close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2336865

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 336 865
(13)
C2
(51) МПК
A61K 9/54
A61K 9/58
A61P 1/04
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2005102838/15, 04.07.2003
(72) Автор(ы):
СПИРЗ Кристофер Дж. (GB),
МОЙР Питер (IE),
УИЛЛЬЯМС Ричард (CH),
КЛАРК Майкл (GB)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
04.07.2003
(73) Патентообладатель(и):
ТЕМРЕЛ ЛИМИТЕД (GB)
R U
(30) Конвенционный приоритет:
05.07.2002 GB 0215656.0
05.07.2002 GB 0215657.8
(43) Дата публикации за вки: 10.08.2005
2 3 3 6 8 6 5
(45) Опубликовано: 27.10.2008 Бюл. № 30
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US 5260069 A, 09.11.1993. WO 02/36099
A1, 10.05.2002. RU 2000101021 A, 27.10.2001.
RU 2113220 С1, 20.06.1998.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
07.02.2005
2 3 3 6 8 6 5
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 2004/004696 (15.01.2004)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
GB 03/02911 (04.07.2003)
Адрес дл переписки:
129090, Москва, ул. Б.Спасска , 25, стр.3,
ООО "Юридическа фирма Городисский и
Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517
(54) КОМПОЗИЦИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
(57) Реферат:
Насто щее изобретение относитс к медицине
и раскрывает улучшенную композицию дл контрол профил высвобождени активного
соединени на прот жении кишечного тракта,
включающую
частицы,
особенно
гранулы,
содержащие
активное
соединение,
которые
покрыты покрывающим материалом, растворение
которого
зависит
от
величины
рН,
или
полиметакрилатным
материалом,
растворение
которого, предпочтительно, зависит от величины
рН, определенной толщины, в зависимости от
желательных места и скорости высвобождени активного соединени . В предпочтительных
композици х, два или более множества частиц, в
которых частицы каждого множества покрыты
покрывающим материалом, растворение которого
зависит от величины рН, или полиметакрилатным
материалом, различной толщины по сравнению с
частицами каждого другого множества, содержатс в капсуле с энтеросолюбильным покрытием и
обеспечивают
высвобождение
активного
соединени в различных желательных участках
кишечного тракта. 2 н. и 26 з.п. ф-лы, 7 ил.
Страница: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 336 865
(13)
C2
(51) Int. Cl.
A61K 9/54
A61K 9/58
A61P 1/04
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2005102838/15, 04.07.2003
(72) Inventor(s):
SPIRZ Kristofer Dzh. (GB),
MOJR Piter (IE),
UILL'JaMS Richard (CH),
KLARK Majkl (GB)
(24) Effective date for property rights: 04.07.2003
(73) Proprietor(s):
TEMREL LIMITED (GB)
(43) Application published: 10.08.2005
R U
(30) Priority:
05.07.2002 GB 0215656.0
05.07.2002 GB 0215657.8
(45) Date of publication: 27.10.2008 Bull. 30
2 3 3 6 8 6 5
(85) Commencement of national phase: 07.02.2005
(86) PCT application:
GB 03/02911 (04.07.2003)
Mail address:
129090, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. № 517
C 2
C 2
(87) PCT publication:
WO 2004/004696 (15.01.2004)
(57) Abstract:
FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention discovers improved
composition
for
profile
control
of
active
compound release through the digestive tract,
including
particles,
especially
granules,
containing the active compounds. They are covered
with coating material, solution of which depends
on pH value, or polymethacrylate material,
solution of which, for preference, depends on pH
value, the definite thickness, desirable place
and speed of the active compound release. In
preferable compositions two or more particles, in
which particles of each multitude are covered
with the coating material, the solution which
depends on pH value, or polymethacrylate
material, of different thickness in comparison
with the particles of each other multitude, are
contained in capsules with enterosoluble coating
and provide the active substance release in
different desirable places of the digestive tract.
EFFECT: provision of active substance release
in desirable places of digestive tract.
28 cl, 7 dwg, 9 ex
R U
2 3 3 6 8 6 5
(54) COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
Страница: 2
EN
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Изобретение относитс к применению полиметакрилатных материалов, особенно тех из
них, у которых растворение зависит от рН, и других покрывающих материалов,
растворение которых зависит от рН, дл контрол высвобождени активного соединени в
кишечнике. Насто щее изобретение относитс также к применению преднизолона
метасульфобензоата (11,17-дигидрокси-21-[(3-сульфобензоил)окси]прегна-1,4-диен-3-20диона) и фармакологически приемлемых солей, особенно натриевой соли, при лечении
воспалительного заболевани кишечника и, особенно, болезни Крона.
В частности, изобретение раскрывает твердую фармацевтическую композицию,
имеющую два или более множеств содержащих активное соединение частиц, покрытых
полиметакрилатным материалом желаемой толщины, или другим покрывающим
материалом, растворение которого зависит от рН, дл контрол профил высвобождени активного соединени , такого как преднизолона метасульфобензоат. Оно раскрывает также
применение покрыти определенной толщины из полиметакрилатного материала или
другого покрывающего материала, растворение которого зависит от рН, дл контрол профил высвобождени активного соединени в кишечном тракте.
Если из контекста не сно, что используетс свободный сложный эфир, то термин
«преднизолона метасульфобензоат» используетс в насто щем описании дл обозначени фармакологически приемлемых солей преднизолона метасульфобензоата, а также
свободного сложного эфира.
Возможность контрол высвобождени активного соединени в желудочно-кишечном
тракте вл етс желательной. Некоторые состо ни требуют локального лечени кишечника, и, если лекарственные средства, использующиес дл указанной цели,
всасываютс системно, могут наблюдатьс проблематичные побочные эффекты. В других
ситуаци х кислотные услови в желудке могут разрушать некоторые активные соединени ,
особенно пептиды и белки, и было бы выгодным обеспечение носител дл их доставки в
участки кишечника, из которых они могут всасыватьс системно или в которых они могут
обеспечить свое терапевтическое воздействие. Также может быть выгодным в случае
некоторых активных соединений, особенно пептидов и белков, введение в конкретные
участки кишечника дл системного всасывани , которое может осуществл тьс в две или
более различных областей. Примерами вл ютс соединени , системное всасывание
которых зависит от расположени М-клеток или пейеровых бл шек.
В других ситуаци х желательным вл етс лишь введение активного соединени пациенту непрерывно в течение определенного периода времени с целью поддержани желаемой концентрации активного соединени в плазме крови, и композици с
контролируемым высвобождением дл перорального введени обеспечивает удобный и
эффективный способ достижени указанной цели.
Некоторые способы контролировани высвобождени активного соединени известны.
Например, обеспечение энтеросолюбильного покрыти на таблетке или капсуле с целью
обеспечени ее прохождени через желудок до разрушени в тонком кишечнике хорошо
известно. Также известно введение пациенту активного соединени в матриксе с
замедленным высвобождением. Другой известный способ заключаетс в изготовлении
производного активного соединени , например, производного глюкуроновой кислоты,
которое не будет расщепл тьс до тех пор, пока не вступит в контакт с соответствующим
кишечным ферментом, например, глюкуронидазой, высвобожда таким образом активное
соединение.
Особо предусматриваетс обеспечение композиции с контролируемым высвобождением
активных соединений при заболевани х кишечника, особенно тех из них, дл которых
будет благопри тным локальное воздействие, и подход щим примером вл етс воспалительное заболевание кишечника (IBD).
Воспалительное заболевание кишечника включает хронические неспецифические
воспалительные состо ни желудочно-кишечного тракта, двум главными формами
которых вл ютс болезнь Крона и неспецифический звенный колит.
Болезнь Крона может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, хот часто
Страница: 3
DE
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
она поражает тонкий кишечник, особенно, подвздошную кишку, и может также поражать
тощую кишку и любую часть ободочной кишки, включа пр мую кишку и, особенно, слепую
кишку. Она характеризуетс утолщенными участками стенок желудочно-кишечного тракта, с
воспалением, распростран ющимс на все слои, глубоким изъ звлением и трещинами
слизистой оболочки. Пораженные области часто чередуютс с участками относительно
нормальной ткани.
Дл лечени случаев болезни Крона, поражающей ободочную кишку, используетс сульфасалазин, поскольку содержит 5-аминосалициловую кислоту в энтеросолюбильной
оболочке или в форме с замедленным высвобождением. Стероиды широко используютс дл лечени т желых случаев воспалени толстой кишки, особенно неспецифического
звенного колита и болезни Крона. Обычно их ввод т перорально или парентерально дл получени системного эффекта, или ректально с помощью клизмы, дл получени местного эффекта. Относительно высокие дозы стероидов требуютс дл лечени т желых
случаев воспалительного заболевани кишечника. Однако системное всасывание
вызывает серьезные побочные эффекты, и хот системное всасывание меньше при
ректальном введении, клизмы лечат только нижние отделы толстой кишки и пр мую кишку,
а их применение создает неудобства.
Стероидом, наиболее часто примен ющимс при пероральном лечении
воспалительного заболевани кишечника, вл етс преднизолон (17,21-дигидроксипрегна1,4-диен-3,11,20-трион) в форме свободного спирта или его сложного эфира, обычно
ацетата. Суточные дозы от 15 до 60 мг (рассчитанные как свободный спирт) требуютс дл лечени т желых случаев воспалительного заболевани кишечника, но всасывание в
указанных дозах вл етс вредным. Соответственно, существующее лечение
преднизолоном ограничено как по дозе, так и по продолжительности терапии.
Было предложено несколько способов и композиций дл нацеливани или контрол за
высвобождением активного соединени в кишечнике, часто дл лечени воспалительного
заболевани кишечника и болезни Крона.
US-A-4496553 относитс к пероральной фармацевтической композиции, включающей 5аминосалициловую кислоту (5-ASA), дл лечени звенного колита или болезни Крона.
Патент описывает таблетку с замедленным высвобождением, состо щую из гранул 5-ASA,
покрытых этилцеллюлозой и спрессованных с гранулами микрокристаллической
целлюлозы, тальком и стеаратом натри . Испытани на пациентах с илеостомией
показали, что 50% активного ингредиента из таблеток высвобождаетс в тонком
кишечнике. В патенте утверждаетс (колонка 6, строки 15-22), что высвобождение можно
контролировать варьированием одного или более размеров частиц гранулированного
активного ингредиента, толщиной и проницаемостью покрыти , самого активного
ингредиента и условий рН внутри частицы с покрытием.
ЕР-В-0097651 описывает композицию дл селективного введени 5-аминосалициловой
кислоты в толстый кишечник, включающую твердую дозированную форму дл перорального введени , содержащую активное соединение, с покрытием в виде сло толщиной от 60 до 150 микрометров из анионного полимера, который вл етс нерастворимым в желудочном соке и в кишечном соке при рН ниже 7, но раствор етс в
содержимом толстого кишечника, таким образом, что дозированна форма остаетс интактной, пока не достигнет толстой кишки.
ЕР-В-0572486 описывает фармацевтическую дозированную форму дл перорального
введени , котора включает множество гранул лекарственного средства, такого как 5аминосалицилова кислота, покрытых материалом, который раствор етс в кишечнике и
содержитс в капсуле, котора также покрыта материалом, который раствор етс в
кишечнике. Композици предназначена дл селективного введени лекарственного
средства в кишечник. Утверждаетс , что гранулы предпочтительно содержатс в капсуле с
энтеросолюбильным покрытием, котора высвобождает гранулы в тонком кишечнике, и что
гранулы имеют такое покрытие, которое остаетс по существу интактным до тех пор, пока
они не достигнут по крайней мере подвздошной кишки, и, предпочтительно, после чего
Страница: 4
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
обеспечивают замедленное высвобождение лекарственного средства в толстой кишке.
ЕР-А-0772443 описывает недезинтегрируемую твердую энтеросолюбильную
фармацевтическую композицию, включающую преднизолона метасульфобензоат,
относительно быстро раствор ющийс при рН 6,5 из матрикса-эксципиента, и
дозированные формы, содержащие гранулы данной композиции. Быстрое растворение
повышаетс при наличии реологического модифицирующего супердезинтегранта в
количестве по крайней мере 5 мас.%, но недостаточного дл того, чтобы вызвать
дезинтеграцию композиции. Утверждаетс , что композици может включать множество
таких гранул, которые могут иметь энтеросолюбильное покрытие, такое как ацетофталат
целлюлозы, или, предпочтительно, частично метилэтерифицированные полимеры
метакриловой кислоты, имеющие соотношение свободных кислотных групп и
сложноэфирных групп приблизительно 1:2, содержащихс в капсуле с энтеросолюбильным
покрытием из подход щего покрывающего материала. Покрывающий материал на гранулах
предпочтительно представл ет собой такой материал, который не раствор етс в
желудочных соках и кишечном соке при рН ниже 7, но раствор етс в кишечном соке более
дистальных отделов кишечника. Энтеросолюбильный покрывающий материал капсулы
выбран таким образом, чтобы защищать капсулу во врем прохождени через желудок.
Композици предназначена дл лечени болезни Крона.
ЕР-В-0502032 описывает композицию дл высвобождени активного соединени в
конкретной области - в толстой кишке, дл лечени заболеваний толстой кишки, таких
как неспецифический звенный колит и болезнь Крона. Среди прочих, активным
ингредиентом может вл тьс , например, преднизолон или 5-аминосалицилова кислота.
Композици включает активное соединение и аморфную амилозу, с наружным покрытием
из целлюлозы или акрилового полимерного материала. Активное соединение
предпочтительно покрыто стекловидной амилозой, котора имеет тенденцию не
деградироватьс до тех пор, пока не достигнет толстого кишечника, где ее атакуют
расщепл ющие амилозу ферменты, обеспечиваемые микробной флорой, имеющейс в
норме в толстом кишечнике. Композици дополнительно покрыта целлюлозой или
акриловым полимерным материалом, который усиливает свойство отсроченного
высвобождени композиции, покрытой амилозой. Скорость высвобождени активного
соединени из композиции после достижени ею толстой кишки можно контролировать
варьированием толщины внутреннего покрыти из амилозы. Утверждаетс , что возможным
также вл етс варьировать высвобождение в толстой кишке нанесением покрыти из
амилозы разной толщины на разные частицы активного соединени . Характеристики
высвобождени можно варьировать дополнительно сушкой, котора вли ет на размер пор
и проницаемость, или добавлением жирного или воскоподобного вещества дл замедлени проникновени воды. Предпочтительно, чтобы наружный покрывающий материал из
целлюлозы или акрилового полимера про вл л рН независимую деградацию.
WO-A-9921536 относитс к композиции с контролируемым высвобождением,
подход щей дл доставки активного ингредиента в толстый кишечник. Описываетс композици , котора включает шарики 5-аминосалициловой кислоты, содержащие также
микрокристаллическую целлюлозу и имеющие диаметры в пределах от 1,00 до 1,40 мм;
указанные шарики покрывают композицией амилозы/этилцеллюлозы в смешанном
растворителе (вода и смешиваемый с водой органический растворитель), хот вместо
этилцеллюлозы может быть акриловый полимер. Профили высвобождени изучали дл р да соотношений амилоза/этилцеллюлоза и толщины покрыти . Было установлено, что
покрыти с высокой долей этилцеллюлозы обеспечивали очень незначительное
высвобождение лекарственного средства, благодар отсутствию сквозных каналов в
амилозе через поверхность покрыти к дру гранулы, в то врем как покрытие с высокой
долей амилозы создавало пленки, структура которых была сбалансирована.
Соответственно, когда в покрыти х имелись более высокие концентрации амилозы,
примен ли более толстое покрытие, и результаты показали, что в указанных
обсто тельствах высвобождение активного соединени не должно иметь место ранее
Страница: 5
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
достижени толстой кишки.
ЕР-А-0264989 описывает фармацевтические композиции производных реина с
замедленным высвобождением. В частности, описываютс композиции, предназначенные
дл обеспечени уровней лекарственного средства в крови в течение периода времени до
24 часов от момента введени . Как можно видеть из примера 2 указанной ссылки, описана
обща концепци покрыти частиц материалом различной толщины (в примере ацетофталатом целлюлозы) с целью высвобождени лекарственного соединени с
различными скорост ми, таким образом, чтобы обеспечить замедленное высвобождение в
течение заранее определенного периода времени.
US-A-5529790 описывает фармацевтические композиции, которые обеспечивают
отсроченное и замедленное высвобождение лекарственного средства из композиции
посредством гидратируемого диффузионного барьерного покрыти . Задержка вл етс следствием скорости гидратации и толщины покрыти , а замедленное высвобождение
зависит от проницаемости и толщины покрыти . Диффузионный барьер предпочтительно
состоит из пленкообразующего материала, который не раствор етс в услови х кишечника,
и по крайней мере одной дополнительной добавки, котора контролирует скорость
гидратации и проницаемость диффузионного барьера. Предпочтительными
пленкообразующими полимерами вл ютс водные дисперсии полностью
этерифицированных акриловых смол (например, Eudragit NE30D), полностью
этерифицированных акриловых смол, содержащих боковые цепи из четвертичных аминов
(например, Eudragit RS30D), или водные дисперсии этилцеллюлозы. Предпочтительной
добавкой дл контрол скорости гидратации и проницаемости вл етс стеарат магни .
Лекарственное средство (например, дилтиазема гидрохлорид) может быть изготовлено в
форме сферических микрочастиц, имеющих диаметр в пределах 500-1500 мкм, и
предпочтительно изготавливаетс в виде двух групп частиц, группы с длинной задержкой
высвобождени , имеющей низкую скорость гидратации и низкую проницаемость, и группы с
короткой задержкой высвобождени , имеющей относительно высокую скорость гидратации
и высокую проницаемость, таким образом, что на замедленное высвобождение
лекарственного средства можно вли ть в течение длительного периода времени. Были
выполнены исследовани растворени на частицах, имеющих различную толщину
покрыти .
US-A-4728512 описывает фармацевтическую композицию, включающую три группы
высвобождающих лекарственное средство гранул, помещенных, например, в капсулу, из
которых кажда группа гранул высвобождает лекарственное средство в разное врем в
пищеварительной системе пациента. В частности, описываетс композици , в которой одна
группа гранул не имеет покрыти и высвобождает лекарственное средство немедленно
после высвобождени гранул из капсулы, втора группа гранул, котора имеет рНзависимое покрытие (например, 20-30 мас.% Eudragit S), и треть группа гранул,
котора имеет рН-независимое покрытие, такое как система двойного покрыти , в котором
зависимый от времени нижний слой (например, гидроксипропилметилцеллюлоза)
дополнительно покрыт гидратируемым диффузионным барьерным покрытием (например,
Eudragit E30D и стеарат металла). Композици , таким образом, состоит из трех
высвобождающих лекарственное средство систем, которые обеспечивают максимумы
высвобождени лекарственного средства в течение периодов времени 0-2 часа после
введени , 2-6 часов после введени и 4-10 часов после введени , соответственно.
Композици обеспечивает три дозы лекарственного средства в течение периода времени,
например, 12 часов, путем высвобождени лекарственного средства в три приема в
количестве, соответствующем относительному количеству каждой группы частиц. Группы
частиц покрыты покрывающими материалами различной толщины, и, таким образом,
документ описывает общую концепцию применени различных групп частиц с различными
свойствами высвобождени дл высвобождени активного соединени в различных
участках кишечного тракта (посредством различной задержки в высвобождении
лекарственного средства из второй и третьей группы гранул).
Страница: 6
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
До сих пор не существует эффективного способа или композиции дл контролируемого
высвобождени активных соединений в кишечнике, которое преодолевает или отвечает на
изменени рН и скорости прохождени , которые наблюдаютс на прот жении кишечного
тракта.
Желательным был бы улучшенный способ и композици дл контролируемого
высвобождени активного соединени , такого как преднизолона метасульфобензоат, в
кишечнике.
Авторы в насто щее врем установили, что нанесение полиметакрилатного материала
различной толщины, растворение которого зависит от величины рН, на частицы
преднизолона метасульфобензоата, неожиданно привело к высвобождению преднизолона
метасульфобензоата с различными скорост ми при одной и той же величине рН и
контролируемым образом в рамках диапазона величины рН. Толщину примен емого
полиметакрилатного покрыти можно выбирать в зависимости от рН и желаемой скорости и
места высвобождени , дл обеспечени профил контролируемого высвобождени преднизолона метасульфобензоата. Покрывающие материалы, растворение которых
зависит от величины рН, такие как полиметакрилаты, обычно примен ют дл обеспечени высвобождени активного соединени в одном месте кишечного тракта. Насколько
известно авторам, использование различной толщины покрыти покрывающих материалов,
растворение которых зависит от величины рН, не практикуетс дл обеспечени непрерывного или замедленного высвобождени .
Соответственно, в первом аспекте насто щее изобретение относитс к
фармацевтической композиции дл перорального введени , включающей два или более
множеств частиц; указанные частицы включают преднизолона метасульфобензоат, где
частицы каждого указанного множества покрыты полиметакрилатным материалом разной
толщины по сравнению с частицами данного множества или каждого другого множества,
посредством чего преднизолона метасульфобензоат высвобождаетс в различных
участках кишечного тракта.
Авторы также установили, что применение данной технологии можно распространить на
композиции, включающие другие активные соединени .
Соответственно, также в первом аспекте насто щее изобретение относитс к
фармацевтической композиции дл перорального введени , включающей два или более
множеств частиц; указанные частицы включают активное соединение, в которой частицы
каждого указанного множества покрыты полиметакрилатным материалом разной толщины
по сравнению с частицами данного множества или каждого другого множества,
растворение которого зависит от величины рН, посредством чего активное соединение
высвобождаетс в различных участках кишечного тракта.
Не жела ограничиватьс какой бы то ни было конкретной теорией, авторы полагают,
что вид высвобождени активного соединени из композиций может происходить
благодар скорее измененной проницаемости покрыти , чем разрушению покрыти различной толщины. Наблюдени показывают, что активное соединение, как
представл етс , выдел етс из композиции до того, как происходит деградаци композиции.
Следующие признаки могут быть применены к варианту осуществлени в первом
аспекте насто щего изобретени , в котором используетс преднизолона
метасульфобензоат, или к более общему варианту осуществлени насто щего
изобретени .
Покрывающий материал может представл ть собой любой материал, который
используетс или вл етс подход щим в покрытии пероральных фармацевтических
дозированных форм дл доставки активного соединени в кишечник, и, предпочтительно,
представл ет собой производное целлюлозы, растворение которого зависит от величины
рН, такое как ацетофталат целлюлозы и ацетофталат гидроксипропилметилцеллюлозы,
или полиметакрилатный материал, растворение которого, предпочтительно, зависит от
величины рН.
Страница: 7
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Производное целлюлозы предпочтительно выбирают из ацетофталата целлюлозы,
гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата
гидроксипропилметилцеллюлозы и других моно- или полисложноэфирных и/или эфирных
производных целлюлозы, растворение которых зависит от величины рН.
Под покрывающим материалом, растворение которого зависит от величины рН,
подразумеваютс такие материалы, которые, согласно имеющемус уровню техники,
вл ютс нерастворимыми в желудочных средах до тех пор, пока не достигаетс определенна величина рН, и такие материалы, которые обеспечивают зависимое от
величины рН высвобождение лекарственного средства, когда их используют в качестве
покрывающего материала дл фармацевтических дозированных форм дл перорального
введени .
Полиметакрилаты, которые вл ютс особенно подход щими дл целей насто щего
изобретени , представл ют собой анионные полимеры диметиламиноэтилметакрилатов,
метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты в различных
соотношени х.
Полиметакрилаты могут представл ть собой сополимеры акриловых кислот (таких как
метакрилова кислота) и сложных эфиров акриловой кислоты (такие как метилэтакрилат
или этилэтакрилат). Предпочтительно, полиметакрилаты, используемые дл целей
насто щего изобретени , представл ют собой сополимеры метакриловой кислоты, которые
основаны на метакриловой кислоте и различных сложных эфирах акриловой кислоты (таких
как этилакрилат или метилметакрилат), или их смеси. Более предпочтительно,
используетс один или более сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата,
предпочтительно, имеющих соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп, например, около 1:2 (продаетс под зарегистрированным товарным
знаком EUDRAGIT S компанией Rцhm Pharma GmbH, Darmstadt, Германи ), и имеющих
молекул рную массу 135000, или около 1:1 (продаетс компанией Rцhm Pharma GmbH под
зарегистрированным товарным знаком EUDRAGIT L) или их смеси.
Предпочтительно, в насто щем изобретении используют такие полиметакрилаты,
растворение которых зависит от величины рН. Под полиметакрилатами, растворение
которых зависит от величины рН, подразумеваютс такие полиметакрилаты, которые,
согласно имеющемус уровню техники, вл ютс нерастворимыми в желудочных средах до
тех пор, пока не достигаетс определенна величина рН, и такие полиметакрилаты,
которые обеспечивают зависимое от величины рН высвобождение лекарственного
средства, когда их используют в качестве покрывающего материала, например, см. The
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-е изд., издано Arthur H. Kibbe (American
Pharmaceutical Society and Pharmaceutical Press, 2000). Предпочтительно,
полиметакрилатный материал включает полиметакрилат, который вл етс нерастворимым в желудочной среде до тех пор, пока не достигаетс определенна величина рН, и/или обеспечивает зависимое от величины рН высвобождение
лекарственного средства, когда его используют в качестве покрывающего материала,
согласно The Handbook of Pharmaceutical Excipients, содержание которой на страницах
401-406 включено в насто щее описание в качестве ссылки.
Указанные полиметакрилаты включают сополимеры метакриловой кислоты и
метилметакрилата, имеющие соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп около 1:2 (продаетс как EUDRAGIT S компанией Rцhm Pharma
GmbH), или около 1:1 (продаетс как EUDRAGIT L компанией Rцhm Pharma GmbH), и
сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, имеющий соотношение свободных
карбоксильных групп и сложноэфирных групп около 1:1 (продаетс под
зарегистрированным товарным знаком EUDRAGIT L 30 D-55 или EUDRAGIT L 100-55
компанией Rцhm Pharma GmbH). Более предпочтительно, полиметакрилат представл ет
собой полиметакрилат, который вл етс растворимым при рН выше 5,5 и, еще более
предпочтительно, выше 6.
Предпочтительно, материал, покрывающий частицы каждого множества частиц,
Страница: 8
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
вл етс тем же, что покрывает частицы данного множества или каждого другого
множества частиц.
В одном варианте осуществлени насто щего изобретени частицы каждого из
множеств можно покрывать покрывающим материалом, приращение толщины которого
выбрано так, чтобы обеспечить однородный профиль высвобождени активного
соединени на прот жении по крайней мере одной выбранной части кишечного тракта или
на прот жении всего кишечного тракта. Выбранна часть может располагатьс вокруг, но
предпочтительно, до и после илеоцекального клапана.
Предпочтительно, толщину покрывающего материала и величину ее приращени выбирают таким образом, чтобы обеспечить высвобождение активного соединени во
многих участках, так что высвобождение вл етс однородным на прот жении всего
кишечника. Может быть желательным, например, при введении активного соединени дл лечени болезни Крона, обеспечить однородное высвобождение активного соединени на
прот жении подвздошной кишки и толстой кишки и, более конкретно, восход щей
ободочной кишки.
В данном варианте осуществлени насто щее изобретение может обеспечивать
однородное высвобождение активного соединени , что имеет преимущества по сравнению
с обычными препаратами с замедленным высвобождением в том, что величины
приращени толщины покрывающего материала, особенно, полиметакрилатного
материала, можно выбирать таким образом, чтобы преодолеть изменени рН и
различающиес скорости прохождени или транзита капсулы или таблетки через кишечник.
В случае обычных препаратов с замедленным высвобождением изменени скорости
прохождени через кишечный тракт может приводить к доставке активного соединени в
определенные части кишечника в более низкой концентрации, чем в других част х.
Подобно этому, изменени рН в различных част х кишечника имеет тенденцию приводить к
различным скорост м высвобождени из обычных препаратов с замедленным
высвобождением. Это может приводить к потере эффекта.
У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, особенно, с активным
воспалением, скорость прохождени через кишечник и рН внутри кишечника зачастую не
соответствуют норме. Обычные композиции с замедленным высвобождением, которые
обеспечивают высвобождение активного агента в зависимости от времени или рН, могут не
обеспечивать предсказуемой или эффективной доставки активного агента к целевым
участкам кишечника. Такие композиции могут приводить к доставке недостаточной дозы в
некоторых участках или к доставке чрезмерной дозы, «демпинг дозы», в других участках.
В насто щем варианте осуществлени насто щего изобретени указанные изменени можно учитывать, например, покрыва частицы каждого множества частиц покрывающим
материалом выбранной толщины, чтобы обеспечить высвобождение во многих участках по
всему кишечнику; причем величины приращени толщины покрыти дл каждого
множества могут варьироватьс . Например, дл того, чтобы получить однородное
высвобождение в тех част х кишечника, в которых скорость прохождени выше, и в тех
част х, в которых скорость прохождени ниже, величины приращени толщины покрыти множеств частиц, доставл емых в часть кишечника с более высокой скоростью
прохождени , будут меньше, чем у частиц, доставл емых в часть кишечника с более
низкой скоростью прохождени , и/или количество частиц в множестве частиц,
доставл емых в часть кишечника с более высокой скоростью прохождени , будет больше.
Подобно этому, дл того, чтобы обеспечить однородное высвобождение в част х
кишечника с более высокой величиной рН и с более низкой величиной рН, более толстое
покрытие следует наносить на частицы, которые предназначены дл высвобождени активного соединени в части кишечника, в которой величина рН более высока , хот это
будет зависеть от места ее расположени в кишечнике. Таким способом скорость
высвобождени активного соединени можно контролировать относительно изменений рН
или скорости прохождени через кишечник, независимо только от конкретной достигнутой
величины рН или конкретного времени, которое прошло до высвобождени активного
Страница: 9
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
соединени .
Альтернативно, толщину покрыти дл каждого из множеств можно выбирать таким
образом, чтобы вли ть на высвобождение активного соединени в конкретных участках
кишечника. Например, каждое из множеств частиц можно покрывать покрывающим
материалом разной толщины, благодар чему активное соединение высвобождаетс ,
например, в местах вокруг, но предпочтительно, до и после, илеоцекального клапана.
Предпочтительно, имеетс два множества частиц; одно множество, в котором частицы
покрыты покрывающим материалом такой толщины, чтобы высвобождать активное
соединение в дистальной части подвздошной кишки до илеоцекального клапана, и другое
множество, в котором частицы покрыты покрывающим материалом другой толщины, чтобы
высвобождать активное соединение в проксимальной части слепой кишки, после
илеоцекального клапана. Предпочтительно, покрывающим материалом вл етс полиметакрилатный материал, более предпочтительно, сополимер метакриловой кислоты,
и, еще более предпочтительно, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата,
предпочтительно, имеющий соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп приблизительно 1:2.
Покрытие на частицах может иметь толщину, соответствующую теоретической прибавке
массы на покрытие 15% дл одного из множеств, и 20% прибавки массы - дл другого, и,
предпочтительно, количество частиц в каждом множестве имеет соотношение покрытых
частиц с 15% прибавкой массы и покрытых частиц с 20% прибавкой массы 1:3.
Дл того чтобы дополнительно контролировать профиль высвобождени активного
соединени на прот жении кишечника, частицы из одного множества частиц можно
покрывать другим покрывающим материалом относительно частиц другого множества
частиц. Частицы одного множества могут также иметь размер, который отличаетс от
размера дл другого множества.
Насто щее изобретение можно использовать, например, дл введени активных
соединений, которые оказывают местное терапевтическое воздействие в кишечнике, дл введени активных соединений с высокой молекул рной массой дл местного или
системного воздействи и дл введени любого активного соединени , дл которого имеет
преимущества контролируемое высвобождение на прот жении кишечного тракта,
например, активных соединений, у которых системное всасывание зависит от места и
скорости высвобождени в кишечнике.
Особенно оно пригодно дл доставки активных соединений дл местного воздействи на
один или более участков кишечного тракта. Например, при лечении воспалительного
заболевани кишечника и, в частности, болезни Крона, когда пораженные области могут
иметь различное месторасположение в кишечном тракте, и контролируема доставка
активного соединени в указанные области без введени в непораженные области сводит к
минимуму системное всасывание активного соединени и, следовательно, любой побочный
эффект, который может происходить вследствие системного всасывани .
В случае введени высокомолекул рных соединений, например, белков или пептидов,
насто щее изобретение можно использовать дл защиты активного соединени от
деградации в кислых услови х желудка, и оно может, например, обеспечивать доставку
соединени в такие области кишечника, из которых оно может всасыватьс , или в которых
располагаютс нужные М-клетки или пейеровы бл шки.
Насто щее изобретение особенно пригодно дл доставки высокомолекул рных
соединений, дл которых целостность третичной структуры вл етс критической дл эффективности и безопасности соединени . Особенным преимуществом насто щего
изобретени вл етс то, что фармацевтическую композицию дл перорального введени можно изготавливать в щад щих услови х по сравнению с большинством
фармацевтических процессов, в то же врем обеспечива желаемый профиль
высвобождени соединени в кишечном тракте.
Примером высокомолекул рного соединени , которое будет приносить пользу при
применении в композиции по насто щему изобретению, вл етс эритропоэтин,
Страница: 10
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гликозилированный белковый гормон и гематопоэтический фактор роста, который
считаетс пригодным при лечении анемии при хронической почечной недостаточности
среди других состо ний, и изучен при лечении анемии при воспалительном заболевании
кишечника, а также других нормоцитарных/нормохромных анемий. Эритропоэтин обычно
ввод т подкожно или внутривенно, хот описана таблетированна форма эритропоэтина
(RU-A-2152206).
Другие классы высокомолекул рных соединений, которые могут приносить пользу при
использовании насто щего изобретени , включают интерфероны, ан??агонисты TNF и
специфические белковые и полипептидные агонисты и антагонисты иммунной системы,
гормоны, такие как человеческий гормон роста, и цитокины и антагонисты цитокинов.
Другие соединени и классы соединений, введение которых может приносить пользу при
использовании насто щего изобретени , включают анальгетики и жаропонижающие;
антибактериальные и антипротозойные агенты, такие как метронидазол и другие
нитроимидазольные антибиотики, и антибиотики, активные против анаэробных бактерий;
кларитромицин и другие макролидные антибиотики; гентамицин, ципрофлоксацин,
рифабутин и другие подобные антибиотики, активные против патогенных микроорганизмов,
обычно св занных с или вызывающих заболевани кишечника; противовоспалительные
агенты, такие как салицилаты, например, 5-аминосалицилова кислота, 4аминосалицилова кислота и производные, такие как балсалазид, стероиды, особенно
преднизолона метасульфобензоат; пробиотики и пребиотики, которые, как было показано,
вли ют на симптомы воспалительного заболевани кишечника и синдрома раздраженной
толстой кишки и на выздоровление от св занной с антибиотиками диареи, и
фармакологически активные лекарственные вещества, о которых известно, что они вли ют
на симптомы синдрома раздраженной толстой кишки, например, те из них, которые
воздействуют на серотонинергическую систему, и те из них, которые вл ютс активными
в области опиатных рецепторов. ?-амилазу и парацетамол также можно вводить с
помощью композиции по насто щему изобретению.
Другие соединени , которые могут приносить пользу при использовании насто щего
изобретени , включают определенные соединени , обладающие токсическим действием,
которое ограничивает их клиническое применение, особенно, вызывающие локальную
токсичность в конкретных област х желудочно-кишечного тракта. Указанные соединени включают, среди прочих, примеры антибиотиков, бисфосфонатов и
противовоспалительных лекарственных средств. Конкретным примером вл етс метформин, который многие пациенты не перенос т из-за неблагопри тного действи на
желудочно-кишечный тракт. Насто щее изобретение можно использовать дл минимизации
концентрации соединени на конкретных участках токсичности и, таким образом,
позволить ввести эффективную терапевтическую дозу при уменьшении неблагопри тного
действи .
Предпочтительными соединени ми дл использовани в насто щем изобретении
вл ютс преднизолона метасульфобензоат, 5-аминосалицилова кислота, метронидазол,
кларитромицин, метформин и эритропоэтин.
В предпочтительном варианте осуществлени насто щего изобретени композици дополнительно включает капсулу, предпочтительно, капсулу с энтеросолюбильным
покрытием, в которой содержатс множества частиц. Капсула обычно будет представл ть
собой м гкую или, предпочтительно, твердую желатиновую капсулу, хот можно
использовать другие капсулы, которые будут раствор тьс в тонком кишечнике.
Энтеросолюбильное покрытие будет защищать капсулу во врем ее прохождени через
желудок. Можно использовать любой подход щий материал дл энтеросолюбильного
покрыти , который раствор етс в тонком кишечнике. Например, можно использовать
ацетофталат целлюлозы, ацетофталат гидроксипропилметилцеллюлозы или сначала
этилцеллюлозу, а затем полифинилацетофталат, но предпочтительно использовать
анионный полимер, имеющий подход щий профиль растворени . В насто щее врем предпочтительными полимерами вл ютс анионные карбоксильные полимеры, т.е.
Страница: 11
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
полимеры, в которых анионные группы представл ют собой по крайней мере
преимущественно свободные карбоксильные и/или этерифицированные карбоксильные
группы. Особенно предпочтительно, чтобы полимеры представл ли собой акриловые
полимеры, и предпочтительными в насто щее врем полимерами вл ютс сополимеры
метакриловой кислоты и метилметакрилата, в которых соотношение свободных кислотных
групп и сложноэфирных групп составл ет около 1:1 (т.е. Eudragit L).
Альтернативно, частицы можно прессовать в таблетку, на которую можно наносить
энтеросолюбильное покрытие.
Покрытие капсулы (или другой дозированной формы) может и, обычно, будет содержать
пластификатор и, возможно, другие добавки дл покрыти , такие как крас щие агенты,
агенты, придающие гл нец, тальк и/или стеарат магни , которые хорошо известны
специалистам в данной области. В частности, анионные карбоксильные акриловые
полимерные покрыти обычно содержат от 10 до 25 мас.% пластификатора, особенно
диэтилфталата.
Во втором аспекте насто щее изобретение относитс к применению покрыти определенной толщины из покрывающего материала, растворение которого зависит от
величины рН, на частицах, содержащих активное соединение, дл контрол профил высвобождени активного соединени в кишечном тракте. Под покрывающим материалом,
растворение которого зависит от величины рН, подразумеваютс покрывающие
материалы, растворение которых зависит от величины рН. Например, полиметакрилатный
материал, который вл етс нерастворимым при рН 2, но по существу растворимым при
рН выше 5,5, представл ет собой полиметакрилатный материал, растворение которого
зависит от величины рН.
В третьем аспекте насто щее изобретение относитс к применению покрывающего
материала, выбранного из
А. полиметакрилатного материала и
В. покрывающего материала, растворение которого зависит от величины рН,
дл изготовлени лекарственного средства, описанного выше, дл лечени заболеваний
кишечного тракта. В типичном случае, лекарственное средство будет примен тьс при
лечении болезни Крона.
В четвертом аспекте насто щее изобретение относитс к способу лечени заболевани кишечного тракта у пациента; указанный способ включает введение пациенту
эффективного количества активного соединени дл лечени указанного заболевани в
составе по крайней мере двух множеств частиц, покрытых, каждое, покрывающим
материалом различной толщины, выбранным из
А. полиметакрилатного материала и
В. покрывающего материала, растворение которого зависит от величины рН,
дл высвобождени активного соединени в тех местах кишечного тракта, в которых
про вл ютс симптомы заболевани , и/или в которых располагаетс рецепторный субстрат
дл активного соединени .
Заболевание может представл ть собой любое заболевание кишечного тракта, и
активное соединение может представл ть собой любое соединение, эффективное при
лечении указанного заболевани , но, предпочтительно, заболевание представл ет собой
любое заболевание, упом нутое выше, и, предпочтительно также, активное соединение
представл ет собой любое из активных соединений, упом нутых выше дл лечени соответствующего заболевани . Наиболее предпочтительно, заболевание представл ет
собой воспалительное заболевание кишечника, особенно болезнь Крона или анемию,
св занную с заболеванием раздраженной кишки, и, еще более предпочтительно, активное
соединение представл ет собой преднизолона метасульфобензоат, 5-аминосалициловую
кислоту, метронидазол, кларитромицин, метформин или эритропоэтин.
Антибиотики, эффективные при лечении воспалительного заболевани кишечника или
инфекционных заболеваний кишечника, часто вл ютс токсичными, когда всасываютс , и
насто щее изобретение можно использовать дл их введени в место их действи в
Страница: 12
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
кишечнике, достига достаточных локальных концентраций при минимизации системного
всасывани . Особенно насто щее изобретение применимо к токсичным антибиотикам,
таким как гентамицин, особенно у пациентов, предрасположенных к токсическим эффектам
указанных лекарственных средств, таких как пациенты с нарушением функции почек.
Пациенты с хроническими заболевани ми кишечника, например, болезнью Крона и
воспалением карманов, которые требуют непрерывного введени определенных
антибиотиков, например, метронидазола, в течение длительных периодов времени, по всей
веро тности, особенно выиграют от использовани насто щего изобретени .
Другие возможные активные агенты включают цитотоксические агенты, такие как
циклофосфамид, цисплатин и другие лекарственные средства на основе платины, и
винкристин и другие алкалоиды барвинка; иммуномодул торы, такие как метотрексат,
азатиаприн и циклоспорин; и антипаразитарные агенты, такие как албеназол.
Частицы, используемые в насто щем изобретении, обычно представл ют собой шарики
или гранулы.
Частицы по насто щему изобретению могут представл ть собой гранулы, имеющие
диаметр в пределах от 500 до 2500 мкм, предпочтительно, от 800 до 1700 мкм, более
предпочтительно, от 800 до 1500 мкм, и, еще более предпочтительно, 1000-1500 мкм.
Однако, следует понимать, что частицы могут иметь диаметр в упом нутых выше пределах
или вне этих пределов, и что единична дозированна форма по насто щему изобретению
может содержать частицы одного или более диаметров или пределов диаметров.
Следует понимать, что истинна толщина покрыти дл любой конкретной прибавки
массы на покрытие зависит от размера и массы частиц.
Предпочтительно, толщина покрыти по насто щему изобретению находитс в пределах
от 5% до 30%, более предпочтительно, от 10% до 25%, и, наиболее предпочтительно,
приблизительно 15% и приблизительно 20%.
Дозированные формы в соответствии с насто щим изобретением могут содержать
частицы, которые содержат различные активные соединени . Например, одно множество
частиц может содержать первое активное соединение, а другое множество частиц может
содержать второе, отличное от первого, активное соединение. На частицы могут быть
нанесены покрыти дл обеспечени различных профилей высвобождени дл каждого из
активных соединений, содержащихс в дозированной форме. Покрытие дл каждого из
множеств частиц обычно будет представл ть собой полиметакрилатные материалы такого
состава и толщины, которые обеспечивают желаемый профиль высвобождени дл каждого из активных соединений. Альтернативно, одно множество частиц может быть
покрыто покрывающим материалом, отличным от покрывающего материала другого
множества, дл того, чтобы использовать преимущества отличающейс характеристики
высвобождени покрывающего материала, не вл ющегос полиметакрилатом.
Множества частиц в любой подобной дозированной форме обычно будут вводитьс в
капсуле с энтеросолюбильным покрытием.
Насто щее изобретение далее иллюстрируетс следующими неограничивающими
примерами со ссылкой на прилагающиес фигуры.
Фиг. 1 представл ет собой график зависимости процента высвобождени (%
высвобождени ) преднизолона метасульфобензоата из гранул, покрытых сополимером
метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющим соотношение свободных
карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 5%,
15% и 25%, от времени;
Фиг. 2 представл ет собой график зависимости процента высвобождени (%
высвобождени ) преднизолона метасульфобензоата из гранул, покрытых сополимером
метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющим соотношение свободных
карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 15%,
от времени, при рН 6,0, 6,2, 6,6 и 7,2;
Фиг. 3 представл ет собой график зависимости процента высвобождени (%
высвобождени ) преднизолона метасульфобензоата из гранул, покрытых сополимером
Страница: 13
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющим соотношение свободных
карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 15% и
размера частиц до 1500 мкм и до 2000 мкм, и из гранул, покрытых смешанным
полиметакрилатным покрытием из 5% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата с
соотношением свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:1 и 95%
сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющего соотношение
свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки
массы 15%, от времени;
Фиг. 4 представл ет собой график зависимости процента высвобождени (%
высвобождени ) парацетамола из гранул, покрытых сополимером метакриловой кислоты и
метилметакрилата, имеющим соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 20%, от времени, при рН 6,2,
6,6 и 7,2;
Фиг. 5 представл ет собой график зависимости процента высвобождени (%
высвобождени ) метронидазола из гранул, покрытых сополимером метакриловой кислоты
и метилметакрилата, имеющим соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 20%, от времени, при рН 6,0,
6,6 и 7,2;
Фиг. 6 представл ет собой график зависимости процента высвобождени (%
высвобождени ) метронидазола из гранул, покрытых сополимером метакриловой кислоты
и метилметакрилата, имеющим соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 15%, 20% и 25%, от времени,
при рН 6,6; и
Фиг. 7 представл ет собой график, изображающий, каким образом активность амилазы,
высвобожденной из гранул ?-амилазы, покрытых сополимером метакриловой кислоты и
метилметакрилата, имеющим соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, до теоретической прибавки массы 15%, 20% и 25%, измен етс в зависимости от времени при рН 6,0.
Пример 1
Гранулы преднизолона метасульфобензоата изготавливали путем получени сухой
смеси 5 мас.% преднизолона натрий-метасульфобензоата, 40 мас.%
микрокристаллической целлюлозы (Avicel TM PH 101), 35 мас.% моногидрата лактозы (D80
200 Mesh) и 30 мас.% натрий-кроскармеллозы (Ac-Di-Sol TM). Добавл ли очищенную воду
(185 мас.%) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут дл формировани пригодной дл экструзии пасты, которую затем экструдировали из резервуара диаметром
25 мм через трубку диаметром 1 мм и длиной приблизительно 5 мм, со скоростью
приблизительно 100 мм/мин, с помощью экструдера Niro Fielder Type E140, и
сферонизировали (придавали форму сферы) на Nica Systems Spheroniser S700 на 20 см
пластине, вращающийс со скоростью приблизительно 33 об/мин. Гранулы затем сушили в
гранул торе с псевдоожиженным слоем и просеивали, чтобы гарантировать размер частиц
в пределах от 800 до 1500 мкм.
На гранулы затем наносили покрытие распылением сополимера метакриловой кислоты
и метилметакрилата, имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, с получением трех партий, имеющих теоретическую прибавку
массы на покрытие (прибавку массы) 5%, 15% и 25%.
Изучали скорость высвобождени преднизолона метасульфобензоата из гранул,
имеющих покрытие различной толщины, при различных величинах рН.
Пример 2
Вли ние на скорость высвобождени преднизолона метасульфобензоата из гранул,
имеющих покрытие до 5%, 15% и 25% прибавки массы, изготовленных, как описано в
примере 1, изучали на аппарате дл растворени путем перемешивани гранул в среде
трехосновного фосфата натри при рН 6 и отбора образцов с интервалами 15 минут дл измерени посредством ВЭЖХ количества преднизолона метасульфобензоата в растворе.
Страница: 14
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Результаты представлены на фиг. 1.
Как можно видеть из фиг. 1, увеличение толщины покрыти значимо уменьшает скорость
высвобождени лекарственного средства. Гранулы с покрытием до 5% прибавки массы
обеспечивают полное (100%) высвобождение лекарственного средства в течение 15 минут.
Однако, гранулы с покрытием до 15% прибавки массы обеспечивали 50% высвобождение
лекарственного средства через приблизительно 45 минут и 100% высвобождение
лекарственного средства - через приблизительно 100 минут, а гранулы с покрытием до
25% прибавки массы обеспечивали 50% высвобождение лекарственного средства через
120 минут и 100% высвобождение лекарственного средства - через приблизительно 300
минут.
Особенно удивительно то, что частицы, покрытые одним и тем же покрывающим
материалом, растворение которого зависит от величины рН, но с разной толщиной,
обеспечивают высвобождение лекарственного средства с по существу различными
скорост ми при одной и той же величине рН.
Пример 3
Изучали вли ние рН на скорость высвобождени лекарственного средства из покрытых
гранул, имеющих покрытие до 15% прибавки массы, изготовленных, как описано в примере
1. Гранулы изучали на предмет высвобождени лекарственного средства, как описано в
примере 2, только с использованием рН 6,0, 6,2, 6,6 и 7,2. Фиг. 2 показывает рНзависимый характер высвобождени лекарственного средства из покрытых гранул,
имеющих покрытие до 15% прибавки массы.
Как можно видеть из фиг. 2, при рН 6 полное высвобождение лекарственного средства
наблюдаетс через приблизительно 120 минут, а 50% высвобождение лекарственного
средства - через приблизительно 45 минут. При более высоких значени х рН скорость
высвобождени лекарственного средства возрастает до рН 7,2, полное высвобождение
лекарственного средства наблюдаетс через приблизительно 30 минут.
Пример 4
Дл того чтобы изучить вли ние точного состава покрыти на высвобождение
лекарственного средства, две партии гранул преднизолона метасульфобензоата, имеющих
15% прибавки массы за счет одного из двух выбранных полиметакрилатных покрывающих
материалов, изготавливали способом, описанным в примере 1. На гранулы первой партии
наносили смешанное полиметакрилатное покрытие, состо щее из 5% сополимера
метакриловой кислоты и этилакрилата с соотношением свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:1 и 95% сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата,
имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, до
прибавки массы 15%. Гранулы второй партии покрывали сополимером метакриловой
кислоты и метилметакрилата, имеющим соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, до прибавки массы 15%.
Изучали вли ние состава покрыти на высвобождение лекарственного средства из двух
партий гранул, как описано в примере 2. Результаты проиллюстрированы на фиг. 3.
Как можно видеть из фиг. 3, парти 1, гранулы в которой были покрыты смесью
полиметакрилатов - одного, который раствор етс при рН 6,0, и другого, который
раствор етс при рН 5,5, - высвобождали лекарственное средство с более высокой
скоростью, чем парти 2, гранулы которой были покрыты полиметакрилатом, который
раствор етс при рН от 6,0 до 7,0.
Пример 5
Дл того чтобы изучить вли ние размера гранул на высвобождение лекарственного
средства, гранулы преднизолона метасульфобензоата изготавливали в двух парти х, с
использованием способа примера 1; перва парти имела диаметр гранул до 2000 мкм, а
втора - до 1500 мкм, и обе имели покрытие из сополимера метакриловой кислоты и
метилметакрилата, имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, до прибавки массы 15%. Гранулы изучали на предмет
высвобождени лекарственного средства, как описано в примере 4. Результаты также
Страница: 15
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
показаны на фиг. 3.
Как показывает фиг. 3, увеличение размеров гранул приводило к уменьшению скорости
высвобождени лекарственного средства. Возможно, что это происходит потому, что
гранула большего размера, имеюща конкретный процент прибавки массы за счет
покрыти , имеет более толстое покрытие, чем гранула меньшего размера с тем же
процентом прибавки массы за счет покрыти , поскольку соотношение площади
поверхности и массы ниже у гранулы большего размера.
Пример 6
Гранулы, содержащие парацетамол вместо преднизолона метасульфобензоата,
изготавливали способом, описанным в примере 1, и наносили на них покрытие из
сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющего соотношение
свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, до прибавки массы 20%, и
изучали на предмет высвобождени лекарственного средства, как описано в примере 3,
только при рН 6,2, 6,6 и 7,2. Результаты показаны на фиг. 4.
Как можно видеть из фиг. 4, скорость высвобождени лекарственного средства
оказалась рН-зависимой; при рН 6,2 50% лекарственного средства высвобождаетс через
120 минут, а полное высвобождение лекарственного средства наблюдаетс через
приблизительно 300 минут, в то врем как при рН 7,2 полное высвобождение
лекарственного средства наблюдаетс через 15 минут.
Соответственно, способность контролировать задержку и скорость высвобождени лекарственного средства не ограничиваетс преднизолона метасульфобензоатом, но, как
очевидно, может использоватьс более широко.
Пример 7
Гранулы метронидазола изготавливали, как описано в примере 1, с тем исключением,
что 20 мас.% метронидазола использовали вместо 5 мас.% преднизолона
метасульфобензоата. Пропорции остальных компонентов доводили до 40 мас.%
микрокристаллической целлюлозы (Avicel TM PH 101), 20 мас.% моногидрата лактозы и 20
мас.% натрий-кроскармеллозы (Ac-Di-Sol TM).
Гранулы метронидазола затем покрывали распылением сополимера метакриловой
кислоты и метилметакрилата, имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, с получением покрытых гранул, имеющих теоретическую
прибавку массы за счет покрыти (прибавку массы) 20%.
Изучали вли ние рН на скорость высвобождени метронидазола из гранул
метронидазола на аппарате дл растворени путем перемешивани гранул в среде
трехосновного фосфата натри при рН 6,0, рН 6,6, а затем при рН 7,2 и отбора образцов
с интервалами 15 минут дл измерени посредством ВЭЖХ количества метронидазола в
растворе. Результаты представлены на фиг. 5.
Как можно видеть из фиг. 5, при рН 6,0 полное высвобождение лекарственного средства
наблюдаетс через приблизительно 240 минут, а 50% высвобождение лекарственного
средства наблюдаетс через приблизительно 145 минут. При более высоком значении рН
скорость высвобождени лекарственного средства возрастает до тех пор, пока при рН 7,2
не происходит полное высвобождение лекарственного средства через приблизительно 180
минут.
Пример 8
Гранулы метронидазола изготавливали, как описано в примере 7. Гранулы затем
покрывали распылением сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата,
имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп 1:2, с
получением трех партий, имеющих теоретическую прибавку массы за счет покрыти (прибавку массы) 15%, 20% и 25%.
Изучали вли ние толщины покрыти на скорость высвобождени метронидазола из
покрытых гранул метронидазола на аппарате дл растворени путем перемешивани гранул в среде трехосновного фосфата натри при рН 6,6 и отбора образцов с
интервалами 15 минут дл измерени посредством ВЭЖХ количества метронидазола в
Страница: 16
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
растворе. Результаты представлены на фиг. 6.
Как можно видеть из фиг. 6, увеличение толщины покрыти значимо уменьшает скорость
высвобождени лекарственного средства. Гранулы с покрытием до 15% прибавки массы
обеспечивают полное (100%) высвобождение лекарственного средства через
приблизительно 120 минут. Однако гранулы с покрытием до 20% прибавки массы
обеспечивали 50% высвобождение лекарственного средства через приблизительно 120
минут и 100% высвобождение лекарственного средства - через приблизительно 240 минут,
а гранулы с покрытием до 25% прибавки массы обеспечивали 50% высвобождение
лекарственного средства через приблизительно 200 минут и 100% высвобождение
лекарственного средства - через приблизительно 300 минут.
Пример 9
Гранулы ?-амилазы изготавливали, как описано в примере 1, с тем исключением,
что ?-амилазу раствор ли в жидкости дл гранулировани (воде). Пропорции остальных
компонентов составл ли 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы (Avicel TM PH 101),
20 мас.% моногидрата лактозы и 40 мас.% натрий-кроскармеллозы (Ac-Di-Sol TM).
Гранулы затем покрывали распылением сополимера метакриловой кислоты и
метилметакрилата, имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп 1:2, с получением трех партий, имеющих теоретическую прибавку
массы за счет покрыти (прибавку массы) 15%, 20% и 25%.
Изучали вли ние толщины покрыти на скорость высвобождени ?-амилазы из
покрытых гранул ?-амилазы при рН 6,0 посредством колориметрии, с использованием
анализа на ?-амилазу Sigma Enzymatic Assay (EC 3.2.1.1) (Sigma-Aldrich Company Ltd.,
The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, SP8 4XT, UK), и результаты
представлены на фиг. 7.
Как можно видеть из фиг. 7, как и в случае гранул преднизолона метасульфобензоата и
гранул метронидазола, увеличение толщины покрыти значимо уменьшает скорость
высвобождени лекарственного средства. Количество высвобожденной ?-амилазы пр мо
пропорционально наблюдающейс активности. Гранулы с покрытием до 15% прибавки
массы обеспечивали максимальную активность ?-амилазы через приблизительно 240
минут. Однако гранулы с покрытием до 20% прибавки массы обеспечивали около 50%
общей активности ?-амилазы через приблизительно 180 минут и 100% общую активность через приблизительно 300 минут. Гранулы с покрытием до 25% прибавки массы
обеспечивали 25% общей активности через приблизительно 180 минут, но через 300 минут
наблюдалось менее 50% общей активности.
Результаты примеров 6-9 показывают, что насто щее изобретение применимо дл активных соединений, не вл ющихс преднизолона метасульфобензоатом. Объем
применени насто щего изобретени , таким образом, вл етс удивительно широким.
Следует понимать, что насто щее изобретение не ограничиваетс детал ми,
описанными выше со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществлени , и что
многочисленные модификации и вариации могут быть сделаны без отступлени от идеи
или объема насто щего изобретени , как определено следующей формулой изобретени .
Формула изобретени 1. Фармацевтическа композици дл перорального введени , включающа два или
более множеств частиц; указанные частицы включают активное соединение, где частицы
каждого указанного множества покрыты покрывающим материалом разной толщины,
растворение которого зависит от величины рН, по сравнению с частицами данного
множества или каждого другого множества, благодар чему активное соединение
высвобождаетс в различных участках кишечного тракта.
2. Композици по п.1, в которой покрывающий материал представл ет собой
полиметакрилатный материал.
3. Композици по п.1, в которой частицы каждого множества покрыты тем же самым
Страница: 17
CL
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
покрывающим материалом, что и частицы данного множества или каждого другого
множества.
4. Композици по п.2, в которой полиметакрилатный материал включает сополимер
метакриловой кислоты.
5. Композици по п.2, в которой полиметакрилатный материал включает сополимер
метакриловой кислоты и метилметакрилата.
6. Композици по п.2, в которой полиметакрилатный материал выбран из сополимера
метакриловой кислоты и метилметакрилата, имеющего соотношение свободных
карбоксильных групп и сложноэфирных групп около 1:2, сополимера метакриловой кислоты
и метилметакрилата, имеющего соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп около 1:1, или их смеси.
7. Композици по п.1, в которой частицы покрыты сополимером метакриловой кислоты и
метилметакрилата, имеющим соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп около 1:2.
8. Композици по п.1, в которой частица имеет диаметр в пределах от 800 до 1500 мкм.
9. Композици по п.1, в которой частицы покрыты полиметакрилатным материалом до
теоретической прибавки массы за счет покрыти в пределах от 5 до 30%.
10. Композици п.1, в которой частицы покрыты полиметакрилатным материалом до
теоретической прибавки массы за счет покрыти в пределах от 10 до 25%.
11. Композици по п.1, в которой активное соединение высвобождаетс в участках до и
после илеоцекального клапана.
12. Композици по п.1, в которой толщина полиметакрилатного материала,
покрывающего частицы каждого множества частиц, имеет приращени , выбранные таким
образом, чтобы обеспечить однородный профиль высвобождени активного соединени на
прот жении по крайней мере одной выбранной части кишечного тракта.
13. Композици по п.1, дополнительно включающа капсулу с энтеросолюбильным
покрытием, внутри которой содержатс множества частиц.
14. Композици по п.1, в которой имеютс два множества частиц.
15. Композици по п.1, в которой первое множество частиц покрыто таким образом,
чтобы обеспечить теоретическую прибавку массы 15%, а второе множество частиц покрыто
таким образом, чтобы обеспечить теоретическую прибавку массы 20%.
16. Композици по п.15, в которой первое и второе множества частиц присутствуют в
соотношении приблизительно 1:3.
17. Композици по п.1, в которой активное соединение выбрано из группы, состо щей
из пептидов, полипептидных агонистов и антагонистов иммунной системы, белков,
интерферонов, антагонистов TNF, гормонов, цитокинов, антагонистов цитокинов,
анальгетиков, жаропонижающих агентов, антибактериальных агентов, антипротозойных
агентов, противовоспалительных агентов, стероидов, пробиотиков, пребиотиков,
антибиотиков и бисфосфонатов.
18. Композици по п.1, в которой активное соединение выбрано из группы, состо щей
из цитотоксических агентов, иммуномодул торов и антипаразитарных агентов.
19. Композици по п.1, в которой активное соединение выбрано из группы, состо щей
из эритропоэтина, человеческого гормона роста, метронидазола, кларитромицина,
гентамицина, ципрофлоксацина, рифабутина, 5-аминосалициловой кислоты, 4аминосалициловой кислоты, балсалазида, метформина, преднизолона
метасульфобензоата.
20. Композици по п.1, в которой активное соединение выбрано из группы, состо щей
из ?-амилазы, парацетамола, циклофосфамида, цисплатина, винкристина, метотрексата,
азатиоприна, циклоспорина и албеназола.
21. Композици по п.1, в которой активное соединение выбрано из группы, состо щей
из преднизолона метасульфобензоата, парацетамола, метронидазола и ?-амилазы.
22. Композици дл перорального введени по п.1 дл применени в терапии или
диагностике у человека или животного.
Страница: 18
RU 2 336 865 C2
5
10
15
23. Способ лечени заболевани кишечного тракта у пациента, включающий введение
пациенту эффективного количества активного соединени дл лечени указанного
заболевани в составе по крайней мере двух множеств частиц, каждой, покрытых
покрывающим материалом различной толщины, растворение которого зависит от величины
рН, дл высвобождени активного соединени в местах кишечного тракта, в которых
про вл ютс симптомы заболевани .
24. Способ по п.23, в котором заболевание представл ет собой болезнь Крона.
25. Способ по п.23, в котором имеютс два множества частиц.
26. Способ по п.24, в котором активное соединение представл ет собой преднизолона
метасульфобензоат.
27. Способ по п.23, в котором покрывающий материал представл ет собой
полиметакрилатный материал.
28. Способ по п.23, в котором активное соединение высвобождаетс в участках до и
после илеоцекального клапана.
Приоритет по пунктам:
05.07.2002 по пп.1-25, 27 и 28;
05.07.2002 по п.26.
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 19
RU 2 336 865 C2
Страница: 20
DR
RU 2 336 865 C2
Страница: 21
RU 2 336 865 C2
Страница: 22
RU 2 336 865 C2
Страница: 23
окой скоростью
прохождени , будут меньше, чем у частиц, доставл емых в часть кишечника с более
низкой скоростью прохождени , и/или количество частиц в множестве частиц,
доставл емых в часть кишечника с более высокой скоростью прохождени , будет больше.
Подобно этому, дл того, чтобы обеспечить однородное высвобождение в част х
кишечника с более высокой величиной рН и с более низкой величиной рН, более толстое
покрытие следует наносить на частицы, которые предназначены дл высвобождени активного соединени в части кишечника, в которой величина рН более высока , хот это
будет зависеть от места ее расположени в кишечнике. Таким способом скорость
высвобождени активного соединени можно контролировать относительно изменений рН
или скорости прохождени через кишечник, независимо только от конкретной достигнутой
величины рН или конкретного времени, которое прошло до высвобождени активного
Страница: 9
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
соединени .
Альтернативно, толщину покрыти дл каждого из множеств можно выбирать таким
образом, чтобы вли ть на высвобождение активного соединени в конкретных участках
кишечника. Например, каждое из множеств частиц можно покрывать покрывающим
материалом разной толщины, благодар чему активное соединение высвобождаетс ,
например, в местах вокруг, но предпочтительно, до и после, илеоцекального клапана.
Предпочтительно, имеетс два множества частиц; одно множество, в котором частицы
покрыты покрывающим материалом такой толщины, чтобы высвобождать активное
соединение в дистальной части подвздошной кишки до илеоцекального клапана, и другое
множество, в котором частицы покрыты покрывающим материалом другой толщины, чтобы
высвобождать активное соединение в проксимальной части слепой кишки, после
илеоцекального клапана. Предпочтительно, покрывающим материалом вл етс полиметакрилатный материал, более предпочтительно, сополимер метакриловой кислоты,
и, еще более предпочтительно, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата,
предпочтительно, имеющий соотношение свободных карбоксильных групп и
сложноэфирных групп приблизительно 1:2.
Покрытие на частицах может иметь толщину, соответствующую теоретической прибавке
массы на покрытие 15% дл одного из множеств, и 20% прибавки массы - дл другого, и,
предпочтительно, количество частиц в каждом множестве имеет соотношение покрытых
частиц с 15% прибавкой массы и покрытых частиц с 20% прибавкой массы 1:3.
Дл того чтобы дополнительно контролировать профиль высвобождени активного
соединени на прот жении кишечника, частицы из одного множества частиц можно
покрывать другим покрывающим материалом относительно частиц другого множества
частиц. Частицы одного множества могут также иметь размер, который отличаетс от
размера дл другого множества.
Насто щее изобретение можно использовать, например, дл введени активных
соединений, которые оказывают местное терапевтическое воздействие в кишечнике, дл введени активных соединений с высокой молекул рной массой дл местного или
системного воздействи и дл введени любого активного соединени , дл которого имеет
преимущества контролируемое высвобождение на прот жении кишечного тракта,
например, активных соединений, у которых системное всасывание зависит от места и
скорости высвобождени в кишечнике.
Особенно оно пригодно дл доставки активных соединений дл местного воздействи на
один или более участков кишечного тракта. Например, при лечении воспалительного
заболевани кишечника и, в частности, болезни Крона, когда пораженные области могут
иметь различное месторасположение в кишечном тракте, и контролируема доставка
активного соединени в указанные области без введени в непораженные области сводит к
минимуму системное всасывание активного соединени и, следовательно, любой побочный
эффект, который может происходить вследствие системного всасывани .
В случае введени высокомолекул рных соединений, например, белков или пептидов,
насто щее изобретение можно использовать дл защиты активного соединени от
деградации в кислых услови х желудка, и оно может, например, обеспечивать доставку
соединени в такие области кишечника, из которых оно может всасыватьс , или в которых
располагаютс нужные М-клетки или пейеровы бл шки.
Насто щее изобретение особенно пригодно дл доставки высокомолекул рных
соединений, дл которых целостность третичной структуры вл етс критической дл эффективности и безопасности соединени . Особенным преимуществом насто щего
изобретени вл етс то, что фармацевтическую композицию дл перорального введени можно изготавливать в щад щих услови х по сравнению с большинством
фармацевтических процессов, в то же врем обеспечива желаемый профиль
высвобождени соединени в кишечном тракте.
Примером высокомолекул рного соединени , которое будет приносить пользу при
применении в композиции по насто щему изобретению, вл етс эритропоэтин,
Страница: 10
RU 2 336 865 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
гликозилированный белковый гормон и гематопоэтический фактор роста, который
считаетс пригодным при лечении анемии при хронической почечной недостаточности
среди других состо ний, и изучен при лечении анемии при воспалительном заболевании
кишечника, а также других нормоцитарных/нормохромных анемий. Эритропоэтин обычно
ввод т подкожно или внутривенно, хот описана таблетированна форма эритропоэтина
(RU-A-2152206).
Другие классы высокомолекул рных соединений, которые могут приносить пользу при
использовании насто щего изобретени , включают интерфероны, ан?
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
348 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа