеси, при необходимости реакции провод т с охлаждением, при комнатной температуре
или с нагреванием, например, в интервале температур от приблизительно -80°С до точки
кипени реакционной смеси, предпочтительно от приблизительно -10 до
приблизительно +200°С и, при необходимости, в закрытом сосуде, под давлением, в
атмосфере инертного газа и/или в безводных услови х.
Предпочтительно в способе, предлагаемом в насто щем изобретении, используют
соединени формул (IIa), (IIc), (IIe), (IIf), (IIg) и (IIh), где R 4 или R 16 соответственно
обозначает С1-С4алкил, предпочтительно метил или этил, либо наиболее предпочтительно
трет-бутил.
Стади (а)
На реакционной стадии (а) взаимодействие соединени формулы (IIa) с соединением
формулы (IIb) провод т в подход щем инертном растворителе, таком как нитрил, прежде
всего, ацетонитрил или пропионитрил, и в диапазоне температур, например, от -78°С до
точки кипени растворител , предпочтительно при температуре кипени растворител .
Стади (б)
Реакционна стади (б) представл ет собой асимметричное смещенное гидрирование, в
частности, с использованием хирального катализатора Ru(II) формулы (IId) и донора
водорода.
Стадию (б) осуществл ют в подход щем инертном растворителе, таком как простой
эфир, например тетрагидрофуран, сложный эфир, например этилацетат, нитрил, прежде
всего, ацетонитрил, формамид, прежде всего, диметилформамид, и в диапазоне
температур, например, от -78°С до точки кипени растворител , предпочтительно при
комнатной температуре.
Предпочтительные катализаторы представлены следующими соединени ми:
40
45
50
Страница: 14
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где L1 представл ет собой водород, a L2 обозначает алифатический,
циклоалифатический-алифатический, арильный или арилалифатический остаток; Hal
обозначает галоген; R 5, R 6 и R 7 независимо друг от друга обозначают алифатический,
циклоалифатический, циклоалифатический-алифатический, арильный или
арилалифатический остаток, причем в каждом случае любой ароматический остаток
соединени формул (IId), (IId') и (IId'') вл етс незамещенным или замещенным.
Предпочтительными Ru (II)-содержащими катализаторами формулы (IId) вл ютс такие, в которых L1 обозначает водород и L2 обозначает изопропилфенил, а R 5 означает
толил.
Предпочтительным донором водорода вл етс , например, NEt3/H3PO2/H2O,
дифенилсилан/МеОН или система, содержаща 2-пропанол, 3-пентанол или наиболее
предпочтительно НООСН в присутствии амина, такого как триэтиламин, ДБУ (DBU - 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), или другие третичные амины. Донор водорода также
может быть использован в качестве инертного растворител , прежде всего, 2-пропанол и
наиболее предпочтительно НСООН. Альтернативным донором водорода вл етс 2пропанол в присутствии различных катализаторов и основани , например Ru[(1S,2S)-pTsNCH(С6H5)CH(С6H5)NH](? 6-p-кумен) и основание или in situ [Ru(? 6-p-кумен)Cl2]2 с
хиральным лигандом (R,R- или S,S-TsDPEN, аминоспирт) и основание. Предпочтительные
основани представлены трет-BuOK, КОН или изо-PrOK.
Предпочтительным донором водорода вл етс , например, система, содержаща НООСН в присутствии амина, такого как триэтиламин, или наиболее предпочтительно 2пропанол. Донор водорода также может быть использован в качестве инертного
растворител , прежде всего НСООН и наиболее предпочтительно 2-пропанол.
Стадию (б) также можно проводить посредством гидрировани водородом в присутствии
катализатора формулы (IId') или (IId''), (IId''), (IId'''), (IId''''), (IId'''''),
(IId'''''') или (IId''''''') соответственно. Подход щий инертный растворитель
представлен, например, простым эфиром, таким как ТГФ, сложным эфиром, таким как
этилацетат, или спиртом, таким как (С1-С4)спирт, например изопропанол.
Предпочтительный галоген представлен хлором.
Стади (в)
Стадию конденсации (в) осуществл ют в присутствии конденсирующей системы и
подход щего инертного растворител , такого как простой эфир, прежде всего ТГФ или
трет-бутиловый эфир, и в диапазоне температур от, например, -78°С до точки кипени растворител , предпочтительно при комнатной температуре.
Подход щей конденсирующей системой вл етс , например, основание, такое как алкан
щелочного металла, прежде всего бутиллитий, или гидрид, например, гидрид натри , или
их смесь. Особенно предпочтительным вл етс использование конденсирующей
системы - бутиллитий в присутствии диизопропиламина.
Стади (г)
Предпочтительный восстанавливающий агент представлен, например, гидридом,
например борогидридом щелочного металла, прежде всего борогидридом натри ,
предпочтительно в присутствии ди-(С1-С7алкил)С1-С7алкоксиборана, наиболее
предпочтительно диэтилметоксиборана.
Восстановление провод т в инертном растворителе, таком как простой эфир,
Страница: 15
RU 2 335 500 C2
5
10
15
предпочтительно в ТГФ при низких температурах, например от -78 до 0°С,
предпочтительно при -78°С. Дл разрушени соответствующего сложного эфира бороновой
кислоты реакционную смесь затем окисл ют окислителем, таким как пероксид, прежде
всего перекисью водорода. Окисление провод т в инертном растворителе, например в
простом эфире, предпочтительно ТГФ, в интервале температур, например, от 0°С до
точки кипени растворител , предпочтительно в интервале от 0 до 20°С.
Стади (д)
Стадию омылени (д) осуществл ют, например, обработкой сложного эфира формулы
(IIh) сильным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, предпочтительно NaOH
или Са(ОН)2, и подкислением полученной реакционной смеси.
Стади (е)
Стадию выделени (е) соединени формулы (I) осуществл ют в соответствии с
традиционными методами выделени , такими как кристаллизаци полученного соединени формулы (I) из реакционной смеси или посредством хроматографии реакционной смеси.
Под инертными растворител ми подразумевают те растворители, которые не вступают
во взаимодействие с реагирующими веществами.
Более того, насто щее изобретение относитс к новому соединению формулы (IIc).
Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы (IIc), в которых R
обозначает группу формулы
20
25
30
элемент
35
обозначает -СН=СН- и R 4 обозначает С1-С4алкоксигруппу, в
особенности метокси- или этокси-, или трет-бутоксигруппу.
Подобно этому, насто щее изобретение относитс к новому соединению формулы (IIc).
Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы (IIc), в которых R
обозначает группу формулы
40
45
элемент
50
обозначает -СН=СН- и R 4 обозначает С1-С4 алкоксигруппу, в
особенности метокси- или этокси-, или трет-бутоксигруппу.
Из уровн техники известно, что асимметрическое смещенное гидрирование с
использованием Ru(II)-содержащего катализатора (прежде всего, катализатора Нойори)
осуществл ют в отсутствие воды в атмосфере инертного газа. Удивительно, что стадию
смещенного гидрировани в соответствии с насто щим изобретением можно проводить в
системе растворителей, содержащей воду, и в отсутствие инертного газа. Это означает,
Страница: 16
RU 2 335 500 C2
5
10
15
что реакци хорошо проходит даже в том случае, если используемый растворитель
содержит воду (например, 3% по Карлу-Фишеру).
Более того, ввиду наличи этерифицированной карбоксильной группы соединение
формулы (IIc) могло бы быть также лигандом Ru(II)-содержащего катализатора.
Неожиданно было доказано, что соединение формулы (IIc) не образует лиганда к Ru(II)содержащему катализатору.
Известно, что хинолиновые фрагменты дезактивируют катализаторы гидрировани ,
особенно в случае получени соединени формулы (I), представл ющего собой
питавастатин. Специалист в данной области вполне мог бы ожидать, что хинолинова группа дезактивирует Ru-содержащий катализатор. Неожиданно было установлено, что
стади асимметричного смещенного гидрировани в соответствии с насто щим
изобретением успешно может быть проведена, мину дезактивацию катализатора формул
(IId), (IId'), (IId''), (IId'''), (IId''''), (IId'''''), (IId'''''') или (IId''''''').
Соответственно, насто щее изобретение относитс также к реакционной стадии (б), в
особенности с использованием Ru(II)-содержащего катализатора формул (IId), (IId') или
(IId'') соответственно
20
25
где М, L1, L2, R 8 и R 9 имеют значени , определенные выше, а R 5 обозначает группу
формулы
,
,
,
,
30
35
,
,
,
,
40
45
50
Страница: 17
,
,
RU 2 335 500 C2
,
,
или
5
10
15
20
где n означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
X обозначает О или S;
R 10 обозначает полистирол;
R 11 обозначает силикагель;
R 12 обозначает поперечно сшитый полистирол;
R 13 обозначает полиэтиленгликоль;
R 14 обозначает С1-С6алкил и
m означает 1, 2 или 3.
Предпочтительными вл ютс следующие соединени формулы (IId), (IId'), (IId'''''')
или (IId''''''), в которых L1, L2 и R 5 имеют значени , определенные выше:
,
25
30
,
35
Соединени формулы (IId), (IId'), (IId'''''') или (IId'''''') могут быть получены
традиционным способом при взаимодействии соединени формулы VII
40
45
50
где R 5, R 8 и R 9 определены выше, с [MCl2(р-кумен)]2.
Гидрирование можно проводить в подход щем инертном растворителе, таком как
простой эфир, например ТГФ, сложный эфир, например, этилацетат, галогенированный
растворитель, например метиленхлорид, суперкритический СО2, ионные жидкости,
нитрил, прежде всего ацетонитрил, амид, например диметилформамид или
Страница: 18
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
диметилацетамид, и в диапазоне температур, например, от -78°С до точки кипени растворител , предпочтительно при комнатной температуре.
Предпочтительными катализаторами формулы (IId) вл ютс те, в которых L1
обозначает водород и L2 обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двум , трем ,
четырьм или п тью алкильными остатками, в особенности одновременно изопропилом,
такой как 4-изопропилфенил, а R 5 обозначает фенил или фенил, замещенный одним,
двум , трем , четырьм или п тью алкильными остатками, прежде всего фенил, толил, 3,5диметилфенил или 2,3,4,5,6-пентаметилфенил. Особенно предпочтительным вл етс катализатор формулы (IId) или (Id'), в котором L1 обозначает водород, L2 обозначает
изопропилфенил, a R 5 обозначает толил.
Насто щее изобретение относитс также к предпочтительным катализаторам формулы
(IId), а именно к тем, в которых L1 обозначает водород и L2 обозначает фенил или фенил,
замещенный одним, двум , трем , четырьм или п тью алкильными остатками, в
особенности одновременно изопропилом, такой как изопропилфенил, а R 5 обозначает
остаток, выбранный из группы, содержащей остатки 2- или 3-, или 4-пиридила, 4-хлор-4феноксифенила, 4-феноксифенила, 5-диметиламино-1-нафтила, 5-нитро-1-нафтила, 2-, 3-,
4-нитрофенила, 4-винилфенила, 4-бифенилила, 2-фенилэтена и 9-антраценила.
Особенно предпочтительными вл ютс те катализаторы формулы (IId), в которых
лиганды L1 и L2 наход тс в S- или R-конфигурации и/или в которых соответствующие
фенильные кольца, присоединенные к 1,2-диаминоэтильному фрагменту, наход тс в R,Rконфигурации или S,S-конфигурации.
Предпочтительными катализаторами формулы (IId') и (IId''') вл ютс такие
катализаторы, в которых Hal в каждом случае обозначает хлор; R 6 и R 7 в каждом случае
обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С1-С7алкилами,
прежде всего 3,5-диметилфенил. Подобно этому насто щее изобретение относитс к
соответствующим соединени м формулы (IId'). Особенно предпочтительными вл ютс те
катализаторы формулы (IId'), в которых фрагмент BINAP имеет R- или S-конфигурацию.
Предпочтительными катализаторами формулы (IId'') и (IId'''') вл ютс такие
катализаторы, в которых Hal в каждом случае обозначает хлор; R 6 и R 7 в каждом случае
обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С1-С7алкилами,
прежде всего 3,5-диметилфенил. Подобно этому насто щее изобретение относитс к
соответствующим соединени м формулы (IId'''') и (IId'''''). Особенно
предпочтительными вл ютс те катализаторы формулы (IId'''') и (IId'''''), в которых
фрагмент BINAP имеет R- или S-конфигурацию. Наиболее предпочтительные
представлены соответствующими соединени ми формулы (IId''''') и (IId''''').
Подобно этому предпочтительными вл ютс соединени формулы
40
45
50
Точно также насто щее изобретение относитс к новым соединени м, например
исходным или промежуточным веществам соответственно, как описано в разделе
«Примеры осуществлени ».
Подобно этому насто щее изобретение относитс к конкретным продуктам, которые
получены непосредственно с помощью последовательно проведенных стадий за вленного
способа либо с помощью одной из стадий за вленного способа, прежде всего к
Страница: 19
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
соответствующим продуктам, которые наход тс преимущественно в энантиомерно чистой
форме.
Превращение кислоты формулы (I) в соль осуществл ют способом, который как таковой
известен.
Так, например, соль с основанием соединений формулы I получают обработкой
основанием. Соли можно превратить в свободные соединени обычным способом, а соли с
основанием могут быть превращены, например, обработкой подход щим кислым
веществом в свободную кислоту.
Превращение кислоты формулы (I) в соответствующий лактон формулы (Ia) или (Ib),
соответственно, осуществл ют в присутствии кислоты, предпочтительно минеральной
кислоты, в подход щем, например, протонном или апротонном растворителе, таком как
этанол или ацетонитрил. Превращение осуществл ют в температурном диапазоне,
завис щем от вида кислоты, например от -78°С до точки кипени растворител . Наиболее
предпочтительным вл етс использование Н3PO4 в ацетонитриле при 60°С.
Превращение лактона формулы (Ia) или (Ib) соответственно в соль кислоты формулы (I)
провод т, например, в смеси протонного растворител , такого как этанол, и воды с
использованием гидроксида щелочного металла, такого LiOH, NaOH или Са(ОН)2.
Альтернативно, лактон может быть гидролизован при использовании гидроксида щелочного
металла, такого LiOH, NaOH, и полученна соль может быть превращена в кальциевую
соль кислоты питавастатина посредством добавлени водного раствора CaCl2 в воде.
Вариант способа, соответствующего насто щему изобретению, включает
непосредственное образование лактона соединени формулы (I). Образование указанного
лактона может быть осуществлено обработкой соединени формулы (I) или (IIh) кислотой,
например минеральной кислотой, предпочтительно Н3PO4.
Превращение полученного соединени формулы (I), где элемент
обозначает -СН=СН-, в соединение формулы (I), в котором
элемент
30
35
40
обозначает -СН2-СН2-, осуществл ют посредством селективного
гидрировани двойной св зи -СН=СН-, прежде всего, с помощью соответствующего
восстанавливающего агента, например, каталитическим гидрированием в присутствии
катализатора гидрировани , например рутениевого катализатора, такого как (Ru(cod)(nu3-(2-метилалил))2, восстановлением водородом в присутствии катализатора гидрировани или гидридом, например, гидридом, который при необходимости может представл ть собой
комплекс, такой как гидрид, образованный элементами 1-й и 3-й основных групп
периодической таблицы элементов, например, борогидрид или алюмогидрид, например,
борогидрид лити или алюмогидрид лити , диизобутилалюмогидрид (может потребоватьс дополнительна стади восстановлени с использованием цианоборогидрида щелочного
металла, такого как цианоборогидрид натри ), а также диборан.
Вместо превращени полученного соединени формулы (I), где элемент
обозначает -СН=СН-, в соединение формулы (I), в котором элемент
45
обозначает -СН2-СН2-, можно провести гидрирование двойной св зи -СН=СН- с помощью
соединений формул (IIe), (IIg) или (IIh) соответственно, например, в дополнение к
реакционным стади м (в), (г) или (д) соответственно.
Например, способ получени соединений формулы (I) и их солей может быть
проиллюстрирован с помощью следующей схемы реакций получени питавастатина:
50
Страница: 20
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
или
35
40
45
50
Страница: 21
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
Способ получени соединений формулы (I) и их солей, например, может быть
проиллюстрирован с помощью следующей схемы реакций получени флувастатина:
40
45
50
Страница: 22
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Примеры осуществлени Получение исходного материала дл питавастатина
Получение хлорида (3-этоксикарбонил-3-оксопропил)трифенилфосфони В соответствии с литературными данными: С.М.Moorhoff; J.C.S.Perkin Trans., т.I,
c.1987 (1997).
К раствору этил-4-хлорацетоацетата (16,46 г, 100 ммоль) в 50 мл безводного толуола
добавл ют трифенилфосфин (26,25 г, 100 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной
температуре (к.т.) и перемешивают в течение 4 дней. Суспензию фильтруют и промывают
толуолом 3Ч30 мл. Бесцветные кристаллы сушат под вакуумом и получают хлорид (3этоксикарбонил-3-оксопропил)трифенилфосфони . МС: 426,88.
Пример 1
а) Получение этил-3-оксо-4-(трифенилфосфоранилиден)бутаноата
К раствору хлорида (3-этоксикарбонил-3-оксопропил)трифенилфосфони (11 г, 25,77
ммоль) в 100 мл дихлорметана в течение 30 минут (мин) при интенсивном перемешивании
добавл ют карбонат натри (3,38 г, 27,36 ммоль) в 100 мл воды при комнатной
температуре и перемешивают в течение 4 часов (ч). Органическую фазу желтого цвета
отдел ют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульфатом натри .
Растворитель упаривают и масл нистый остаток высушивают под вакуумом, чтобы
сохранить воскообразную массу. После добавлени диэтилового эфира воск
кристаллизуетс с образованием кристаллов светло-желтого цвета 3-оксо-4(трифенилфосфоранилиден)бутаноата. МС 390,43.
1
Н-ЯМР (CDCl3, 400М Гц):
Страница: 23
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
?=7,56 (m, 6H, орто Н-фенил), 7,44 (m, 3Н, пара Н-фенил), 7,35 (m, 6H, мета Нфенил), 4,08 (q, 2Н, OCH2СН3), 3,72 (d, 1Н, Н-4), 3,26 (d, 2H, Н-2), 1,17 (t, 3H, ОСН2СН3).
б) Этиловый эфир 5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-оксопент-4-еновой
кислоты
Илид 3-оксо-4-(трифенилфосфоранилиден)бутаноат (4,82 г, 12,36 ммоль) раствор ют в
атмосфере аргона в 100 мл ацетонитрила. Добавл ют п тью порци ми при интенсивном
перемешивании 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегид (3 г, 10,3 ммоль) и
затем нагревают с обратным холодильником до кипени . Через 50 ч реакционную смесь
охлаждают до комнатной температуры. Растворитель светло-коричневого цвета упаривают
и остаток высушивают под вакуумом с получением воскообразного коричневого масла.
Хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси
гексан :этилацетат (4:1, об./об.) получают этиловый эфир 5-[2-циклопропил-4-(4фторфенил)хинолин-3-ил]-3-оксопент-4-еновой кислоты в виде желтого масла. МС 403,45.
в) Рацемат этилового эфира 5-[2-пиклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3гидроксипент-4-еновой кислоты
Этиловый эфир 5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-оксопент-4-еновой
кислоты (85,8 мг, 0,21 ммоль) раствор ют в 10 мл этанола в атмосфере аргона и
охлаждают до -15°С. Борогидрид натри (8,58 мг, 0,22 ммоль) добавл ют при интенсивном
перемешивании. В процессе реакции цвет смеси становитс бледно-желтым. Через 3 ч
температура реакционной смеси дос??игает комнатной, и смесь перемешивают в течение
еще 1,5 ч. Затем к смеси добавл ют 15 мл насыщенного раствора хлорида аммони . После
экстрагировани диэтиловым эфиром (3Ч15 мл) объединенные органические слои
промывают водой (15 мл), высушивают над сульфатом натри , фильтруют и упаривают под
вакуумом с получением рацемата этилового эфира 5-[2-циклопропил-4-(4фторфенил)хинолин-3-ил]-3-гидроксипент-4-еновой кислоты в виде желтого масла. МС:
405,47.
Аналитическа ЖХВД: хирацель-OD 10 мкм, длина 250 мм, внутренний диаметр 4,6 мм;
изократический н-гексан : 2-пропанол, 96:4; скорость потока 0,6 мл/мин; температура
колонки 35°С; УФ-детекци с длиной волны 230 нм; врем хроматографировани 45 мин;
объем пробы 10 мкл (1,022 мг/мл в смеси н-гексан:2-пропанол, 96:4).
Врем удерживани 1: 16,17 мин; 51,52% (по площади).
Врем удерживани 2: 18,00 мин; 48,48% (по площади).
г) Метод энантиоселективного смещенного гидрировани сложного этилового эфира (Е)5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-гидроксипент-4-еновой кислоты
I: Смесь этилового эфира (E)-5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3оксопент-4-еновой кислоты (105,8 мг, 0,262 ммоль) и Ru[(1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](? 6-p-кумен) (6,2 мг, 0,104 ммоль) в 2-пропаноле (2,6 мл) перемешивают при 23°С
в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток
очищают экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента
смеси гексан-МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), 4:1 с получением этилового эфира (E)-5[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-гидроксипент-4-еновой кислоты.
II: Раствор этилового эфира (Е)-5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3оксопент-4-еновой кислоты (1,6 г, 3,97 ммоль), Ru[(1R,2R)-pTsNCH(C6H5)CH(C6H 5)NH2]Cl(? 6-p-кумен) (12,6 мг, 0,02 ммоль) и смесь НСООН (1,095 г,
23,8 ммоль) / NEt3 (0,963 г, 9,52 ммоль) нагревают в диметилформамиде (ДМФ) (6,0 мл)
при 50°С в течение 20 ч. После этого раствор разбавл ют МТБЭ (5 мл) и нейтрализуют с
помощью NaHCO3 (4 мл). Стандартной водной обработкой с использованием раствора
NaCl, экстрагированием МТБЭ и удалением растворител получают сырой продукт.
Хроматографи на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан-МТБЭ,
4:1, приводит к этиловому эфиру (Е)-5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3гидроксипент-4-еновой кислоты.
1
H-ЯМР (400 М Гц, CDCl3): 7,96 (d, 2J:8,4 Гц, 1Н), 7,60 (t, 2J:6,6 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (m,
Страница: 24
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2H), 7,25-7,15 (m, 4H), 6,61 (d, 2J:16,3 Гц, 1Н), 5,65 (dd, 2J:16,2, 5,7 Гц, 1Н), 4,57-4,51
(m, 1H), 4,17 (q, 2J:7,1 Гц, 2H), 3,10 (br s, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,36 (t, 2J:9,4 Гц, 2H),
1,41-1,25 (m, 2H), 1,29 (t, 2J:7,2 Гц, 3Н), 1,04 (dd. 2J:8,1 Гц, 2H).
13
С ЯМР (100 М Гц, CDCl3): 172,2, 163,6, 161,1, 160,7, 146,9, 144,4, 138,2, 133,4,
132,0, 131,9, 131,9, 131,8, 129,0, 128,9, 126,5, 126,1, 125,5, 115,5, 115,3, 68,8,
41,1, 16,1, 14,2, 10,4, 10,3. МС 405,47.
Литература по приготовлению катализатора: K.-J.Haack, S.Hashiguchi, A.Fujii,
T.Ikariya, R.Noyori, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, cc.285-288, 1997.
д) трет-Бутиловый эфир (E)-(S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты
К раствору диизопропиламина (0,93 г, 9,20 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл)
добавл ют в течение 10 мин при 0°С n-BuLi (5,55 мл, 8,88 ммоль 1,6 М раствора в
гексане). Через 30 мин раствор охлаждают до - 78°С и добавл ют трет-бутилацетат (1,03
г, 8,88 ммоль) в течение 10 мин. Через 30 мин выдерживани при -78°С полученный
раствор превращаетс в раствор этилового эфира (E)-5-[2-циклопропил-4-(4фторфенил)хинолин-3-ил]-3-гидроксипент-4-еновой кислоты (0,90 г, 2,22 ммоль) в ТГФ
(11 мл) при 0°С. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре (к.т.) и добавл ют
раствор NH4Cl (3 мл). Смесь выливают в воду (5 мл) и экстрагируют посредством МТБЭ
(50 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют,
концентрируют, а остаток очищают экспресс-хроматографией (гексан/МТБЭ, 5:1) с
получением кетоэфира, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (E)-(S)-7-[2циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты. МС
475,57.
е) трет-Бутиловый эфир (Е)-(3R,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты
К раствору кетоэфира, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (Е)-(S)-7-[2циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты (0,80
г, 1,68 ммоль), в ТГФ (20 мл) и МеОН (4 мл) при -78°С добавл ют диэтилметоксиборан (2,10
мл 1 М раствора в ТГФ, 2,096 ммоль). Через 1 ч добавл ют NaBH4 (0,127 г, 3,36 ммоль).
Спуст еще 3 ч при - 78°С добавл ют буфер с рН 7 (5 мл) с последующим добавлением
МеОН (6 мл). Через 10 мин медленно добавл ют раствор МеОН (6 мл) и 30% водн., Н2О2
(6 мл). Охлаждающую баню удал ют и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь
выливают в NaHCO3 (60 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3Ч50 мл).
Органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток
раствор ют в гор чем этилацетате (EtOAc) (10 мл), фильтруют и перемешивают в течение
12 ч при к.т.. В результате фильтровани получают диол, представл ющий собой третбутиловый (E)-(3R,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5дигидроксигепт-6-еновой кислоты. МС 477,58.
ж) трет-Бутиловый эфир (Е)-(3S,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты
К охлажденному (-35°С) раствору Ме4NHB(ОАс)3 (1,38 г, 5,26 ммоль) в MeCN/AcOH (15
мл, 1:1) добавл ют раствор кетоэфира, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (E)(S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой
кислоты (0,50 г, 1,05 ммоль), в CH3CN (2 мл). Смесь перемешивают при -35°С в течение 3
ч и при 0°С в течение 30 мин, а затем добавл ют раствор калий-натрий тартрата (10 мл).
Через 10 мин суспензию выливают в CH2Cl2 (30 мл) и осторожно добавл ют раствор
Na2СО3 (7 мл). Органический слой отдел ют, а водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2Ч50
мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют,
концентрируют и очищают остаток с помощью экспресс-хроматографии (гексан/МТБЭ, 1:1)
или кристаллизацией (EtOAc) с получением диола, представл ющего собой трет-бутиловый
эфир (E)-(3R,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6еновой кислоты. МС:477,58.
Страница: 25
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
з) Кальциева соль (E)-(3R,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5дигидроксигепт-6-еновой кислоты
К раствору диола, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (Е)-(3R,5S)-7-[2циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (1,0 г,
2,09 ммоль), в EtOH (5 мл) добавл ют водный раствор NaOH (10 мл, 1 М) и полученную
суспензию перемешивают до исчезновени сложного эфира. По окончании гидролиза
добавл ют водный раствор HCl (15 мл, 1 М) и растворитель удал ют под вакуумом. Затем
добавл ют CH2Cl2 (10 мл) и отдел ют органический слой. Водный слой экстрагируют с
помощью CH2Cl2 (2Ч30 мл) и объединенные органические экстракты упаривают под
вакуумом. Остаток раствор ют в Н2О (20 мл) и порци ми добавл ют раствор CaCl2 (8 мл,
0,1 М). Раствор реакции перемешивают в течение ночи и полученный осадок белого цвета
отфильтровывают с получением кальциевой соли (E)-(3R,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты. МС 880,98.
Получение исходного материала дл флувастатина
и) Этиловый эфир (Е)-5-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-3-оксопент-4еновой кислоты
Илид 3-оксо-4-(трифенилфосфоранилиден)бутаноат (5,0 г, 12,8 ммоль) раствор ют в
атмосфере аргона в 100 мл ацетонитрила. Добавл ют при интенсивном перемешивании 3(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-карбальдегид (4,2 г, 10,7 ммоль) п тью порци ми
и затем нагревают до кипени . Через 50 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной
температуры. Светло-коричневый растворитель упаривают, а остаток высушивают под
вакуумом с получением воскообразного масла коричневого цвета. После хроматографии на
силикагеле с использованием смеси гексан : этилацетат (4:1, об./об.) получают
этиловый эфир (Е)-5-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-3-оксопент-4-еновой
кислоты в виде масла желтого цвета. МС 393,46.
к) Этиловый эфир (Е)-(S)-5-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-3гидроксипент-4-еновой кислоты
Раствор этилового эфира (Е)-(S)-5-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-3оксопент-4-еновой кислоты (2,0 г, 5,08 ммоль), Ru[(1R,2R)-pTsNCH(C6H5)CH(C6H 5)NH2]Cl(? 6-p-кумен) (12,8 мг, 0,025 ммоль) и смеси НСООН (1,40 г,
30,5 ммоль) / NEt3 (1,23 г, 12,2 ммоль) нагревают в течение 21 ч в ДМФ (8,0 мл) при 50°С.
Затем раствор разбавл ют МТБЭ (5 мл) и нейтрализуют с помощью NaHCO3 (4 мл).
Стандартной водной обработкой с использованием раствора NaCl, экстрагированием с
помощью МТБЭ с последующим удалением растворител получают сырой продукт.
Хроматографи на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан-МТБЭ,
4:1, приводит к этиловому эфиру (Е)-(S)-5-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]3-гидроксипент-4-еновой кислоты. МС 395,48.
л) трет-Бутиловый эфир (Е)-(S)-7-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-5гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты
К раствору диизопропиламина (0,96 г, 9,53 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавл ют n-BuLi
(6,32 мл, 10,12 ммоль 1,6 М раствора в гексане) в течение 10 мин при 0°С. Через 30 мин
раствор охлаждают до - 78°С и добавл ют трет-бутилацетат (1,17 г, 10,12 ммоль) в
течение 10 мин. Спуст 30 мин перемешивани полученного раствора при -78°С он
превращаетс в раствор этилового эфира (E)-(S)-5-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Hиндол-2-ил]-3-гидроксипент-4-еновой кислоты (1,0 г, 2,53 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0°С.
Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре (к.т.) и добавл ют
раствор NH4Cl (3 мл). Смесь выливают в воду (5 мл) и экстрагируют МТБЭ (50 мл).
Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют,
концентрируют и остаток очищают при помощи экспресс-хроматографии (гексан/МТБЭ, 5:1)
с получением кетоэфира, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (E)-(S)-7-[2циклопропил]-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты. МС
465,57.
Страница: 26
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
м) трет-Бутиловый эфир (Е)-(3R,5S)-7-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты
К раствору кетоэфира, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (Е)-(S)-7-[3-(4фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты (1,0 г,
2,15 ммоль), в ТГФ (22 мл) и МеОН (4 мл) добавл ют при -78°С диэтилметоксиборан (2,70
мл, 2,682 ммоль 1 М раствора в ТГФ). Через 1 ч добавл ют NaBH4 (0,163 г, 4,30 ммоль),
а спуст еще 3 ч при - 78°С добавл ют буфер с рН 7 (6 мл) с последующим добавлением
МеОН (7 мл). Через 10 мин медленно добавл ют раствор МеОН (6 мл) и 30% водн. Н2О2
(6 мл), удал ют охлаждающую баню и раствор перемешивают в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь выливают в NaHCO3 (70 мл) и экстрагируют СН2Cl2 (3Ч50 мл).
Органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток
раствор ют в гор чем этилацетате (10 мл), фильтруют и перемешивают в течение 12 ч при
к.т. После фильтровани получают диол, представл ющий собой трет-бутиловый эфир (Е)(3R,5S)-7-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еновой
кислоты. МС 467,58.
н) трет-Бутиловый эфир (Е)-(3S,5S)-7-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]
-3,5 -дигидроксигепт-6-еновой кислоты
К охлажденному (-35°С) раствору Ме4NHB(ОАс)3 (1,38 г, 5,26 ммоль) в MeCN/AcOH (15
мл, 1:1) добавл ют раствор кетоэфира, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (Е)(S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой
кислоты (0,50 г, 1,07 ммоль), в СН3CN (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение
3 ч при -35°С и в течение 30 мин при 0°С, после чего добавл ют раствор калий-натрий
тартрата (10 мл). Через 10 мин суспензию выливают в CH2Cl2 (30 мл) и осторожно
добавл ют раствор Na2CO3 (7 мл). Органический слой отдел ют и водный слой
экстрагируют при помощи CH2Cl2 (2Ч50 мл). Объединенные органические экстракты
высушивают над Na2SO4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью
экспресс-хроматографии (гексан/МТБЭ, 1:1) или кристаллизацией (EtOAc) с получением
диола, представл ющего собой трет-бутиловый эфир (E)-(3S,5S)-7-[3-(4-фторфенил)-1изопропил-1H-индол-2-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты. МС 467,58.
о) Натрий (Е)-(3R,5S)-7-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]-3,5дигидроксигепт-6-еноат
К 30 г трет-бутилового эфира (Е)-(S)-7-[3-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-индол-2-ил]5-гидрокси-3-оксогепт-6-еновой кислоты в 150 мл этанола добавл ют при перемешивании
63 мл раствора гидроксида натри , поддержива температуру ниже 12°С. Раствор
перемешивают в течение 1 ч, смесь концентрируют при 25 мм рт.ст. и 45°С, затем
добавл ют 220 мл воды и перегон ют до объема кубового остатка 100 мл, после чего
добавл ют 280 мл воды и промывают раствор посредством 450 мл МТБЭ, разделенных на
3 порции. Водный слой концентрируют при 25 мм рт.ст. и 45°С до объема приблизительно200 мл, добавл ют 150 мл воды и прозрачный водный раствор подвергают лиофилизации в
течение 3 дней. МС 433,21.
Формула изобретени 1. Способ получени соединени формулы
45
50
или его соли, или его лактона,
где элемент
представл ет собой -CH2-CH2 или -СН=СН-, a R обозначает
циклический остаток, выбранный из группы, состо щей из остатков
Страница: 27
CL
RU 2 335 500 C2
;
;
5
10
;
;
;
15
20
;
;
25
30
,
35
40
отличающийс тем, что
(а) осуществл ют взаимодействие соединени формулы (IIa)
45
50
где R 1, R 2 и R 3 независимо друг от друга обозначают фенил, незамещенный или
замещенный одним или несколькими заместител ми, выбранными из группы, содержащей
С1-С7алкил, гидроксигруппу, С1-С7алкоксигруппу, С2-С8алканоилоксигруппу, галоген,
нитрогруппу, цианогруппу и CF3, а R 4 обозначает алифатический остаток, такой,
как С1-С7алкил, С2-C7алкенил или С2-С7алкинил, циклоалифатический остаток, такой,
Страница: 28
RU 2 335 500 C2
5
как С3-С8циклоалкил или С3-С8циклоалкенил, арилалифатический остаток, такой, как
фенил-C1-С7алкил, фенил-С2-С7алкенил или фенил-С2-С7алкинил, или ароматический
остаток, который обозначает карбоциклический или гетероциклический ароматический
остаток, например фенил, или 5- или 6-членный моноциклический остаток, который
содержит до четырех одинаковых или разных гетероатомов, таких, как атомы азота,
кислорода или серы,
с соединением формулы R-CH(=O) (IIb), где R обозначает циклический остаток;
(б) восстанавливают полученное соединение формулы (IIc)
10
15
где R и R 4 имеют значени , определенные выше,
в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, состо щей из
соединений формул (IId) и (IId')
,
,
20
25
30
35
где М обозначает Ru, Rh, Ir, Fe, Co или Ni;
L1 обозначает водород;
L2 обозначает арил или арилалифатический остаток;
R 5 обозначает алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическийалифатический, арильный или арилалифатический остаток, который в каждом случае
может быть св зан с полимером;
каждый из остатков R 8 и R 9 обозначает фенил или R 8 и R 9 совместно с атомом
углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексановое или циклопентановое
кольцо; и
причем любой ароматический остаток соединени формулы (IId) или (IId') вл етс незамещенным или замещенным; и
(в) конденсируют полученное соединение формулы (IIe)
40
где R и R 4 имеют значени , определенные выше,
с соединением формулы (IIf)
45
в котором R 16 обозначает алифатический остаток;
(г) восстанавливают полученное соединение формулы (IIg)
50
в котором R и R 16 имеют значени , определенные выше;
Страница: 29
RU 2 335 500 C2
(д) гидролизуют полученное соединение формулы (IIh)
5
10
в котором R и R 16 имеют значени , определенные выше, и
(е) выдел ют полученное соединение формулы (I) или его соль,
и, при необходимости, превращают полученную свободную кислоту формулы (I) в ее
соль, либо превращают полученное соединение формулы (I), в котором элемент
обозначает -СН=СН-, в соединение формулы (I), в котором
элемент
15
обозначает -CH2-СН2-.
2. Способ по п.1, в котором используют соединение формул (IIa), (IIc), (IIe), (IIg)
и (IIh), где R 4 или R 16, соответственно, представл ют собой С1-С4алкил, прежде всего,
метил или этил, либо наиболее предпочтительно трет-бутил.
3. Способ получени соединени формулы (IIe)
20
в котором R и R 4 имеют значени , определенные в п.1,
отличающийс тем, что восстанавливают полученное соединение формулы (IIc)
25
30
в котором R и R 4 имеют значени , определенные в п.1,
в присутствии восстанавливающего агента формулы
,
,
35
40
где М, L1, L2, R 8 и R 9 имеют значени , определенные в п.1, а R 5 обозначает группу
формулы
,
,
,
,
45
50
Страница: 30
RU 2 335 500 C2
,
,
,
,
,
5
10
,
,
,
15
или
20
25
30
где n означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
X обозначает О или S;
R 10 представл ет собой полистирол;
R 11 представл ет собой силикагель;
R 12 представл ет собой поперечно сшитый полистирол;
R 13 представл ет собой полиэтиленгликоль;
R 14 обозначает C1-С6алкил; а
m означает 1, 2 или 3.
4. Соединение формулы (IId)
35
40
45
в котором L1 обозначает водород, L2 обозначает 4-изопропилфенил, R5 обозначает
толил и R 8 и R 9 обозначают фенил.
50
Страница: 31
аток может быть монозамещенным
такой группой, как NH2, ОН, SO3Н, СНО, или дизамещенным такими группами, как ОН или
СНО и SO3Н.
Любой ароматический остаток предпочтительно вл етс незамещенным или
замещенным, например, одним или несколькими, в частности двум или трем остатками,
такими как выбранные из группы, содержащей С1-С7алкил,
гидроксигруппу, С1-С7алкоксигруппу, С2-С8алканоилоксигруппу, галоген, нитрогруппу,
цианогруппу и CF3.
Полимеры могут быть представлены полистиролами (ПС), поперечно сшитыми
ПС(ПСПС), полиэтиленгликолем (ПЭГ) или остатком силикагел (Si). В качестве примеров
можно привести NH-R 15, где R 15 обозначает С(O)(СН2)n-ПС или С(O)NH(СН2)n-ПС, и -OSi-(R 14)2(CH2)n R 16, где n означает целое число от 1 до 7, R 14 обозначает С1-С6алкил,
напримерэтил, а R 16 обозначает ПС, ПСПС, ПЭГ или Si (полученные от фирмы Aldrich,
Швейцари ).
В общих формулах формул (IId), (IId'), (IId''), (IId'''), (IId''''), (IId'''''),
(IId'''''') или (IId''''''') следующие значени вл ютс предпочтительными
независимо, совместно или в любых комбинаци х либо субкомбинаци х:
М представл ет собой Ru, Rh, Ir, предпочтительно Ru,
L2 представл ет собой изопропилметилбензол, бензол, гексаметилбензол, мезитилен,
предпочтительно изопропилметилбензол,
R 5 представл ет собой 2- или 3-, или 4-пиридил, 4-хлор-4-феноксифенил, 4феноксифенил, 5-диметил(или этил)амино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-, 3-, 4нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-,3- или 4-гидроксифенил,
Страница: 13
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
толил, фенантрил, бензо[1,3]диоксол, диметил(нафталин-1-ил)амин, от моно- до тристрифторметилфенил, хризенил, периленил или пиренил, либо 2-фенилэтен.
Каждый из R 6 и R 7 независимо представл ет собой фенил, 4-метилфенил или 3,5диметилфенил, предпочтительно фенил.
Каждый из R 8 и R 9 представл ет собой фенил или циклогексил, либо замещенный
фенил, предпочтительно фенил.
Предпочтительный галоген представлен хлором.
Предпочтительный R 15 обозначает водород.
L1 определен выше.
В предпочтительном аспекте изобретени предложен способ получени соединени формулы I'a или I'b.
Реакции, описанные выше или далее в вариантах осуществлени , провод т, например, в
отсутствие или обычно в присутствии подход щего растворител или разбавител , либо их
смеси, при необходимости реакции провод т с охлаждением, при комнатной температуре
или с нагреванием, например, в интервале температур от приблизительно -80°С до точки
кипени реакционной смеси, предпочтительно от приблизительно -10 до
приблизительно +200°С и, при необходимости, в закрытом сосуде, под давлением, в
атмосфере инертного газа и/или в безводных услови х.
Предпочтительно в способе, предлагаемом в насто щем изобретении, используют
соединени формул (IIa), (IIc), (IIe), (IIf), (IIg) и (IIh), где R 4 или R 16 соответственно
обозначает С1-С4алкил, предпочтительно метил или этил, либо наиболее предпочтительно
трет-бутил.
Стади (а)
На реакционной стадии (а) взаимодействие соединени формулы (IIa) с соединением
формулы (IIb) провод т в подход щем инертном растворителе, таком как нитрил, прежде
всего, ацетонитрил или пропионитрил, и в диапазоне температур, например, от -78°С до
точки кипени растворител , предпочтительно при температуре кипени растворител .
Стади (б)
Реакционна стади (б) представл ет собой асимметричное смещенное гидрирование, в
частности, с использованием хирального катализатора Ru(II) формулы (IId) и донора
водорода.
Стадию (б) осуществл ют в подход щем инертном растворителе, таком как простой
эфир, например тетрагидрофуран, сложный эфир, например этилацетат, нитрил, прежде
всего, ацетонитрил, формамид, прежде всего, диметилформамид, и в диапазоне
температур, например, от -78°С до точки кипени растворител , предпочтительно при
комнатной температуре.
Предпочтительные катализаторы представлены следующими соединени ми:
40
45
50
Страница: 14
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
где L1 представл ет собой водород, a L2 обозначает алифатический,
циклоалифатический-алифатический, арильный или арилалифатический остаток; Hal
обозначает галоген; R 5, R 6 и R 7 независимо друг от друга обозначают алифатический,
циклоалифатический, циклоалифатический-алифатический, арильный или
арилалифатический остаток, причем в каждом случае любой ароматический остаток
соединени формул (IId), (IId') и (IId'') вл етс незамещенным или замещенным.
Предпочтительными Ru (II)-содержащими катализаторами формулы (IId) вл ютс такие, в которых L1 обозначает водород и L2 обозначает изопропилфенил, а R 5 означает
толил.
Предпочтительным донором водорода вл етс , например, NEt3/H3PO2/H2O,
дифенилсилан/МеОН или система, содержаща 2-пропанол, 3-пентанол или наиболее
предпочтительно НООСН в присутствии амина, такого как триэтиламин, ДБУ (DBU - 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), или другие третичные амины. Донор водорода также
может быть использован в качестве инертного растворител , прежде всего, 2-пропанол и
наиболее предпочтительно НСООН. Альтернативным донором водорода вл етс 2пропанол в присутствии различных катализаторов и основани , например Ru[(1S,2S)-pTsNCH(С6H5)CH(С6H5)NH](? 6-p-кумен) и основание или in situ [Ru(? 6-p-кумен)Cl2]2 с
хиральным лигандом (R,R- или S,S-TsDPEN, аминоспирт) и основание. Предпочтительные
основани представлены трет-BuOK, КОН или изо-PrOK.
Предпочтительным донором водорода вл етс , например, система, содержаща НООСН в присутствии амина, такого как триэтиламин, или наиболее предпочтительно 2пропанол. Донор водорода также может быть использован в качестве инертного
растворител , прежде всего НСООН и наиболее предпочтительно 2-пропанол.
Стадию (б) также можно проводить посредством гидрировани водородом в присутствии
катализатора формулы (IId') или (IId''), (IId''), (IId'''), (IId''''), (IId'''''),
(IId'''''') или (IId''''''') соответственно. Подход щий инертный растворитель
представлен, например, простым эфиром, таким как ТГФ, сложным эфиром, таким как
этилацетат, или спиртом, таким как (С1-С4)спирт, например изопропанол.
Предпочтительный галоген представлен хлором.
Стади (в)
Стадию конденсации (в) осуществл ют в присутствии конденсирующей системы и
подход щего инертного растворител , такого как простой эфир, прежде всего ТГФ или
трет-бутиловый эфир, и в диапазоне температур от, например, -78°С до точки кипени растворител , предпочтительно при комнатной температуре.
Подход щей конденсирующей системой вл етс , например, основание, такое как алкан
щелочного металла, прежде всего бутиллитий, или гидрид, например, гидрид натри , или
их смесь. Особенно предпочтительным вл етс использование конденсирующей
системы - бутиллитий в присутствии диизопропиламина.
Стади (г)
Предпочтительный восстанавливающий агент представлен, например, гидридом,
например борогидридом щелочного металла, прежде всего борогидридом натри ,
предпочтительно в присутствии ди-(С1-С7алкил)С1-С7алкоксиборана, наиболее
предпочтительно диэтилметоксиборана.
Восстановление провод т в инертном растворителе, таком как простой эфир,
Страница: 15
RU 2 335 500 C2
5
10
15
предпочтительно в ТГФ при низких температурах, например от -78 до 0°С,
предпочтительно при -78°С. Дл разрушени соответствующего сложного эфира бороновой
кислоты реакционную смесь затем окисл ют окислителем, таким как пероксид, прежде
всего перекисью водорода. Окисление провод т в инертном растворителе, например в
простом эфире, предпочтительно ТГФ, в интервале температур, например, от 0°С до
точки кипени растворител , предпочтительно в интервале от 0 до 20°С.
Стади (д)
Стадию омылени (д) осуществл ют, например, обработкой сложного эфира формулы
(IIh) сильным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, предпочтительно NaOH
или Са(ОН)2, и подкислением полученной реакционной смеси.
Стади (е)
Стадию выделени (е) соединени формулы (I) осуществл ют в соответствии с
традиционными методами выделени , такими как кристаллизаци полученного соединени формулы (I) из реакционной смеси или посредством хроматографии реакционной смеси.
Под инертными растворител ми подразумевают те растворители, которые не вступают
во взаимодействие с реагирующими веществами.
Более того, насто щее изобретение относитс к новому соединению формулы (IIc).
Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы (IIc), в которых R
обозначает группу формулы
20
25
30
элемент
35
обозначает -СН=СН- и R 4 обозначает С1-С4алкоксигруппу, в
особенности метокси- или этокси-, или трет-бутоксигруппу.
Подобно этому, насто щее изобретение относитс к новому соединению формулы (IIc).
Особенно предпочтительными вл ютс соединени формулы (IIc), в которых R
обозначает группу формулы
40
45
элемент
50
обозначает -СН=СН- и R 4 обозначает С1-С4 алкоксигруппу, в
особенности метокси- или этокси-, или трет-бутоксигруппу.
Из уровн техники известно, что асимметрическое смещенное гидрирование с
использованием Ru(II)-содержащего катализатора (прежде всего, катализатора Нойори)
осуществл ют в отсутствие воды в атмосфере инертного газа. Удивительно, что стадию
смещенного гидрировани в соответствии с насто щим изобретением можно проводить в
системе растворителей, содержащей воду, и в отсутствие инертного газа. Это означает,
Страница: 16
RU 2 335 500 C2
5
10
15
что реакци хорошо проходит даже в том случае, если используемый растворитель
содержит воду (например, 3% по Карлу-Фишеру).
Более того, ввиду наличи этерифицированной карбоксильной группы соединение
формулы (IIc) могло бы быть также лигандом Ru(II)-содержащего катализатора.
Неожиданно было доказано, что соединение формулы (IIc) не образует лиганда к Ru(II)содержащему катализатору.
Известно, что хинолиновые фрагменты дезактивируют катализаторы гидрировани ,
особенно в случае получени соединени формулы (I), представл ющего собой
питавастатин. Специалист в данной области вполне мог бы ожидать, что хинолинова группа дезактивирует Ru-содержащий катализатор. Неожиданно было установлено, что
стади асимметричного смещенного гидрировани в соответствии с насто щим
изобретением успешно может быть проведена, мину дезактивацию катализатора формул
(IId), (IId'), (IId''), (IId'''), (IId''''), (IId'''''), (IId'''''') или (IId''''''').
Соответственно, насто щее изобретение относитс также к реакционной стадии (б), в
особенности с использованием Ru(II)-содержащего катализатора формул (IId), (IId') или
(IId'') соответственно
20
25
где М, L1, L2, R 8 и R 9 имеют значени , определенные выше, а R 5 обозначает группу
формулы
,
,
,
,
30
35
,
,
,
,
40
45
50
Страница: 17
,
,
RU 2 335 500 C2
,
,
или
5
10
15
20
где n означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
X обозначает О или S;
R 10 обозначает полистирол;
R 11 обозначает силикагель;
R 12 обозначает поперечно сшитый полистирол;
R 13 обозначает полиэтиленгликоль;
R 14 обозначает С1-С6алкил и
m означает 1, 2 или 3.
Предпочтительными вл ютс следующие соединени формулы (IId), (IId'), (IId'''''')
или (IId''''''), в которых L1, L2 и R 5 имеют значени , определенные выше:
,
25
30
,
35
Соединени формулы (IId), (IId'), (IId'''''') или (IId'''''') могут быть получены
традиционным способом при взаимодействии соединени формулы VII
40
45
50
где R 5, R 8 и R 9 определены выше, с [MCl2(р-кумен)]2.
Гидрирование можно проводить в подход щем инертном растворителе, таком как
простой эфир, например ТГФ, сложный эфир, например, этилацетат, галогенированный
растворитель, например метиленхлорид, суперкритический СО2, ионные жидкости,
нитрил, прежде всего ацетонитрил, амид, например диметилформамид или
Страница: 18
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
диметилацетамид, и в диапазоне температур, например, от -78°С до точки кипени растворител , предпочтительно при комнатной температуре.
Предпочтительными катализаторами формулы (IId) вл ютс те, в которых L1
обозначает водород и L2 обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двум , трем ,
четырьм или п тью алкильными остатками, в особенности одновременно изопропилом,
такой как 4-изопропилфенил, а R 5 обозначает фенил или фенил, замещенный одним,
двум , трем , четырьм или п тью алкильными остатками, прежде всего фенил, толил, 3,5диметилфенил или 2,3,4,5,6-пентаметилфенил. Особенно предпочтительным вл етс катализатор формулы (IId) или (Id'), в котором L1 обозначает водород, L2 обозначает
изопропилфенил, a R 5 обозначает толил.
Насто щее изобретение относитс также к предпочтительным катализаторам формулы
(IId), а именно к тем, в которых L1 обозначает водород и L2 обозначает фенил или фенил,
замещенный одним, двум , трем , четырьм или п тью алкильными остатками, в
особенности одновременно изопропилом, такой как изопропилфенил, а R 5 обозначает
остаток, выбранный из группы, содержащей остатки 2- или 3-, или 4-пиридила, 4-хлор-4феноксифенила, 4-феноксифенила, 5-диметиламино-1-нафтила, 5-нитро-1-нафтила, 2-, 3-,
4-нитрофенила, 4-винилфенила, 4-бифенилила, 2-фенилэтена и 9-антраценила.
Особенно предпочтительными вл ютс те катализаторы формулы (IId), в которых
лиганды L1 и L2 наход тс в S- или R-конфигурации и/или в которых соответствующие
фенильные кольца, присоединенные к 1,2-диаминоэтильному фрагменту, наход тс в R,Rконфигурации или S,S-конфигурации.
Предпочтительными катализаторами формулы (IId') и (IId''') вл ютс такие
катализаторы, в которых Hal в каждом случае обозначает хлор; R 6 и R 7 в каждом случае
обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С1-С7алкилами,
прежде всего 3,5-диметилфенил. Подобно этому насто щее изобретение относитс к
соответствующим соединени м формулы (IId'). Особенно предпочтительными вл ютс те
катализаторы формулы (IId'), в которых фрагмент BINAP имеет R- или S-конфигурацию.
Предпочтительными катализаторами формулы (IId'') и (IId'''') вл ютс такие
катализаторы, в которых Hal в каждом случае обозначает хлор; R 6 и R 7 в каждом случае
обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С1-С7алкилами,
прежде всего 3,5-диметилфенил. Подобно этому насто щее изобретение относитс к
соответствующим соединени м формулы (IId'''') и (IId'''''). Особенно
предпочтительными вл ютс те катализаторы формулы (IId'''') и (IId'''''), в которых
фрагмент BINAP имеет R- или S-конфигурацию. Наиболее предпочтительные
представлены соответствующими соединени ми формулы (IId''''') и (IId''''').
Подобно этому предпочтительными вл ютс соединени формулы
40
45
50
Точно также насто щее изобретение относитс к новым соединени м, например
исходным или промежуточным веществам соответственно, как описано в разделе
«Примеры осуществлени ».
Подобно этому насто щее изобретение относитс к конкретным продуктам, которые
получены непосредственно с помощью последовательно проведенных стадий за вленного
способа либо с помощью одной из стадий за вленного способа, прежде всего к
Страница: 19
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
соответствующим продуктам, которые наход тс преимущественно в энантиомерно чистой
форме.
Превращение кислоты формулы (I) в соль осуществл ют способом, который как таковой
известен.
Так, например, соль с основанием соединений формулы I получают обработкой
основанием. Соли можно превратить в свободные соединени обычным способом, а соли с
основанием могут быть превращены, например, обработкой подход щим кислым
веществом в свободную кислоту.
Превращение кислоты формулы (I) в соответствующий лактон формулы (Ia) или (Ib),
соответственно, осуществл ют в присутствии кислоты, предпочтительно минеральной
кислоты, в подход щем, например, протонном или апротонном растворителе, таком как
этанол или ацетонитрил. Превращение осуществл ют в температурном диапазоне,
завис щем от вида кислоты, например от -78°С до точки кипени растворител . Наиболее
предпочтительным вл етс использование Н3PO4 в ацетонитриле при 60°С.
Превращение лактона формулы (Ia) или (Ib) соответственно в соль кислоты формулы (I)
провод т, например, в смеси протонного растворител , такого как этанол, и воды с
использованием гидроксида щелочного металла, такого LiOH, NaOH или Са(ОН)2.
Альтернативно, лактон может быть гидролизован при использовании гидроксида щелочного
металла, такого LiOH, NaOH, и полученна соль может быть превращена в кальциевую
соль кислоты питавастатина посредством добавлени водного раствора CaCl2 в воде.
Вариант способа, соответствующего насто щему изобретению, включает
непосредственное образование лактона соединени формулы (I). Образование указанного
лактона может быть осуществлено обработкой соединени формулы (I) или (IIh) кислотой,
например минеральной кислотой, предпочтительно Н3PO4.
Превращение полученного соединени формулы (I), где элемент
обозначает -СН=СН-, в соединение формулы (I), в котором
элемент
30
35
40
обозначает -СН2-СН2-, осуществл ют посредством селективного
гидрировани двойной св зи -СН=СН-, прежде всего, с помощью соответствующего
восстанавливающего агента, например, каталитическим гидрированием в присутствии
катализатора гидрировани , например рутениевого катализатора, такого как (Ru(cod)(nu3-(2-метилалил))2, восстановлением водородом в присутствии катализатора гидрировани или гидридом, например, гидридом, который при необходимости может представл ть собой
комплекс, такой как гидрид, образованный элементами 1-й и 3-й основных групп
периодической таблицы элементов, например, борогидрид или алюмогидрид, например,
борогидрид лити или алюмогидрид лити , диизобутилалюмогидрид (может потребоватьс дополнительна стади восстановлени с использованием цианоборогидрида щелочного
металла, такого как цианоборогидрид натри ), а также диборан.
Вместо превращени полученного соединени формулы (I), где элемент
обозначает -СН=СН-, в соединение формулы (I), в котором элемент
45
обозначает -СН2-СН2-, можно провести гидрирование двойной св зи -СН=СН- с помощью
соединений формул (IIe), (IIg) или (IIh) соответственно, например, в дополнение к
реакционным стади м (в), (г) или (д) соответственно.
Например, способ получени соединений формулы (I) и их солей может быть
проиллюстрирован с помощью следующей схемы реакций получени питавастатина:
50
Страница: 20
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
или
35
40
45
50
Страница: 21
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
Способ получени соединений формулы (I) и их солей, например, может быть
проиллюстрирован с помощью следующей схемы реакций получени флувастатина:
40
45
50
Страница: 22
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Примеры осуществлени Получение исходного материала дл питавастатина
Получение хлорида (3-этоксикарбонил-3-оксопропил)трифенилфосфони В соответствии с литературными данными: С.М.Moorhoff; J.C.S.Perkin Trans., т.I,
c.1987 (1997).
К раствору этил-4-хлорацетоацетата (16,46 г, 100 ммоль) в 50 мл безводного толуола
добавл ют трифенилфосфин (26,25 г, 100 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной
температуре (к.т.) и перемешивают в течение 4 дней. Суспензию фильтруют и промывают
толуолом 3Ч30 мл. Бесцветные кристаллы сушат под вакуумом и получают хлорид (3этоксикарбонил-3-оксопропил)трифенилфосфони . МС: 426,88.
Пример 1
а) Получение этил-3-оксо-4-(трифенилфосфоранилиден)бутаноата
К раствору хлорида (3-этоксикарбонил-3-оксопропил)трифенилфосфони (11 г, 25,77
ммоль) в 100 мл дихлорметана в течение 30 минут (мин) при интенсивном перемешивании
добавл ют карбонат натри (3,38 г, 27,36 ммоль) в 100 мл воды при комнатной
температуре и перемешивают в течение 4 часов (ч). Органическую фазу желтого цвета
отдел ют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульфатом натри .
Растворитель упаривают и масл нистый остаток высушивают под вакуумом, чтобы
сохранить воскообразную массу. После добавлени диэтилового эфира воск
кристаллизуетс с образованием кристаллов светло-желтого цвета 3-оксо-4(трифенилфосфоранилиден)бутаноата. МС 390,43.
1
Н-ЯМР (CDCl3, 400М Гц):
Страница: 23
RU 2 335 500 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
?=7,56 (m, 6H, орто Н-фенил), 7,44 (m, 3Н, пара Н-фенил), 7,35 (m, 6H, мета Нфенил), 4,08 (q, 2Н, OCH2СН3), 3,72 (d, 1Н, Н-4), 3,26 (d, 2H, Н-2), 1,17 (t, 3H, ОСН2СН3).
б) Этиловый эфир 5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-оксопент-4-еновой
кислоты
Илид 3-оксо-4-(трифенилфосфоранилиден)бутаноат (4,82 г, 12,36 ммоль) раствор ют в
атмосфере аргона в 100 мл ацетонитрила. Добавл ют п тью порци ми при интенсивном
перемешивании 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегид (3 г, 10,3 ммоль) и
затем нагревают с обратным холодильником до кипени . Через 50 ч реакционную смесь
охлаждают до комнатной температуры. Растворитель светло-коричневого цвета упаривают
и остаток высушивают под вакуумом с получением воскообразного коричневого масла.
Хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси
гексан :этилацетат (4:1, об./об.) получают этиловый эфир 5-[2-циклопропил-4-(4фторфенил)хинолин-3-ил]-3-оксопент-4-еновой кислоты в виде желтого масла. МС 403,45.
в) Рацемат этилового эфира 5-[2-пиклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3гидроксипент-4-еновой кислоты
Этиловый эфир 5-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-оксопент-4-еновой
кислоты (85,8 мг, 0,21 ммоль) раствор ют в 10 мл этанола в атмосфере аргона и
охлаждают до -15°С. Борогидрид натри (8,58 мг, 0,22 ммоль) добавл ют при интенсивном
перемешивании. В процессе реакции цвет смеси становитс бледно-желтым. Через 3 ч
температура реакционной смеси дос?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
913 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа