close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2336877

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
RU
(19)
(11)
2 336 877
(13)
C1
(51) МПК
A61K
A61K
A61K
A61K
A61P
31/4709 (2006.01)
31/4164 (2006.01)
31/155 (2006.01)
8/25 (2006.01)
31/04 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2007117063/15, 07.05.2007
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
07.05.2007
(45) Опубликовано: 27.10.2008 Бюл. № 30
C 1
C 1
(54) МЕСТНОЕ АНТИМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО
(57) Реферат:
Изобретение
относитс к
химикофармацевтической промышленности и касаетс лекарственного
средства
дл местного
применени ,
обладающего
антимикробным
действием, дл лечени инфицированных
поражений кожи и слизистых оболочек. За вленное
антимикробное средство, содержащее соединение
р да фторхинолонов, метронидазол, 0,05-0,2%-ный
раствор хлоргексидина биглюконата и в качестве
основы кремнийорганический глицерогидрогель
состава Si(C3Н7O3)4?хC3Н8О3?уН2О, где 3?х?10,
20?у?40. В качестве антибактериального вещества
р да
фторхинолонов
средство
содержит
пефлоксацин,
или
офлоксацин,
или
ципрофлоксацин,
или
норфлоксацин,
или
ломефлоксацин,
или
левофлоксацин,
или
моксифлоксацин,
или
спарфлоксацин,
или
эноксацин. Средство обладает широким спектром
действи , сильным лечебным эффектом и не
обладает выраженными побочными эффектами.
Средство отличаетс стабильностью, удобством
при хранении и использовании. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.,
1 табл.
R U
2 3 3 6 8 7 7
(73) Патентообладатель(и):
Институт органического синтеза им. И.Я.
Постовского Уральского отделени Российской
Академии наук (RU),
Государственное образовательное учреждение
Высшего профессионального образовани "Уральска государственна медицинска академи Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Страница: 1
RU
2 3 3 6 8 7 7
Адрес дл переписки:
620041, г.Екатеринбург, ГСП-147, ул. С.
Ковалевской/Академическа , 22/20, ИОС им.
И.Я. Постовского УрО РАН, патентный отдел,
дл Т.Г.Хониной
R U
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: US5648389A, 15.07.1997. RU 2255939C2,
10.07.2005. RU 2286764C1, 10.11.2006. RU
2296556C2, 10.04.2007.
(72) Автор(ы):
Чарушин Валерий Николаевич (RU),
Хонина Тать на Григорьевна (RU),
Чупахин Олег Николаевич (RU),
Чернышева Нина Дмитриевна (RU),
Ронь Галина Ивановна (RU),
Ларионов Леонид Петрович (RU),
Зобнина Галина Александровна (RU),
Зобнин Сергей Александрович (RU),
Браташ Борис Михайлович (RU),
Забокрицкий Николай Александрович (RU),
Шадрина Елена Владимировна (RU)
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 336 877
(13)
C1
(51) Int. Cl.
A61K
A61K
A61K
A61K
A61P
31/4709 (2006.01)
31/4164 (2006.01)
31/155 (2006.01)
8/25 (2006.01)
31/04 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2007117063/15, 07.05.2007
(24) Effective date for property rights: 07.05.2007
(45) Date of publication: 27.10.2008 Bull. 30
C 1
(54) LOCAL ANTIMICROBIAL AGENT
(57) Abstract:
FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention concerns topica of
antimicrobic
action
for
infected
dermhelminthiasis and blennosis treatment. The
declared antimicrobial agent contains compounding
of fluoroquinolones group, metronidazole, 0.050.2% solution of chlorhexidine bigluconate and
organosilicone
glycerohydrigel
with
the
composition Si(C3H7O3)4?xC3H8O3?yH2O,
where 3 ?x?10, 20?y?40 as the basis. As
antibacterial agent of fluoroquinolones group, it
contains
pefloxacine
or
ofloxacine
or
cyprofloxacine or norfloxacine or lomefloxacine
or levofloxacine or moxifloxacine orsparfloxacine
or enoxacine. The agent has broad spectrum of
application,
strong
therapeutic
impact
and
doesn't have frank side effects. The agent is
characterised by strength, convinient storage and
administration.
EFFECT: creation of effective antimicrobial agent.
2 cl, 11 ex, 1 tbl, 2 dwg
R U
2 3 3 6 8 7 7
(73) Proprietor(s):
Institut organicheskogo sinteza im. I.Ja.
Postovskogo Ural'skogo otdelenija Rossijskoj
Akademii nauk (RU),
Gosudarstvennoe obrazovatel'noe uchrezhdenie
Vysshego professional'nogo obrazovanija
"Ural'skaja gosudarstvennaja meditsinskaja
akademija Federal'nogo agentstva po
zdravookhraneniju i sotsial'nomu razvitiju" (RU)
Страница: 2
EN
2 3 3 6 8 7 7
C 1
Mail address:
620041, g.Ekaterinburg, GSP-147, ul. S.
Kovalevskoj/Akademicheskaja, 22/20, IOS im.
I.Ja. Postovskogo UrO RAN, patentnyj otdel,
dlja T.G.Khoninoj
R U
(72) Inventor(s):
Charushin Valerij Nikolaevich (RU),
Khonina Tat'jana Grigor'evna (RU),
Chupakhin Oleg Nikolaevich (RU),
Chernysheva Nina Dmitrievna (RU),
Ron' Galina Ivanovna (RU),
Larionov Leonid Petrovich (RU),
Zobnina Galina Aleksandrovna (RU),
Zobnin Sergej Aleksandrovich (RU),
Bratash Boris Mikhajlovich (RU),
Zabokritskij Nikolaj Aleksandrovich (RU),
Shadrina Elena Vladimirovna (RU)
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Изобретение относитс к фармацевтической промышленности и медицине и касаетс лекарственного средства широкого спектра антимикробного действи дл лечени инфицированных поражений кожи и слизистых оболочек.
При лечении заболеваний кожи и слизистых оболочек часто нар ду с системным
используют и местное лечение, причем в р де случаев оно вл етс не только
необходимым, но и единственно возможным.
Известно использование соединений р да фторхинолонов (офлоксацина,
ципрофлоксацина, норфлоксацина) дл местного лечени звенных дефектов, в частности
афтозных зв, возникающих на слизистой оболочке полости рта (патент США 5686095, МКИ
А61К 31/496, 1997 г.). Их примен ют в форме раствора, пасты, мази или гел ,
предпочтительно нанос три - восемь раз в день до исчезновени звенного дефекта.
Местное применение фторхинолонов позвол ет использовать более низкие дозы (0,10,3%) дл достижени удовлетворительной концентрации фторхинолона в области звы,
таким образом минимизиру веро тность побочных эффектов, которые могут иметь место
при системном введении.
Однако к недостаткам известного средства следует отнести узкий спектр использовани и необходимость частого (до восьми раз в день) нанесени на пораженные участки
вследствие недостаточной пенетрирующей активности средства.
Известно средство, содержащее антимикробный препарат, в частности соединение р да
фторхинолонов - ципрофлоксацин, метронидазол (предпочтительно перекись бензоила), а
также ?- или ? -оксикислоты и цинковый компонент (предпочтительно в виде ацетата или
лактата цинка) дл местного лечени заболеваний кожи, вл ющихс результатом
нарушени процессов кератинизации, функции сальных желез, таких как прыщи, псориаз,
себоре , псевдофолликулит и гиперпигментаци кожи (патент США 5648389, МКИ А61К
8/36, 1997 г.). Антибактериальный препарат, например ципрофлоксацин, предпочтительно
используют в концентрации 0,5-10 мас.%; другой активный компонент, в частности
метронидазол, - предпочтительно 0,01-5,0 мас.%. Активные компоненты известного
средства объединены с основой, выполненной из гипоаллергенных компонентов типа воды,
алкилбензоата (C12-C15), глицерина, стеарилового спирта, полиакриламида, изопарафина
(C13-C14), стеарата ПЭГ-1000 и других вспомогательных компонентов.
Известное средство нанос т на пораженные участки кожи пациента ежедневно в форме
прозрачного или непрозрачного гел , лосьона, суспензии, мази, крема и т.п.
Недостатком известного средства вл етс узкий спектр применени - в основном с
использованием перекиси бензоила при достаточно высокой его концентрации (10%), что
может вызвать отрицательное воздействие на организм, а также длительные сроки
лечени - от одного до двух мес цев.
Таким образом, перед авторами сто ла задача разработать местное антимикробное
средство с широким спектром действи , которое могло быть использовано как дл местного лечени заболеваний кожи, так и дл местного лечени заболеваний слизистых
оболочек, например, полости рта, - ранозаживл ющее, противовоспалительное,
антиоксидантное, без побочных отрицательных эффектов, с минимальными
противопоказани ми к применению.
Поставленна задача решена путем использовани предлагаемого местного
антимикробного средства, содержащего соединение р да фторхинолонов, метронидазол и
основу, которое дополнительно содержит 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина
биглюконата и в качестве основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель
состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уН2О, где 3?х?10, 20?у?40, при следующем соотношении
компонентов, мас.%:
соединение р да фторхинолонов
0,5ч1,0
метронидазол
0,5ч1,0
0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина
5,0 ч25,0
биглюконата
кремнийорганический глицерогидрогель
Страница: 3
DE
до 100
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Предлагаемое средство может содержать в качестве соединени р да фторхинолонов
пефлоксацин, или офлоксацин, или ципрофлоксацин, или норфлоксацин, или
ломефлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или спарфлоксацин, или
эноксацин.
В насто щее врем в научно-технической и патентной литературе неизвестно местное
антимикробное средство, содержащее в качестве основы кремнийорганический
глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уН2О, где 3?х?10, 20?у?40, а также
характеризуемое совокупностью предлагаемых компонентов в за вл емых пределах их
содержани .
Предлагаемое средство обладает широким спектром антимикробного действи и
высокой способностью стимулировать регенерацию пораженных тканей.
Эффективность предлагаемого средства обусловлена наличием в его составе трех
активных компонентов: фторхинолон, метронидазол и хлоргексидин биглюконат и
биологически активной основы - кремнийорганический глицерогидрогель (патент РФ
2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.).
Используемые в предлагаемом средстве соединени р да фторхинолонов,
метронидазол и хлоргексидин биглюконат вл ютс коммерческими препаратами, широко
примен емыми при лечении различных микробных и бактериальных инфекций.
Выбор противомикробных препаратов основан на подавлении максимально широкого
спектра болезнетворных микроорганизмов, включа аэробные грамположительные
бактерии, аэробные грамотрицательные бактерии, анаэробные бактерии (споро- и
неспорообразующие), простейшие.
Фторхинолоны - 6-фтор-производные 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар-боновой
кислоты - обладают высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных и
многих грамположительных бактерий. Во многих случа х они про вл ют активность в
отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов. Фторхинолоны
оказываютс эффективными против Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae,
coagulese-negative staphylococci. Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter
cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartu, Morganella
morganii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii и др. Грибы, вирусы, трепонемы и
большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.
Механизм действи фторхинолонов на микробную клетку основан на ингибировании
ключевого фермента бактерий - ДНК-гиразы, определ ющего процесс биосинтеза ДНК и
делени клетки (E.Bergogne-Berezin. Pefloxacin. Intern. Joum. of Antimicrob. Agents,
№1, 1991, p.29-46).
Метронидазол (трихопол) - 1-(? -оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол - обладает широким
спектром действи в отношении простейших: Trichomonas vaginalis, Entamoeba
histolytica, л мблий; облигатных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в том числе
B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusobacterium
spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.Buccae, P.disiens); некоторых
грамположительных микроорганизмов: Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus
spp., Peptostreptococcus spp.; а также Helicobacter pylori. К метронидазолу
нечувствительны большинство аэробных микроорганизмов и факультативные анаэробы, но
в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует
синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Неактивен в
отношении грибов и вирусов.
Механизм действи метронидазола заключаетс в биохимическом восстановлении 5нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных
микроорганизмов и простейших. Восстановленна 5-нитрогруппа метронидазола
взаимодействует с ДНК клеток микроорганизмов, ингибиру синтез их нуклеиновых кислот,
что приводит к гибели бактерий (www.remedium.ru/drugs/).
При этом необходимо отметить, что ДНК вл етс точкой приложени в механизме
Страница: 4
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
действи как фторхинолонов за счет ингибировани фермента ДНК-гиразы, так и
метронидазола за счет ингибировани синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому метронидазол
весьма существенно дополн ет действие фторхинолонов, обеспечива синергический
антибактериальный эффект в отношении аэробных микроорганизмов.
Хлоргексидин биглюконат - 1,6-ди-(пара-хлорфенилгуанидо)-гексан - вл етс одним из
наиболее активных местных антисептических средств. Оказывает быстрое и сильное
бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии. В
зависимости от используемой концентрации про вл ет в отношении грамположительных и
грамотрицательных бактерий как бактериостатическое, так и бактерицидное действие.
Бактериостатическое действие про вл етс в концентрации 0,01% и менее;
бактерицидное - в концентрации более 0,01% и воздействии не менее 1 мин (при 22°С).
Фунгицидное действие - при концентрации 0,05% и воздействии не менее 10 мин.
Вирулицидное действие про вл етс при концентрации 0,01-1,0% (www.remedium.ru/drugs).
В предлагаемом средстве в качестве гидрофильной основы используют
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3H8O3?уН2O, где 3?х?10,
20?у?40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.), который обладает комплексом
положительных свойств: высокой транскутанной и противоотечной активностью,
благопри тно вли ет на процессы эпителизации, не токсичен.
Кремнийорганический глицерогидрогель также про вл ет слабо выраженное местное
антибактериальное действие, однако при использовании его в виде самосто тельного
средства сам по себе гель значимо не сокращает сроки лечени склонных к
инфицированнию пораженных тканей, тем не менее гель оказывает существенное
положительное вли ние на морфофункциональное состо ние, способству регенерации и
улучшению трофики тканей (Бо ковска Т.Г., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Филиппова
Е.В., Шадрина Е.В. Кремнийорганический глицерогидрогель как нова основа
лекарственных и косметических средств / В кн. "Новые материалы дл медицины", с.с.108135, Екатеринбург, УрО РАН, 2006 г.).
Предлагаемое средство на основе кремнийорганического глицерогидрогел , вл сь
удобной формой дл местного использовани , обеспечивает пролонгированное действие
активных лекарственных компонентов, вход щих в состав средства, нар ду с
положительным действием эссенциального элемента - кремни , вход щего в состав
глицерогидрогел и способствующего протекающим в ткан х пролиферативнорепаративным процессам. При этом транскутанна активность гел позвол ет не только
использовать малые концентрации активных компонентов в средстве, но и приводит к их
более глубокому проникновению в пораженные ткани. Все это в целом увеличивает
эффективность действи средства и ускор ет процесс заживлени .
Исследовани , проведенные авторами, показали хорошую совместимость активных
компонентов и кремнийорганического глицерогидрогел и позволили вы вить пределы их
количественного содержани в средстве, обеспечивающие про вление максимального
лечебного эффекта. Так, при содержании соединени р да фторхинолонов менее чем 0,5
мас.% и метронидазола менее чем 0,5 мас.%, а хлоргексидина биглюконата менее чем 0,01
мас.% (хлоргексидин биглюконат в форме 0,05-0,2% раствора) наблюдаетс замедление
про влени терапевтического эффекта. Повышение содержани соединени р да
фторхинолонов более чем 1,0 мас.%, и метронидазола более чем 1,0 мас.%, а
хлоргексидина биглюконата более чем 0,05 мас.% (хлоргексидин биглюконат в форме 0,2%
раствора) нецелесообразно, так как при этом возрастает веро тность возникновени побочных отрицательных последствий, св занных с нарушением морфофункционального
состо ни тканей, а также нарушением микрофлоры в случае лечени слизистой оболочки,
например, полости рта.
Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уH2О, где 3?х?10,
20?у?40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.), представл ющий собой прозрачный
или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, легко
Страница: 5
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
смываемый водой. Добавл ют субстанцию (порошок) антибактериального соединени р да
фторхинолонов (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин,
ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин или эноксацин) с
размером частиц 2-5 мкм, порошок метронидазола с размером частиц 2-5 мкм и 0,05-0,2%ный раствор хлоргексидина биглюконата при массовом соотношении кремнийорганический
глицерогидрогель : фторхинолон : метронидазол : 0,05-0,2% раствор хлоргексидина
биглюконата, равном 73,0ч94,0:0,5ч1,0:0,5ч1,0:5,0ч25,0.
Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в
смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь желтого цвета
различных оттенков, м гкой консистенции при следующем соотношении компонентов,
мас.%: соединение р да фторхинолонов 0,5-1,0; метронидазол 0,5-1,0; 0,05-0,2%-ный
раствор хлоргексидина биглюконата 5,0-25,0 (что соответствует 0,01-0,05 мас.%
хлоргексидина биглюконата в средстве); кремнийорганический глицерогидрогель
остальное. Мазь соответствует требовани м к фармацевтическому средству местного
применени .
Предлагаемое техническое решение иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1. Берут 94,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?3C3Н 8О3?20Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 0,5 г порошка пефлоксацина и 0,5 г
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 5,0 мл 0,2%-ного раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол
0,5; 0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 5,0 (что соответствует 0,01 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 94,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 2. Берут 78,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 1,0 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 20 мл 0,05%-ного раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол
1.0; 0,05%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 20,0 (что соответствует 0,01 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 78,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 3. Берут 73,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 1,0 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25 мл 0,2% раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол
1,0; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 73,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 4. Берут 73,5 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 0,5 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25,0 мл 0,2%-ного раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
Страница: 6
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол
1,0; 0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 73,5. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 5. Берут 74,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 0,5 г порошка ципрофлоксацина и 0,5 г
порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25,0 мл 0,2% раствора
хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа
при комнатной температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь
светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: ципрофлоксацин
0,5; метронидазол 0.5; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует
0,05 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 74,0. Мазь
соответствует требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 6. Берут 93,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?10C3Н8О3?40Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель,
без запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 1,0 г порошка офлоксацина и 1,0 г
порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 5,0 мл 0,2% раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: офлоксацин 1,0; метронидазол
1,0; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 5,0 (что соответствует 0,01 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 93,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Микробиологические исследовани предлагаемого средства
Исследовани выполнены в Центре Военно-технических проблем биологической защиты
НИИ Микробиологии МО РФ (г.Екатеринбург).
Проведена оценка антимикробных свойств полученного в форме мази средства состава,
мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; 0,05%-ный раствора хлоргексидина
биглюконата 20 (что составл ет 0,01% хлоргексидина биглюконата в средстве),
кремнийорганический гидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O 78,0 (соответствует
примеру 2, см. выше).
Антимикробное действие определ ли в отношении следующих тест-микроорганизмов:
Bacillus Subtilis B-2335, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC
9027, Staphylococcus aureus ATCC 209P, Salmonella typhimurium 55, Candida albicans
ATCC 24433.
Культуры штаммов получены из музейной коллекции Государственного института
стандартизации и контрол им.Л.А.Тарасевича.
Тест-культуры выращивали при температуре 37°С в течение 18-24 часов на скошенном
м сопептонном агаре.
Антимикробную активность образцов определ ли в соответствии с "Методическими
указани ми по изучению противомикробной активности фармакологических веществ" и
"Методическими указани ми по изучению противогрибковой активности фармакологических
веществ" согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ", 2000 г.
Оценку антибактериального действи экспериментальных образцов проводили методом
диффузии в агар, основанным на способности антибиотических веществ диффундировать
из лунок, вырезанных в толще агара. При этом исследуемую мазь ресуспендировали водой
дл инъекций дл получени соответствующих концентраций активных веществ в
экспериментальном образце: 0,1% пефлоксацина, 0,1% метронидазола и 0,001%
хлоргексидина биглюконата. Метронидазол также ресуспендировали, создава концентрации 0,1 и 0,5%. Затем полученные образцы(суспензии) в количестве 0,1 см 3
вносили в лунки диаметром 8 мм, заранее подготовленные в агаре Хоттингера, разлитом в
Страница: 7
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
чашки Петри. Вокруг лунки по радиусам агаровой пластины высевали штрихами тесткультуры, инкубировали 48 часов при 37°С и определ ли зоны задержки роста тест-культур.
Согласно полученным данным анализируема лекарственна форма в исследуемой
концентрации обладает выраженным антибактериальным спектром действи , охватыва аэробные бактериальные формы грамположительных и грамотрицательных условнопатогенных микроорганизмов, при этом среди исследованных штаммов
высокочувствительными вл ютс тест-культуры Escherichia coli ATCC 25922,
Staphylococcus aureus ATCC 209P, Salmonella typhimurium 55 и Bacillus Subtilis B2335. К группе среднечувствительных штаммов можно отнести Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027. В то же врем препарат сравнени , метронидазол, активный против анаэробов,
в концентрации 0,5% обладает низкой антибактериальной активностью относительно
исследуемых штаммов, а в концентрации 0,1% незначительно подавл ет рост только
Bacillus Subtilis B-2335.
Практически не отмечаетс снижени антимикробной активности лекарственных добавок
в составе экспериментального образца по сравнению с коммерческими препаратами в
водном растворе (дл инъекций), таким образом кремнийорганическа основа не снижает
активность лекарственных добавок в композиции.
Возбудитель кандидозов С.albicans ИМВ №690 резистентен к анализируемой
лекарственной форме в данной концентрации хлоргексидин биглюконата.
Токсикологические исследовани предлагаемого средства in vivo
Исследовани выполнены в ГОУ ВПО "Уральска государственна медицинска академи Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".
Исследовали полученное в форме мази средство состава, мас.%: пефлоксацин - 1,0;
метронидазол - 1,0; 0,05%-ный раствора хлоргексидина биглюконата - 20 (что составл ет
0,01% хлоргексидина биглюконата в средстве), кремнийорганический гидрогель состава
Si(C3H7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O - 78,0 (соответствует примеру 2, см. выше).
Исследовани проводили на лабораторных животных: белых мышах, белых крысах
линии подтипа Vistar, морских свинках и кроликах. Все эксперименты осуществл ли в
соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ, 2000 г.
В результате выполненных исследований по вы влению острой токсичности
установлено, что при внутрижелудочном и накожном применении разработанного средства
экспериментальные животные оставались живыми и признаков интоксикации не было
вы влено в течение всего срока наблюдени (14 суток). Все контролируемые показатели у
животных подопытных групп существенно не отличались от аналогичных показателей
контрольных групп.
В процессе изучени хронической токсичности, которое продолжалось до 30 суток, при
ежедневном применении исследуемого средства не отмечено каких-либо отрицательных
изменений; в течение всего срока наблюдени гибели лабораторных животных также не
наблюдалось.
В местах нанесени средства на выбранных участках кожи у всех групп
экспериментальных животных отсутствовала гипереми , отечность, шелушение, усиление
капилл рного рисунка.
Таким образом, изучение острой и хронической токсичности исследуемого средства на
лабораторных животных свидетельствовало об отсутствии токсического действи .
Результаты патоморфологических исследований органов и тканей подопытных
животных (крыс и мышей) позвол ют сделать заключение о том, что при различных пут х
введени изучаемого средства патологических изменений в исследуемых гистологических
образцах не вы влено.
Терапевтическа эффективность предлагаемого средства
Оценку терапевтической эффективности средства проводили на лабораторных
животных путем моделировани у них инфицированного ожога кожи.
Эксперимент проводили на белых крысах линии подтипа Vistar массой 220-350 г. Всем
Страница: 8
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
крысам под эфирным рауш-наркозом наносили термический ожог II-III степени с помощью
металлической пластины размерами 2Ч3 см, нагретой до 100°С, при 30-секундном
контакте с кожей обработанного от шерсти левого бока. Затем раны инфицировали путем
местной обработки суспензий (по 0,1 мл) соответствующих штаммов микроорганизмов:
Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes и Pseudomonas aeruginosa. Заражающа доза составл ла 1,5?10 9 клеток в объеме 0,1 мл суспензии дл стафилококка, 3?10 7 - дл стрептококка, 5?10 7 - дл синегнойной палочки.
При этом в случае заражени каждым из указанных штаммов было использовано по 45
крыс, разделенных на 3 группы по 15 особей в группе. В каждом отдельном случае
заражени крысы первых групп получали местное лечение предлагаемым средством;
крысы вторых групп (группы сравнени ) - композицией, содержащей 0,025% хлоргексидина
биглюконата (в форме 0,05% раствора) в кремнийорганическом глицерогидрогеле состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O; крысы третьих групп лечени не получали (контрольные
группы). Наблюдение за животными проводили в течение всего периода образовани гнойно-некротических очагов и их обратного развити до момента полного выздоровлени .
В исследовани х, проведенных авторами, в среднем через 24 ч после инфицировани животных на месте введени инфекции развивалс гнойно-некротический процесс. Лечение
животных начинали через сутки после создани инфицированного поражени и проводили
открытым способом, нанос тонкий слой мази (~0,5 г) непосредственно на место
поражени один раз в сутки в утренние часы.
Сроки заживлени инфицированных Staphylococcus aureus ран приведены в таблице.
Сроки излечени экспериментальных животных
Используемое средство Предлагаемое средство "Хлоргексидинова " мазь Контроль (без лечени )
Сроки излечени , сутки
13-15
19-21
25-30
25
30
35
40
45
50
Как следует из приведенных данных, сроки излечени предлагаемым средством
сокращаютс ~ на 48-50% по сравнению с контролем, в случае использовани "хлоргексидиновой" мази ~ на 24-30%.
В процессе лечени изучали ориентировочно-поведенческие реакции, фиксировали
динамику изменени массы крыс. После завершени курса лечени у животных под
эфирным рауш-наркозом брали кровь из полостей сердца, висцеральные органы и лоскуты
кожи с локальными ожогами, которые помещали в 10% раствор формалина дл их
фиксации и оценки морфоструктурных показателей.
Анализ ориентировочно-поведенческих реакций, изменение динамики массы крыс,
результаты биохимического анализа крови, анализ форменных элементов крови
свидетельствуют о том, что наиболее благопри тные результаты наблюдаютс в случае
лечени предлагаемым средством.
Так, при анализе показателей ориентировочно-поведенческих реакций у крыс
установлено, что в процессе лечени инфицированных ожогов к 15 суткам полностью
восстанавливаетс горизонтальна и вертикальна активность, процесс груминга (чистки)
и обследование "нор".
Динамика изменени массы подопытных крыс за период лечени соответствовала
интактным крысам (без ожога).
Биохимические показатели крови, в частности белки, липиды, и форменные элементы
крови (лейкоциты, эритроциты и др.) практически не отличались от показателей
интактной группы животных.
На травмированных участках кожи на фоне лечени предлагаемым средством
формируетс рубцова ткань первичного нат жени , имеюща рко выраженный
эластичный характер, а к 25-30 суткам у подопытных крыс полностью восстанавливаетс шерстистый покров (фиг.1 и 2).
В результате морфологических исследований вы влено, что в контрольных группах
повреждение кожи характеризуетс большей глубиной и степенью дистрофических
изменений эпидермиса, в дерме - субэпителиальные полости на фоне выраженного отека с
Страница: 9
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
деструкцией коллагеновых волокон сосочкового сло , выраженна инфильтраци СЯЛ
(сегменто дерных лейкоцитов); в подкожно-жировой клетчатке и поперечно-полосатой
мышечной ткани - выраженный интерстициальный склероз.
На фоне применени предлагаемого средства наблюдаетс полное восстанавление
эпидермиса на всем прот жении очага повреждени с признаками пролиферативной
активности эпителиоцитов базального сло . В дерме сохран етс умеренна диффузна лимфогистиоцитарна инфильтраци . Зафиксирована более выраженна пролиферативна активность клеток многослойного плоского ороговевшего эпители над
зоной повреждени .
В услови х терапии мазью, содержащей хлоргексидин биглюконат, сохран ютс деструктивно-воспалительные изменени , достигающие глубоких слоев дермы и
затрагивающие подкожно-жировую клетчатку. Эпителизаци в зоне повреждени неполна ,
эпидермис без признаков репаративной регенерации.
Висцеральные органы - без изменений.
Таким образом, проведенные исследовани на экспериментальных животных
показывают, что использование предлагаемого средства приводит к существенному
сокращению сроков лечени инфицированных ран (с 25-30 суток - без лечени , до 13-15
суток). При этом положительное действие отмечаетс и дл мази, содержащей
хлоргексидин биглюконат, который используетс в предлагаемом средстве в качестве
дополнительного активного компонента, оказывающего кратковременное антисептическое
воздействие. Однако мазь, содержаща в качестве активного вещества только
хлоргексидин, уступает предлагаемому средству в сроках заживлени и качестве лечени ,
что подтверждаетс данными морфологических исследований поврежденных тканей.
Данные клинических исследований по применению предлагаемого средства дл лечени заболеваний слизистой оболочки полости рта на пациентах-добровольцах клиники
терапевтической стоматологии при Уральской государственной медицинской академии
иллюстрируютс следующими результатами.
Под наблюдением находились 3 пациента с эрозивной формой красного плоского
лиша , 3 - с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, 2 - с травматической
эрозией. У всех пациентов процесс локализовалс на слизистой щек, переходных складок,
нижнебоковой поверхности зыка, красной кайме губ.
У всех пациентов была резко выражена боль при разговоре, приеме пищи. При
объективном осмотре полости рта отмечались выраженные воспалительные влени ,
нарушение целостности слизистой оболочки, эрозии были покрыты налетом, пальпаци очагов поражени - болезненна .
Всем пациентам предлагаемое антимикробное средство назначали местно: 2-3 раза в
день в виде смазывани тонким слоем слизистой оболочки; пациентам с афтозным
стоматитом и красным плоским лишаем - на фоне комплексной терапии. Эффективность
лечени оценивали в динамике по субъективным признакам и клинической картине. Все
пациенты отметили, что после первого применени препарата значительно уменьшилась
боль, улучшилось общее состо ние. На 2-3 сутки эрозии очистились от налета.
В процессе лечени наблюдалось изменение клинической картины в сторону
уменьшени воспалительных влений (уменьшилась гипереми , исчез отек, эрозии не
имели налета, начиналась эпителизаци периферической части эрозии).
У больных с травматической эрозией и афтозным стоматитом эрозии и воспаление
полностью разрешились на 5-е сутки. У пациентов с эрозивной формой красного плоского
лиша разрешение процесса наступило через 10 дней.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности применени предлагаемого средства при заболевани х слизистой оболочки полости рта.
Пример 7. Больной С., 37 лет, с афтозным (рецидивирующим) стоматитом обратилс в
клинику терапевтической стоматологии. Назначено лечение - 2 раза в сутки смазывание
звенных поражений мазью состава, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол 0,5;
хлоргексидин биглюконат 0,01 (в форме 0,05% раствора); кремнийорганический
Страница: 10
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2О 79.
Излечение - на 5-е сутки.
Пример 8. Больна К., 50 лет, с хронической формой звенно-некротического
стоматита. Назначено лечение с использованием мази состава, мас.%: пефлоксацин 1,0;
метронидазол 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,05 (в форме 0,2% раствора);
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2O 73.
Излечение - на 5-е сутки.
Пример 9. Больной И., 27 лет, с эрозивной формой красного плоского лиша на
слизистой ротовой полости. Назначено лечение с использованием мази состава, мас.%:
пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,05 (в форме 0,2%
раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2O 73.
Излечение - на 10-е сутки.
Данные клинических исследований по применению предлагаемого средства дл местного лечени на пациентах-добровольцах Свердловского клинического
психоневрологического госпитал дл ветеранов войн иллюстрируютс следующими
примерами.
Пример 10. Больной П., 24 г., поступил в отделение гнойной хирургии с обширными
декубитальными звами по снично-крестовой области, коленных и голеностопных
суставов. На фоне общей антибактериальной и дезинтоксикационной терапии, в
соответствии с бактериограммами звенных поражений, свидетельствующими о наличии
смешанной микрофлоры с преобладанием золотистого стафилококка, имеющего высокий
уровень резистентности к широкому спектру антибиотиков, назначено местное лечение.
Ежедневно 1 раз в сутки после антисептической обработки звенных повреждений
проводили смазывание мазью состава, мас.%: пефлоксацин - 1,0; метронидазол - 1,0;
хлоргексидин биглюконат - 0,05 (в форме 0,2% раствора); кремнийорганический
глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2O 73.
Полное очищение и эпителизаци наступили на 13-е сутки.
Пример 11. Больна К., 70 лет, находилась на стационарном лечении с диагнозом:
трофическа зва нижней трети правой голени; сахарный диабет II типа. На фоне
комплексной терапии с учетом показаний бактериограммы (смешанна микрофлора с рко
выраженными полиассоциаци ми грамположительных и грамотрицательных патогенных
микроорганизмов) проводилось местное лечение с использованием 1 раз в сутки мази
состава, мас.%: ципрофлоксацин - 1,0; метронидазол - 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,01 (в форме 0,05% раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O 78.
Эпителизаци звенной поверхности (~ на 90%) наступила на 15-е сутки.
Таким образом, совокупность активных компонентов (соединение р да фторхинолонов,
метронидазол и хлоргексидин биглюконат) и кремнийорганического глицерогидрогел в
за вленных пределах их содержани позвол ет расширить спектр действи предлагаемого
средства как дл местного лечени заболеваний кожи, так и слизистых оболочек,
например, полости рта с достижением высокого лечебного эффекта за счет сочетанного
воздействи антимикробных и антибактериальных свойств активных компонентов
(соединение р да фторхинолонов, метронидазол, хлоргексидин биглюконат) и высокого
уровн транскутанной, противоотечной и регенерирующей активности
кремнийорганического глицерогидрогел ; при этом не наблюдаетс какого-либо побочного
отрицательного действи . Средство отличаетс стабильностью, удобством при хранении и
использовании.
Формула изобретени 1. Местное антимикробное средство, содержащее соединение р да фторхинолонов,
метронидазол и основу, отличающеес тем, что оно дополнительно содержит 0,05-0,2%ный раствор хлоргексидина биглюконата и в качестве основы содержит
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уН2О, где 3?х?10,
Страница: 11
CL
RU 2 336 877 C1
20?у?40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
соединение р да фторхинолонов
0,5ч1,0
метронидазол
0,5ч1,0
0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина
5
5,0 ч25,0
биглюконата
кремнийорганический глицерогидрогель до 100.
10
2. Средство по п.1, отличающеес тем, что в качестве соединени р да фторхинолонов
содержит пефлоксацин, или офлоксацин, или ципрофлоксацин, или норфлоксацин, или
ломефлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или спарфлоксацин, или
эноксацин.
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 12
RU 2 336 877 C1
Страница: 13
DR
гей Александрович (RU),
Браташ Борис Михайлович (RU),
Забокрицкий Николай Александрович (RU),
Шадрина Елена Владимировна (RU)
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
2 336 877
(13)
C1
(51) Int. Cl.
A61K
A61K
A61K
A61K
A61P
31/4709 (2006.01)
31/4164 (2006.01)
31/155 (2006.01)
8/25 (2006.01)
31/04 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2007117063/15, 07.05.2007
(24) Effective date for property rights: 07.05.2007
(45) Date of publication: 27.10.2008 Bull. 30
C 1
(54) LOCAL ANTIMICROBIAL AGENT
(57) Abstract:
FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention concerns topica of
antimicrobic
action
for
infected
dermhelminthiasis and blennosis treatment. The
declared antimicrobial agent contains compounding
of fluoroquinolones group, metronidazole, 0.050.2% solution of chlorhexidine bigluconate and
organosilicone
glycerohydrigel
with
the
composition Si(C3H7O3)4?xC3H8O3?yH2O,
where 3 ?x?10, 20?y?40 as the basis. As
antibacterial agent of fluoroquinolones group, it
contains
pefloxacine
or
ofloxacine
or
cyprofloxacine or norfloxacine or lomefloxacine
or levofloxacine or moxifloxacine orsparfloxacine
or enoxacine. The agent has broad spectrum of
application,
strong
therapeutic
impact
and
doesn't have frank side effects. The agent is
characterised by strength, convinient storage and
administration.
EFFECT: creation of effective antimicrobial agent.
2 cl, 11 ex, 1 tbl, 2 dwg
R U
2 3 3 6 8 7 7
(73) Proprietor(s):
Institut organicheskogo sinteza im. I.Ja.
Postovskogo Ural'skogo otdelenija Rossijskoj
Akademii nauk (RU),
Gosudarstvennoe obrazovatel'noe uchrezhdenie
Vysshego professional'nogo obrazovanija
"Ural'skaja gosudarstvennaja meditsinskaja
akademija Federal'nogo agentstva po
zdravookhraneniju i sotsial'nomu razvitiju" (RU)
Страница: 2
EN
2 3 3 6 8 7 7
C 1
Mail address:
620041, g.Ekaterinburg, GSP-147, ul. S.
Kovalevskoj/Akademicheskaja, 22/20, IOS im.
I.Ja. Postovskogo UrO RAN, patentnyj otdel,
dlja T.G.Khoninoj
R U
(72) Inventor(s):
Charushin Valerij Nikolaevich (RU),
Khonina Tat'jana Grigor'evna (RU),
Chupakhin Oleg Nikolaevich (RU),
Chernysheva Nina Dmitrievna (RU),
Ron' Galina Ivanovna (RU),
Larionov Leonid Petrovich (RU),
Zobnina Galina Aleksandrovna (RU),
Zobnin Sergej Aleksandrovich (RU),
Bratash Boris Mikhajlovich (RU),
Zabokritskij Nikolaj Aleksandrovich (RU),
Shadrina Elena Vladimirovna (RU)
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Изобретение относитс к фармацевтической промышленности и медицине и касаетс лекарственного средства широкого спектра антимикробного действи дл лечени инфицированных поражений кожи и слизистых оболочек.
При лечении заболеваний кожи и слизистых оболочек часто нар ду с системным
используют и местное лечение, причем в р де случаев оно вл етс не только
необходимым, но и единственно возможным.
Известно использование соединений р да фторхинолонов (офлоксацина,
ципрофлоксацина, норфлоксацина) дл местного лечени звенных дефектов, в частности
афтозных зв, возникающих на слизистой оболочке полости рта (патент США 5686095, МКИ
А61К 31/496, 1997 г.). Их примен ют в форме раствора, пасты, мази или гел ,
предпочтительно нанос три - восемь раз в день до исчезновени звенного дефекта.
Местное применение фторхинолонов позвол ет использовать более низкие дозы (0,10,3%) дл достижени удовлетворительной концентрации фторхинолона в области звы,
таким образом минимизиру веро тность побочных эффектов, которые могут иметь место
при системном введении.
Однако к недостаткам известного средства следует отнести узкий спектр использовани и необходимость частого (до восьми раз в день) нанесени на пораженные участки
вследствие недостаточной пенетрирующей активности средства.
Известно средство, содержащее антимикробный препарат, в частности соединение р да
фторхинолонов - ципрофлоксацин, метронидазол (предпочтительно перекись бензоила), а
также ?- или ? -оксикислоты и цинковый компонент (предпочтительно в виде ацетата или
лактата цинка) дл местного лечени заболеваний кожи, вл ющихс результатом
нарушени процессов кератинизации, функции сальных желез, таких как прыщи, псориаз,
себоре , псевдофолликулит и гиперпигментаци кожи (патент США 5648389, МКИ А61К
8/36, 1997 г.). Антибактериальный препарат, например ципрофлоксацин, предпочтительно
используют в концентрации 0,5-10 мас.%; другой активный компонент, в частности
метронидазол, - предпочтительно 0,01-5,0 мас.%. Активные компоненты известного
средства объединены с основой, выполненной из гипоаллергенных компонентов типа воды,
алкилбензоата (C12-C15), глицерина, стеарилового спирта, полиакриламида, изопарафина
(C13-C14), стеарата ПЭГ-1000 и других вспомогательных компонентов.
Известное средство нанос т на пораженные участки кожи пациента ежедневно в форме
прозрачного или непрозрачного гел , лосьона, суспензии, мази, крема и т.п.
Недостатком известного средства вл етс узкий спектр применени - в основном с
использованием перекиси бензоила при достаточно высокой его концентрации (10%), что
может вызвать отрицательное воздействие на организм, а также длительные сроки
лечени - от одного до двух мес цев.
Таким образом, перед авторами сто ла задача разработать местное антимикробное
средство с широким спектром действи , которое могло быть использовано как дл местного лечени заболеваний кожи, так и дл местного лечени заболеваний слизистых
оболочек, например, полости рта, - ранозаживл ющее, противовоспалительное,
антиоксидантное, без побочных отрицательных эффектов, с минимальными
противопоказани ми к применению.
Поставленна задача решена путем использовани предлагаемого местного
антимикробного средства, содержащего соединение р да фторхинолонов, метронидазол и
основу, которое дополнительно содержит 0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина
биглюконата и в качестве основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель
состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уН2О, где 3?х?10, 20?у?40, при следующем соотношении
компонентов, мас.%:
соединение р да фторхинолонов
0,5ч1,0
метронидазол
0,5ч1,0
0,05-0,2%-ный раствор хлоргексидина
5,0 ч25,0
биглюконата
кремнийорганический глицерогидрогель
Страница: 3
DE
до 100
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Предлагаемое средство может содержать в качестве соединени р да фторхинолонов
пефлоксацин, или офлоксацин, или ципрофлоксацин, или норфлоксацин, или
ломефлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или спарфлоксацин, или
эноксацин.
В насто щее врем в научно-технической и патентной литературе неизвестно местное
антимикробное средство, содержащее в качестве основы кремнийорганический
глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уН2О, где 3?х?10, 20?у?40, а также
характеризуемое совокупностью предлагаемых компонентов в за вл емых пределах их
содержани .
Предлагаемое средство обладает широким спектром антимикробного действи и
высокой способностью стимулировать регенерацию пораженных тканей.
Эффективность предлагаемого средства обусловлена наличием в его составе трех
активных компонентов: фторхинолон, метронидазол и хлоргексидин биглюконат и
биологически активной основы - кремнийорганический глицерогидрогель (патент РФ
2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.).
Используемые в предлагаемом средстве соединени р да фторхинолонов,
метронидазол и хлоргексидин биглюконат вл ютс коммерческими препаратами, широко
примен емыми при лечении различных микробных и бактериальных инфекций.
Выбор противомикробных препаратов основан на подавлении максимально широкого
спектра болезнетворных микроорганизмов, включа аэробные грамположительные
бактерии, аэробные грамотрицательные бактерии, анаэробные бактерии (споро- и
неспорообразующие), простейшие.
Фторхинолоны - 6-фтор-производные 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар-боновой
кислоты - обладают высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных и
многих грамположительных бактерий. Во многих случа х они про вл ют активность в
отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов. Фторхинолоны
оказываютс эффективными против Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae,
coagulese-negative staphylococci. Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter
cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartu, Morganella
morganii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii и др. Грибы, вирусы, трепонемы и
большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.
Механизм действи фторхинолонов на микробную клетку основан на ингибировании
ключевого фермента бактерий - ДНК-гиразы, определ ющего процесс биосинтеза ДНК и
делени клетки (E.Bergogne-Berezin. Pefloxacin. Intern. Joum. of Antimicrob. Agents,
№1, 1991, p.29-46).
Метронидазол (трихопол) - 1-(? -оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол - обладает широким
спектром действи в отношении простейших: Trichomonas vaginalis, Entamoeba
histolytica, л мблий; облигатных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в том числе
B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusobacterium
spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.Buccae, P.disiens); некоторых
грамположительных микроорганизмов: Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus
spp., Peptostreptococcus spp.; а также Helicobacter pylori. К метронидазолу
нечувствительны большинство аэробных микроорганизмов и факультативные анаэробы, но
в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует
синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Неактивен в
отношении грибов и вирусов.
Механизм действи метронидазола заключаетс в биохимическом восстановлении 5нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных
микроорганизмов и простейших. Восстановленна 5-нитрогруппа метронидазола
взаимодействует с ДНК клеток микроорганизмов, ингибиру синтез их нуклеиновых кислот,
что приводит к гибели бактерий (www.remedium.ru/drugs/).
При этом необходимо отметить, что ДНК вл етс точкой приложени в механизме
Страница: 4
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
действи как фторхинолонов за счет ингибировани фермента ДНК-гиразы, так и
метронидазола за счет ингибировани синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому метронидазол
весьма существенно дополн ет действие фторхинолонов, обеспечива синергический
антибактериальный эффект в отношении аэробных микроорганизмов.
Хлоргексидин биглюконат - 1,6-ди-(пара-хлорфенилгуанидо)-гексан - вл етс одним из
наиболее активных местных антисептических средств. Оказывает быстрое и сильное
бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии. В
зависимости от используемой концентрации про вл ет в отношении грамположительных и
грамотрицательных бактерий как бактериостатическое, так и бактерицидное действие.
Бактериостатическое действие про вл етс в концентрации 0,01% и менее;
бактерицидное - в концентрации более 0,01% и воздействии не менее 1 мин (при 22°С).
Фунгицидное действие - при концентрации 0,05% и воздействии не менее 10 мин.
Вирулицидное действие про вл етс при концентрации 0,01-1,0% (www.remedium.ru/drugs).
В предлагаемом средстве в качестве гидрофильной основы используют
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3H8O3?уН2O, где 3?х?10,
20?у?40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.), который обладает комплексом
положительных свойств: высокой транскутанной и противоотечной активностью,
благопри тно вли ет на процессы эпителизации, не токсичен.
Кремнийорганический глицерогидрогель также про вл ет слабо выраженное местное
антибактериальное действие, однако при использовании его в виде самосто тельного
средства сам по себе гель значимо не сокращает сроки лечени склонных к
инфицированнию пораженных тканей, тем не менее гель оказывает существенное
положительное вли ние на морфофункциональное состо ние, способству регенерации и
улучшению трофики тканей (Бо ковска Т.Г., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Филиппова
Е.В., Шадрина Е.В. Кремнийорганический глицерогидрогель как нова основа
лекарственных и косметических средств / В кн. "Новые материалы дл медицины", с.с.108135, Екатеринбург, УрО РАН, 2006 г.).
Предлагаемое средство на основе кремнийорганического глицерогидрогел , вл сь
удобной формой дл местного использовани , обеспечивает пролонгированное действие
активных лекарственных компонентов, вход щих в состав средства, нар ду с
положительным действием эссенциального элемента - кремни , вход щего в состав
глицерогидрогел и способствующего протекающим в ткан х пролиферативнорепаративным процессам. При этом транскутанна активность гел позвол ет не только
использовать малые концентрации активных компонентов в средстве, но и приводит к их
более глубокому проникновению в пораженные ткани. Все это в целом увеличивает
эффективность действи средства и ускор ет процесс заживлени .
Исследовани , проведенные авторами, показали хорошую совместимость активных
компонентов и кремнийорганического глицерогидрогел и позволили вы вить пределы их
количественного содержани в средстве, обеспечивающие про вление максимального
лечебного эффекта. Так, при содержании соединени р да фторхинолонов менее чем 0,5
мас.% и метронидазола менее чем 0,5 мас.%, а хлоргексидина биглюконата менее чем 0,01
мас.% (хлоргексидин биглюконат в форме 0,05-0,2% раствора) наблюдаетс замедление
про влени терапевтического эффекта. Повышение содержани соединени р да
фторхинолонов более чем 1,0 мас.%, и метронидазола более чем 1,0 мас.%, а
хлоргексидина биглюконата более чем 0,05 мас.% (хлоргексидин биглюконат в форме 0,2%
раствора) нецелесообразно, так как при этом возрастает веро тность возникновени побочных отрицательных последствий, св занных с нарушением морфофункционального
состо ни тканей, а также нарушением микрофлоры в случае лечени слизистой оболочки,
например, полости рта.
Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?xC3Н8О3?уH2О, где 3?х?10,
20?у?40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.), представл ющий собой прозрачный
или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, легко
Страница: 5
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
смываемый водой. Добавл ют субстанцию (порошок) антибактериального соединени р да
фторхинолонов (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин,
ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин или эноксацин) с
размером частиц 2-5 мкм, порошок метронидазола с размером частиц 2-5 мкм и 0,05-0,2%ный раствор хлоргексидина биглюконата при массовом соотношении кремнийорганический
глицерогидрогель : фторхинолон : метронидазол : 0,05-0,2% раствор хлоргексидина
биглюконата, равном 73,0ч94,0:0,5ч1,0:0,5ч1,0:5,0ч25,0.
Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в
смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь желтого цвета
различных оттенков, м гкой консистенции при следующем соотношении компонентов,
мас.%: соединение р да фторхинолонов 0,5-1,0; метронидазол 0,5-1,0; 0,05-0,2%-ный
раствор хлоргексидина биглюконата 5,0-25,0 (что соответствует 0,01-0,05 мас.%
хлоргексидина биглюконата в средстве); кремнийорганический глицерогидрогель
остальное. Мазь соответствует требовани м к фармацевтическому средству местного
применени .
Предлагаемое техническое решение иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1. Берут 94,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?3C3Н 8О3?20Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 0,5 г порошка пефлоксацина и 0,5 г
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 5,0 мл 0,2%-ного раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол
0,5; 0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 5,0 (что соответствует 0,01 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 94,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 2. Берут 78,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 1,0 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 20 мл 0,05%-ного раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол
1.0; 0,05%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 20,0 (что соответствует 0,01 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 78,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 3. Берут 73,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 1,0 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25 мл 0,2% раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол
1,0; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 73,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 4. Берут 73,5 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 0,5 г порошка пефлоксацина и 1,0 г порошка
метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25,0 мл 0,2%-ного раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
Страница: 6
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол
1,0; 0,2%-ный раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует 0,05 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 73,5. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 5. Берут 74,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без
запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 0,5 г порошка ципрофлоксацина и 0,5 г
порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 25,0 мл 0,2% раствора
хлоргексидина биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа
при комнатной температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь
светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: ципрофлоксацин
0,5; метронидазол 0.5; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 25,0 (что соответствует
0,05 мас.% хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 74,0. Мазь
соответствует требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Пример 6. Берут 93,0 г кремнийорганического глицерогидрогел состава
Si(C3Н7O3)4?10C3Н8О3?40Н2O, представл ющего собой полупрозрачный бесцветный гель,
без запаха, устойчивый при хранении. Добавл ют 1,0 г порошка офлоксацина и 1,0 г
порошка метронидазола с размерами частиц 2-5 мкм и 5,0 мл 0,2% раствора хлоргексидина
биглюконата. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной
температуре в течение ~10 мин. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого
цвета при следующем соотношении компонентов, мас.%: офлоксацин 1,0; метронидазол
1,0; 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата 5,0 (что соответствует 0,01 мас.%
хлоргексидина биглюконата); кремнийорганический гидрогель 93,0. Мазь соответствует
требовани м к фармацевтическому средству местного применени .
Микробиологические исследовани предлагаемого средства
Исследовани выполнены в Центре Военно-технических проблем биологической защиты
НИИ Микробиологии МО РФ (г.Екатеринбург).
Проведена оценка антимикробных свойств полученного в форме мази средства состава,
мас.%: пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; 0,05%-ный раствора хлоргексидина
биглюконата 20 (что составл ет 0,01% хлоргексидина биглюконата в средстве),
кремнийорганический гидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O 78,0 (соответствует
примеру 2, см. выше).
Антимикробное действие определ ли в отношении следующих тест-микроорганизмов:
Bacillus Subtilis B-2335, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC
9027, Staphylococcus aureus ATCC 209P, Salmonella typhimurium 55, Candida albicans
ATCC 24433.
Культуры штаммов получены из музейной коллекции Государственного института
стандартизации и контрол им.Л.А.Тарасевича.
Тест-культуры выращивали при температуре 37°С в течение 18-24 часов на скошенном
м сопептонном агаре.
Антимикробную активность образцов определ ли в соответствии с "Методическими
указани ми по изучению противомикробной активности фармакологических веществ" и
"Методическими указани ми по изучению противогрибковой активности фармакологических
веществ" согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ", 2000 г.
Оценку антибактериального действи экспериментальных образцов проводили методом
диффузии в агар, основанным на способности антибиотических веществ диффундировать
из лунок, вырезанных в толще агара. При этом исследуемую мазь ресуспендировали водой
дл инъекций дл получени соответствующих концентраций активных веществ в
экспериментальном образце: 0,1% пефлоксацина, 0,1% метронидазола и 0,001%
хлоргексидина биглюконата. Метронидазол также ресуспендировали, создава концентрации 0,1 и 0,5%. Затем полученные образцы(суспензии) в количестве 0,1 см 3
вносили в лунки диаметром 8 мм, заранее подготовленные в агаре Хоттингера, разлитом в
Страница: 7
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
чашки Петри. Вокруг лунки по радиусам агаровой пластины высевали штрихами тесткультуры, инкубировали 48 часов при 37°С и определ ли зоны задержки роста тест-культур.
Согласно полученным данным анализируема лекарственна форма в исследуемой
концентрации обладает выраженным антибактериальным спектром действи , охватыва аэробные бактериальные формы грамположительных и грамотрицательных условнопатогенных микроорганизмов, при этом среди исследованных штаммов
высокочувствительными вл ютс тест-культуры Escherichia coli ATCC 25922,
Staphylococcus aureus ATCC 209P, Salmonella typhimurium 55 и Bacillus Subtilis B2335. К группе среднечувствительных штаммов можно отнести Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027. В то же врем препарат сравнени , метронидазол, активный против анаэробов,
в концентрации 0,5% обладает низкой антибактериальной активностью относительно
исследуемых штаммов, а в концентрации 0,1% незначительно подавл ет рост только
Bacillus Subtilis B-2335.
Практически не отмечаетс снижени антимикробной активности лекарственных добавок
в составе экспериментального образца по сравнению с коммерческими препаратами в
водном растворе (дл инъекций), таким образом кремнийорганическа основа не снижает
активность лекарственных добавок в композиции.
Возбудитель кандидозов С.albicans ИМВ №690 резистентен к анализируемой
лекарственной форме в данной концентрации хлоргексидин биглюконата.
Токсикологические исследовани предлагаемого средства in vivo
Исследовани выполнены в ГОУ ВПО "Уральска государственна медицинска академи Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".
Исследовали полученное в форме мази средство состава, мас.%: пефлоксацин - 1,0;
метронидазол - 1,0; 0,05%-ный раствора хлоргексидина биглюконата - 20 (что составл ет
0,01% хлоргексидина биглюконата в средстве), кремнийорганический гидрогель состава
Si(C3H7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O - 78,0 (соответствует примеру 2, см. выше).
Исследовани проводили на лабораторных животных: белых мышах, белых крысах
линии подтипа Vistar, морских свинках и кроликах. Все эксперименты осуществл ли в
соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ, 2000 г.
В результате выполненных исследований по вы влению острой токсичности
установлено, что при внутрижелудочном и накожном применении разработанного средства
экспериментальные животные оставались живыми и признаков интоксикации не было
вы влено в течение всего срока наблюдени (14 суток). Все контролируемые показатели у
животных подопытных групп существенно не отличались от аналогичных показателей
контрольных групп.
В процессе изучени хронической токсичности, которое продолжалось до 30 суток, при
ежедневном применении исследуемого средства не отмечено каких-либо отрицательных
изменений; в течение всего срока наблюдени гибели лабораторных животных также не
наблюдалось.
В местах нанесени средства на выбранных участках кожи у всех групп
экспериментальных животных отсутствовала гипереми , отечность, шелушение, усиление
капилл рного рисунка.
Таким образом, изучение острой и хронической токсичности исследуемого средства на
лабораторных животных свидетельствовало об отсутствии токсического действи .
Результаты патоморфологических исследований органов и тканей подопытных
животных (крыс и мышей) позвол ют сделать заключение о том, что при различных пут х
введени изучаемого средства патологических изменений в исследуемых гистологических
образцах не вы влено.
Терапевтическа эффективность предлагаемого средства
Оценку терапевтической эффективности средства проводили на лабораторных
животных путем моделировани у них инфицированного ожога кожи.
Эксперимент проводили на белых крысах линии подтипа Vistar массой 220-350 г. Всем
Страница: 8
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
крысам под эфирным рауш-наркозом наносили термический ожог II-III степени с помощью
металлической пластины размерами 2Ч3 см, нагретой до 100°С, при 30-секундном
контакте с кожей обработанного от шерсти левого бока. Затем раны инфицировали путем
местной обработки суспензий (по 0,1 мл) соответствующих штаммов микроорганизмов:
Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes и Pseudomonas aeruginosa. Заражающа доза составл ла 1,5?10 9 клеток в объеме 0,1 мл суспензии дл стафилококка, 3?10 7 - дл стрептококка, 5?10 7 - дл синегнойной палочки.
При этом в случае заражени каждым из указанных штаммов было использовано по 45
крыс, разделенных на 3 группы по 15 особей в группе. В каждом отдельном случае
заражени крысы первых групп получали местное лечение предлагаемым средством;
крысы вторых групп (группы сравнени ) - композицией, содержащей 0,025% хлоргексидина
биглюконата (в форме 0,05% раствора) в кремнийорганическом глицерогидрогеле состава
Si(C3Н7O3)4?6C3Н 8О3?24Н2O; крысы третьих групп лечени не получали (контрольные
группы). Наблюдение за животными проводили в течение всего периода образовани гнойно-некротических очагов и их обратного развити до момента полного выздоровлени .
В исследовани х, проведенных авторами, в среднем через 24 ч после инфицировани животных на месте введени инфекции развивалс гнойно-некротический процесс. Лечение
животных начинали через сутки после создани инфицированного поражени и проводили
открытым способом, нанос тонкий слой мази (~0,5 г) непосредственно на место
поражени один раз в сутки в утренние часы.
Сроки заживлени инфицированных Staphylococcus aureus ран приведены в таблице.
Сроки излечени экспериментальных животных
Используемое средство Предлагаемое средство "Хлоргексидинова " мазь Контроль (без лечени )
Сроки излечени , сутки
13-15
19-21
25-30
25
30
35
40
45
50
Как следует из приведенных данных, сроки излечени предлагаемым средством
сокращаютс ~ на 48-50% по сравнению с контролем, в случае использовани "хлоргексидиновой" мази ~ на 24-30%.
В процессе лечени изучали ориентировочно-поведенческие реакции, фиксировали
динамику изменени массы крыс. После завершени курса лечени у животных под
эфирным рауш-наркозом брали кровь из полостей сердца, висцеральные органы и лоскуты
кожи с локальными ожогами, которые помещали в 10% раствор формалина дл их
фиксации и оценки морфоструктурных показателей.
Анализ ориентировочно-поведенческих реакций, изменение динамики массы крыс,
результаты биохимического анализа крови, анализ форменных элементов крови
свидетельствуют о том, что наиболее благопри тные результаты наблюдаютс в случае
лечени предлагаемым средством.
Так, при анализе показателей ориентировочно-поведенческих реакций у крыс
установлено, что в процессе лечени инфицированных ожогов к 15 суткам полностью
восстанавливаетс горизонтальна и вертикальна активность, процесс груминга (чистки)
и обследование "нор".
Динамика изменени массы подопытных крыс за период лечени соответствовала
интактным крысам (без ожога).
Биохимические показатели крови, в частности белки, липиды, и форменные элементы
крови (лейкоциты, эритроциты и др.) практически не отличались от показателей
интактной группы животных.
На травмированных участках кожи на фоне лечени предлагаемым средством
формируетс рубцова ткань первичного нат жени , имеюща рко выраженный
эластичный характер, а к 25-30 суткам у подопытных крыс полностью восстанавливаетс шерстистый покров (фиг.1 и 2).
В результате морфологических исследований вы влено, что в контрольных группах
повреждение кожи характеризуетс большей глубиной и степенью дистрофических
изменений эпидермиса, в дерме - субэпителиальные полости на фоне выраженного отека с
Страница: 9
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
деструкцией коллагеновых волокон сосочкового сло , выраженна инфильтраци СЯЛ
(сегменто дерных лейкоцитов); в подкожно-жировой клетчатке и поперечно-полосатой
мышечной ткани - выраженный интерстициальный склероз.
На фоне применени предлагаемого средства наблюдаетс полное восстанавление
эпидермиса на всем прот жении очага повреждени с признаками пролиферативной
активности эпителиоцитов базального сло . В дерме сохран етс умеренна диффузна лимфогистиоцитарна инфильтраци . Зафиксирована более выраженна пролиферативна активность клеток многослойного плоского ороговевшего эпители над
зоной повреждени .
В услови х терапии мазью, содержащей хлоргексидин биглюконат, сохран ютс деструктивно-воспалительные изменени , достигающие глубоких слоев дермы и
затрагивающие подкожно-жировую клетчатку. Эпителизаци в зоне повреждени неполна ,
эпидермис без признаков репаративной регенерации.
Висцеральные органы - без изменений.
Таким образом, проведенные исследовани на экспериментальных животных
показывают, что использование предлагаемого средства приводит к существенному
сокращению сроков лечени инфицированных ран (с 25-30 суток - без лечени , до 13-15
суток). При этом положительное действие отмечаетс и дл мази, содержащей
хлоргексидин биглюконат, который используетс в предлагаемом средстве в качестве
дополнительного активного компонента, оказывающего кратковременное антисептическое
воздействие. Однако мазь, содержаща в качестве активного вещества только
хлоргексидин, уступает предлагаемому средству в сроках заживлени и качестве лечени ,
что подтверждаетс данными морфологических исследований поврежденных тканей.
Данные клинических исследований по применению предлагаемого средства дл лечени заболеваний слизистой оболочки полости рта на пациентах-добровольцах клиники
терапевтической стоматологии при Уральской государственной медицинской академии
иллюстрируютс следующими результатами.
Под наблюдением находились 3 пациента с эрозивной формой красного плоского
лиша , 3 - с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, 2 - с травматической
эрозией. У всех пациентов процесс локализовалс на слизистой щек, переходных складок,
нижнебоковой поверхности зыка, красной кайме губ.
У всех пациентов была резко выражена боль при разговоре, приеме пищи. При
объективном осмотре полости рта отмечались выраженные воспалительные влени ,
нарушение целостности слизистой оболочки, эрозии были покрыты налетом, пальпаци очагов поражени - болезненна .
Всем пациентам предлагаемое антимикробное средство назначали местно: 2-3 раза в
день в виде смазывани тонким слоем слизистой оболочки; пациентам с афтозным
стоматитом и красным плоским лишаем - на фоне комплексной терапии. Эффективность
лечени оценивали в динамике по субъективным признакам и клинической картине. Все
пациенты отметили, что после первого применени препарата значительно уменьшилась
боль, улучшилось общее состо ние. На 2-3 сутки эрозии очистились от налета.
В процессе лечени наблюдалось изменение клинической картины в сторону
уменьшени воспалительных влений (уменьшилась гипереми , исчез отек, эрозии не
имели налета, начиналась эпителизаци периферической части эрозии).
У больных с травматической эрозией и афтозным стоматитом эрозии и воспаление
полностью разрешились на 5-е сутки. У пациентов с эрозивной формой красного плоского
лиша разрешение процесса наступило через 10 дней.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности применени предлагаемого средства при заболевани х слизистой оболочки полости рта.
Пример 7. Больной С., 37 лет, с афтозным (рецидивирующим) стоматитом обратилс в
клинику терапевтической стоматологии. Назначено лечение - 2 раза в сутки смазывание
звенных поражений мазью состава, мас.%: пефлоксацин 0,5; метронидазол 0,5;
хлоргексидин биглюконат 0,01 (в форме 0,05% раствора); кремнийорганический
Страница: 10
RU 2 336 877 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2О 79.
Излечение - на 5-е сутки.
Пример 8. Больна К., 50 лет, с хронической формой звенно-некротического
стоматита. Назначено лечение с использованием мази состава, мас.%: пефлоксацин 1,0;
метронидазол 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,05 (в форме 0,2% раствора);
кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2O 73.
Излечение - на 5-е сутки.
Пример 9. Больной И., 27 лет, с эрозивной формой красного плоского лиша на
слизистой ротовой полости. Назначено лечение с использованием мази состава, мас.%:
пефлоксацин 1,0; метронидазол 1,0; хлоргексидин биглюконат 0,05 (в форме 0,2%
раствора); кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2O 73.
Излечение - на 10-е сутки.
Данные клинических исследований по применению предлагаемого средства дл местного лечени на пациентах-добровольцах Свердловского клинического
психоневрологического госпитал дл ветеранов войн иллюстрируютс следующими
примерами.
Пример 10. Больной П., 24 г., поступил в отделение гнойной хирургии с обширными
декубитальными звами по снично-крестовой области, коленных и голеностопных
суставов. На фоне общей антибактериальной и дезинтоксикационной терапии, в
соответствии с бактериограммами звенных поражений, свидетельствующими о наличии
смешанной микрофлоры с преобладанием золотистого стафилококка, имеющего высокий
уровень резистентности к широкому спектру антибиотиков, назначено местное лечение.
Ежедневно 1 раз в сутки после антисептической обработки звенных повреждений
проводили смазывание мазью состава, мас.%: пефлоксацин - 1,0; метронидазол - 1,0;
хлоргексидин биглюконат - 0,05 (в форме 0,2% раствора); кремнийорганический
глицерогидрогель состава Si(C3Н7O3)4?6C3Н8О3?24Н2O 73.
Полное очищение и эпителизаци наступили на 13-е сутки.
Пример 11. Больна К., 70 лет, находилась на стационарном лечении с диагнозом:
трофическа зва нижней трети правой голени; сахарный диабет II типа. На фон
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
516 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа