close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2336264

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 336 264
(13)
C1
(51) МПК
C07C 213/06
C07C 217/48
(2006.01)
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2007106641/04, 21.02.2007
(72) Автор(ы):
Мухина Надежда Алексеевна (RU),
Печенина Валентина Матвеевна (RU),
Шкрабова Людмила Васильевна (RU),
Люстик Алевтина Алексеевна (RU)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
21.02.2007
(45) Опубликовано: 20.10.2008 Бюл. № 29
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-3-(4-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКСИ)-
2 3 3 6 2 6 4
R U
гидроксид
натри ,
равном
1:2,3-2,5:8-10,
соответственно, в среде диметилацетамида.
Предпочтительно
процесс
провод т
при
температуре 120-125°С в течение 6 час. Целевой
продукт экстрагируют толуолом, из которого при
обработке концентрированной сол ной кислотой
выдел ют гидрохлорид флуоксетина. Т.пл. 155 °С
(ацетон).
Способ
позвол ет
использовать
доступное сырье и упрощает выделение целевого
продукта. Способ пригоден дл промышленного
использовани в услови х производства
фармакопейного гидрохлорида флуоксетина.
Страница: 1
RU
C 1
C 1
ПРОПИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИДА
(57) Реферат:
Изобретение
относитс к
усовершенствованному способу получени Nметил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси) пропиламина
гидрохлорида,
известного
под
международным
непатентованным
названием
флуоксетин, примен емого в медицине в качестве
высокоэффективного психотропного препарата.
Флуоксетин получают взаимодействием 3-Nметиламино-1-фенил-1-пропанола
с
4хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида
натри при мольном соотношении 3-N-метиламино1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид:
2 3 3 6 2 6 4
Адрес дл переписки:
654034, Кемеровска обл., г. Новокузнецк, ш.
Кузнецкое, 1а, ООО "НК НИХФИ", директору
В.Ф.Демчуку
(73) Патентообладатель(и):
Общество с ограниченной ответственностью
"Новокузнецкий научно-исследовательский
химико-фармацевтический институт" (ООО "НК
НИХФИ") (RU)
R U
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US 5847214 A1, 08.12.1998. SU 1779244
A3, 30.11.1992.
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 336 264
(13)
C1
(51) Int. Cl.
C07C 213/06
C07C 217/48
(2006.01)
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2007106641/04, 21.02.2007
(72) Inventor(s):
Mukhina Nadezhda Alekseevna (RU),
Pechenina Valentina Matveevna (RU),
Shkrabova Ljudmila Vasil'evna (RU),
Ljustik Alevtina Alekseevna (RU)
(24) Effective date for property rights: 21.02.2007
(45) Date of publication: 20.10.2008 Bull. 29
(54) METHOD OF OBTAINING N-METHYL-3-PHENYL-3-(4-TRIFLUORINEMETHYLPHENOXY)-
2 3 3 6 2 6 4
sodium
hydroxide,
equal
1:2.3-2.5:8-10,
respectively,
in
dimethylacetamide
medium.
Preferably process is carried out at temperature
120-125°C during 6 hours. Target product is
extracted by toluol, from which by processing
with concentrated hydrochloric
acid, fluoxetin
hydrochloride is isolated. Melting point 155°C
(acetone).
Method
is
suitable
for
industrial
application
in
conditions
of
pharmacopical
fluoxetin hydrochloride production.
EFFECT: method allows to use available raw
material and simplifies isolation of target product.
R U
(57) Abstract:
FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: improved is method of obtaining Nmethyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy) propylamine hydrocloride, which is known under
international non-patented name fluoxetin, used
in medicine as highly efficient psychotropic
preparation. Fluoxetin is obtained by interaction
of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol with 4chlorine benzotrifluoride in presence of sodium
hydroxide with molar ratio 3-N-methylamino-1phenyl-1-propanol: 4-chlorinebenzotrifluoride:
Страница: 2
EN
C 1
C 1
PROPYLAMIN HYDROCHLORIDE
2 3 3 6 2 6 4
(73) Proprietor(s):
Obshchestvo s ogranichennoj otvetstvennost'ju
"Novokuznetskij nauchno-issledovatel'skij
khimiko-farmatsevticheskij institut" (OOO "NK
NIKhFI") (RU)
R U
Mail address:
654034, Kemerovskaja obl., g. Novokuznetsk,
sh. Kuznetskoe, 1a, OOO "NK NIKhFI",
direktoru V.F.Demchuku
RU 2 336 264 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Изобретение относитс к способу получени N-метил-3-фенил-3-(4трифторметилфенокси)-пропиламина гидрохлорида, известного под международным
непатентованным названием флуоксетин (I) и примен емого в медицине в качестве
высокоэффективного психотропного препарата.
Известен р д способов получени флуоксетина. В патенте США 4314081, МКИ 3 С07С
93/06; за влено 17.09.75; опубликовано 19.04.77 представлен способ получени флуоксетина, исходным веществом дл получени которого вл етс 3-Nдиметиламинопропиофенон (II). II восстанавливают дибораном 16 час в тетрагидрофуране.
Полученный 3-N-диметиламино-1-фенил-1-пропанол кип т т с тионилхлоридом 5 час в
хлороформе. Хлороформ упаривают в вакууме, образующеес хлорпроизводное кип т т 5
дней с 4-трифторметилфенолом в метаноле в присутствии гидроксида натри . Выделенный
из эфирного экстракта 3-N-диметил-3-фенил-(4-трифторметилфенокси)-пропиламин
деметилируют бромцианом в бензоле в атмосфере азота в течение 16 час. Полученный Nметил-N-циано-3-фенил-(4-трифторметилфенокси)пропиламин кип т т 20 час при 130°C в
этиленгликоле в присутствии гидроксида кали . Основание флуоксетина экстрагируют
эфиром, из экстракта выдел ют флуоксетин в виде оксалата. Выход не указан.
Этот способ вл етс многостадийным и отличаетс длительным временем и крайне
жесткими услови ми проведени реакций, использованием высокотоксичных бромциана,
диборана и легковоспламен ющегос растворител - эфира; коммерческой
недоступностью, дороговизной 4-трифторметилфенола.
В патенте РФ 2173679, МПК 7 С07С 213/08, 217/44; за влено 10.09.1997; опубликовано
20.09.2001] описан способ получени флуоксетина, заключающийс в том, что 3-Nдиметил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламин нагревают с
этилхлорформиатом при температуре 90°С (3-8) час в толуоле и/или ксилоле до
прекращени выделени газообразного хлористого метила. Полученное в органической
фазе производное уретана подвергают гидролизу и декарбоксилированию гидроксидом
щелочного металла в присутствии воды и/или н-бутанола при кипении в течение (3-8)
час. Органическую фазу промывают водой, высушивают. Гидрохлорид флуоксетина
получают обработкой реакционной массы хлористым водородом в этилацетате. Выход от
(78 до 88)%.
Недостатки этого способа заключаютс в том, что используют этилхлорформиат,
обладающий сильным раздражающим действием на верхние дыхательные пути (уже 0,005
мг/л резко раздражающа концентраци ); берут его в избытке; продолжительное врем в
атмосферу выдел етс хлористый метил (ПДК 5 мг/м 3), относ щийс к токсичным
веществам; при деметилировании, гидролизе и декарбоксилировании образуютс побочные продукты; процесс требует отдельной стадии насыщени этилацетата хлористым
водородом.
В патенте Великобритании 2060618, МКИ 3 С07С 93/14; за влено 05.09.80; опубликовано
07.05.81 описано получение флуоксетина взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1пропанола с 4-фторбензотрифторидом в диметилсульфоксиде в присутствии суспензии
гидрида натри в масле. По окончании реакции массу разбавл ют водой и экстрагируют
эфиром, эфирный экстракт высушивают и удал ют эфир при пониженном давлении,
остаток снова раствор ют в эфире и обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым
водородом. Выход технического гидрохлорида флуоксетина 62,6%. Т.пл. 153-154°С.
Этот способ имеет р д недостатков: используют в качестве реагента гидрид натри ,
который может взрыватьс , особенно при контакте с влагой, а это значит, что реакци должна осуществл тьс при полностью «сухих» услови х, которые очень трудно достичь в
производственных масштабах; примен ют в качестве экстрагента легковоспламен ющийс растворитель - эфир; процесс требует отдельной стадии насыщени эфира хлористым
водородом; сравнительно небольшой выход технического флуоксетина гидрохлорида.
В патенте РФ 1779244, МКИ 5 С07С 271/64; за влено 02.03.90; опубликовано 30.11.93
представлен способ получени флуоксетина взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1пропанола в атмосфере азота с 4-хлорбензотрифторидом в N-метилпирролидоне в
Страница: 3
DE
RU 2 336 264 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
присутствии трет-бутилата кали и йодида кали при 80°С в течение часа. Реакционную
массу разбавл ют водой и целевой продукт экстрагируют толуолом. Толуольный раствор
сушат и упаривают досуха. Выход основани флуоксетина 90%.
Недостатки способа: применение трет-бутилата кали , труднодоступного и опасного
реагента при использовании его в услови х производства. Работу с ним необходимо
проводить в «сухой» инертной атмосфере, трет-бутилат кали разъедает кожу и слизистые
оболочки, вступает в экзотермическую реакцию с кислородом воздуха, что небезопасно в
пожарном отношении.
В патенте США 5225585, МКИ 5 С07С 209/08, С07С 271/22; за влено 18.08.92;
опубликовано 06.07.93; аналог: за вка ЕПВ 0529842, МКИ 6 С07С 213/06; за влено
06.08.92; опубликовано 03.03.93 описан способ получени флуоксетина, заключающийс в
том, что 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол взаимодействует с 4-хлорбензотрифторидом
в смеси диметилацетамид-толуол в присутствии гидрида натри при 115°С в течение
часа. Толуольный слой отдел ют, высушивают и обрабатывают газообразным хлористым
водородом. Процесс провод т при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидрид натри , равном 1:1,16:2,65.
Выход технического флуоксетина 86%.
Недостатки способа: использование гидрида натри , представл ющего опасность при
работе в производственных услови х; выделение водорода; процесс требует отдельной
стадии получени газообразного хлористого водорода.
Наиболее близким по технической сущности вл етс способ получени флуоксетина,
описанный в патенте США 5847214, С07С 213/08, С07С 213/00; за влено 07.07.1997 г.;
опубликовано 12.08.1998 г.), заключающийс в том, что 1-фенил-3-(N-метиламино)пропан1-ол взаимодействует с 1-хлор-4-трифторметилбензолом в присутствии гидроксида
щелочного металла в среде дипол рных апротонных растворителей, а именно: Nметилпирролидона, 1-формилпиперидина, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1,3-диметил-2имидазолидинона при мольном соотношении гидоксида к исходному аминосоединению 2,5:
1, температуре (80-110)°С в течение 2-15 час, с выделением продукта экстракцией
толуолом с последующей обработкой, при необходимости, концентрированной сол ной
кислотой.
Недостатки способа:
- в качестве растворителей выбраны дорогосто щие, дефицитные циклические амиды
(лактамы), которые из-за угловых напр жений в цикле гидролизуютс легче и быстрее,
чем N, N-дизамещенные амиды алифатического р да. Риск раскрыти цикла упом нутых
лактамов будет возрастать при проведении процесса в производственных масштабах;
- услови проведени процесса получени и выделени продукта сложны и длительны:
многократный нагрев и охлаждение реакционной массы, необходимость применени азота,
глубокого вакуума, легковоспламен ющейс жидкости - н-гексана.
Задачей насто щего изобретени вл етс разработка пригодного дл промышленного
использовани способа получени флуоксетина.
Поставленна задача решаетс за вл емым способом, заключающимс в том, что
флуоксетин получают взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида натри в диметилацетамиде при
температуре 120-125°С при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4хлорбензотрифторид: гидроксид натри , равном 1:2,3ч2,5:8ч10 соответственно,
реакционную массу обрабатывают водой, целевой продукт экстрагируют толуолом,
толуольный раствор обрабатывают концентрированной сол ной кислотой, охлаждают и
осадок отфильтровывают.
Получают гидрохлорид флуоксетина. Выход (87,5-90)%. После перекристаллизации из
ацетона получают фармакопейный флуоксетин. Т.пл. 154-155°С.
Возможность получени фармакопейного гидрохлорида флуоксетина с приемлемым
выходом и качеством по предлагаемому изобретению не вытекает с очевидностью из
существующего уровн техники. Известно, что трифторметильна группа гидролизуетс в
Страница: 4
RU 2 336 264 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
щелочной среде с образованием карбоксигруппы. Например, согласно J.Am. Chem. Soc 69,
2346 (1947) реакци пара-трифторметилфенола и гидроксида натри дает
парагидроксибензойную кислоту.
Процесс получени флуоксетина включает в себ три процесса:
образование Na-енол та формулы С6Н5СН (ONa) CH2CH2NHCH3, его диссоциацию и
нуклеофильную реакцию замещени хлора в молекуле 4-хлорбензотрифторида енол тионом С6Н5СН(O -)СН2СН2NHCH3, котора протекает по типу SN2. Условием протекани и
ускорени такого рода реакций вл етс использование растворителей, способных к
специфической сольватации катионов, котора приводит к высвобождению аниона из
ионной пары.
В качестве растворител , хорошо сольватирующего, катионы был выбран N,Nдиметилацетамид. Однако при его использовании могли иметь место побочные процессы,
такие как замещение хлора в 4-хлорбензотрифториде на оксигруппу, а также разложение
енол т-иона, благодар его неустойчивости. С целью исключени и подавлени вышеупом нутых процессов были подобраны экспериментальным путем услови проведени процесса при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, 4хлорбензотрифторида и гидроксида натри 1:2,3ч2,5:8ч10.
Подобранные экспериментальным путем услови проведени процесса и соотношени реагентов позвол ют получать флуоксетин гидрохлорид за вленным способом хорошего
качества с выходом (87,5-90)%.
Способ пригоден дл использовани в промышленности.
Изменение соотношени реагентов, например уменьшение количества 4хлорбензотрифторида (пример 4) или гидроксида натри (пример 5) приводит к снижению
выхода целевого продукта на (10-20)%.
Дл лучшего понимани изобретени предлагаютс следующие примеры конкретного
выполнени .
Пример 1.
В круглодонную четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным
холодильником, загружают 350 мл диметилацетамида, 44,72 г (0,268 моль) 3-Nметиламино-1-фенил-1-пропанола. Перемешивают до полного растворени , после чего
загружают 91 мл, 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида и 108,83 г (2,68 моль)
гидроксида натри .
Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид:
гидроксид натри равно 1:2,5:10.
При интенсивном размешивании массу нагревают до 120°С и дают выдержку 6 час.
По окончании выдержки массу охлаждают до 80°С и загружают 550 мл воды и 350 мл
толуола, перемешивают и охлаждают до комнатной температуры. Получают двухслойную
массу светло-коричневого цвета, которую перенос т на делительную воронку, и раздел ют
слои. Нижний водно-солевой слой промывают толуолом (80 мл).
Толуольный раствор основани флуоксетина (вместе с толуольными промывками водносолевого сло ) перенос т из колбы в делительную воронку и промывают 10% раствором
бикарбоната натри (100 мл) и 20% раствором хлористого натри (100 мл).
К промытому толуольному раствору основани флуоксетина медленно прикапывают
концентрированную сол ную кислоту до рН 1. По окончании прикапывани сол ной
кислоты реакционную массу охлаждают до 6°С и дают выдержку 5 час. Суспензию
гидрохлорида флуоксетина фильтруют, осадок промывают 40 мл толуола и
высушивают.Получают 83,4 г белого кристаллического гидрохлорида флуоксетина. Выход
90%.
Гидрохлорид флуоксетина перекристаллизовывают из ацетона с получением
фармакопейного продукта. Т.пл. 155°С.
Пример 2.
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г
(0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 111,17 г
Страница: 5
RU 2 336 264 C1
5
10
15
20
25
30
35
(0,616 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 87,3 г (2,14 моль) гидроксида
натри . Получают 81,1 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 87,5%. Т.пл. 154°С. Мольное
соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид
натри равно 1:2,3:8.
Пример 3.
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г
(0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 122,14 г
(0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 87,3 г (2,14 моль) гидроксида
натри . Получают 82,03 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 88,5%. Т.пл. 155°С. Мольное
соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид
натри равно 1:2,5:8.
Пример 4.
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г
(0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 87,86 г
(0,482 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 108,83 г (2,68 моль) гидроксида
натри . Получают 71,36 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 77%. Мольное соотношение 3N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натри равно 1:1,8:
10.
Пример 5.
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г
(0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 122,14 г
(0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 65,30 г (1,608 моль) гидроксида натри .
Получают 64,87 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 70%.
Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид:
гидроксид натри равно 1:2,5:6.
Таким образом, разработанный способ, использующий доступное сырье, пригоден дл получени в услови х производства фармакопейного гидрохлорида флуоксетина.
Формула изобретени Способ получени N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламина
гидрохлорида взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида натри в амидном растворителе при
нагревании, с выделением получаемого продукта экстракцией толуолом и последующей
его обработкой концентрированной сол ной кислотой, отличающийс тем, что в качестве
растворител используют диметилацетамид при мольном соотношении 3-N-метиламино-1фенил-1-пропанола, 4-хлорбензотрифторида и гидроксида натри 1:2,3-2,5:8-10.
40
45
50
Страница: 6
CL
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
80 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа